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* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
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Survivin, cancer networks and pathway-directed drug discovery Dario C. Altieri Progressos da terapia Conhecemos os genes Sabemos diagnosticar Terapias chegaram a um platô... Poucas drogas alvo dirigidas: Rituximab limfoma Imatinib leucemia Mas a bala mágica específica é impossível Tumores tem muitos genes, miRNAs, vias, alterados Proteínas hub em vários tipos de tumores? Pathways! Receptor de EGF HSP90 BIRC5 Survivin –IAP Inhibitor of Apoptosis Protein –Diferencialmente expressa em cancer (célula normalmitose) Survivin Variantes de splicing múltiplos (só 3 caracterizados) Vários compartimentos e muita modificação pós-traducional cinetócoro, centrosomo e fuso; citosol, mitocondria e núcleo Controle de ciclo celular (p53 reprime BIRC5) Reguladora de morte apoptótica ou não apoptótica Se soltar do fuso caspase 3 Resposta a estresse de tumores Sobrevivência em meio desfavorável (mitose tumoral) Homeostase tecidual preservando vida de tecidos Em tumores: Marcador tumor específico, dos melhores Angiogênese tumoral Resistência a drogas anticancer! Homodimérica polymerized microtubules and electrostatic interactions with chromosomal passenger proteins, (carboxy terminus α helices, inner centromere protein antigens (INCENP), Lys112 and Lys120; borealin, Lys110, Lys121 and Arg132) XPO1 /nuclear export sequence (NES, Val89–Leu98) SMAC (Leu64, Leu87) X-linked IAP (XIAP) (Lys15–Met38) heat shock protein 90 (HSP90, Lys79–Lys90) mitochondrial-targeting sequence (survivin-ΔEx-3 C terminus) borealin and INCENP (dimer interface hydrophobic pocket: Leu6, Trp10, Phe93, Phe101 and Leu102) Papel no complexo passageiro do cromossomo Divisão celular: Carrega proteínas para o cinetócoro Aurora cinase B, INCENP e borealina Forma fuso e controla checkpoint mitótico Faz aurora fosforilas kinesina e paralizar a despolimerização Estabiliza o fuso ligada a microtúbulos Isso é dependente de fosforilação por B/cdk1 Mas B/cdk1 tb fosforila caspase 9 (iniciadora da apoptose) Papel na mitocondria Anti-apoptose Pro-apoptóticos como p53 reprimem BIRC5 Sinais oncogênicos como E2F, STAT3 induzem BIRC5 Interage (ex. para inibir caspase 9) Parece que a que protege está na mitocôndria! Desfosforilada ali pela PP2A, bloqueia DIABLO Que é quem retira inibição de caspase por XIAP •Outra abordagem é impedir interações, como shepherdin, que inibe survivin/hsp90 •Alvo possível: survivin/DIABLO •Ligantes frequentemente são oncogenicos •Daí que via de survivina em cancer deve ser diferente mesmo