Download Patogenesis Molekuler

Patogenesis Molekuler
Lilis Hadiyati, S.Si., M.Kes.
Etiologi Penyakit





Merupakan rangkaian proses
Respon sel atau jaringan thd berbagai agen stimulus
Sebagian besar proses patologis dimulai dari adanya
cedera sel
Semua bentuk kehilangan fungsi sel, jaringan dan organ
adalah akibat cedera sel atau kematian sel
Keberhasilan/kegagalan sel untuk berdaptasi terhadap
luka/cedera sel menentukan apakah suatu stressor dari
lingkungan akan mengakibatkan penyakit atau tidak
Cedera sel dan kematian sel (apoptosis)
adalah tanggapan dari organisme terhadap
keadaan hipoksia, anoksia, bahan kimia
beracun, agen infeksius, dan berbagai
proses fisiologis serta imunologi
Luas dan jenis cedera sel dapat
menentukan apakah sel mati dan
menghilang, apakah sel-sel hidup yang
terluka dalam jaringan mampu
beregenerasi untuk mengisi kembali
jaringan, dan apakah efek residual
bertahan dalam bentuk entitas patologis
sebagai pengingat dari kejadian masa lalu
atau yang sedang berlangsung
Respon Seluler




Respon seluler terhadap stres atau cedera bervariasi
Hasil dari cedera, bersifat reversibel atau ireversibel
(tergantung pada keadaan metabolik sel dan kemampuan
populasi sel yang terkena dampak untuk membagi dan
replikasi)
Pada tingkat sel atau molekul, terjadinya penyakit
diakibatkan adanya perubahan susunan molekul
Perubahan morfologi akibat cedera sel menjadi jelas hanya
setelah beberapa sistem biokimia penting dalam sel telah
berubah
Kemampuan organisme hidup yg
fundamental




Memiliki siklus hidup untuk pertumbuhan dan
perkembangbiakan
Melakukan pertukaran materi dan energi dengan
lingkungan
Menerima sinyal dari lingkungan
Mampu beradaptasi terhadap perubahan lingkungan
The grand organizer
– that master and
controls the
molecules, the cells,
and the organs and
the way they
interact–
is the genome
Hirarki Molekuler




Tdp ambang batas sel untuk merespon keadaan cedera
sampai akhirnya timbul kekacauan genetik
Dlm proses terjadinya penyakit umumnya pengurangan
ATP & ketidakseimbangan ion Ca2+ mjd penyebab utama
kekacauan biokimia tubuh
Sel hidup harus terus beraktifitas untuk dapat bertahan
hidup, tumbuh, berkembang & bereproduksi
Kemampuan untuk menggunakan & menyalurkan energi
dlm berbagai aktifitas biologis mrp kemampuan dasar yg
harus dimiliki oleh sel






Energi tdk dapat dibuat atau dihancurkan
Hidrolisis ikatan pospoanhidrida dari ATP melepaskan sejumlah
energi bebas → ATP sbg sumber bahan bakar seluler
ATP berkaitan dengan sistem produksi energi dan penggunaan
energi
Banyak reaksi kimia melakukan transfer elektron dari satu
atom atau molekul ke yang lain
Hilangnya elektron dari atom atau molekul disebut oksidasi ,
dan bertambahnya elektron oleh sebuah atom atau molekul
disebut reduksi.
Karena elektron tidak dapat diciptakan atau dihancurkan dalam
reaksi kimia, maka jika satu atom atau molekul teroksidasi, atau
atau molekul yg lain harus dikurangi .



