Download Il problema dell`uptitrating nel dosaggio dei farmaci può creare

I farmaci per lo scompenso:
utili, inutili, pericolosi?
Simone Mininni
The Problem (USA)
• 5,000,000 patients
• 6,500,000 hospital days / year
• 300,000 deaths / year
• 6% - 10% of people > 65 years
• 5.4% of health care budget (38 billion)
• Incidence x 2 in last ten years
Gottdiener J et al. JACC 2000;35:1628
Haldeman GA et al. Am Heart J 1999;137:352
Kannel WB et al. Am Heart J 1991;121:951
O’Connell JB et al. J Heart Lung Transplant 1993;13:S107
Lo scompenso in Italia
• Oltre 600000 persone colpite
• 500 ricoveri ogni giorno per un totale di
165000 l’anno
• Una degenza media di 10 giorni
• 1650000 giornate di ricovero
I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati
in ospedale hanno una ridotta quantità e
qualità della vita
• 5% muore in ospedale durante la degenza
• 15% muore entro 6 mesi dalla dimissione
• 45% ritorna in ospedale almeno una volta
entro 6 mesi dalla dimissione
Centro Studi ANMCO - Firenze
Ospedale= circa 80%
La qualità della vita nello
scompenso
Dottore…..
• Respiro male
• Non riesco a stare a letto, per respirare devo
affacciarmi alla finestra
• Non dormo ma mi appisolo solo in poltrona
• Ho le gambe gonfie
• Ho il cuore in gola
• Non riesco a fare un passo
Valutazione della Qualità della Vita
SF-36 Score (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Normale
n=906
Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.
Depressione
n=502
Epatite
n=70
Dialisi
n=120
Scompenso
cardiaco
n=205
Qualità della vita nel paziente con scompenso
cardiaco cronico
SF-36 Score (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Popolazione
normale
n=906
Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.
NYHA I
n=24
NYHA
II
n=98
NYHA III
n=83
Cosa fare?
Quali farmaci devo utilizzare?
A che dosi?
I farmaci per lo scompenso
•
•
•
•
•
•
•
Digitale
Nitrati
Diuretici dell’ansa
Diuretici risparmiatori di potassio
ACE-inibitori e ATII antagonisti
ß-bloccanti
Ivabradina
Farmaci indispensabili
(riducono la mortalità)
• ACE-inibitori ed ATII antagonisti
• ß-bloccanti
• Diuretici risparmiatori di potassio
• Ivabradina
Farmaci utili sui sintomi
• Digitale
• Nitrati
• Diuretici dell’ansa
“la digitale”
La Digitale
• Utile nel controllo della frequenza nei
pazienti in fibrillazione atriale
• Effetto neutro sulla mortalità
• Migliora la morbilità nei soggetti che
già ricevono diuretici ed ACE-inibitori
DIG
The Digitalis Investigation Group study
• 7788 pazienti con scompenso in ritmo
sinusale
• nessun effetto sulla mortalità
• nessun effetto sulle aritmie e sugli
episodi ischemici
• riduzione delle ospedalizzazioni
(p<0.001)
N.Eng.J.Med 336;525:1997
Effetti della digitale
Morte o ricovero per scompenso
nello studio DIG
50
45
40
35
30
placebo
digossina
25
20
15
P=0.06
10
5
0
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
mesi
DIG. NEJM 1997;336:525
Relazione tra digitalemia e mortalità
Nello studio DIG è stata osservata una
tendenza all’aumento di mortalità, nel gruppo
di pazienti con livelli plasmatici di digossina
tra 1 e 2 ng/ml, rispetto a quelli con livello di
0.5-1 ng/ml.
Gheorghiade Am Heart J 1997;134:3-12
Nello scompenso cardiaco i dosaggi di
digossina dovrebbero essere compresi tra
0.5 e 1 ng/ml .
Bristow et al Cap 18 in Braunwald: Heart disease 6th Ed 2001
Nitroderivati e scompenso cardiaco
Un vantaggio rilevante dei nitrati rispetto ad
altri vasodilatatori coronarici, quali i calcioantagonisti, sta nella possibilità di
utilizzarli anche in caso di compromissione
importante della funzione del ventricolo
sinistro, situazione nella quale migliorano la
funzione ventricolare riducendo il precarico
ed il post-carico.
