Survey
* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
Acción de la Insulina en hipertiroidismo: Enfocado sobre tejido muscular y adiposo . Resumen elaborado por: Miguel Barrios, Diana De Flammineis y Daniela Claro I. Introducción Las hormonas tiroideas influyen en muchos procesos del cuerpo, no solo la insulina es la responsable del metabolismo de glucosa y lípidos, sino que es acompañada también por T3. El hipertiroidismo demanda mucha glucosa que es provista por distintos procesos. II. Vaciamiento Gástrico y Absorción Intestinal Tanto el vaciamiento gástrico como la absorción intestinal están catalogados por agravar la hiperglucemia en estado postprandial, pero no es el principal medio del deterioro de la tolerancia de glucosa en hipertiroidismo. III. Producción de Glucosa En hipertiroidismo, la producción de glucosa no responde a la insulina, debido a que las hormonas tiroideas influyen en muchos procesos como elevar el nivel de: gluconeogenesis; de glicolisis; formación de lactato; proteólisis muscular; concentración de GLUT2 en la membrana plasmática del hígado, entre otros. En la gluconeogenesis, la estimulación de Ácidos Grasos es atribuida a la producción de la Coenzima Acetil-CoA, reducción de la nicotinamida adenina dinucleotido y producción d ATP. IV. Importancia del Ciclo de Cori El Ciclo de Cori puede tener el mayor significado fisiológico en el hipertiroidismo ya que, con la conversión de glucosa en lactato en tejido muscular y adiposo y la conversión de glucosa en el hígado, proporciona un ciclo de gran sustrato que puede ser utilizado por otros tejidos. V. Utilización de Glucosa en Musculo Esquelético y Tejido Adiposo Los efectos de la insulina en glucosa en musculo esqueléticos y tejido adiposo es variable en hipertiroidismo. A. Músculo Esquelético. En este tejido, la insulina aumenta los rangos de glucosa dispuestos por distintos procesos. La disposición de glucosa en hipertiroidismo ha sido examinada por 2 técnicas: el pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico, donde la glucosa tomada aparece en el musculo mayormente y la técnica arteriovenosa a través del musculo del antebrazo. En personas sanas que se les suministro por 2 semanas T3 o en pacientes con hipertiroidismo, en ambos casos los niveles de la glucosa basal y máxima en concentraciones de insulina, los resultados arrojados fueron normales, lo que determina que la resistencia de insulina en hipertiroidismo puede ser selectiva en el hígado y no incluye los tejidos periféricos. En cuanto al flujo sanguíneo, este es elevado en musculo esquelético en hipertiroidismo, esto examinado y comprobado por la técnica arteriovenosa a través del musculo del antebrazo en situación postprandial, lo que determino también que los niveles de glucosa neta tomada fue normal. A diferencia de la extracción fraccional de glucosa, que no depende del flujo sanguíneo, fue encontrada disminuida. Con estos resultados se concluye que el musculo esquelético es también resistente a la insulina y que el flujo sanguíneo mantiene los niveles normales o incrementados de glucosa en estado hipertiroideo. Luego de realizar un corto tratamiento de T3 en el musculo soleo de ratas, fue encontrado que el transporte de glucosa fue incrementado en niveles máximo y basal de insulina; y en niveles fisiológicos los resultados fueron normales, lo que se concluye que en hipertiroidismo aumenta el proceso de transporte de glucosa a insulina. Esto es explicado por el incremento de la concentración del transportador de glucosa GLUT1 y por la división fraccional del transportador de Glucosa GLUT4 que se translocan en el fondo intracelular de la membrana plasmática como respuesta a la insulina. En personas con hipertiroidismo, la translocación de GLUT4 ha sido examinada en monocitos periféricos, por lo que concentraciones basales de GLUT4 en ellos son elevados. Pero la translocación estimulante de insulina de estos transportadores en la superficie celular, fueron disminuidos. En hipertiroidismo la glucosa tomada en presencia de insulina depende de GLTU3, ya que este incrementa los valores basales y la demanda de energía en los tejidos. Este GLUT3 es el principal responsable del aumento celular de transporte y utilización de glucosa. También en musculo, el rango de Fosforilacion de glucosa en respuesta a insulina es elevado en hipertiroidismo. Experimentos con ratas a las que se les suministra T3 sugieren que el rango de estimulantes de insulina de Fosforilacion de glucosa incrementa la actividad de la hexoquinasa, lo que puede ser causado por el efecto de la insulina sobre la enzima. Con respecto a la síntesis de glucógeno en tejido muscular, para su estudio, se le administro T3 a ratas durante diferentes intervalos de tiempo lo que indujo la sensibilidad de la síntesis de glucógeno de insulina en el musculo soleo aislado, estos resultados coinciden con los hallazgos encontrados en sujetos sanos de hipertiroidismo o en sujetos con hipertiroidismo a los que se les suministro T3 por un tiempo determinado. Estos resultados fueron medidos por calorimetría indirecta durante una de las técnicas mencionadas anteriormente luego de una sobrecarga de glucosa oral. Estos estudios mostraron como la síntesis de glucógeno es reducida en hipertiroidismo. La captación de glucosa en tejido muscular en estado de hipertiroidismo es normal o incluso aumentada debido a un aumento de las tasas de flujo sanguíneo. Teniendo en cuenta que las tasas de síntesis de glucógeno estimulado por insulina están reducidas en el musculo, los residuos de glucosa se redireccionan hacia la glicolisis, formación de lactato y oxidación de glucosa Además de esto, un aumento en la tasa de glucogenolisis también puede facilitar la formación de lactato en el músculo en hipertiroidismo. Los mecanismos de este efecto fueron examinados en músculos aislados de ratas tratadas con T3. Estos resultados sugieren que el aumento en la formación de lactato y su posterior aumento en plasma se deben a una mayor capacidad de respuesta de la glucogenolisis a la estimulación beta- adrenérgica en el músculo esquelético causado por defectos post receptores. En el músculo aislado de ratas con hipertiroidismo inducido, un aumento de insulina a partir de la fisiológica a los niveles máximos no varió el contenido de glucosa 6P. Estos resultados sugieren que, bajo estas condiciones, la insulina puede estimular la actividad de la fosfofructoquinasa 6P, posiblemente a través de un aumento en la fructosa 2,6 bifosfato, señal metabólica, por lo que las hormonas pueden controlar su concentración en el músculo. Se ha demostrado que el hipertiroidismo