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Il meccanismo con cui si trasmettono i caratteri da una
generazione all’altra è spiegabile con le modalità di
trasmissione dei cromosomi durante la gametogenesi e la
fecondazione.
Questa teoria dell’ereditarietà si basa su alcuni presupposti :
- Il materiale genetico viene trasmesso dai genitori ai figli tramite unità
discrete: i cromosomi
- I cromosomi vengono replicati e trasmessi di generazione in
generazione
- I cromosomi sono presenti in coppie di omologhi, dei quali uno
viene ereditato dalla madre, l'altro dal padre
- I cromosomi segregano durante la gametogenesi indipendentemente
l'uno dall'altro.
La teoria cromosomica dell'ereditarietà mette in relazione il
comportamento dei cromosomi con l'eredità dei caratteri secondo
Mendel
I legge di Mendel
Segregazione indipendente
dei cromosomi omologhi
durante la meiosi
Segregazione dei due
alleli in gameti distinti.
II legge di Mendel
Allineamento casuale delle tetradi durante la profase della meiosi I ed assortimento indipendente
degli alleli di geni posti su cromosomi differenti
Gruppo sanguigno ABO
A
B
AB
O
Nei casi di codominanza, gli ibridi F1 mostrano i
caratteri di entrambi i genitori.
Gruppi sanguigni ABO e RH
RH D+
A
O
RH d-
Complessità del gruppo sanguigno ABO:
Il fenotipo Bombay
Il fenotipo Bombay: il genotipo hh maschera
l’espressione di ABO (Epistasi)
HhIAIO HhIAIB
hhIBIO
Variations in Eye Color
Malattie autosomiche dominanti
• Espresse quando un solo cromosoma della
coppia porta l’allele mutato.
• Allele normale sul cromosoma omologo.
Caratteristiche dell’ereditarietà AD
• Fenotipo di solito presente in tutte le generazioni.
• Rischio pari al 50% di avere un figlio affetto.
• Persone sane non trasmettono la malattia ai propri
figli.
• Nessuna differenza di sesso nella trasmissione.
Può verificarsi la trasmissione da maschio a
maschio.
• Possono verificarsi nuove mutazioni.
Malattie autosomiche recessive
• Espresse soltanto quando entrambi i
cromosomi hanno una copia mutata del
gene.
Caratteristiche dell’ereditarietà AR
• Fenotipo presente nei fratelli ma non nei genitori,
figli o altri parenti.
• Machi e femmine affetti nella stessa proporzione.
• Entrambi i genitori sono carrier asintomatici.
• I genitori possono essere consanguinei.
• Il rischio di recidiva in un fratello è pari al 25%.
Fenotipo Dominante o Recessivo
Fenotipo Dominante
Fenotipo Recessivo
Albero genealogico
• Mostra la
trasmissione di un
carattere da una
generazione alle
successive
• Permette di
stabilire se il
carattere/malattia
è dominante o
recessivo
Arrotola la lingua
Non piega il pollice
Non arrotola la lingua
Riesce a piegare il pollice
Fenotipo Dominante o Recessivo
Fenotipo Dominante
Mignolo curvo
Mignolo diritto
Mento con fossetta
Falange distale con peluria
Mento arrotondato
Falange distale senza peluria
Fenotipo Recessivo
Pedigree Analysis (dominant)
Pedigree Analysis (recessive)
Polidattilia
I
II
III
IV
Fenotipo legato al sesso (autosomico)
Uomo
Donna
Test for Red-Green Colorblindness
• Colorblindness is caused
by a malfunction of
light-sensitive cells in
the retina of the eyes
• What number do your
see?
• Like all X-linked
recessive traits,
colorblindness is very
rare in women. Why??
Ereditarietà X-Linked Dominante
• Sono affetti sia i maschi che le femmine; spesso più i
maschi che le femmine.
• Ogni membro affetto ha un genitore biologico affetto;
non c’è salto di generazione.
• I padri affetti trasmettono il tratto a tutte le figlie ma a
nessun figlio maschio.
• Una madre eterozigote trasmette il tratto a metà dei
suoi figli (sia maschi che femmine).
