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Advanced Metastatic Disease
Which biological targeted agent and for whom?
Carlo Garufi
[email protected]
Oncologia Medica A
Istituto Regina Elena - Roma
Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza
12.6 vs 14.8 m
Saltz L. et al NEJM, 2000
Giacchetti S. et al, JCO 2000
Douillard JY. et al The Lancet 2000
14.1 vs 17.4 m
De Gramont A. et al JCO 2000
PFS
OS
Hurwitz et al, NEJM 2004
Randomized Trials with Bevacizumab in 1° Line chemotherapy
Khone CH, Ann Oncol 2010
Median Duration on Treatment with BEVA
Hurwitz 2009
Median Duration of
Treatment
PFS (m)
OS (m)
40.4 wks
13.5 (only wild-type)
27.7 (only wild-type)
9 m (n.d.)
11.1 (10.3-12.1)
22.2
unselected
12 c (1-25)
9.7
25.8
unselected
5.3 m (0.0-33)
[12 c (1-72)]
10.2 (9.3-11.5)
25.6
WT
IFL + BEVA
The Oncologist
AVIRI 2009
Folfiri + BEVA
The Oncologist
TRIBE 2013
Folfiri + BEVA
ASCO 2013
FIRE-3 2013
Folfiri + BEVA
ECC 2013
Overall survival in KRAS wt patients
Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077
Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077
PRIME: OS in KRAS wt patients
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705.
Axel Grothey and Heinz-Josef Lenz, JCO 2012
Randomized Trials with Anti-EGFR Abs in 1° Line chemotherapy
Khone CH, Ann Oncol 2010
PRIME
NEJM sept 12, 2013
THE RAS GENE
FAMILY
The RAS gene family: retroviral oncogenes isolates from a tumor-bearing rat were
capable of inducing sarcomas in new-born rodents
Tumor formation by the Harvey and Kirsten RAt Sarcoma viruses led to the
identification of the H- RAS and K- RAS genes as transforming retroviral oncogenes
Subsequent investigations identified a third human RAS gene, the NRAS oncogene,
activated in human Neuroblastoma and sarcoma cell lines
These three human RAS genes encode very closely related 188 or 189 amino acid
length proteins, designated HRAS, NRAS and KRAS, whereas the latter generates two
isoforms KRAS 4A and KRAS 4B by alternative exon splicing (exon 5)
GENE K-RAS
 K-RAS Gene 12p12.1 38 kb
 6 exons, alternative splicing in the exon 5
Chromosome 12
RAS family polypeptide sequence similarities
KRAS 4A, KRAS 4B, HRAS and NRAS
 sequences are 100% identical for the first 85 amino acids (aa)
 sequences show 85% similarity from aa position 85 to position
165
sequences show 4% similarity in the hypervariable region, from
aa position 165 to the C-terminus (position 188 or 189)
RAS proteins act as molecular switches in
signalling pathways
RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding
proteins) that bind either GDP or GTP, and possess a weak
GTPase activity
As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state
when bound to GTP and in the “off” state when bound to GDP
off
on
off
on
RAS proteins act as molecular switches in
signalling pathways
RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding proteins) that
bind either GDP or GTP, and possess a weak GTPase activity
As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state when bound to
GTP and in the “off” state when bound to GDP
Potremmo incrementare ulteriormente la
selezione di pazienti RAS-WT con fattori
non-genetici?
Group A: EGFR-GCN+/1st line;
Group B: EGFR-GCN-/1st line;
Group C: EGFR-GCN+/>1st line
Group D: EGFR-GCN-/>1st line;
Campanella C et al. 2010
Rash cutaneo e sopravvivenza
in pazienti trattati con cetuximab
No Rash
Grado 1
Grado 2
Grado 3
16
Sopravvivenza (mesi)
14
12
10
8
6
4
2
0
Studio:
Colon[1]
Colon[2]
Colon[3]
9923
0141
BOND
Colon[4]
Pancreas[5]
TestaCollo[6]
1. Saltz 2001; 2. Saltz 2004; 3. Cunningham 2004; 4. Van Cutsem 2004; 5. Xiong 2004; 6. Kies 2002
Tossicità cutanea ed Abs Anti-EGFR
Approccio Farmaceutico
• Il più Dannoso perché ritiene che un
farmaco vada bene per tutti i pazienti
• Semplicistico (tutti i pazienti in I linea
fanno il bevacizumab oppure tutti i pazienti
k-ras wt fanno il cetuximab/panitumumab)
• Acritico perché non
tiene conto che un
paziente non è un
bersaglio farmacologico
Approccio Molecolare
• Il più moderno: siamo nell’era della target
therapy! Esempi: Imatinib, Erlotinib,
Trastuzumab
• Stimolante: nuovi bersagli, nuove interazioni,
nuove “pathway”
• Semplicistico: driver o passenger?
• Deludente: il target sta anche nei tessuti
normali: vedi inibitori di tirosin-chinasi e tossicità
cardiaca o vascolare, nefrologica
• Elitario: pochi pazienti ne beneficiano
Approccio Individuale (del medico)
• Home-made oncology: ognuno si fa la sua
oncologia casalinga. Ciascuno adotta
comportamenti originali frutto delle proprie
convinzioni e non si relaziona con il mondo
esterno
• Disincronizzato: nella stessa divisione ogni
oncologo difende le sue convinzioni (meglio
FOLFOX o FOLFIRI?)