-1
-3
-5
variazione P in atrio sx
Effetti emodinamici della
nitroglicerina
0,2
0,5
2
5
20
nitroglicerina (microg/kg/min)
50
200
300
200
100
nitroglicerina (microg/kg/min)
200
50
20
5
2
0,5
0
0,2
var diam coro (microm)
Effetti emodinamici della
nitroglicerina
TOLLERANZA
E’ necessario lasciare una finestra
libera da trattamento di almeno 5 ore
Diuretici
DIURETICI DELL’ANSA
VS TIAZIDICI
Diuretici dell’ansa
Tiazidici
• Potenza elevata
(fino al 25% dell’ NaCl
filtrato)
• Potenza da bassa a moderata
• Mantengono la loro efficacia
anche in presenza di
insufficienza renale
• Relazione Dose-risposta
lineare
• Inibiscono il feedback
tubulo-glomerulare,
preservando il GFR
• Perdono la loro efficacia anche
in presenza di insufficienza
renale
• Relazione dose-risposta
“piatta”
• Nessun effetto sul feedback
tubulo-glomerulare, con
riduzione del GFR
• Maggiore perdita di potassio
DIURETICI:
RACCOMANDAZIONI PER L’UTILIZZO
NELLO SCOMPENSO
• Iniziare con un diuretico tiazidico o dell’ansa, in
base alla gravità dello scompenso
• In caso di marcata ritenzione idrica, può essere
indicata la terapia combinata (diuretico
dell’ansa+tiazidico)
• Aggiungere sempre se possibile un diuretico
risparmiatore di potassio per evitare
l’ipopotassiemia e aumentare la diuresi
• L’obiettivo della terapia è la risoluzione dei sintomi
di congestione e dell’edema periferico
Diuretici risparmiatori
di potassio
Lo studio RALES
Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators
• 822 pazienti in NHYA III-IV
• 25 mg di spironolattone
• precoce interruzione dello studio
• riduzione del 35% della mortalità p<0.001
• riduzione del 30% dei ricoveri p<0.001
• miglioramento della classe NYHA
N.Eng.J.Med 341;709:1999
Effetti dello spironolattone
Variazioni di classe NYHA nello studio RALES
50
45
P < 0.001
40
35
30
Spironolattone
Placebo
25
20
15
10
5
0
Migliorata
Stazionaria
Peggiorata
Pitt et al NEJM 1999;341:709
EPHESUS results
•
•
During a mean follow-up of 16 months
among those taking eplerenone there was a:
– 15% relative reduction in the risk of
death (all cause) (RR 0.85 [ 0.75 to 0.96];
P=0.008)
– 13% relative reduction in the rate of
cardiovascular death or hospitalization
(RR 0.87 [ 0.79 to 0.95]; P=0.002)
– 21% relative reduction in the rate of
sudden cardiac death (RR 0.79 [0.64 to
0.97]; P=0.03)
Eplerenone lacks an effect on
oestrogen/progestogen receptors (no
gynaecomastia or breast tenderness), but K+
monitoring is still essential (as with
spironolactone)
Pitt et al, NEJM, 2003
Eplerenone in NYHA class II heart failure:
EMPHASIS
•
•
•
•
•
2737 patients with NYHA II,
LVEF < 35%, mean age 68 years
randomised to Eplerenone (mean
dose 39 mg) or placebo in addition
to standard Rx
Trial stopped prematurely at
(median of 21 months)
37% RRR in primary endpoint of
CV death & HF hospitalisation
(HR: 0.63 [0.54-0.74], P<0.001)
26% RRR in all cause mortality
(HR: 0.74 [0.62-0.93], P=0.008 &
42% RRR in HF hospitalisation
Significant increase in serum K in
Eplerenone group
Zannad et al, NEJM, 2010
Aldosterone Antagonists
Drug
Start Dose
Target Dose
Spironolactone indicated in class
III or IV heart
failure – reduces
mortality
25mg od
Can go up to
*50mg
Eplerenone –
Licensed in post MI
heart failure,
improves mortality
Indicated in HF
class II
25mg od
50mg od
Aldosterone Side Effects
•
•
•
•
•
Gynaecomastia (in Spironolactone)
Renal Impairment
High K
Low Na
Hypotension
Gli ACE-inibitori
ACE-Inibitori
Studi clinici nello scompenso cardiaco
Captopril-Digoxin
SAVE*
CONSENSUS
SOLVD
prevenzione
Asintomatici
I
VHeFT II
SC lieve
II
Munich
trial
SC moderato
III
SC severo
IV
Classe NYHA
SOLVD
trattamento
AIRE*
* Studi in pazienti con IMA
ACE Inhibitors
• Use in all ACCF/AHA Stages and NYHA
Classes of HF, unless contraindicated
• Decreases cardiovascular morbidity, mortality,
and recurrence of MI (in pts with or without LV
dysfunction)
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
ACE Inhibitors
• Benefit considered class effect
– Consider cost/convenience in choosing agent
• Use target doses, if possible
– Recommend using highest tolerable dose during
concomitant up titration of beta-blockers
• Use with caution if low SBP (<80 mm Hg),
increased serum creatinine (>3 mg/dL), bilateral
RAS, or elevated K+ levels (> 5 mEq/L)
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
ACE Inhibitor
Target Dose
Captopril (Capoten®)
Enalapril (Vasotec®)
50 mg TID
10 mg BID
Lisinopril (Prinivil®, Zestril®)
Quinapril (Accupril®)
Ramipril (Altace®)
20 mg QD
20 BID
10 mg QD
Trandolapril (Mavik®)
Fosinopril (Monopril®)
Perindopril (Aceon®)
4 mg QD
40 mg QD
8 mg QD
All available in generic
Cost per month <$20 per www.goodrx.com (9/14)
 No study data on dose
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
Dose massima tollerata!!