Ereditarietà X-Linked Dominante
Ereditarietà X-Linked Dominante
Ptosi Bilaterale Congenita: Locus: Xq24-Xq27.1
Ereditarietà Y-Linked
•
I padri affetti trasmettono il tratto a tutti figli maschi ma a nessuna delle figlie.
•Sinostosi Radio-ulnare? (fusione di radio & ulna)
Ereditarietà Y-linked (Olandrica)
“Hairy ears”
Segregazione, paradosso di Sherman
perché non è affetto?
1
perché è affetta?
I
2
1
II
4
3
1
III
1
2
3
4
5
IV
La probabilità di avere figli affetti aumenta con le generazioni
Sindrome X Fragile (FRAXA)
Atrofia ottica di Leber (LHON)
LHON (Leber’s hereditary optic neuropathy)
- Malattia con difetto nella catena mitocondriale di trasporto degli
elettroni e conseguente degenerazione del nervo ottico e cecità.
- Mutazione del gene NADH dehydrogenase subunit 4.
embrioni normali – la manipolazione di
per sé non impedisce il normale sviluppo
embrioni abortivi – strutture extraembrionarie
pressoché assenti, embrione quasi normale
Teratomi: 2n cromosomi forniti SOLO dalla
madre
embrioni abortivi – iperplasia del trofoblasto,
embrione pressoché assente
mole idatiforme, 2n cromosomi forniti SOLO
dal padre
Sindrome di Prader-Willi
1/15.000
Probabilità di restare liberi da malattia di Alzheimer
Soglia
Malati
Suscettibilità/predisposizione
Soglia
Gruppo 0
AA + A0
00
Malattie multifattoriali
Le malattie multifattoriali sono dovute anche
a varianti geniche frequenti, ciascuna delle
quali non è nè necessaria nè sufficiente per
produrre effetti significativi sul fenotipo.
Effetto Soglia: l’espressione di un fenotipo
dipende dall’effetto additivo sulla
“suscettibilità” dato da ciascun specifico
fattore e dall’interazione di fattori sia
genetici che ambientali. Solo nel caso che
si sorpassi la soglia di suscettibilità si
ottiene l’espressione del fenotipo.
Labio- e palatoschisi
Labio- e palatoschisi
Rischio di malformazione
Malformazione
Labio/palatoschisi
Displ. congenital dell’anca
Stenosi pilorica
Piede equino
Anencefalia/spina bifida
Rischio (rispetto al grado di parentela)
Popolazione
1° gr
2° gr
3° gr
1/1000
1/1000
1/1000
1/1000
1/500
35x
40x
20x
20x
8x
7x
4x
5x
5x
3x
1.5x
2x
2x
2x
Cariotipo normale
Triploidia
Trisomia Cr. 21 - Sindrome di Down
Trisomia Cr. 21 - Sindrome di Down
Sindrome di Turner
Riarrangiamenti cromosomici
Delezione parziale Cr. 5: Sindrome “Cri du chat”
Anomalie cromosomiche in 10.000 concepimenti
Conseguenze
concepimenti
Totale
10.000
cromosomi normali
9.200
anomalie
totale
800
tri/tetraploidia
170
X0
140
trisomia 16
112
trisomia 18
20
trisomia 21
45
altre trisomie
209
XXY, XXX, XYY
19
sbilanciate
27
bilanciate
19
altro
39
aborti spontanei
N°
%
1500
15
750
8
750
170
139
112
19
35
208
4
23
3
37
94
100
99
100
95
78
99.5
21
85
16
95
nati vivi
8500
8450
50
1
1
10
1
15
4
16
2
Genetic Code
A codon is made of 3 base pairs
64 codons total
1 codon (AUG) encodes
methionine and starts
translation of all proteins
61 codons encode 20
amino acids
(redundant code)
3 codons stop
protein
translation
A U G
G C A
U A A
Met
Ala
Nonsense Mutations
Normal