• Destabilizzante: il paziente avverte che ogni
oncologo la pensa in un modo diverso
Approccio Specialistico
• Presuntuoso : paziente con metastasi
epatiche. Il chirurgo opera
sempre anche chi non dovrebbe,
il radiologo brucia o “frigge” tutte le lesioni, l’oncologo fa
la chemioterapia a tutti fino alla fine
• Pericoloso: il paziente non riceve un trattamento
potenzialmente curativo (la peritonectomia in casi
selezionati)
• Non si fanno trial che confrontino specialità diverse:
oggettivamente complicati, non sponsorizzati,
Approccio Multidisciplinare
• Ideale in molte circostanze: cancro del retto N+
(radiologo, gastroenterologo, chirurgo, radioterapista,
oncologo, anatomopatologo, psicologo). E’ formativo.
• Difficile: non tutte le strutture se lo possono permettere,
necessita di tempo e formazione, luoghi idonei, non è
prevista dall’ordinamento sanitario, non è riconosciuta
ufficialmente come valore aggiunto
• ATTENZIONE: talvolta deresponsabilizzante, una
decisione democratica non sempre è la migliore
decisione, la responsabilità di ognuno di noi è sempre
soggettiva
Approccio Da “Linee Guida”
• Le Linee Guida: nascono per dare un “peso” a percorsi
terapeutici basati sulla medicina di evidenza
• Chiarificatrici: Rendono chiari percorsi clinici sempre
più complessi
• Accontentano tutti: di fatto le conoscenze sono talvolta
così limitate e frammentarie da consentire più percorsi ,
spesso inserite in contesti sanitari differenti (NCCN)
• Quello che non c’è sulle linee guida non va fatto?
Approccio Clinico
•
L’approccio clinico ottimale nel CRC, è il percorso ideale per quel singolo
paziente che sta di fronte a voi.
•
E’ frutto della vostra esperienza, delle vostre conoscenze, di un sapere diffuso
e condiviso della comunità scientifica (sapere oggettivo)
•
E’ quello che si costruisce conoscendo il paziente, la sua storia personale, il
suo contesto sociale, la sua anamnesi, il suo esame obiettivo (sapere
soggettivo);
• è quel rapporto che si costruisce nella prima visita e fa si che il paziente si fida
di voi ma che al tempo stesso vi responsabilizza in prima persona (contratto
medico -paziente).
• Consente di stabilire la migliore cura per ogni singolo ammalato
• Può anche essere in contrasto con
• A)i trial clinici che rispondono a quesiti scientifici (A+B è >A ?),
B) con le case farmaceutiche (A va bene a tutti),
C) con le target therapy (il tumore del paziente presenta il bersaglio
molecolare “X” ed il farmaco A colpisce “X” ma non sappiamo se per quel
paziente “X” è ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale la pena
dare A)
D) Con le linee guida (A segue B ma anche B segue A)
E’ quello che fa di voi semplicemente: un oncologo medico
E’ quello che fa di voi semplicemente:
un oncologo medico
Rischio Aumentato !!!
•
•
•
•
•
Età
Sesso femminile
Creatinina clearance
RT
Subocclusione intestinale
Finalità: Lungo sopravviventi !!!
• Metastasi epatiche
• Metastasi polmonari
• Metastasi linfonodali
• Metastasi peritoneali
POCHER: Example of patient spiral CT scan
Pretreatment
A
B
C
After 6 courses of Cetuximab + chrono-IFLO
D
E
F
• Patient had a two-step hepatectomy and is free of disease
Garufi C, et al. Br J Cancer 2010
after 5 years of follow-up
Consigli
• Il primo trattamento è quello più importante
• La prima visita è quella più importante
• Conoscete bene i farmaci (pochi ma buoni)
• Non cambiate strategie troppo velocemente
• Non giudicate troppo in fretta le progressioni nei pazienti
asintomatici
• Confermate sempre le risposte prima di una decisione
importante (chirurgia)
10 DOMANDE PRATICHE (A)
1) Ai nuovi pazienti con CRC metastatico
dobbiamo richiedere tutte le mutazioni
RAS? Si
2) Anche BRAF? Si (ruolo prognostico)
3) Quale è la % di avere almeno una
mutazione RAS? 50%
4) Quale è la probabilità di avere un’altra
mutazione RAS nei pazienti K-RAS WT?
16% nello studio FIRE; 17% nel PRIME
C. Garufi, 2013
10 DOMANDE PRATICHE (B)
5)
Quale è il beneficio assoluto in termini di OS
selezionando accuratamente i pazienti per RAS tra
FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 7.5 mesi
(33.1 versus 25.6)
6)
Quale è il beneficio assoluto in termini di OS
selezionando i pazienti solo per K-RAS tra FOLFIRI +
Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 3.7 mesi (28.7 versus
25.0)
7)
Quale è il rischio di trattare un paziente K-RAS WT che
presenta una mutazione RAS non riconosciuta tra
FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva ? - 4.2 mesi
(16.4 versus 20.6)
C. Garufi, 2013
10 DOMANDE PRATICHE (C)
8) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI +
BEVA senza aspettare le mutazioni di RAS ?
NO
9) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI
nell’attesa delle mutazioni di RAS e poi
decidere quale Ab scegliere? SI
10) Questi ragionamenti vanno bene anche per la
scelta FOLFOX + Pab versus FOLFOX +
BEVA ? No
C. Garufi, 2013