Ma come raggiungere
le dosi più elevate?
ACE inibitori
• iniziare alla dose più bassa
• aumentare gradualmente
raddoppiando la dose
• controllare gli indici di funzionalità
ogni 2 settimane
• se la creatinina cresce troppo tornare
al dosaggio inferiore
BLOCCANTI DEI
RECETTORI
DELL’ANGIOTENSINA II
(sartanici)
Alternatives to ACE Inhibitors
• Use one of the following medications if a
patient is intolerant to an ACE inhibitor:
– Angiotension receptor blocker (ARB)
– Hydralazine + isosorbide dinitrate combination
• ACE inhibitors remain preferred over both
options due to morbidity and mortality data
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
Angiotensin Receptor Blockers
• Morbidity and mortality data available
• Alternative when intolerant to an ACE inhibitor,
primarily due to cough
• May consider use in patients that experienced
angioedema while on an ACE inhibitor
– Use caution - evaluate underlying risk and recognize
angioedema has been reported with ARBs
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
Angiotensin Receptor Blockers
• Alternative as first-line therapy, especially if already
taking an ARB for another indication
• Consider combination with ACE inhibitor and a beta
blocker in patients that are persistently symptomatic in
whom an aldosterone antagonist is not indicated or
tolerated
• Triple combination (ACE inhibitor + ARB +
aldosterone antagonist) is not recommended due to
high risk of hyperkalemia
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
Angiotensin Receptor Blockers
• Use recommended ARBs at target doses
ARB
Target Dose
Cost/month*
Candesartan
(Atacand®)
32 mg qd
$50-110
Valsartan
(Diovan®)
Losartan
(Cozaar®)
160 mg bid
$110-230
150 mg qd
$8-35
All available in generic
*www.goodrx.com (9/14)
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
Angiotensin Receptor Blockers
• Same precautions as ACE inhibitors
• Adverse effects
– Hypotension, renal insufficiency, hyperkalemia,
angioedema (lower incidence than with ACEIs)
• Monitor serum creatinine and potassium at
baseline, 1-2 weeks after initiation, and after
dosage changes
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
I ß-bloccanti
Patients with primary end point (%)
Baseline heart rate is a predictor of endpoints
heart failure patients
• Pre-specified
substudy
• Primary
composite end
point, CV Death
or
Hospitalisation
for MI or
worsening Heart
Failure
• Placebo group
(n=3264)
50%
≥87 bpm
40%
P<0.0001
80 to <87 bpm
75 to <80 bpm
30%
72 to <75 bpm
70 to <72 bpm
20%
10%
0
0
6
12
18
Months
Primary endpoint risk increases by:
- 3% per 1-bpm increase
- 16% per 5-bpm increase
Böhm M, et al. Lancet. 2010;376:886-894.
for
24
30
BETA BLOCCANTI
• Chi l’ha detto?
- il CIBIS II.
- il COPERNICUS.
- il MERIT HF.
- il SENIORS.
Questi trials hanno randomizzato oltre 11000 pazienti con scompenso
sintomatico medio e severo, impiegando rispettivamente il bisoprololo,
il carvedilolo, il metoprololo succinato CR ed il nebivololo.
Il SENIORS considerava pazienti oltre i 70 anni.
probabilità di sopravvivenza
US Carvedilol study
1
p<0,001
0,9
0,8
Carvedilolo
Placebo
0,7
0,6
0,5
0
50
100
150
200
250
300
350
400
giorni di terapia
N.Eng.J.Med 1996
CIBIS-II
Survival
1.0
0.8
Bisoprolol
0.6
0
Placebo
Risk reduction = 34%
p<0.0001
0
200
400
600
Time after inclusion (days)
800
Lancet (1999)
MERIT-HF
Mortality %
20
Placebo
15
Metoprolol CR/XL
10
Risk reduction = 34%
5
p=0.0062
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Months of follow-up
The MERIT-HF Study Group (1999)
COPERNICUS
mortalità
% Survival
100
90
Carvedilol
80
Placebo
70
60
35% Risk reduction
P=0.00014
50
0
4
8
12
Months
16
20
.
24
28
CAPRICORN
mortalità
Proportion event free
1
23%  vs. placebo
P = 0.031
0.95
0.9
Carvedilol
0.85
0.8
Placebo
0.75
0.7
0
0.5
1
1.5
Years
2
2.5
Controindicazioni all’uso dei betabloccanti oggi
?
Non ne possiamo proprio
fare a meno!
b-BLOCCANTI
.
...”Perdonami
se non ho avuto
il coraggio di
darti
i betabloccanti”…
Ivabradina
riduzione selettiva della FC
chiuso
aperto
chiuso
RR
Riduzione
selettiva della
FC
0 mV
-40 mV
-70 mV
Ivabradine
L’inibizione
deireduces
canali Ifthe
controlla
FC riducendo slope,
la pendenza
di
If inhibition
diastolicladepolarization
thereby
depolarizzazione diastolica
lowering heart rate
Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42.