mRNA
A U G
Protein
Met
A A G U U U GGC GC A U UG C A A
Lys
Phe
Gly
Ala
Leu
Gln
mRNA
A U G
Nonsense
Protein
Met
U A G U U U GGC GC A U UG C A A
Silent Sequence Variants
Normal
mRNA
A U G
Protein
Sequence
variant
Met
A A G U U U GGC GC A U UG C A A
Lys
Phe
Gly
Ala
Leu
Gln
mRNA
A U G
Protein
Met
A A G U U U GGU GC A U UG C A A
Lys
Phe
Gly
Ala
Leu
Gln
Missense Mutations
Normal
mRNA
A U G
Protein
Met
A A G U U U GGC GC A U UG C A A
Lys
Phe
Gly
Ala
Leu
Gln
mRNA
Missense
A U G
Protein
Met
A A G U U U AGC GC A U UG C A A
Lys
Phe
Ser
Ala
Leu
Gln
Frameshift Mutations
Normal
mRNA
A U G
Protein
Met
A A G U U U GGC GC A U UG C A A
Lys
Phe
Gly
Ala
Leu
Gln
mRNA
Frameshift
Protein
A U G A A G U U G GC G C A U UGC A A
Met
Lys
Leu
Ala
Mutazioni
• Normal THE ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE
• Missense THQ ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE
• Nonsense THE ONE BIG ***
• Frameshift THE ONE QBI GFL YHA DON ERE DEY
• Deletion THE ONE BIG HAD ONE RED EYE
• Insertion THE ONE BIG WET FLY HAD ONE RED EYE
• Duplication THE ONE BIG FLY FLY HAD ONE RED EYE
• Expanding Mutation
–Generation 1 THE ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE
–Generation 2 THE ONE BIG FLY FLY HAD ONE RED EYE
–Generation 3 THE ONE BIG FLY FLY FLY HAD ONE RED EYE
AGENTI MUTAGENI
Le mutazioni possono essere causate anche dall’ esposizione dell’organismo ad alcuni
FATTORI AMBIENTALI
reattivi degli acidi nucleici
(es. nitrito di sodio, usato come antiossidante negli alimenti)
analoghi delle basi nucleotidiche
MUTAGENI CHIMICI
(es. 5-bromouracile)
mutazioni puntiformi
agenti intercalanti le basi del DNA
(es. acridine, usate come coloranti)
MUTAGENI FISICI
RADIAZIONI
IONIZZANTI
aberrazioni
cromosomiche
F(Hz)
X 3*10^7G
12/h=3*10^6G
ULTRAVIOLETTO
VISIBILE
dimeri di timina
INFRAROSSO
ONDE
HERZIANE
g
MICROONDE
3*10^5G
300G
300M
ONDE
RADIO
30K
3K
CORRENTI
ALTERNATE
50
radiazioni
elettromagnetiche
lunghezza
d’onda
radioterapia
radiografia
lampade germicide
luce laser-fibre ottiche
10^-3mm
calore
1mm
radar
radarterapia
TV telefonia cellulare
1m
MF ponti radio
marconiterapia
10Km Trasmissioni intercontinentali
100Km
6*10^Km
telefonia
linee di rete
TCHH
EDAR
SLC45A2
HERC2
OCA2 gene
SLC24A4 gene
HERC2 gene
Genetica del gusto: uomo
Gene TAS2R38 : frequenze alleliche
A49P, A262V e V296I
Taster
Non-taster
T (PAV)
t (AVI)
Africani
Asiatici
Europei
Nativi
Americani
Genetica del gusto: scimpanzè
Gene TAS2R38
ATG
AGG
TAC
TCC
DNA
Trascrizione
RNA
AUG
AGG
AUG
Traduzione
Proteina
Met
Taster
Met Met
Non-taster
Gene TAS2R38 : Uomo e Scimpanzè
Uomo
T, t alleli
50:50 frequenze
3 sostituzioni
aminoacidiche
Scimpanzè
T, t alleli
50:50 frequenze
1 sostizione nucleotidica
nel codone d’inizio
Uomo
t
T
Stesso gene, stesso
fenotipo, stesse
frequenze alleliche …
differente
meccanismo.
Scimpanzè
t
T
Gene Ancestrale
MUTAZIONI
polimorfismi
Alterazioni fenotipiche
Basi molecolari
della variabilità genetica
Mutazioni sporadiche
Alterazioni funzionali
Basi molecolari
delle malattie genetiche