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Survivin, cancer networks and
pathway-directed drug discovery
Dario C. Altieri
Progressos da terapia
Conhecemos os genes
Sabemos diagnosticar
Terapias chegaram a um platô... Poucas drogas alvo dirigidas:
Rituximab  limfoma
Imatinib  leucemia
Mas a bala mágica específica é impossível
Tumores tem muitos genes, miRNAs, vias, alterados
Proteínas hub em vários tipos de tumores?  Pathways!
Receptor de EGF
HSP90
BIRC5 Survivin
–IAP Inhibitor of Apoptosis Protein
–Diferencialmente expressa em cancer (célula normalmitose)
Survivin
Variantes de splicing múltiplos (só 3 caracterizados)
Vários compartimentos e muita modificação pós-traducional
cinetócoro, centrosomo e fuso; citosol, mitocondria e núcleo
Controle de ciclo celular (p53 reprime BIRC5)
Reguladora de morte apoptótica ou não apoptótica
Se soltar do fuso  caspase 3
Resposta a estresse de tumores
Sobrevivência em meio desfavorável (mitose tumoral)
Homeostase tecidual preservando vida de tecidos
Em tumores:
Marcador tumor específico, dos melhores
Angiogênese tumoral
Resistência a drogas anticancer!
Homodimérica
polymerized microtubules and electrostatic interactions with chromosomal
passenger proteins, (carboxy terminus α helices, inner centromere protein
antigens (INCENP), Lys112 and Lys120; borealin, Lys110, Lys121 and Arg132)
XPO1 /nuclear export sequence (NES, Val89–Leu98)
SMAC (Leu64, Leu87)
X-linked IAP (XIAP) (Lys15–Met38)
heat shock protein 90 (HSP90, Lys79–Lys90)
mitochondrial-targeting sequence (survivin-ΔEx-3 C terminus)
borealin and INCENP (dimer interface hydrophobic pocket: Leu6, Trp10,
Phe93, Phe101 and Leu102)
Papel no complexo passageiro do cromossomo
Divisão celular:
Carrega proteínas para o cinetócoro
Aurora cinase B, INCENP e borealina
Forma fuso e controla checkpoint mitótico
Faz aurora fosforilas kinesina e paralizar a despolimerização
Estabiliza o fuso ligada a microtúbulos
Isso é dependente de fosforilação por B/cdk1
Mas B/cdk1 tb fosforila caspase 9 (iniciadora da apoptose)
Papel na mitocondria
Anti-apoptose
Pro-apoptóticos como p53 reprimem BIRC5
Sinais oncogênicos como E2F, STAT3 induzem BIRC5
Interage (ex. para inibir caspase 9)
Parece que a que protege está na mitocôndria!
Desfosforilada ali pela PP2A, bloqueia DIABLO
Que é quem retira inibição de caspase por XIAP
•Outra abordagem é impedir interações, como shepherdin, que inibe survivin/hsp90
•Alvo possível: survivin/DIABLO
•Ligantes frequentemente são oncogenicos
•Daí que via de survivina em cancer deve ser diferente mesmo