Produksi energi, penyimpanan, dan penggunaannya adalah
pusat perekonomian seluler
Sel membutuhkan energi untuk melakukan semua
pekerjaan, termasuk sintesis sejumlah bahan biologis,
kontraksi otot, transduksi sinyal, dan replikasi DNA
Kemampuan sel untuk merasakan dan merespon dg cepat
dan efektif setiap rangsangan dan sinyal fisiologis menjadi
penting untuk kelangsungan hidup organisme
Nutritional Genomic





Bahan kimia makanan baik secara langsung atau tidak
langsung bertindak atas genom manusia, berperan dlm
ekspresi gen
Dalam keadaan tertentu pada beberapa individu , diet
dapat menjadi faktor risiko serius bagi sejumlah penyakit
Beberapa bahan diet berperan dalam timbulnya kejadian,
perkembangan,dan atau keparahan penyakit kronis
Jumlah diet mempengaruhi keseimbangan antara keadaan
sehat dan sakit
intervensi diet berdasarkan pengetahuan kebutuhan gizi,
status gizi dan genotipe dapat digunakan untuk mencegah,
mengurangi atau menyembuhkan penyakit kronis
Gen dan Kanker
Proporsi Faktor Risiko Penyakit Kanker pada Penduduk Indonesia
Menurut Kelompok Umur Tahun 2013
Estimasi Jumlah Kasus Baru dan Jumlah Kematian
Akibat Kanker di RS Darmais Tahun 2013
Definisi

Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas
 diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab)




sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang
ditempelinya
Tumor biasanya dipakai untuk pembengkakan yang disebabkan
oleh proses inflamasi (peradangan)
Neoplasma
 pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang
 Secara literatur istilah neoplasma berarti ”pertumbuhan
baru”
Pada kanker terjadi perubahan genetik yang diturunkan kepada
sel-sel kanker turunannya
As tumor progress
to cancer they
accumulate more
genetic
abnormalities
Fearon &
Vogelstein, 1990
4 Kelompok Besar Genes




Onkogen
Gen supressor tumor
Gen DNA repair
Gen regulator apoptosis
Checkpoint and carcinogenesis
Nature 2004;432:316-23
Gen Penjaga Sel (Caretaker & Gatekeeper)

Caretaker Gen



Gen regulator DNA synthesis (DNA polimerase, DNA helicase
genes)
gen DNA repair
Gatekeeper Gen



Gen regulator cell cycle
Gen regulator apoptosis
Tumor supressor genes
Gen Pada Kanker



Genes yang membentuk produk yang berperan
dalam stimulasi pembelahan dan “survival” sel
Normal genes : proto-oncogenes
Mutated genes : oncogenes
Genes yang membentuk produk yang berperan
dalam pencegahan/inhibisi pembelahan sel atau
memicu kematian sel : suppressor genes
gen DNA repair dan gen regulator
apoptosis
Protoonkogen VS Oncogenes
 Protooncogenes
adalah gen normal yang berfungsi dalam
pengaturan pertumbuhan sel, pembelahan sel dan
diferensiasi
 Oncogenes adalah cancer-causing genes, yang berasal dari
konversi protooncogenes melalui mutasi, retroviral
transduction, gene amplifications atau dislocations
 Klasifikasi oncogenes :





Growth factors
Growth factor receptors
Signal transducing proteins
Nuclear transcription proteins
Cyclin dan CDKs
Sinyal transduksi




GF berikatan dengan reseptor dan mengaktifkannya
Reseptor yang aktif akan memicu serangkaian fosforilasi
protein dan rangkaian mekanisme lainnya
Fosforilasi protein akan memicu perubahan pada faktor
transkripsi, yang menyebabkan perubahan ekspresi gen
tertentu
Gen yang teraktivasi atau terinhibisi akan membentuk
protein yang mempengaruhi proliferasi sel dan kematian
sel (apoptosis)
Onkogen
 Protein
RAS berfungsi sebagai tombol relay untuk
aktivasi gen yang mengatur pembelahan sel dan
diferensiasi
 Bila GF berikatan dengan reseptor, protein RAS
mengirim sinyal untuk pembelahan sel ke nucleus
 Bila RAS over ekspresi, sinyal positif untuk
pembelahan sel akan melebihi sinyal negatif
 Bila terjadi mutasi RAS tombol relay akan “on”
terus sehingga pembelahan sel akan terus terjadi
Oncogenes
MYC