aumenta la tasa de oxidación de glucosa insulino estimulada en el musculo in vitro. Esto sugiere que existe un aumento preferencial en la formación de lactato relacionada con la oxidación de glucosa en el músculo esquelético. El hipertiroidismo se asocia con un incremento y el hipotiroidismo con un descenso en la secreción GH y glucocorticoides in vivo, un cambio en los niveles de estas hormonas en plasma afecta la homeostasis de glucosa; un exceso de GH o glucocorticoides induce a la intolerancia de glucosa al interferir con la acción de la insulina en el hígado y tejidos periféricos. En el músculo esquelético la Gh y los glucocorticoides inhiben la estimulación del metabolismo de glucosa (síntesis de glucógeno y utilización de glucosa) en respuesta a la insulina. La administración de pequeñas dosis de cortisona o GH en ratas con hipotiroidismo y las mediciones de la síntesis de glucógeno y glicolisis en presencia de insulina sugieren que los cambios observados en la sensibilidad de la utilización de glucosa sobre la insulina en músculo en estados alterados de la tiroides es improbable que sea causado por cambios en las concentraciones plasmáticas de estas hormonas y puede ser debido a cambios en los niveles de hormonas tiroideas B. Tejido Adiposo Los efectos de las hormonas tiroideas en la captación de glucosa en tejido adiposo ha sido recientemente examinado in vivo en sujetos con hipertiroidismo después del consumo de alimentos. Las tasas de flujo sanguíneo en tejido adiposo se incremento. En este estudio la captación neta de glucosa (que depende del flujo de sangre) y la extracción fraccionada de glucosa (que es independiente al flujo sanguíneo) fueron normales en tejido adiposo frente a hiperinsulinemia, sugiriendo la resistencia a captación de glucosa para insulina. La supresión de lipolisis por insulina después de la comida puede ser un mecanismo adicional facilitando la absorción de glucosa por tejido adiposo insulino resistente. VI. Metabolismo de Lípidos en Tejido Adiposo El tejido adiposo es el tejido en donde existe una mayor actividad de la lipoproteína lipasa, responsable de la eliminación de triglicéridos en plasma, particularmente en estado post prandial. La lipasa sensible a hormonas es la principal lipasa catalizadora en la etapa limitante en la estimulación de lipolisis en humanos, mientras que la lipasa adiposa triglicerida cataliza el paso inicial en la hidrólisis de los triglicéridos almacenados en coordinación con la lipasa sensible a hormonas. Los efectos de la insulina sobre la lipolisis, la acción de la lipoproteína lipasa y los flujos de ácidos grasos no esterificados en sujetos con hipertiroidismo fueron estudiados a través del tejido adiposo abdominal en periodo post prandial. Los niveles post prandiales tardíos fueron disminuidos. La disminución post prandial tardía de triglicéridos plasmáticos no fue secundario al incremento de la frecuencia de eliminación por los dos principales tejidos que expresan la lipoproteína lipasa, el tejido adiposo y el músculo debido a que la actividad de las lipoproteínas lipasas post prandiales eran bajas o sin cambios en estos tejidos. La mayoría de aparición de ácidos grasos no esterificados en el periodo post prandial deriva de la lipolisis de triglicéridos almacenados. Resultados de estudios recientes sugieren que el hipertiroidismo induce resistencia a la insulina de la lipolisis, que sin embargo es evidente a niveles bajos de insulina (basal); esta tasa es rápidamente suprimida cuando la insulina se incrementa en periodo post prandial. Estudios recientes sugieren que las hormonas tiroideas regulan la lipolisis al afectar las concentraciones locales de noreprinefrina y/o señalando el post receptor adrenérgico. A nivel hepático se ha encontrado incrementada la lipogénesis en estado de ayuno en humanos con hipertiroidismo (debido principalmente a un aumento en el envió de ácidos grasos no esterificados al hígado). La estimulación paralela de síntesis y degradación de triglicéridos representa otro ciclo metabólico realzado que pudiera contribuir al incremento de gasto de energía en sujetos con hipertiroidismo. También se ha encontrado incrementada la síntesis de colesterol en el hipertiroidismo probablemente debido a un incremento en la tasa de eliminación y/o un aumento en la excreción biliar de colesterol. Como resultado, en el hipertiroidismo la lipolisis de tejido adiposo se incrementa en estado de ayuno resultando en un incremento en la producción de glicerol y ácidos grasos no esterificados. Bajo estas condiciones el aumento de glicerol generado por lipolisis e incremento de aminoácidos generados por proteólisis son usados como sustratos por la gluconeogenesis. Sin embargo, la lipolisis es rápidamente suprimida a la normalidad después de la comida para facilitar la eliminación de glucosa por el musculo insulino resistente. Esto asegura el uso preferencial de glucosa cuando es disponible y ayuda a preservar las reservas de grasa. Estudios demuestran que la liberación básica de glicerol del tejido adiposo fue elevada en individuos con hipertiroidismo, pero ésta era suprimida cuando la insulina era introducida. A nivel hepático, la lipogénesis se ha visto aumentada en estado de ayuno, en humanos con hipertiroidismo simultáneamente con el aumento de la lipolisis y la tasa de oxidación de lípidos ; al igual que la síntesis de colesterol también se ha visto aumentada; sin embargo los niveles de colesterol plasmático se ven disminuidos. VII. El Papel de las Citocinas Específicamente se observó que el tejido adiposo cumple una acción reguladora y además, por liberar citocinas ejerce una función moduladora del metabolismo de glucosa y lípidos, la inflamación, el balance de energía y peso corporal. Por otra parte se encontró que La hormona insulina tiene efectos en la liberación del glicerol que viene del tejido adiposo y que esta liberación de glicerol en el tejido adiposo era alta en pacientes con hipertiroidismo, y que al introducir insulina esta liberación se veía suprimida. En el hipertiroidismo, la lipólisis en tejido adiposo se aumenta durante estado de ayuno, mientras que en periodo post prandial es rápidamente suprimida a la normalidad. Las distintas tasas de producción y niveles plasmáticos de las diversas citosina, producidas por el tejido adiposo, ejercen acciones diferentes, afectando los niveles de producción de las hormonas tiroideas e insulina y por consiguiente el metabolismo de tejidos, de la manera siguiente: a) La adiponectina aumenta la sensibilidad del músculo y el hígado por la insulina. El aumento de los niveles séricos de adiponectina se ha