NB : l’EFFETTO DEL FARMACO SI HA SOLO
SE IL PAZIENTE E’ IN RITMO SINUSALE
Azione selettiva sulla FC
Frequenza
cardiaca
Contrattilità
cardiaca
Conduzione
cardiaca
Eccitabilità
cardiaca
Pressione arteriosa
β-bloccanti
Verapamil
Diltiazem
Ivabradina





Ø


Ø

Ø
Ø


Ø
Disegno
Popolazione
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85
Trattamenti
Benefici sull’endpoint composito primario
Endpoint composito primario=
•Morte CV
•Ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso(HF)
(%)
40
Ivabradina
Placebo
- 18%
30
p<0.0001
20
Ivabradina n=793
(14.5%PY) Placebo n=937
(17.7%PY)
HR = 0.82
10
0
Mesi
0
3
6
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85
12
18
24
30
Ospedalizzazione per scompenso
Morte per scompenso
ivabradina
ivabradina
Benefici ottenuti con Ivabradina «on Top» alla
normale terapia per il paziente con scompenso
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85
1186 pazienti SHIFT sono andati
incontro a nuove ospedalizzazioni per
scompenso durante lo studio
Ivabradina
Il trattamento con Ivabradina è stato associato
significativamente a minori ospedalizzazioni
Borer et al. Eur Heart J 2012; doi:10. 1093/eurheartj/ehs259
Qualità Di Vita
“ … capacità di essere efficienti,
sentirsi bene, godere degli
aspetti sociali, emotivi, fisici ed
intellettivi della vita … “
Systolic Heart failure treatment with
the If inhibitor ivabradine Trial
Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della
Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.
Risultati del sottostudio SHIFT
Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm,
Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg
on behalf of the SHIFT Investigators
ivabradina
Ivabradina
Sarullo F.M. et al. J. of Cardiov. Pharmac. and Ther. 2011; 15 (4): 349-355
Cos’è il VO2 di picco?
Consumo di O2 al picco dello sforzo (cioè, misurato negli ultimi 30 secondi di esercizio).
Nei pazienti scompensati rappresenta una valida misura della capacità di sforzo ed in più è un indicatore prognostico
ivabradina
Scompenso e Desincronizzazione
Ventricolare
Stiramento
Rilasciamento
Accorciamento
VS normale
VS dilatato e desincronizzato
Terapia di Resincronizzazione Cardiaca
(CRT)
Il Defibrillatore Impiantabile è l’Arma più Efficace
Contro la Morte Cardiaca Improvvisa
CRT, ICD, CRT-D:
Cosa Comporta l’Applicazione delle Linee Guida?
Mortalità
Diminuzione
dal 23% (SCD-HeFT)
al 31% (MADIT II)
Mortalità
Diminuzione del 32%
ICD
Aumento
della spesa
CRT &
CRT-D
(CARE-HF)
Ospedalizzazioni
per eventi acuti
Ottica di breve periodo
Diminuzione del 52%
(CARE-HF)
Ottica di lungo periodo
Grazie a voi ed a chi
mi sopporta!
SCD-HEFT
% Mortality
All-cause mortality at 5
years
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Amiodarone vs placebo
HR 1.06, p=0.529
ICD vs placebo
HR 0.77, p=0.007
34.1%
28.9%
ICD
35.8%
•Medication use at end
of follow-up included
72% ACE-inhibitors,
78% beta-blockers,
80% loop diuretics, and
55% ASA
• Prior duration of
CHF was 24.5 months
at baseline
• No difference in allcause mortality
between amiodarone
and placebo arm
Placebo • Mortality was lower
in ICD arm vs placebo
Amiodarone
MADIT II 246;877-53:2002
MADIT II 246;877-53:2002
Kaplan-Meier Estimates of Death from Any Cause (Panel A) and Sudden Death
from Arrhythmia (Panel B) among Patients Who Received Standard Therapy and
Those Who Received an Implantable Cardioverter-Defibrillator (ICD)
DEFINITE
Kadish, A. et al. N Engl J Med 2004;350:2151-2158
InSync Study
Background: Study to examine the safety and efficacy of CRT using
the Medtronic InSync device.
Sponsor: Medtronic, Inc.
Region: European and Canadian multicenter trial.
N: 71 patients
Primary endpoints: NYHA functional class, quality of life assessment,
distance walked in 6 minutes, QRS width
Design: Six-month follow-up
Timeline: 1997 to1998
Publication: Eur J Heart Failure. 1999;1(suppl):20. Abstract 70.
Results: Study documenting significant improvement in 71 implanted
patients in quality of life, NYHA functional class, six-minute hall walk
distance, and QRS duration at 1, 3, and 6-months when compared to
baseline status.
