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Invasione e metastasi
•  L’approccio riduzionistico alla biologia del
tumore si è concentrato sui meccanismi
molecolari alterati della cellula tumorale,
considerando poco le sue interazioni con la
biologia dell’ospite
•  Questa scelta ha portato ad un ritardo
nell’affrontare lo studio delle metastasi,
malgrado rappresentino la più grave
complicazione delle malattie tumorali Relazioni cliniche e patologiche
•  Il rischio di metastatizzazione aumenta con:
–  dimensioni del tumore primario
–  l’invasione regionale dei linfonodi
–  (inversamente) grado di differenziamento del
tumore
–  profondità dell’invasione tumorale oltre il
normale confine tessutale (es. melanoma)
Tropismo dell’invasione
metastatica
L’ipotesi del “seed and soil”
•  Paget (fine ‘800): il tumore (il seme)
dipende per diffondersi da caratteristiche
dell’organo distante (il suolo fertile)
•  Ewing: il tropismo tumorale può essere
spiegato da fenomeni meccanici:
–  es. cellule tumorali del colon possono entrare
nel sistema portale e quindi invadere il fegato
Cascata
metastatica
• Diminuita aderenza intercellulare
• Aumentata motilità ed invasione
dello stroma
• Ingresso nei vasi e sopravvivenza in
circolo
• Crescita in organi distanti
Le cellule tumorali in grado di
metastatizzare sono una piccola frazione
delle cellule totali del tumore
•  Modelli animali: inoculo di cellule tumorali
in circolo nel topo
–  micrometastasi al fegato solo per il 2% delle
cellule inoculate
–  di queste, solo l’1% (0,02% del totale) sono in
grado di formare metastasi letali
•  Ruolo delle cellule staminali tumorali nel
processo di metastatizzazione
metastatic subclone
Emergenza sequenziale di subcloni. Un processo di selezione
competitiva fra I subcloni coesistenti porta all’emergenza del
subclone maligno “vincente”, che peró puó acquisire nel tempo
nuove alterazioni genetiche dando origine ad eterogeneitá
genetica
La geografia della progressione
tumorale
•  Le cellule che danno
inizio a metastasi hanno
già accumulato le
mutazioni “progressor”
nel tumore primario
•  Diverse cellule (con
diverso spettro di
mutazioni progressor)
danno origine a diverse
metastasi
Implicazioni del modello di
progressione tumorale
•  Importanza principale data alla diagnosi ed
eradicazione precoce del tumore
•  Dissezione linfonodale (segno di estensione
precoce), radiazione locale
•  Chemioterapia adiuvante per eliminare le
cellule residue rimaste dopo l’eradicazione
chirurgica
Modello classico (Halsted)
•  Sito primario
•  interessamento dei linfonodi
•  metastasi a distanza
Modelli alternativi (anni ’80)
•  Fin dall’inizio del processo tumorale, c’è
una predeterminazione rispetto alla capacità
o meno di dare metastasi
•  I tumori sono una malattia sistemica fin
dall’inizio (nei casi che danno origine a
metastasi)
Molecular profiling
•  Avvento dell’era “post-genomica”: non si
puó piú pensare di studiare un gene/una
proteina alla volta
•  “profili di espressione genica”, “profili di
espressione proteica”: una visione resa
tecnologicamente ora possibile dell’attivitá
cellulare nel suo insieme
Correlazioni fra profili di
espressione genica e prognosi
•  Linfomi non-Hodgkin:
–  40% dei pazienti rispondono molto bene al
trattamento, il restante ha una pessima
prognosi. Non esiste nessun criterio che
consenta di prevedere la risposta al trattamento
•  Profili di espressione genica:
–  I due gruppi di pazienti sono prevedibili in base
a diversi profili di espressione genica
–  Identificazione di 2 malattie
Un puzzle molecolare
•  Se le metastasi hanno origine da una piccola frazione di
cellule nella massa tumorale primaria, come è possibile
che si possa predire il destino clinico (metastasi o meno)
analizzando il tumore primario in toto?
•  The genes that specify the metastasis would not seem to
confer increased proliferative benefit at the primary site.
That is, there is no reason to think that a metastatic
phenotype enables cells to proliferate more effectively
within the primary tumour mass, thereby increasing their
representation in the overall tumour-cell population.
Hence, rare cells in the primary tumour mass that happen
to acquire metastatic capability will remain rare.