visto relacionado con el grado de hipertiroidismo y del proceso autoinmune, por lo tanto se ha demostrado que al elevar los niveles de adiponectina circulante, los pacientes tuvieron hipertiroidismo autoinmune. b) La leptina desempeña un papel en el aumento de los niveles de T3, lo que empeora el hipertiroidismo Encontrándose en el hipertiroidismo, los niveles de leptina circulante, normales o reducidos c) La Interleukina-6 Se ha reportado que la IL-6 reduce la síntesis de glucógeno hepático insulino-dependiente y el consumo de glucosa en los adipositos. El aumento de los niveles de Interleukina-6 ( IL-6) venoso en el abdomen, se asocia positivamente a el desarrollo de la insulino-resistencia y la producción de IL-6 proveniente de tejido adiposo en pacientes con hipertiroidismo no autoinmune. d) Factor de necrosis tumoral (TNF) Niveles de TNF arterial se observan aumentados y asociados con los ácidos grasos no esterificados en el plasma arterial, en pacientes con hipertiroidismo de origen no autoinmune vinculando este aumento con el desarrollo de una insulino-resistencia en lipólisis. e) Resistina desempeña un papel crucial en la termogénesis y la homeostasis de la energía en el estado de hipertiroidismo ya que Las mediciones de la resistina en el hipertiroidismo han mostrado resultados contradictorios; esos niveles se han encontrado normales, aumentados o disminuidos. f) Visfatina cuya acción es contradictoria ya que estudios han mostrado una alta concentración de visfatina plasmática en pacientes con hipertiroidismo y una baja después del tratamiento; y otros estudio en pacientes con hipertiroidismo, encontraron bajos niveles de vifastina los cuales aumentados después del la terapia antitiroidea. Aunque si se ha demostrado que niveles en plasma están correlacionados con la diabetes tipo 2 y obesidad. VIII. Secreción de insulina En el hipertiroidismo, una elevada secreción de insulina puede ser enmascarada por una elevada degradación de insulina y es por ello que la mayoría de los estudios han reportado normales o incluso elevados niveles de insulina en la sangre periférica de pacientes con hipertiroidismo y con normal incide glicérico. En sujetos delgados euglucémicos con hipertiroidismo se manifiesta la aumentada secreción de insulina en lugar de la disminuida, la cual, sin embargo no es suficiente para suprimir la producción de glucosa hepática; esto también ha sido reportado en individuos con sobrepeso, euglicemicos y con hipertiroidismo. IX. Observaciones finales Los efectos de la insulina han sido estudiados en pacientes con hipertiroidismo y se ha determinado que las hormonas tiroideas, tienen notables efectos sobre el metabolismo del tejido adiposo, muscular y hepático; además por ser las funciones metabólicas de la insulina, un reflejo de su papel en homeostasis de la glucosa y lípidos, en los mismos, se puede decir que un aumento de las hormonas tiroideas (hipertiroidismo) puede modificar el metabolismo en estos tejidos. En el músculo esquelético el hipertiroidismo conduce a una mayor demanda de glucosa encontrándose los depósitos de glucosa neta provocados por la insulina, normales o aumentados en músculo esquelético. El hipertiroidismo, puede ser de importancia primaria para aumentar la tasa de formación de lactato por el músculo relativo a la oxidación de la glucosa en el período postprandial para aumentar la actividad del ciclo de Cori. Esto se conseguirá principalmente por una disminución en la síntesis de glucógeno y un aumento de la glucogenolisis en el músculo. Se observa del metabolismo de la glucosa normal o incluso aumentada en general a nivel del músculo esquelético con resistencia a la insulina, debido a que los tejidos periféricos pueden aumentar la sensibilidad de la utilización de glucosa por IGF-I y al aumento del flujo sanguíneo en el músculo y tejido adiposo en el hipertiroidismo, Y por último a nivel hepático Se han encontrado tasas de producción de glucosa hepática, debido a aumentada gluconeogénesis (en estado de ayuno) por los elevados niveles de glucosa en plasma encontrados en esta condición, y un aumento de la actividad del ciclo de Cori (en el estado postprandial y en ayunas). La resistencia hepática a la insulina, en el hipertiroidismo, puede resultar favorable en la prevención del desarrollo de hipoglicemia ya que El hipertiroidismo conduce a una mayor demanda de glucosa. En el tejido adiposo en estado de ayuno, debido a la resistencia a la insulina, hay un aumento en la salida de los ácidos grasos no esterificados de éste, dentro de los capilares necesario para estimular la gluconeogénesis y proporcionar los ácidos grasos no esterificados para la oxidación de otros tejidos (como el muscular) que, sin embargo, disminuye rápidamente después de la comida para facilitar la eliminación de la glucosa por el músculo resistentes a la insulina (disminuye rápidamente después de la comida para facilitar la eliminación de la glucosa por el músculo resistentes a la insulina) Por tal motivo, los pacientes con hipertiroidismo deben ser evaluados por si existen anormalidades con respeto a la glucosa y a los lípidos y así, al corregir hipertiroidismo puede mejorar la regulación de la glucosa y del mismo modo, todos los pacientes diabéticos deben ser evaluados por si existe disfunción tiroidea. Referencias 1. Dimitriadis G, Raptis SA 2001 Thyroid hormone excess and glucose intolerance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 109(Suppl 2):S225–S239 2. Potenza M, Via MA, Yanagisawa RT 2009 Excess thyroid hormone and carbohydrate metabolism. Endocr Pract 15: 254–262 3. Kim SR, Tull ES, Talbott EO, Vogt MT, Kuller LH 2002 A hypothesis of synergism: the interrelatioship of T3 and insulin to disturbances in metabolic homeostasis. Med Hypotheses 59:660–666 4. Althausen T, StockholmM1938 Influence of thyroid gland on absorption in digestive tract.AmJ Physiol 123:577–588 5. Holdsworth C, Besser G 1968 Influence of gastric emptying rate and of insulin response on oral glucose tolerance in thyroid disease. Lancet 2:700–702 6. Ikeda T, Fujiyama K, Hoshino T, Takeuchi T, Tominaga M, Mashiba H 1989 Glucose tolerance and gastric emptying in thyrotoxic rats. Metabolism 38:874–877 7. Pfaffenbach B, Adamek RJ, Hagelmann D, Schaffstein J, WegenerM1997 Effect of hyperthyroidism on antral myoelectrical activity, gastric emptying and dyspepsia in man. Hepatogastroenterology 44:1500–1508 8. Barczyn˜ ski M, Thor P 2001 Reversible autonomic dysfunction in hyperthyroid patients affects gastric myoelectrical activity and emptying. Clin Auton Res 11:243–249 9. Wegener M, Wedmann B, Langhoff T, Schaffstein J, AdamekR1992 