Download Pertemuan-4

DRUG USED IN THE TREATMENT
OF INFECTION
By:
Fatma Sri Wahyuni
Overview
Chemotherapy :
didefinisikan sebagai obat-obat kimiawi yang
digunakan untuk mengobati penyakit infeksi
akibat mikroorganisme: bakteri, fungi, virus
protozoa, dan cacing.
The molecular basis of chemotherapy
 Obat harus berkhasiat memusnahkan parasit tanpa
merusak jaringan tuan rumah.
 Such selective toxicity depends on the discovery of
biochemical differences between the pathogen and the
host that can be appropriately exploited.
Penggolongan zat antibakteri berdasarkan
mekanisme kerjanya:
1. Zat bakterisid (mematikan):
pada dosis biasa bersifat mematikan kuman,
dapat dibagi dalam 2 kelompok:
a. yang bekerja terhadap fase tumbuh, spt:
penisilin, sefalosporin, rifampisisn dan kuinolon.
b. yang bekerja pd fase istirahat, ex:
aminoglikosida, nitrofurantoin, INH,
kotrimoksazol.
2. Zat bakteriostatis (menghentikan)
yang pd dosis biasa berkhasiat
menghentikan pertumbuhan dan
perbanyakan kuman, sementara
pemusnahannya dilakukan oleh sistem
tangkis tubuh sendiri, ex: sulfonamida,
kloramfenikaol, tetrasiklin, makrolida dan
linkomisin, asam fusidat.
Penggolongan lain berdasarkan luas
aktivitasnya;
1. Antibiotika narrow –spectrum (aktivitas
sempit)
obat ini aktif hanya terhadap beberapa
jenis kuman saja, ex: eritromisisin aktif
hanya terhadap kuman gram-positif saja,
sdgkan streptomisin >> gram-negatif.
2. Antibiotika broad-spectrum
bekerja terhadap Gram-positif dan
Gram-negatif, ex; sulfonamida,
ampisilin, kloramfenikol, tetrasiklin
dan rifampisin.
Mekanisme kerja antibiotik
Ada 3 clas reaksi biokimia yang menjadi potensial
target dari antibiotik:
– Class I: reactions that utilise glucose and other
carbon sources are used to produce ATP and
simple carbon compounds.
– Class II: pathways utilising energy and class I
compounds to make small molecules (e.g. amino
acids and nucleotides).
– Class III: pathways that convert small molecules
into macromolecules such as proteins, nucleic
acids and peptidoglycan.
Class I reactions
• Bagian ini merupakan target yang kurang menjanjikan,
karena 2 alasan:
a. Sel manusia dan bakteri mempunyai mekanisme yg
hampir sama dalam membentuk energi dr glukosa.
b. Meskipun terjadi pemblokiran dalam proses oksidasi
glukosa, masih ada sumber energi lain yg bisa
didapatkan bakteri, spt dari: asam amino, laktat, dll.
Class II reactions
• Merupakan target yang lebih baik dibandingkan dgn
class I, karena beberapa reaksi hanya terjadi pd
bakteri saja, tdk terjadi di manusia, seperti:
ketidakmampuan manusia untuk mensintesa asam
folat.
Asam Folat
• Biosintesa folat merupakan contoh dr jalur
metabolisme yang hanya ditemukan pada
bakteria (tidak di manusia).
• Manusia tidak dapat mensintesa folat dalam
tubuhnya, o.k.i hrs didapatkan dari luar seperti dr
makanan.
• Folate dibutuhkan dalam proses sintesa DNA,
baik pada bakteri maupun manusia.
Sulfonamida
• Sulfonamida memiliki kerja bakteristatik luas
• Secara kimiawi, sulfonamida mrpk analog
dari asam p-aminobenzoat (PABA), yg sangat
diperlukan dalam sintesa folat.
• Mekanisme kerja dari sulfonamida:
pencegahan sintesis (dihidro)folat dalam
kuman dengan cara antagonis saingan
dengan PABA.
• Banyak jenis bakteria membutuhkan asam
folat untuk membangun asam intinya: DNA
dan RNA.
• Bakteri keliru menggunakan sulfa sebagai
bahan untuk mensintesa asam folatnya, shg
DNA/RNA tidak terbentuk dan pertumbuhan
bakteri terhenti.
• Karena manusia tidak membuat sendiri
asam folatnya, tetapi menerima dalam
bentuk jadi dr makanan, shg tidak
mengalami gangguan pd metabolismenya.