Protein berfungsi sebagai
faktor transkripsi yang
mengontrol ekspresi
beberapa gen
Keluarga myc teraktivasi
melalui



amplification
translocation
Ditemukan pada kanker
seperti B cell leukemia,
Burkitt’s lymphoma dan lung
cancer
Bcl-2




Mrp B cell lymphoma tapi
ditemukan pada banyak jenis
kanker
Protein Bcl-2 adalah protein
membran yang merupakan
bagian dari proses sinyal
kompleks yang mengatur
apoptosis
Bcl-2 berperan menghambat
apoptosis
Bila overekspresi, tidak
terjadi apoptosis pada sel
abnormal
Tumor Suppressor Gene




Gen normal yang menghambat pembelahan sel
Mekanisme kerja : sinyal transduksi, reseptor di
permukaan sel dan nuclear trnascriptions regulator
Recessive
Butuh “2 hit”


pRb : mencegah sel di G1 menjadi S
p53 : stop replikasi sel yang rusak (DNA damage)
Fungsi Tumor Suppressor Gene





Melawan aksi onkogen
Menghambat proliferasi seluler
Menginduksi apoptosis
DNA Repair (mencegah akumulasi mutasi gen)
Contoh: p53, pRb, INK-4, WT1, p21, p16, TGF-β
Apoptosis
Mengeliminasi sel yang rusak, terinfeksi, bermutasi,
tidak berfungsi dll
 Dikontrol secara ketat oleh sekelompok gen
◦ Gen yang mengontrol simulasi apoptosis
◦ Gen yang menyebabkan sel sensitif terhadap
apoptosis
◦ Gen yang mengontrol proses apoptosis

Proses Apoptosis



Fase Inisiasi atau induksi heterogen yang bergantung dengan
stimulus
Fase Efektor atau komitmen pada saat mana diambil
keputusan untuk “bunuh diri”
Fase Degradasi atau eksekusi dimana sel tersebut
memperlihatkan gambaran biokimiawi dan morfologi
apoptosis
Apoptosis vs Kanker




Kanker : disfungsi jalur apoptosis
Terutama jalur intrinsik
Paling banyak : mutasi p53
Ketidakseimbangan antara peran proapoptotic dan
antiapoptotic keluarga Bcl-2 :


Mutasi Bcl-2 → ekspresi ↑ → menekan fungsi normal
protein proapoptotik
Mutasi BAX dan BAK → hilangnya kemampuan untuk
mengatur apoptosis
DNA Repair



Serangkaian proses dimana sel mengidentifikasi dan
memperbaiki kerusakan molekul DNA.
Derajatnya tergantung jenis sel, usia sel, lingkungan
ekstraseluler
Sel dengan kerusakan DNA atau mekanisme repair
sudah berkurang :



Irreversible state of dormancy : Senescence
Apoptosis
Pembelahan sel yang tak terkontrol → tumor
Telomer





Telomer berperan untuk melindungi integritas DNA pada
ujung kromosom
Setiap sel membelah, telomer memendek
Telomerase : enzim yang menambahkan sekuens
telomerik repetitif untuk mempertahankan panjang
telomer
Panjang telomer sebagai molecular clock
Sel somatik normal tidak mengekspresikan telomerase
Sesungguhnya dalam penciptaan langit dan bumi, dan silih
bergantinya malam dan siang terdapat tanda-tanda bagi orangorang yang berakal. (yaitu) orang-orang yang mengingat Allah
sambil berdiri atau duduk atau dalam keadan berbaring dan
mereka memikirkan tentang penciptaan langit dan bumi (seraya
berkata): "Ya Tuhan Kami, Tiadalah Engkau menciptakan ini
dengan sia-sia, Maha suci Engkau, Maka peliharalah Kami dari
siksa neraka
{QS. Ali Imran : 190-191}.