Effect of hyperthyroidism on the transit of a caloric solid-liquid meal through the stomach, the small intestine, and the colon in man. J Clin Endocrinol Metab 75:745–749 10. Jonderko K, Jonderko G, Marcisz C, GołabT1997 Gastric emptying in hyperthyroidism.AmJ Gastroenterol 92:835– 838 11. Kisakol G, Kayacetin E, Sari O, Kaya A 2003 Gastric emptying in subclinical hyperthyroidism. Neuro Endocrinol Lett 24:255–258 12. Dimitriadis G, Baker B, Marsh H, Mandarino L, Rizza R, Bergman R, Haymond M, Gerich J 1985 Effect of thyroid hormone excess on action, secretion, and metabolism of insulin in humans. Am J Physiol 248:E593–E601 13. Mu¨ ller MJ, Seitz HJ 1980 Rapid and direct stimulation of hepatic gluconeogenesis by Ltriiodothyronine in the isolated perfused rat liver. Life Sci 27:827–835 14. McCulloch AJ, Nosadini R, Pernet A, Piniewska M, Cook DB, Clark F, Johnston DG, AlbertiKG1983 Glucose turnover and indices of recycling in thyrotoxicosis and primary thyroid failure. Clin Sci 64:41–47 15. Bratusch-Marrain PR, Gasiæ S, Waldha¨ usl WK 1984 Triiodothyronine increases splachnic release and peripheral uptake of glucose in healthy human. Am J Physiol 247: E681–E687 16. Wennlund A, Felig P, Hagenfeldt L, Wahren J 1986 Hepatic glucose production and splachnic glucose exchange in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 62:174–180 17. Holness MJ, Sugden MC 1987 Continued glucose output after re-feeding contributes to glucose intolerance in hyperthyroidism. Biochem J 247:801–804 18. Sestoft L, Bartels PD, Fleron P, Folke M, Gammeltoft S, KristensenLO1977 Influence of thyroid state on the effects of glycerol on gluconeogenesis and energy metabolism in perfused rat liver. Biochem Biophys Acta 499:119–130 19. Okajima F, Ui M 1979 Metabolism of glucose in hyperand hypothyroid rats in vivo: glucose turnover values and futile cycle activities obtained with 14C and 3H labeled glucose. Biochem J 182:565–575 20. Okajima F, Ui M 1979 Metabolism of glucose in hyperand hypothyroid rats in vivo: minor role of endogenous insulin in thyroid-dependent changes in glucose turnover. Biochem J 182:577–584 21. Okajima F, Ui M 1979 Metabolism of glucose in hyperand hypothyroid rats in vivo: relation of catecholamine actions to thyroid activity in controlling glucose turnover. Biochem J 182:585–592 22. Saunders J, Hall SE, So¨ nksen PH 1980 Glucose and free fatty acid turnover in thyrotoxicosis and hypothyroidism, before and after treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 13:33–44 23. Huang MT, Lardy HA 1981 Effect of thyroid states on the Cori cycle, glucose-alanine cycle and futile cycling of glucose metabolism in rats. Arch Biochem Biophys 209:41–51 24. Mu¨ ller MJ, Paschen U, Seitz HJ 1983 Thyroid hormone regulation of glucose homeostasis in the miniature pig. Endocrinology 112:2025–2031 25. Sandler MP, Robinson RP, Rabin D, Lacy WW, Abumrad NN1983 The effect of thyroid hormones on gluconeogenesis and forearm metabolism in man. J Clin Endocrinol Metab 56:479–485 26. Dimitriadis G, Newsholme EA 2004 Integration of some biochemical and physiologic effects of insulin that may play a role in the control of blood glucose concentration. In: LeRoith D, Taylor S, Olefsky J, eds. Diabetes mellitus, a fundamental and clinical text. 3rd ed. Philadelphia, Baltimore, NewYork, London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokyo: Lippincott, Williams and Wilkins; 183–197 27. Kabadi U, Eisenstein A 1980 Impaired pancreatic a-cell response in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 51:478–482 28. Kabadi U, Eisenstein A 1980 Glucose intolerance in hyperthyroidism: role of glucagon. J Clin Endocrinol Metab 50:392–396 29. PerezG, Ungano B, Covelli A, Morrone G, Lombardi G, Scopacasa F, Rossi R 1980 Altered glucoregulatory response to physiological infusions of epinephrine and glucagon in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 51:972–977 30. Madsen SN, Sonne O1976 Increase of glucagon receptors in hyperthyroidism. Nature 262:793–795 31. Riis AL, Jørgensen JO, Ivarsen P, Frystyk J, Weeke J, Møller N 2008 Increased protein turnover and proteolysis is an early and primary feature of short-term experimental hyperthyroidism in healthy women. J Clin Endocrinol Metab 93:3999 –4005 32. Weinstein SP, O’Boyle E, Fisher M, Haber RS 1994 Regulation of GLUT 2 glucose transporter expression in liver by thyroid hormone: evidence for hormonal regulation of hepatic glucose transport system. Endocrinology 135:649 –654 33. Mokuno T, Uchimura K, Hayashi R, Hayakawa N, Makino M, Nagata M, Kakizawa H, Sawai Y, Kotake M, Oda N, Nakai A, Nagasaka A, ItohM1999 Glucose transporter concentrations in hyper- and hypothyroid rat livers. J Endocrinol 160:285–289 34. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, Boutati E, Maratou E, Koukkou E, Tzanela M, Thalassinos N, Raptis SA 2006 Glucose and lipid fluxes in the adipose tissue after meal ingestion in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 91:1112–1118 35. Iossa S, Lionetti L, Mollica MP, Crescenzo R, Barletta A, Liverini G 2001 Fat balance and serum leptin concentrations in normal, hypothyroid, and hyperthyroid rats. Int J Obes Relat Metab Disord 25:417–425 36. Lam TK, Carpentier A, Lewis GF, van de Werve G, Fantus IG, Giacca A 2003 Mechanisms of the free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production.AmJ Physiol Endocrinol Metab 284:E863–E873 37. Klieverik LP, Janssen SF, van Riel A, Foppen E, Bisschop PH, Serlie MJ, Boelen A, Ackermans MT, Sauerwein HP, Fliers E, Kalsbeek A 2009 Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventicular nucleus to the liver. Proc Natl Acad Sci USA 106:5966–5971 38. Dimitriadis G, Parry-Billings M, Bevan S, Leighton B, Krause U, Piva T, Tegos K, Challiss RA, Wegener G, Newsholme EA 1997 The effects of insulin on transport and metabolism of glucose in skeletal muscle from hyperthyroid and hypothyroid rats. Eur J Clin Invest 27:475–483 39. Newsholme EA, Crabtree B 1976 Substrate cycles in metabolic regulation and heat generation. Biochem Soc Symp 41:61–109 40. Foss MC, Paccola GM, Saad MJ, Pimenta WP, Piccinato CE, IazigiN1990 Peripheral glucose metabolism in human hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 70:1167–1172 41. Laville M, Riou JP, Bougneres PF, Canivet B, Beylot M, Cohen R, Serusclat P, Dumontet C, Berthezene F, Mornex R1984 Glucose metabolism in experimental hyperthyroidism: intact in vivo sensitivity to insulin with abnormal binding and increased glucose turnover. J Clin Endocrinol Metab 58:960–965 42. Randin JP, Scazziga B, Je´quier E, Felber JP 1985 Studies of glucose and lipid metabolism and continuous indirect calorimetry in Graves’ disease: effect of an oral glucose load. J Clin Endocrinol Metab 61:1165–1171 43. Cavallo-Perin P, Bruno A, Boine L, Cassader M, Lenti G, Pagano G 1988 Insulin resistance in Graves’ disease: a q uantitative in vivo evaluation. Eur J Clin Invest 18: 607–613 44. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, Boutati E, Maratou E, Koukkou E, Panagiotakos D, Tountas N, Economopoulos T, Raptis SA 2008 Insulin-stimulated rates of glucose uptake in muscle in hyperthyroidism: the importance of blood flow. J Clin Endocrinol Metab 93:2413–2415 45. DimitriadisGD,Leighton B, Vlachonikolis IG, Parry-Billings M, Challiss RA, West D, Newsholme EA 1988 Effects of hyperthyroidism on the sensitivity of glycolysis and glycogen synthesis to insulin in the soleus muscle of the rat. Biochem J 253:87–92 46. Ho WJ, Chen ST, Tsay PK, Wang CL, Hsu TS, Kuo CT, Chen WJ 2007 Enhancement of endothelium-dependent flow-mediated vasodilation in hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 67:505–511 47. Randin JP, Tappy L, Scazziga B, Jequier E, Felber JP 1986 Insulin sensitivity and exogenous insulin clearance in Graves’ disease. Measurements by the glucose clamp technique and continuous indirect calorimetry. Diabetes 35: 178–181 48. Casla A, Rovira A, Wells JA, Dohm GL 1990 Increased glucose transporter (GLUT4) protein expression in hyperthyroidism. Biochem Biophys Res Commun 171:182–188 49. Shepherd PR, Kahn BB 1999 Glucose transporters and insulin action—implications for insulin resistance and diabetes mellitus. N Engl J Med 341:248–257 50. Castello´ A, Rodríguez-Manzaneque JC, Camps M, Pe´rezCastillo A, Testar X, PalacínM,Santos A, ZorzanoA1994 Perinatal hypothyroidism impairs the normal transition of GLUT 4 and GLUT 1 glucose transporters from fetal to neonatal levels in heart and brown adipose tissue. J Biol Chem 269:5905–5912 51. Weinstein SP, O’Boyle E, Haber RS 1994 Thyroid hormone increases basal and insulin-stimulated glucose transport in skeletal muscle: the role of GLUT4 glucose transporter expression. Diabetes 43:1185–1189 52. Haber RS, WilsonCM,Weinstein SP, Pritsker A, Cushman SW 1995 Thyroid hormone increases the partitioning of glucose transporters to the plasma membrane in ARL 15 cells. Am J Physiol 269:E605–E610 53. Weinstein SP, Watts J, Haber RS 1991 Thyroid hormone increases muscle/fat glucose transporter gene expression in rat skeletal muscle. Endocrinology 129:455–464 54. Heather LC, Cole MA, Atherton HJ, Coumans WA, Evans RD, Tyler DJ, Glatz JF, Luiken JJ, Clarke K 2010 Adenosine monophosphate-activated protein kinase activation, substrate transporter translocation, and metabolism in the contracting hyperthyroid rat heart. Endocrinology 151:422–431 55. Dimitriadis G, Maratou E, Alevizaki M, Boutati E, Psara K, Papasteriades C, Raptis SA 2005 Thyroid hormone excess increases basal and insulin-stimulated recruitment of GLUT3 glucose transporters on cell surface. Horm Metab Res 37:15–20 56. Khayat ZA, McCall AL, KlipA1998 Unique mechanism of GLUT3 glucose transporter regulation by prolonged energy demand. Biochem J 333:713–718 57. Mandarino LJ, Printz RL, Cusi KA, Kinchington P, O’Doherty RM, Osawa H, Sewell C, Consoli A, Granner DK, DeFronzo RA 1995 Regulation of hexokinase II and glycogen synthase mRNA protein, and activity in human muscle. Am J Physiol 269:E701–E708 58. Sugden MC, Liu YL, Holness MJ 1990 Glucose utilization by skeletal muscles in-vivo in experimental hyperthyroidism in the rat. Biochem J 271:421–425 59. Møller N, Nielsen S, Nyholm B, Pørksen N, Alberti KG, Weeke J 1996 Glucose turnover, fuel oxidation and forearm substrate exchange in patients with thyrotoxicosis before and after medical treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 44:453–459 60. Dimitriadis GD, Richards SJ, Parry-Billings M, Leighton B, Newsholme EA, Challiss RA 1991 _-Adrenoreceptoragonist and insulin actions on glucose metabolism in rat skeletal muscle in different thyroid states. Biochem J 278: 587–593 61. Bachman ES, Hampton TG, Dhillon H, Amende I, Wang J, Morgan JP, HollenbergAN2004 The metabolic and cardiovascular effects of hyperthyroidism are independent of _-adrenergic stimulation. Endocrinology 145:2767–2774 62. Ladenson PW, Sherman SI, Baughman KL, Ray PE, Feldman AM 1992 Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism. Proc Natl Acad Sci USA 89:5251–5255 63. Tse J, Wrenn RW, Kuo JF 1980 Thyroxine-induced changes in characteristics and activities of _-adrenergic receptors and adenosine 3_,5_-monophosphate and guanosine 3_,5_monophosphate systems in the heart may be related to reputed catecholamine supersensitivity in hyperthyroidism. Endocrinology 107:6–16 64. Carvalho-Bianco SD, Kim BW, Zhang JX, Harney JW, Ribeiro RS, Gereben B, Bianco AC, Mende U, Larsen PR 2004 Chronic cardiac-specific thyrotoxicosis increases myocardial _-adrenergic responsiveness. Mol Endocrinol 18:1840–1849 65. Sugden MC, Lall HS, Harris RA, Holness MJ 2000 Selective modification of the pyruvate dehydrogenase kinase isoform profile in skeletal muscle in hyperthyroidism: implications for the regulatory impact of glucose on fatty acid oxidation. J Endocrinol 167:339–345 66. Short KR, Nygren J, Barazzoni R, Levine J, Nair KS 2001 T3 increases mitochondrial ATP production in oxidative muscle despite increased expression of UCP2 and -3. Am J Physiol Endocrinol Metab 280:E761–E769 67. Short KR, Nygren J, Nair KS 2007 Effect of T3-induced hyperthyroidism on mitochondrial and cytoplasmic protein synthesis rates in oxidative and glycolytic tissues in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 292:E642–E647 68. Valcavi R, Zini M, Portioli I 1992 Thyroid hormone and growth hormone secretion. J Endocrinol Invest 15:313–330 69. Miell JP, Taylor AM, Zini M, Maheshwari HG, Ross RJ, Valcavi R 1993 Effects of hypo- and hyperthyroidism on IGFs, growth hormone and IGF-binding proteins. J Clin Endocrinol Metab 76:950–955 70. Tosi F, Moghetti P, Castello R, Negri C, Bonora E,Muggeo M 1996 Early changes in plasma glucagon and growth hormone response to oral glucose in experimental hyperthyroidism. Metabolism 45:1029–1033 71. RizzaRA,Mandarino LJ, Gerich JE 1982 Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and stimulation of glucose utilization due to a post-receptor defect of insulin action. J Clin Endocrinol Metab 54:131–138 72. Rizza RA, Mandarino LJ, Gerich JE 1982 Effects of growth hormone on insulin action: mechanisms of insulin resistance, impaired suppression of glucose production and impaired stimulation of glucose utilization. Diabetes 31:663–669 73. Ng