Multisite Stimulation in Cardiomyopathy
(MUSTIC)
Background: Prospective, randomized, single-blind, controlled,
crossover study comparing the responses of patients during two periods:
a three-month period of inactive pacing, and a three-month period of
active (atriobiventricular) pacing.
European Society of Cardiology Region: Europe, 15 centers in six
countries N: 67 patients (58 randomized); NYHA III, QRS >150 ms, EF
<35, LVEDD >60 mm, NSR
Primary endpoint: Distance walked in six minutes
Secondary endpoints: Quality of life assessment, peak VO2,
hospitalizations, patient treatment preference, mortality
Results: The mean distance walked in six minutes was 22 percent
greater with active pacing, the quality of life score improved by 32
percent, peak oxygen uptake increased by 8 percent, hospitalizations
were decreased by two-thirds, and active pacing was preferred by 85
percent of the patients.
Multicenter InSync Randomized Clinical
Evaluation (MIRACLE)
Background: Prospective, multicenter, one-to-one, randomized,
double-blinded, controlled trial of CRT using the Medtronic InSync
Cardiac Resynchronization System.
Region: USA, 39 centers; Canada, 5 centers
N: 266 implanted/randomized patients (Pivotal Phase); NYHA III/IV,
QRS>130, EF < 35%, no indication for pacing or ICD therapy
Primary endpoints: NYHA functional class, six-minute hall walk,
composite quality of life assessment
Timeline: November 1998 to December 2000
Results: Pivotal phase presented at ACC meeting, March 2001.
NYHA class, quality of life, 6-minute walk distance, and QRS
duration significantly improved compared with the control group. CRT
also led to significant improvements in LV dimensions and function,
peak VO2, and healthcare utilization, as well as reduced plasma
norepinephrine levels.
Kaplan-Meier Estimates of the Time to the Primary End Point of Death from or
Hospitalization for Any Cause (Panel A), the Time to the Secondary End Point of
Death from Any Cause (Panel B), the Time to Death from or Hospitalization for
Cardiovascular Causes (Panel C), and the Time to Death from or Hospitalization
for Heart Failure (Panel D)
COMPANION
Bristow, M. R. et al. N Engl J Med 2004;350:2140-2150
OSCUR
TERAPIA ALLA DIMISSIONE
Cardiologi Vs. Internisti
4%
7%
Antag. AT II
Internisti
Cardiologi
3%
33%
B-bloccante
21%
36%
Anticoagulanti
48%
41%
Nitrati
61%
63%
Digitale
59%
74%
ACE
91%
87%
Diuretici
0
20
40
60
80
100
%
ALMIO/ANMCO
0
-50 -40 -30 -20 -10
variazione R periferiche
Effetti emodinamici della
nitroglicerina
0,2
0,5
2
5
20
50
nitroglicerina (microg/kg/min)
200
TOLLERANZA
La terapia per infusione continua deve
essere cessata prima possibile per
minimizzare la tolleranza
Isosorbide Dinitrato
Così come la nitroglicerina la
biodisponibilità è molto variabile e/o
scarsa se somministrato per via orale
in conseguenza dell’idrolisi cui viene
sottoposta dopo l’assorbimento a
livello epatico ad opera della
glutatione-nitrato reduttasi (effetto
di primo passaggio)
NITROGLICERINA TTS
La somministrazione per via
transdermica permette un rilascio
lento e continuo del principio attivo.
Tale meccanismo è ideale nella terapia
cronica dell’angina
Aldosterone Antagonists
• Is a hormone that is present in the body
• Produced in excessive amounts in severe
heart failure
• This increases salt and fluid retention
• Which causes worsening symptoms
• And further deterioration of cardiac
function
How do Aldosterone Antagonist
Work?
• Blocks the effects of aldosterone by binding
to receptors in the heart and on blood
vessels
• This reduces the harmful effects of
aldosterone thereby improving symptoms
• Improves survival
• Reduces Hospitalisation
ATLAS
The Assessment of
Treatment with Lisinopril
And Survival Trial
ATLAS - Assessment of Treatment with Lisinopril
and Survival Study
Confronto tra gli effetti di bassa e alta dose di
lisinopril, sulla
morbidità and mortalita nello Scompenso Cardiaco
cronico
Packer M et al.
