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+ Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD) dos Antibióticos na Prática Clínica Joana Estilita UCI – CHBA Maio 2011 + Farmacocinética Tempo e concentração do fármaco no hospedeiro Farmacodinâmica Concentração do fármaco no agente patogénico Eliminação Metabolismo Distribuição Absorção MIC Efeito pós-AB + Farmacocinética Dose Concentração Sérica Farmacodinâmica Concentração Alvo Efeito Resultado Clínico + Farmacocinética “O que o corpo faz ao fármaco” + Farmacocinética Volume de Distribuição (Vd) Clearance (Cl) Tempo de SemiVida (t½) Farmacocinética Cmáx (pico) Concentração Sérica + Área Sob a Curva (quantidade de fármaco) AUC Cmin (vale) Tempo (t) + Farmacocinética Concentração Extravascular AB Hidrofílicos Vd baixo Cl renal Fraca penetração intracelular Beta-lactâmicos Carbapenems Aminoglicosidos Glicopéptidos Linezolide AB Lipofílicos Vd elevado Cl hepática Boa penetração intracelular Fluoroquinolonas Macrólidos Tigeciclina Lincosamidas Barreiras restritivas: Ø Sistema Nervoso Central Ø Fluido Ocular Ø Epitélio Pulmonar + Farmacocinética ü Absorção (biodisponibilidade) ü Interacções ü Distribuição ü Capacidade de penetração ü Vascularização ü Metabolismo/excreção ü Ligação às proteínas plasmáticas + Farmacocinética • Shift de fluidos (perdas, 3º espaço) • Alterações no metabolismo – rim/fígado • Penetração tecidular (edema, inflamação) • Ligação às proteínas* (hipoproteinémia) *Ceftriaxone, Ertapenem, Teicoplanina, Flucloxacilina Tam VH, Louie A, Fritsche TR, et al. Impact of drug-exposure intensity and duration of therapy on the emergence of Staphylococcus aureus resistance to a quinolone antimicrobial. J Infect Dis 2007;195:1818–27. Drusano GL, LiuW, Fregeau C, et al. Differing effects of combination chemotherapy with meropenem and tobramycin on cell kill and suppression of resistance of wildtype Pseudomonas aeruginosa PAO1 and its isogenic MexAB efflux pump-overexpressed mutant. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2266–73. Louie A, Grasso C, Bahniuk N, et al. The combination of meropenem and levofloxacin is synergistic with respect to both Pseudomonas aeruginosa kill rate and resistance suppression. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2646–54. + Farmacodinâmica “O que o fármaco faz ao corpo” + Farmacodinâmica Minimum Inhibitory Concentration (MIC) • Concentração mais baixa de AB com a qual não se observa crescimento bacteriano (in vitro) • É determinada para par patogénio – AB (breakpoint) • Susceptibilidade vs Resistência (Potência) • Susceptível se MIC < Breakpoint • Resistente se MIC > Breakpoint É pouco importante no processo de escolha do AB + Farmacodinâmica MIC50 • MIC necessária para inibir crescimento de 50% dos isolados MIC90 • MIC necessária para inibir 90% dos isolados Se MIC90 da Ciprofloxacina contra 100 estirpes de P. aeruginosa for 4mcg/ml, O breakpoint de susceptibilidade é 1mcg/ml Logo, menos de 90% dos isolados de P. aeruginosa serão susceptíveis à Ciprofloxacina + Farmacodinâmica MIC • Não mimetiza condições fisiológicas • Não contempla flutuações de fármaco • Não reflecte a dinâmica de irradicação bacteriana • Não toma em conta os efeitos pós-antibióticos Medida Estática Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL. Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2006; 26:1320–32. + Farmacocinética Farmacodinâmica Índice PK/PD Avaliação da Concentração de AB ao longo do tempo Actividade intrínseca contra uma dada bactéria Farmacodinâmica ü T > MIC Cmáx Concentração Sérica + ü Pico/MIC ü AUC/MIC AUC MIC Cmin Tempo (t) ü T > MIC + ü Pico/MIC ü AUC/MIC Tempo - Dependente Efeito EfeiPós-Antibiótico Concentração - Dependente Tem to Pós po n eces Antibió tico o pa sário t o p g cres cime énio rei ara que expo nto nor nicie ma sição ao a l após gent e + Farmacodinâmica Relação linear Concentração/taxa bactericida Efeitos persistentes dose-dependentes Taxa bactericida saturável, independente da concentração Sem efeitos persistentes + Farmacodinâmica Padrão de Actividade AB Objectivo Parâmetro PK/PD Tempo – Dependente (ê EPA) Carbapenemes Cefalosporinas Penicilinas Vancomicina Maximizar a duração da exposição Tempo>MIC Concentração – Dependente + EPA Aminoglicosidos Daptomicina Fluoroquinolonas Quetólidos Maximizar a concentração Pico/MIC (AUC/MIC) Tempo – Dependente + EPA Clindamicina Claritromicina Tetraciclinas Linezolide Eritromicina Tigeciclina Estreptograminas Maximizar a quantidade de fármaco AUC/MIC (Tempo>MIC) Levison ME. Pharmacodynamics of antimicrobial drugs. Infect Dis Clin North Am. 2004 Sep;18:451-465 + + Crit Care Clin 27 (2011) n Crit + Beta-lactâmicos Penicilinas/Cefalosporinas PK PD Hidrofílicos Excreção renal* Ligação variável às proteínas Melhor Índice: T>MIC SEPSIS: Concentrações variáveis Clearance Creatinina Melhor perfil farmacodinâmico1: • Dosagem mais frequente • Infusão contínua *Ceftriaxone e oxacilina – exc. Biliar Lipman J, Wallis SC, Rickard C. Low plasma cefepime levels in critically ill septic patients: pharmacokinetic modeling indicates improved troughs with revised dosing. Antimicrob Agents Chemother 1999;43(10):2559–61. Boselli E, Breilh D, Duflo F, et al. Steady-state plasma and intrapulmonary concentrations of cefepime administered in continuous infusion in critically ill patients with severe nosocomial pneumonia. Crit Care Med 2003;31(8):2102–6. Burgess DS, Hastings RW, Hardin TC. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefepime administered by intermittent and continuous infusion. Clin Ther 2000;22(1):66–75. Georges B, Conil JM, Cougot P, et al. Cefepime in critically ill patients: continuous infusion versus an intermittent dosing regimen. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43(8):360–9. Roos JF, Bulitta J, Lipman J, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for cefepime dosing regimens in intensive care units. J Antimicrob Chemother 2006;58(5):987–93. + Beta-lactâmicos Carbapenemes PK PD Hidrofílicos Excreção renal* Ligação variável às proteínas Melhor Índice: T>MIC Efeitos Pós Antibióticos SEPSIS: Concentrações variáveis Aumento Vd e Clearance Melhor perfil farmacodinâmico1: • Infusão contínua/prolongada Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(4):1337–9. Li C, Kuti JL, Nightingale CH, et al. Population pharmacokinetic analysis and dosing regimen optimization of meropenem in adult patients. J Clin Pharmacol 2006;46(10):1171–8. Lomaestro BM, Drusano GL. Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(1): 461–3. + Quinolonas Cipro/ Levofloxacina PK PD Lipofílicos Efeito mínimo no Vd Melhor Índice: Pico/MIC (AUC/MIC para Gram-) SEPSIS: Exposição máxima do AB Melhor perfil farmacodinâmico1: • Cipro Dose total diária 1200mg (600bid ou 400tid) • Levo 750mg Lipman J, Scribante J, Gous AG, et al. Pharmacokinetic profiles of high-dose intravenous ciprofloxacin in severe sepsis. The Baragwanath Ciprofloxacin Study Group. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(9):2235–9. Conil JM, Georges B, de Lussy A, et al. Ciprofloxacin use in critically ill patients: pharmacokinetic and pharmacodynamic approaches. Int J Antimicrob Agents 2008;32(6):505–10. Van Zanten AR, Polderman KH, van Geijlswijk IM, et al. Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care 2008;23(3): 422–30. + Aminoglicosidos Genta/Amika/Tobramicina PK PD Hidrofílicos Excreção renal Alterações com o Vd Melhor Índice: Pico/MIC AUC/MIC Efeito Pós Antibiótico SEPSIS: Concentrações variáveis Vigilância da Toxicidade Melhor perfil farmacodinâmico1: • Dosagem mais intervalada • MIC vs Toxicidade Vogelman BS, Craig WA. Postantimicrobial effects. J Antimicrob Chemother 1985;15(Suppl A):37–46. Beckhouse MJ, Whyte IM, Byth PL, et al. Altered aminoglycoside pharmacokinetics in the critically ill. Anaesth Intensive Care 1988;16(4):418–22. Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, et al. Experience with a once-daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med 2002; 28(7):936–42. Triginer C, Izquierdo I, Fernandez R, et al. Gentamicin volume of distribution in critically ill septic patients. Intensive Care Med 1990;16(5):303–6. Marik PE. Aminoglycoside volume of distribution and illness severity in critically ill septic patients. Anaesth Intensive Care 1993;21(2):172–3.Georges B, Conil JM, Cougot P, et al. Cefepime in critically ill patients: continuous infusion versus an intermittent dosing regimen. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43(8):360–9. Roos JF, Bulitta J, Lipman J, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for cefepime dosing regimens in intensive care units. J Antimicrob Chemother 2006;58(5):987–93. + Glicopéptidos Vancomicina/ Teicoplanina PK PD Hidrofílicos Vd aumentado Maior ligação às proteínas Melhor Índice: Não é conhecido In vitro T>MIC Modelos animais AUC>MIC (400) SEPSIS: Concentrações variáveis Vigilância da Toxicidade Melhor perfil farmacodinâmico1: • Infusão contínua de doses moderadas (30-40mg/kg/dia) MacGowan AP. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and therapeutic drug monitoring of glycopeptides. Ther Drug Monit 1998;20(5):473–7. Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Infect Dis 2006;42(S1):S35–9. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Vancomycin Therapeutic Guidelines: A summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis 2009;49(3):325–7. Pea F, Furlanut M, Negri C, et al. Prospectively validated dosing nomograms for maximizing the pharmacodynamics of vancomycin administered by continuous infusion in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(5):1863–7. + Outros Lincosaminas Lipofílicas Índice: T>MIC Diminuição do clearance hepático Linezolide Hidrofílico Excreção hepática e renal Boa penetração tecidular Índice: AUC>MIC Tigeciclina Lipofílico Vd Elevado Índice: AUC>MIC Efeito Pós-Antibiótico + Fluxograma Decisional + Fluxograma Decisional + Como monitorizar? + Como monitorizar? ü T > MIC ü Pico/MIC ü AUC/MIC + Conclusões n Índices PK/PD São os melhores preditores de eficácia AB n Os mais usados para comparação de actividade AB in vivo n Estão relacionados com aumento da hipótese de irradicação e diminuição do padrão de resistência n + Conclusões n Índices PK/PD n Não está esclarecido do seu papel na prevenção de mutações n Do ponto de vista concreto é de aplicação difícil + Conclusões