SF, Storlien LH, Kraegen EW, Stuart MC, Chapman GE, Lazarus L 1990 Effect of biosynthetic human growth hormone on insulin action in individual tissues of the rat in-vivo. Metabolism 39:264–268 74. Dimitriadis G, Parry-Billings M, Leighton B, Piva T, Dunger D, Calder P, Bond J, NewsholmeE1994 Studies on the effects of growth hormone administration in vivo on the rates of glucose transport and utilization in rat skeletal muscle. Eur J Clin Invest 24:161–165 75. Haber RS, Weinstein SP 1992 Role of glucose transporters in glucocorticoid-induced insulin resistance. Diabetes 41: 728–735 76. Dimitriadis G, Leighton B, Parry-Billings M, Sasson S, Young M, Krause U, Bevan S, Piva T, Wegener G, Newsholme EA 1997 Effects of glucocorticoid excess on the sensitivity of glucose transport and metabolism to insulin in rat skeletal muscle. Biochem J 321:707–712 77. Taylor R, McCulloch AJ, Zeuzem S, Gray P, Clark F, Alberti KG 1985 Insulin secretion, adipocyte insulin binding and insulin sensitivity in thyrotoxicosis. Acta Endocrinol 109:96–103 78. Hagen JH 1960 Effect of insulin on the metabolism of adipose tissue from hyperthyroid rats. J Biol Chem 235: 2600–2603 79. Matthaei S, Trost B, Hamann A, Kausch C, Benecke H, Greten H, Ho¨ ppner W, Klein HH 1995 Effects of in vivo thyroid hormone status on insulin signaling and GLUT1 and GLUT4 glucose transport systems in rat adipocytes. J Endocrinol 144:347–357 80. Czech MP, Malbon CC, Kerman K, Gitomer W, Pilch PF 1980 Effect of thyroid status on insulin action in rat adipocytes and skeletal muscle. J Clin Invest 66:574–582 81. Cech JM, Amatruda JM 1983 The effect of triiodothyronine on insulin binding and action in rat adipocytes. Horm Metab Res 15:530–532 82. Arner P, Bolinder J, Wennlund A, Ostman J 1984 Influence of thyroid hormone level on insulin action in human adipose tissue. Diabetes 33:369–375 83. Pedersen O, Richelsen B, Bak J, Arnfred J, Weeke J, Schmitz O 1988 Characterization of the insulin resistance of glucose utilization in adipocytes from patients with hyperand hypothyroidism. Acta Endocrinol 119:228–234 84. Voldstedlund M, Tranum-Jensen J, Handberg A, Vinten J 1995 Quantity of Na/K-ATPase and glucose transporters in the plasma membrane of rat adipocytes is reduced by in vivo triiodothyronine. Eur J Endocrinol 133:626–634 85. Goto H, Sumida Y, Nakatani K, Yano Y, Shima T 1997 Effect of triiodothyronine on glucose transport in rat adipocytes. Life Sci 61:193–204 86. Fryer LG, Holness MJ, Sugden MC 1997 Selective modification of insulin action in adipose tissue by hyperthyroidism. J Endocrinol 154:513–522 87. Rich C, Bierman EL, Schwartz IL 1959 Plasma non-esterified fatty acids in hyperthyroid states. J Clin Invest 38: 275–278 88. Pucci E, Chiovato L, Pinchera A 2000 Thyroid and lipid metabolism. Int J Obes Relat Metab Disord 24(Suppl 2): 109–112 89. Coppack SW, Jensen MD, Miles JM 1994 The in vivo regulation of lipolysis in humans. J Lipid Res 35:177–193 90. Frayn KN 2002 Adipose tissue as a buffer for daily lipid flux. Diabetologia 45:1201–1210 91. Zimmermann R, Strauss JG, Haemmerle G, Schoiswohl G, Birner-Gruenberger R, Riederer M, Lass A, Neuberger G, Eisenhaber F, Hermetter A, Zechner R 2004 Fat mobilization in adipose tissue is promoted by adipose triglyceride lipase. Science 306:1383–1386 92. Jocken JW, Langin D, Smit E, Saris WH, Valle C, Hul GB, Holm C, Arner P, Blaak EE 2007 Adipose triglyceride (ATGL) and hormone-sensitive lipase (HSL) protein expression is decreased in the obese insulin resistant state. J Clin Endocrinol Metab 92:2292–2299 93. Abrams JJ, Grundy SM, Ginsberg H 1981 Metabolism of plasma triglycerides in hypothyroidism and hyperthyroidism. J Lipid Res 22:307–322 94. Lam KS, ChanMK, YeungRT1986 High-density lipoprotein cholesterol, hepatic lipase and lipoprotein lipase activities in thyroid dysfunction: effects of treatment. Q J Med 59:513–521 95. Nikkila¨ EA, KekkiM1972 Plasma triglyceride metabolism in thyroid disease. J Clin Invest 51:2103–2114 96. Tulloch B, Lewis B, Fraser TR 1973 Triglyceride metabolism in thyroid disease. Lancet 1:391–394 97. Frayn KN, Shadid S, Hamlani R, Humphreys SM, Clark ML, Fielding BA, Boland O, Coppack SW 1994 Regulation of fatty acid movement in human adipose tissue in the postabsorptive-to-postprandial transition. Am J Physiol 266:E308–E317 98. Tan GD, Fielding BA, Currie JM, Humphreys SM, De´sage M,FraynKN,LavilleM,Vidal H, Karpe F 2005 The effects of rosiglitazone on fatty acid and triglyceride metabolism in type 2 diabetes. Diabetologia 48:83–95 99. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K, Giacca A 2002 Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocr Rev 23:201–229 100. Heimberg M, Olubadewo JO, Wilcox HG 1985 Plasma lipoproteins and regulation of hepatic metabolism of fatty acids in altered thyroid states. Endocr Rev 6:590–607 101. Miles JM, Wooldridge D, Grellner WJ, Windsor S, Isley WL, Klein S, Harris WS 2003 Nocturnal and postprandial free fatty acid kinetics in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 52:675–681 102. Jensen MD, Caruso M, Heiling V, Miles JM 1989 Insulin regulation of lipolysis in non-diabetic and IDDM subjects. Diabetes 38:1595–1601 103. Stumvoll M, Jacob S, Wahl HG, Hauer B, Lo¨ blein K, Grauer P, Becker R, Nielsen M, Renn W, Ha¨ ring H 2000 Suppression of systemic, intramuscular and subcutaneous adipose tissue lipolysis by insulin in humans. J Clin Endocrinol Metab 85:3740–3745 104. Riis AL, Gravholt CH, Djurhuus CB, Nørrelund H, Jørgensen JO, Weeke J, Møller N 2002 Elevated regional lipolysis in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 87: 4747–4753 105. Haluzik M, Nedvidkova J, Bartak V, Dostalova I, Vlcek P, Racek P, Taus M, Svacina S, Alesci S, PacakK2003 Effects of hypo- and hyperthyroidism on noradrenergic activity and glycerol concentrations in human subcutaneous abdominal adipose tissue assessed with microdialysis. J Clin Endocrinol Metab 88:5605–5608 106. Nedvidkova J, Haluzik M, Bartak V, Dostalova I, Vlcek P, Racek P, Taus M, Behanova M, Svacina S, Alesci S, Pacak K 2004 Changes of noradrenergic activity and lipolysis in the subcutaneous abdominal adipose tissue of hypo- and hyperthyroid patients: an in vivo microdialysis study. Ann NY Acad Sci 1018:541–549 107. Cachefo A, Boucher P, Vidon C, Dusserre E, Diraison F, Beylot M 2001 Hepatic lipogenesis and cholesterol synthesis in hyperthyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 86:5353–5357 108. Beylot M, Martin C, Laville M, Riou JP, Cohen R, Mornex R 1991 Lipolytic and ketogenic fluxes in human hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 73:42–49 109. Hagenfeldt