Circulation 1999; 100: 2312-2318
ATLAS
Criteri del Trial
 Criteri d’inclusione :
Uomini o Donne sopra i 18 anni
Classi NYHA II-IV
EF (Frazione d’Eiezione) minore o uguale al 30%
Diuretici con o senza digoxina per almeno 60
giorni
 Criteri d’esclusione :
Angina instabile, aritmia ventricolare instabile,
scompenso cardiaco refrattario
Controindicazione agli ACE inibitori
Altri
ATLAS
Disegno del Trial

Trial internazionale, multicentrico, randomizzato, in
doppio cieco, a gruppi paralleli

3164 pazienti con NYHA II, III o IV

Periodo di reclutamento di 18 mesi con un follow-up
minimo di 3 anni

Durata del trettamento : 3.0 - 4.5 anni
Dosaggio: Alta Dose lisinopril 32.5 - 35.0 mg die
Bassa Dose lisinopril 2.5 - 5.0 mg die
ATLAS: Trial Design
Valutazione
Tollerabilità
Fase in aperto
Titolazione
Dosaggio
Doppio-Cieco
Periodo di Trattamento
Doppio-Cieco
2.5 o 5mg
lisinopril
+
2 lisinopril 10mg
Pazienti
trattati in
precedenza
con ACEi
12.5 o 15mg lisinopril
2.5 o 5mg
lisinopril
Pazienti non
trattati in
precedenza
con ACEi
2.5 o 5mg lisinopril + 3 lisinopril 10mg
12.5 o
15mg
lisinopril
2.5 o 5mg
+
2 placebo
Dose iniziale
lisinopril
(2.5mg)
Periodo (mesi):
-1
-0.5
Numero visite:
1
2
3
2.5 o 5mg lisinopril + 3 placebo
0
0.5
1
3
6
12
18
24
30
36
42
48
54
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Randomizzazione
ATLAS: Risultati
Curva della mortalità Bassa dose VS Alta dose
100
75
% Survival
High-dose
50
Low-dose
25
0
p=0.128
0
6
12
18
24 30 36 42 48
Months Packer M et al. Circulation 1999; 100: 2312-2318
ATLAS: Risultati
Curva della mortalità+ospedalizzazione per
qualsiasi causa
100
75
p=0.002
% Sopravvivenza
50
Alte dosi
25
Basse dosi
0
0
6
12
18
24 30
Mesi
36
42
48
Packer M et al. Circulation 1999; 100: 2312-2318
ATLAS: Risultati
‘High dose’ lisinopril versus ‘low dose’ di lisinopril è risultata in una
riduzione del rischio di:
• Endpoint primario
 8% di mortalità per tutte le cause (trend non significativo : p=0.128)
• Endpoints secondari:
 12% di riduzione del rischio combinato di mortalità ospedalizzazione
per tutte le cause (p=0.002)
10% di riduzione di mortalità cardiovascolare (trend non significativo
: p=0.073)
8% di riduzione di rischio di mortalità per tutte le cause e di
ospedalizzazione per cause cardiache (p=0.036)
9% di riduzione di rischio combinato di mortalità e ospedalizzazione
cardiovascolare (p=0.027)
8% di riduzione di infarto miocardico fatale e non fatale e
ospedalizzazione per angina instabile (p=0.374)
• Analisi post-hoc
15% di riduzione del rischio combinato di mortalità per tutte le cause
e ospedalizzazione per scompenso cardiaco (p<0.001)
Packer M et al. Circulation 1999; 100: 2312-2318
ATLAS: Conclusioni
• Riduzione del rischio non significativa (dell’ 8%) nell’end point
primario di mortalità per tutte le cause con alta dose di lisinopril
• Una riduzione el rischio altamente significativa (12%) nell’
endpoint secondario di mortalità per tutte le cause più
ospedalizzazioni con alta dose di lisinopril. Una riduzione del
rischio dall’ 8 al 10% in tutti gli end point secondari
• Tuttavia, sia l’alta che la bassa dose di lisinopril sono state ben
tollerate; non ci sono stati eventi avversi inaspettati
• I costi aggiuntivi dovuti all’utilizzo dell’alta dose di lisinopril sono
stati compensati alla riuzione ei costi legati alle ospedalizzazioni
L’ ATLAS ha dimostrato l’incremento della dose di Lisinopril
nello scompenso cariaco quale strategia terapeutica per i
medici
ACE inibitori e dosaggio
Consensus-I
Enalapril
SOLVD-I
Enalapril
V-Heft-II
Enalapril
SOLVD-II
Enalapril
SAVE
Captopril
AIRE
Ramipril
TRACE
Trandolapril
20 mg
20 mg
20 mg
20 mg
150 mg
10 mg
4 mg
ACE inhibitors in heart
failure
• Thousands patients evaluated in
placebo-controlled clinical trials
• Consistent improvement in cardiac
function, symptoms and clinical status
• Decrease in all-cause mortality by 2025% (p<0.001)
• Decrease in combined risk of death
and hospitalisation by 20-25%
(p<0.001)
ACE inhibitors in heart failure
Consensus recommendations
All patients with heart failure due to
left ventricular systolic dysfunction
should receive an ACE inhibitor unless
they have a contraindication to its
use or cannot tolerate treatment with
the drug
US Consensus Recommendations (1996)
ACE Inhibitors
• Adverse effects
– Hypotension, renal insufficiency, hyperkalemia,
cough (up to 20%), angioedema (0.1-0.5%)
• Monitor serum creatinine and potassium at
baseline, 1-2 weeks after initiation, and after
dosage changes
ACCF/AHA 2013
HFSA 2010
Losartan Heart Failure Survival Study
Studio ELITE II
American Heart Association Atlanta,
Georgia, USA, Nov. 1999
Disegno
multicentrico, randomizzato,
doppio cieco
Centri coinvolti
288 in 45 Paesi diversi
Pazienti
3152 d’età 60 anni con CHF
(classe NYHA II-IV) e LVEF 40%
Durata
Giugno 1997 - Maggio 1998
Trattamento
Losartan
50 mg 1 volta al
giorno
o Captopril 50 mg t.i.d.