Trimetoprim
• Merupakan senyawa pirimidin yang selain berdaya
bakteriostatis luas, juga berkhasiat antiprotozoa.
• Mekanisme kerjanya = sulfonamida yaitu berdasarkan
penghambatan reduksi DHFA menjadi THFA melalui
blokade reduktase, sehingga sintesa DNA/ RNA dari
kuman gagal >>> pembelahan sel juga gagal.
Proses enzimatis sintesa protein DNA/RNA dari
PABA
PABA
DHFA
THFA
sulfametoxazol
trimetoprim
Folinic
acid
purin
DNA/
RNA
The action of sulfonamides and trimethoprim on bacterial
folate synthesis.
• Trimetropim bersifat bakteristatik, kadang 2x
dikombinasi dengan sulfametoksazol: cotrimoksazol.
• Obat in dikombinasikan dgn sulfametolsazol karena
menghambat pada jalur yang sama.
• Sulfametoksazo menghambat di hulu dihidrofolate
redukatase >>> membantu aktifitas (potentiasi)
aktifitas trimetropin.
Class III reactions
Class III reactions are particularly“good
targets” for selective toxicity. Krn banyak
perbedaan antara mammalian cells and
paracitic cells in class III pathways
Sintesa peptidoglikan
• Peptidoglikan merupakan unsur penyusun dinding sel
bakteri (berbeda dengan eukariot).
• Pada bakteria Gram-negatif, dinding sel nya t.d satu
lapis, tetapi Gram-positif mempunyai 40 lapis
peptidoglikan.
• Setiap lapisnya t.d multiple backbones of amino sugar
>> N-acetylglucosamin dan N-acety lmuramic acid
Schematic diagram of single layer of peptidoglycan from a
bacterial cell
• Dengan terganggunya sintesa dinding sel,
maka dinding menjadi kurang sempurna dan
tidak tahan terhadap tekanan osmotis plasma
>>>>akibat mudah pecah.
• Contoh: kelompok penisilin, sefalosporin dan
vancomisin.
β-laktam antibiotics
1. Penicillin
Antibiotik ini diperoleh dr jamur Penicillium
chrysogenum. Dr berbagai jenis yg
dihasilkan, perbedaan hanya terletak pd
gugus samping R saja, yg menghasilkan
derivat yg berlainan, mis. Terbentuknya
derivat yang tahan asam dan dpt digunakan
• Type penicillin dan aktifitas antimikrobanya:
- penisilin pertama yang didapatkan dr alam
adalah benzylpenicillin dan mrp drug of
choice untuk banyak infeksi. Karena
bsorpsinya kurang baik pada gastrointestinal
tract , maka obat ini diberikan dalam bentuk
injeksi.
• Beberapa product semisintetis penicillin telah
dibuat dgn menambhkan berbagai ranatai
samping pada cincin penicillin, seperti: βlaktamase resisten penicillin, ex. flucloxacillin)
dan broad spectrum penicillin spt: ampicillin,
pivampicillin dan amoxisillin.
• Penggunaan amoxicillin sering dikombinasi
dengan asam klavulanat (β-laktamse inhibitor).
• Asam klavulanat merintangi efek laktamase
dengan jalan mengikatnya dengan
membentuk komplek. Kombinasi dgn
amoksisilin diperlukan dalam usaha melawan
kuman resisten
• Aktivitas
Penisilin dan turunannya bersifat bakterisid
terhadap terutama kuman Gram-positif
(khususnya cocci) dan hanya beberapa kuman
Gram-negatif. Penisilin termasuk antibiotikan
dgn spektrum sempit, begitu pula penisilin-V
dan analognya
Mekanisme kerja:
menghalangi sintesa dari peptidoglikan, bahan dasar
pembentuk dinding sel bakteri. Setelah terikat dengan
penicillin-binding proteins on bacteri. Obat ini akan
menghambat enzim transpeptidase yang kerjanya
mengikat (cross-links) rantai peptida ke kerangka
peptidoglikan. Bila sel tumbuh dan plasmanya bertambah
dengan jalan osomosis, maka dinding sel yg tak sempurna
itu akan pecah dan bakteri akan musnah
• Unwanted effects of penicillin:
Efek yang tidak diinginkan dr golongan obat ini yang
paling sering terjadi adalah reaksi hipersensitivitas
yang disebabkan oleh degradasi penicillin product,
yang nantinya akan berikatan protein dr host dan
inilah nantinya yang menunjukkan sifat antigenic.
Skin rashes and fever are common. Yang paling serius
adalah terjadi reaksi akut shock anphylactic, tp ini
jarang terjadi