L, Wennlung A, Felig P, Wahren J 1981 Turnover and splanchnic metabolism of free fatty acids in hyperthyroidism patients. J Clin Invest 67:1672–1677 110. Gebhard RL, Stone BG, Andreini JP, Duane WC, Evans CD, Prigge W 1992 Thyroid hormone differentially augments biliary sterol secretion in the rat. I. The isolated perfused liver model. J Lipid Res 33:1459–1466 111. Sestoft L 1980 Metabolic aspects of the calorigenic effect of thyroid hormone in mammals. Clin Endocrinol (Oxf) 13:489–506 112. Dimitriadis G, Boutati E, Raptis SA 2007 The importance of adipose tissue in diabetes pathophysiology and treatment. Horm Metab Res 39:705–706 113. Rabe K, Lehrke M, Parhofer KG, Broedl UC 2008 Adipokines and insulin resistance. Mol Med 14:741–751 114. Hardardo´ ttir I, Gru¨ nfeld C, Feingold KR 1994 Effects of endotoxin and cytokines on lipid metabolism. Curr Opin Lipidol 5:207–215 115. Iglesias P, Alvarez Fidalgo P, Codoceo R, Díez JJ 2003 Serum concentrations of adipocytokines in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf) 59: 621–629 116. Santini F, Marsili A, Mammoli C, Valeriano R, Scartabelli G, Pelosini C, Giannetti M, Centoni R, Vitti P, Pinchera A 2004 Serum concentrations of adiponectin and leptin in patients with thyroid dysfunctions. J Endocrinol Invest 27: RC5–RC7 117. Altinova AE, To¨ ru¨ ner FB, Aktu¨ rkM, Bukan N, Cakir N, Ayvaz G, Arslan M 2006 Adiponectin levels and cardiovascular risk factors in hypothyroidism and hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 65:530–535 118. Yaturu S, Prado S, Grimes SR 2004 Changes in adipocytes hormones leptin, resistin and adiponectin in thyroid dysfunction. J Cell Biochem 93:491–496 119. Saito T, Kawano T, Saito T, Ikoma A, Namai K, Tamemoto H, Kawakami M, Ishikawa SE 2005 Elevation of serum adiponectin levels in Basedow disease. Metabolism 54:1461–1466 120. Yu H, Yang Y, Zhang M, Lu H, Zhang J, Wang H, Cianflone K 2006 Thyroid status influence on adiponectin, acylation stimulating protein (ASP) and complement C3 in hyperthyroid and hypothyroid subjects. Nutr Metab (Lond) 3:13 121. Sieminska L, Niedziolka D, Pillich A, Kos-Kudla B, Marek B, Nowak M, Borgiel-Marek H 2008 Serum concentrations of adiponectin and resistin in hyperthyroid Graves’ disease patients. J Endocrinol Invest 31:745–749 122. Iglesias P, Díez JJ 2007 Influence of thyroid dysfunction on serum concentrations of adipocytokines. Cytokine 40:61–70 123. Wahrenberg H, Wennlund A, Hoffstedt J 2002 Increased adipose tissue secretion of interleukin-6, but not of leptin, plasminogen activator inhibitor-1 or tumor necrosis factor _, in Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 146:607–611 124. Ozata M, Uckaya G, Bolu E, Corapcioglu D, Bingol N, Ozdemir IC 2001 Plasma leptin concentrations in patients with Graves’ disease with or without ophthalmopathy. Med Sci Monit 7:696–700 125. SevenR2001Thyroid status and leptin in Basedow-Graves and multinodular goiter patients. J Toxicol Environ Health A 63:575–581 126. Pinkney JH, Goodrick SJ, Katz J, Johnson AB, Lightman SL, Coppack SW, Mohamed-Ali V 1998 Leptin and the pituitary-thyroid axis: a comparative study in lean, obese, hypothyroid and hyperthyroid subjects. Clin Endocrinol (Oxf) 49:583–588 127. Cabanelas A, Lisboa PC, Moura EG, Pazos-Moura CC 2006 Leptin acute modulation of the 5_-deiodinase activities in hypothalamus, pituitary and brown adipose tissue of fed rats. Horm Metab Res 38:481–485 128. Lisboa PC, Oliveira KJ, Cabanelas A, Ortiga-Carvalho TM, Pazos-Moura CC 2003 Acute cold exposure, leptin, and somatostatin analog (octerotide) modulate thyroid 5_deiodinase activity. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E1172–E1176 129. Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, Mooney RA 2003 Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes 52:2784–2789 130. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA 2002 Interleukin6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes 51:3391–3399 131. Rotter V, Nagaev I, Smith U 2003 Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-_, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J Biol Chem 278: 45777–45784 132. Carey AL, Steinberg GR, Macaulay SL, Thomas WG, Holmes AG, Ramm G, Prelovsek O, Hohnen-Behrens C, Watt MJ, James DE,KempBE, Pedersen BK, FebbraioMA 2006 Interleukin-6 increases insulin-stimulated glucose disposal in humans and glucose uptake and fatty acid oxidation in vitro via AMP-activated protein kinase. Diabetes 55:2688–2697 133. Al-Khalili L, Bouzakri K, Glund S, Lo¨ nnqvist F, Koistinen HA, Krook A 2006 Signaling specificity of interleukin-6 action on glucose and lipid metabolism in skeletal muscle. Mol Endocrinol 20:3364–3375 134. Salvi M, Pedrazzoni M, Girasole G, Giuliani N, Minelli R, Wall JR, Roti E 2000 Serum concentrations of proinflammatory cytokines in Graves’ disease: effect of treatment, thyroid function, ophthalmopathy and cigarette smoking. Eur J Endocrinol 143:197–202 135. Al-Humaidi MA 2000 Serum cytokine levels in Graves’ disease. Saudi Med J 21:639–644 136. Mitrou P, Boutati E, Lambadiari V, Tsegka A, Raptis AE, Tountas N, Economopoulos T, Raptis SA, Dimitriadis G 2010 Insulin resistance in hyperthyroidism: the role of IL6 and TNF_. Eur J Endocrinol 162:121–126 137. Pontikides N, Krassas GE 2007 Basic endocrine products of adipose tissue in states of thyroid dysfunction. Thyroid 17:421–431 138. Senturk T, Kozaci LD, Kok F, Kadikoylu G, Bolaman Z 2003 Proinflammatory cytokine levels in hyperthyroidism. Clin Invest Med 26:58–63 139. Celik I, Akalin S, Erba° T 1995 Serum levels of interleukin 6 and tumor necrosis factor-_ in hyperthyroid patients before and after propylthiouracil treatment. Eur J Endocrinol 132:668–672 140. Díez JJ, Hernanz A, Medina S, Bayo´n C, Iglesias P 2002 Serum concentrations of tumor necrosis factor-_(__F-_) and soluble __F-_ receptor p55 in patients with hypothyroidism and hyperthyroidism before and after normalization of thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf) 57: 515–521 141. Berg M, Fraker DL, AlexanderHR1994 Characterization of differentiation factor/leukaemia inhibitory factor effect on lipoprotein lipase activity and mRNA in 3T3-L1 adipocytes. Cytokine 6:425–432 142. Feingold KR, Grunfeld C 1992 Role of cytokines in inducing hyperlipidemia. Diabetes 41(Suppl 2):97–101 143. Krassas GE, Pontikides N, Loustis K, Koliakos G, Constantinidis T, Panidis D 2005 Resistin levels in hyperthyroid patients before and after restoration of thyroid function: relationship with body weight and body composition. Eur J Endocrinol 153:217–221 144. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M, Kishimoto K, Matsuki Y, Murakami M, Ichisaka T,MurakamiH, Watanabe E, Takagi T, Akiyoshi M, Ohtsubo T, Kihara S, Yamashita S, Makishima M, Funahashi T, Yamanaka S, Hiramatsu R, Matsuzawa Y, Shimomura I 2005 Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 307:426–430 145. Tsiotra PC, Tsigos C, Yfanti E, Anastasiou E, Vikentiou M, Psarra K, Papasteriades C, Raptis SA 2007 Visfatin, TNF_ and IL6 mRNA expression is increased in mononuclear cells from type 2 diabetic women. Horm Metab Res 39:758–763 146. Haider DG, Schindler K, Schaller G, Prager G, Wolzt M, Ludvik B 2006 Increased plasma visfatin concentrations in morbidly obese subjects are reduced after gastric banding. J Clin Endocrinol Metab 91:1578–1581 147. Pagano C, Pilon C, Olivieri M, Mason P, Fabris R, Serra R, Milan G, Rossato M, Federspil G, Vettor R 2006 Reduced plasma visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obesity is not related to insulin resistance in humans. J Clin Endocrinol Metab 91:3165–3170 148. Chu CH, Lee JK, Wang MC, Lu CC, Sun CC, Chuang MJ, Lam HC 2008 Change of visfatin, C-reactive protein concentrations, and insulin sensitivity in patients with hyperthyroidism. Metabolism 57:1380–1383 149. Ozkaya M, Sahin M, Cakal E, Yuzbasioglu F, Sezer K, Kilinc M, Imrek SS 2009 Visfatin plasma concentrations in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function. J Endocrinol Invest 32:435–439 150. Hales CN, Hyams DE 1964 Plasma concentrations of glucose non-esterified fatty acid, and insulin during oral glucose tolerance tests in thyrotoxicosis. Lancet 2:69–71 151. Andreani D, Menzinger G, Fallucca F, Aliberti G, Tamburrano G, Cassano C 1970 Insulin levels in thyrotoxicosis and primary myxoedema: response to intravenous glucose and glucagon. Diabetologia 6:1–7 152. Renauld A, Pinto JE, Sverdlik RC, Foglia VG 1971 Studies on the effects of hyperthyroidism on the insulin response to hyperglycemia in the dog. Horm Metab Res 3:247–251 153. Seino Y, Goto Y, Taminato T, Ikeda M, Imura H 1974 Plasma insulin and glucagon response to arginine in patients with thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 38:1136–1140 154. Cavagnini F, Peracchi M, Raggi U, Bana R, Pontiroli AE, Malinverni A, Pinto M 1974 Impairment of growth hormone and insulin secretion in hyperthyroidism. Eur J Clin Invest 4:71–77 155. Lenzen S, Joost HG, Hasselblatt A 1976 Thyroid function and insulin secretion from the perfused pancreas in the rat. Endocrinology 99:125–129 156. Ahre´n B, Lundquist I, Hedner P, Valdemarsson S, Scherste´n B 1985 Glucose tolerance and insulin and C-peptide responses after various insulin secretion stimuli in hyper- and hypothyroid subjects before and after treatment. Diabetes Res 2:95–103 157. Roti E, Braverman LE, Robuschi G, Salvi M, Gardini E, d’Amato L, Maestri D, Montermini M, Borciani E, Pezzarossa A 1986 Basal and glucose- and arginine-stimulated serum concentrations of insulin, C-peptide and glucagon in hyperthyroid patients. Metabolism 35:337–342 158. Roubsanthisuk W, Watanakejorn P, Tunlakit M, Sriussadaporn S 2006 Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering both insulin secretion and peripheral insulin sensitivity. J Med Assoc Thai 89(Suppl 5):S133–S140 159. Holness MJ, GreenwoodGK,SmithND,SugdenMC2008 PPAR_ activation and increased dietary lipid oppose thyroid hormone signaling and rescue impaired glucose-stimulated insulin secretion in hyperthyroidism. Am J Physiol Endocrinol Metab 295:E1380–E1389 160. Doar JW, Stamp TC, Wynn V, AudhyaTK1969 Effects of oral and intravenous glucose loading in thyrotoxicosis: studies of plasma glucose, free fatty acids, plasma insulin and blood pyruvate levels. Diabetes 18:633–639 161. Marecek RL, Feldman JM 1973 Effect of hyperthyroidism on insulin and glucose dynamics in rabbits. Endocrinology 92:1604–1611 162. Andersen OO, Friis T, Ottesen B 1977 Glucose tolerance insulin secretion in hyperthyroidism. Acta Endocrinol 84: 576–587 163. Wajchenberg BL, Cesar FP, Leme CE, Souza IT, Pieroni RR, Mattar E 1978 Carbohydrate metabolism in thyrotoxicosis: studies on insulin secretion before and after remission from the hyperthyroid state. Horm Metab Res 10: 294–299 164. Wahren J, Wennlund A, Nilsson LH, Felig P 1981 Influence of hyperthyroidism on splachnic exchange of glucose and gluconeogenesis precursors. J Clin Invest 67:1056– 1063 165. Asano T, Okumura M 1982 Insulin delivery rates in response to glucose and arginine infusion in hyperthyroidism. Diabetologia 23:108–113 166. Osei K, Falko JM, O’Dorisio TM, Adam DR 1984 Decreased serum C-peptide/insulin molar ratios after oral glucose ingestion in hyperthyroid patients. Diabetes Care 7:471–475 167. Shen DC, Davidson MB 1985 Hyperthyroid Graves’ disease causes insulin antagonism. J Clin Endocrinol Metab 60:1038–1041 168. Jap TS, Ho LT, Won JG 1989 Insulin secretion and sensitivity in hyperthyroidism. Horm Metab Res 21:261–266 169. Al-Shoumer KA, Vasanthy BA, Al-ZaidMM2006 Effects of treatment of hyperthyroidism on glucose homeostasis, insulin secretion, and markers of bone turnover. Endocr Pract 12:121–130 170. Ohguni S, Notsu K, Kato Y 1995 Correlation of plasma free thyroxine levels with insulin sensitivity and metabolic clearance rate of insulin in patients with hyperthyroid Graves’ disease. Intern Med 34:339–341 171. Gonzalo MA, Grant C, Moreno I, Garcia FJ, Sua´ rez AI, Herrera-Pombo JL, Rovira A 1996 Glucose tolerance, insulin secretion, insulin sensitivity and glucose effectiveness in normal and overweight hyperthyroid women. Clin Endocrinol (Oxf) 45:689–697 172. Mitrakou A, Kelley D, Mokan M, Veneman T, Pangburn T, Reilly J, Gerich J 1992 Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 326:22–29 173. Malaisse WJ, Malaisse-Lagae F, McCraw EF 1967 Effects of thyroid function upon insulin secretion. Diabetes 16: 643–646 174. Lenzen S 1978 Dose-response studies on the inhibitory effect of thyroid hormones on insulin secretion in the rat. Metabolism 27:81–88 175. Fukuchi M, Shimabukuro M, Shimajiri Y, Oshiro Y, Higa M, Akamine H, Komiya I, Takasu N 2002 Evidence for a deficient pancreatic _-cell response in a rat model of hyperthyroidism. Life Sci 71:1059–1070 176. Dimitriadis G, Maratou E, Boutati E, Kollias A, Tsegka K, Alevizaki M, Peppa M, Raptis SA, Hadjidakis DJ 2008 IGF-1 increases the recruitment of GLUT4 and GLUT3 glucose transporters on cell surface in hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 158:361–366 177. Bech K, Damsbo P, Eldrup E, Beck-Nielsen H, Røder ME, Hartling SG, Vølund A, Madsbad S 1996 B-Cell function and glucose and lipid oxidation in Graves’ disease. Clin Endocrinol (Oxf) 44:59–66