Risultati
Probabilità di sopravvivenza
Stime cumulative di Kaplan-Meier sulla
sopravvivenza
Captopril
1.00 0.90 -
n=1574
0.80 -
Losartan
0.70 0.60 -
n=1578
0.50 0.40 -
0.30 0.20 0.10 0.00 0
Rapporto di rischio (IC al 95%) = 0.88 (0.75, 1.05)
p=NS
100
200
300
400
500
Giorni di follow-up
Pitt B. AHA, Atlanta, 1999
600
700
Risultati
Interruzioni della terapia per avventi avversi
p < 0,001
14.5%
9.4
%
Captopril
Losartan
Pitt B. AHA, Atlanta, 1999
Angiotensin II receptor blockade for CHF:
The CHARM Programme
CHARM
Alternative
CHARM
Added
CHARM
Preserved
n=2028
n=2548
n=3025
LVEF 40%
ACE inhibitor
intolerant
LVEF 40%
ACE inhibitor
treated
LVEF >40%
ACE inhibitor
treated/not
treated
Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
Pfeffer et al, Lancet 2003; Granger et al, Lancet, 2003; McMurray et al, Lancet, 2003; Yusuf et al, Lancet, 2003
Primary endpoint (death or CHF hospitalisation) from
the CHARM programme
p-value
Candesartan Placebo
CHARM-Alternative 334/1013
0.70
406/1015
<0.0001
0.85
CHARM-Added
CHARM - Preserved
53/1272
0.010
0.86
483/1276
Candesartan now licensed in UK
for treatment of CHF and LVSD as
add-on or alternative to ACE
inhibitor
0.6
0.8
Pre-specified pooling of Alternative & Added trials Candesartan
better
0.051
1.0
Adjusted
hazard ratio
1.2
1.4
Placebo
better
Granger et al, Lancet 2003; McMurray et al, Lancet, 2003; Yusuf et al,Lancet, 2003; Young et al, Circulation, 2004
BLOCCANTI DEI RECETTORI
PER L’ANGIOTENSINA II (AIIRA)
• L’utilizzo degli AIIRA può essere preso in considerazione
nei pazienti intolleranti agli ACE-inibitori
• Non è stato dimostrato che la loro efficacia sia simile a
quella degli ACE-inibitori in termini di riduzione della
mortalità
• In aggiunta agli ACE-inibitori, gli AIIRA migliorano la
sintomatologia e riducono le ospedalizzazioni per
scompenso
• L’aggiunta degli AIIRA agli ACE-inibitori e ai ß-bloccanti
non è raccomandabile sulla base dei dati disponibili: sono
necessari ulteriori studi
SCOMPENSO CARDIACO
COMET
Carvedilol Or Metoprolol
European Trial
Lancet, 5 Luglio 2003
RISULTATI
Endpoint primario: mortalità
40
Metoprololo
Mortalità (%)
30
20
Carvedilolo
hazard ratio 0,83,
IC 95% 0,74-0,93, P = 0,0017
10
0
0
1
Numero di pz a rischio
Carvedilolo
1511
1367
Metoprololo 1518
1359
2
3
4
5
1002
933
383
352
Tempo (anni)
1259
1234
1155
1105
SCOMPENSO CARDIACO
RISULTATI
Endpoint primari
Endpoint primari Carvedilolo
Mortalità
Mortalità annuale
Metoprololo
512/1511
33.9%
600/1518
39.5%
8,3
10,0
Mortalità o
1116/1511
ospedalizzazioni
73,9%
per tutte le cause
1160/1518
76,4%
Hazard
Ratio
IC 95%
P
0,828
0,736
0,932
0,0017
0,937
0,863
1,018
0,1222
Class I
Class II
Class III
CAPRICORN
(carvedilol)
Class IV
COPERNICUS
(carvedilol)
US Carvedilol (carvedilol)
CIBIS II (bisoprolol)
MERIT-HF (metoprolol)
Packer, AHA 2000
ß-Adrenergic Blockers
1
Bisoprolol
0.9
11.8%
0.8
P< 0.00005
Survival
Placebo
ICCC NYHA III-IV
n=2647
0.7
0.6
17.3%
Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12%
Mean Follow-up 1.4 years
0.5
0
CIBIS-II
Lancet 1999;353:9
200
400
Days
600
800
ß-Adrenergic Blockers
Placebo
15
p=0.0062
Mortality
%
10
Metoprolol
5
Risk
Reduction 34%
NYHA II-IV
N=3991
0
0
3
MERIT-HF
Lancet 1999; 353: 2001
6
9
12
Months
15
18
21
MERIT HF
• Metroprololo CR/XL nello scompenso
• Endpoints: mortalità, ospedalizzazione e
benessere. 3991 pts NYHA II-IV
• Studio interrotto prematuramente per evidente
superiorità del braccio metoprololo
• Dose media raggiunta 159 mg (64% 200 mg)
• Morte improvvisa p=0.00003
• Morte per peggioramento scompenso p=0.0023
• Ospedalizzazione p=0.004 (10172 vs 12262 gg)
JAMA 2000
ß-bloccanti: i dosaggi
CIBIS II
Bisoprololo
10 mg
MERIT HF
Metoprololo
200 mg
US Carved
Carvedilolo
50 mg
COPERNICUS
Carvedilolo
50 mg
CAPRICORN
Carvedilolo
50 mg
Quali sono i pazienti con maggiore
probabilità di risposta favorevole?