Alternative model: Weinberg and
Bernards, 2002
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Reasoning like this drives us to consider a quite different mechanistic model:
namely, that the tendency to metastasize is largely determined by the identities
of mutant alleles that are acquired relatively early during multistep
tumorigenesis.
It is already apparent that there are several alternative genetic paths that cells
can take en route to forming a primary tumour. Thus, a particular phenotype
required early in tumorigenesis by an evolving tumour cell can be acquired
through the mutation of any one of several alternative growth-controlling
genes.
We suggest that a subset of the mutant alleles acquired by incipient tumour
cells early in tumorigenesis confer not only the selected replicative advantage,
but also, later in tumorigenesis, the proclivity to metastasize. This proclivity
will become manifest only much later in tumour progression, in the context of
yet other mutations that have struck the genomes of descendant cells.
Evidenze in supporto
•  In some small, well-localized primary human breast cancers,
individual carcinoma cells are clearly detectable in the bone marrow. •  Furthermore, DNA-microarray analysis reveals that the geneexpression pattern of metastatic tumour cells is often strikingly similar
to that of the cells confined to the primary tumour mass from which
they were derived, implying that the dominant cell population in the
primary tumour mass is phenotypically and possibly genotypically
(almost) identical to the cells in the metastases.
•  (già discusso) Equally relevant are other studies in which the geneexpression profiles of the dominant populations of breast-cancer cells
within a primary tumour mass have been used to predict, with 90%
accuracy, whether the tumour will remain localized or whether the
patient will experience metastases and disease relapse. Here, once
again, the metastatic behaviour of these cancer cells seems to be
determined relatively early in tumorigenesis.
•  Finally, several well-studied oncogenes, including ras and myc, the
proliferative powers of which are well documented, can function in
certain mouse models of tumorigenesis to enable cancer cells to
metastasize.
Implicazioni
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First, the tendency of a tumour eventually to metastasize is already preordained by the spectrum of mutations that progenitor cells acquire relatively
early in tumorigenesis; that is, some cancers start out 'on the wrong foot'. Second, genes and genetic changes specifically and exclusively involved in
orchestrating the process of metastasis do not exist. Instead, the genes for
metastasis are largely those that cancer biologists have been studying
intensively for a generation: the oncogenes and tumour-suppressor genes. Third, because important components of the genotype of metastasis are already
implanted in cells relatively early in tumorigenesis, even relatively small
primary tumour cell populations may already have the ability to dispatch
metastatic pioneers to distant sites in the body.
The implications for the usefulness of early clinical detection of breast cancer
are unsettling Eppure...
•  Apparentemente lo screening e la diagnosi
precoce hanno diminuito la mortalità
tumorale
•  Il fenomeno delle metastasi dormienti
(micrometastasi possono rimanere non
clinicamente rilevabili per decenni dopo la
rimozione del tumore primario) è più
facilmente spiegabile con un modello in cui
occorrono ulteriori mutazioni genetiche al
sito metastatico Il paradigma del processo
metastatico: Massaguè, 2008
•  Al cuore del processo resta il concetto di
evoluzione somatica attraverso mutazioni
geniche
•  L’evoluzione seleziona funzioni e solo
indirettamente per geni specifici
Funzioni tumorigeniche e
metastatiche
•  I primi geni selezionati sono quelli che
assicurano funzioni tumorigeniche (vedi
slide), che sono le pietre miliari del cancro.
Queste funzioni sono necessarie anche alle
cellule metastatiche, anche se non specifiche
•  Le funzioni metastatiche sono quelle che
agiscono sulle cellule tumorali dopo
l’ingresso nei vasi, e le rendono capaci di
colonizzare organi distanti
Geni per le funzioni
•  Geni tumorigenici: quelli che promuovono le funzioni
tumorigeniche (la maggior parte degli oncogeni ed
oncosoppressori noti)
•  Geni per la progressione metastatica: sono geni con una
funzione duale, sia tumorigenica che pro-metastatica
(generale o sito-specifica). Sono i geni che formano la basi
per la teoria della predeterminazione per le metastasi
•  Geni per la virulenza metastatica: non sono richiesti per la
crescita del tumore primario, ma sono richiesti per la
crescita nei siti secondari e per uscire dallo stato
dormiente. Sono i geni che formano la base del modello
tradizionale di progressione metastatica Un modello integrato