• Classe NYHA I-IV
• Ipertensione arteriosa anamnestica o
in atto
• Frequenza cardiaca > 90 bpm
• Minore durata dei sintomi
• Cardiopatia dilatativa idiopatica
Tavazzi GIC 1998
Quali sono i pazienti con minor
probabilità di miglioramento?
• Lunga durata dei sintomi
• Disfunzione ventricolare severa
• Pressione arteriosa < 100 mmHg
• Frequenza cardiaca < 70 bpm
• Estesa necrosi miocardica
Tavazzi GIC 1998
Cosa mi devo attendere?
• 50-60% di risposta favorevole
(miglioramento clinico strumentale)
• 5-10% di rischio di intolleranza acuta
• Drastico impatto favorevole sulla
sopravvivenza
Tavazzi GIC 1998
Linee guida per l’impiego del
beta-bloccante nello scompenso cardiaco
• I pazienti possono iniziare il trattamento dopo almeno 2 settimane
di stabilità clinica
• Attento controllo del quadro clinico nelle prime 48-72 ore (PA, FC,
peso, ECG).
• In caso di modesto deterioramento emodinamico modulare il
dosaggio di diuretici ed ACE-inibitori.
• In caso di grave deterioramento emodinamico sospendere il
farmaco ed iniziare inotropi EV
• In caso di PA <80 mmHg o FC < 50 bpm, tornare al dosaggio
precedente.
• Puntare al dosaggio massimo tollerato del farmaco
• Evitare brusche sospensioni dimezzando la dose ogni 24 ore
Protocollo per il trattamento con ßbloccante nello scompenso cardiaco
Test
a
1 sett
2a sett
3a sett
4a sett
5a sett
Metoprololo
Carvedilolo
Bisoprololo
25
25
50
100
100
200
3.125 x 2
6.25 x 2
6.25 x 2
12.5 x 2
12,5 x 2
25 x 2
1.25
1.25
2.5
2.5
2.5
5
b blockers
• Thousands of patients evaluated in
placebo-controlled clinical trials
• Consistent improvement in cardiac
function, symptoms and clinical status
• Decrease in all-cause mortality by 30–
35% (p<0.0001)
• Decrease in combined risk of death
and hospitalisation by 25–30%
(p<0.0001)
b blockers in heart failure
Consensus recommendations
All patients with heart failure due to left
ventricular systolic dysfunction should
receive a b blocker (in addition to an ACE
inhibitor) unless they have a
contraindication to its use or cannot
tolerate treatment with the drug
Why are the recommendations more
restrictive than for ACE inhibitors despite
the available evidence?
NNT
• Vite salvate ogni 1000 trattati in 1 anno
•
•
•
•
•
•
•
HOPE (ramipril)
SOLVD Prevention (enalapril)
SOLVD Treatment (enalapril)
MERIT-HF (metoprolol)
CIBIS-II (bisoprolol)
RALES (spironolactone)
COPERNICUS (carvedilol)
<1
7
17
38
42
52
70
ß-Adrenergic Blockers
1
0.95
HR 0.77 (0.60 - 0.98)
p<0.031
0.9
Carvedilol
Survival
116 / 975 (12%)
0.85
0.8
Placebo
LVD / HF0.75
Post AMI
151 / 984 (15%)
0.7
0
0.5
CAPRICORN
Lancet 2001;357:1385
1
1.5
Years
2
2.5
ß-Adrenergic Blockers
100
90
80
Survival
70
%
Carvedilol
p=0.00014
35% RR
60
N = 2289
III-IV NYHA50
0
4
COPERNICUS
NEJM 2001;344:1651
8
12
16
Months
20
24
Placebo
28
ß-Adrenergic Blockers
1.0
Carvedilol
(n=696)
0.9
Survival
0.8
%
0.7
I-II HF
p<0.001
Placebo
(n=398)
Risk reduction = 65%
0.6
0 50 100 150 200 250 300350400
Days
US Carvedilol HF
NEJM 1996; 334: 1349-55