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QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Marc Pouliot CRRI, CHUL [email protected] [email protected] Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition •INFLAMMATION •DOULEUR QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Plan de cours 1. Inflammation -Signes caractéristiques 2. Neuropeptides -Généralités -Fonctions centrales/périphériques QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. 3. Inflammation neurogénique -Définition -Mécanisme -Boucle douleur-inflammation -Nociceptine 1. L’inflammation Système de défense non-spécifique de l’organisme -Réparation des lésions -Protection contre les agents pathogènes •SIGNES CARDINAUX DE L’INFLAMMATION: -Rougeur -Chaleur -Enflure -Douleur QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Menant à une perte de fonction LÉSION DES TISSUS LÉSION DES TISSUS Libération des médiateurs chimiques Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) prostaglandines, etc.) Vasodilatation Vasodilatation des artérioles des artérioles Augmentation de la Augmentation de la perméabilité capillaire perméabilité capillaire Hypérémie locale Hypérémie locale (augmentation du débit (augmentation du débit sanguin vers le siège sanguin vers le siège de la lésion) de la lésion) Fuite de liquides hors Fuite de liquides hors des capillaires des capillaires (formation d’exsudat) (formation d’exsudat) Chaleur Chaleur QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Ralentissement du débit sanguin Rougeur Rougeur Augmentation Augmentation de del’oxygène l’oxygèneetet des desnutriments nutriments Augmentation Augmentationde de lalavitesse vitessedu du métabolisme métabolismedue due ààl’élévation l’élévationde delala température température Attraction des granulocytes Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) région (chimiotactisme) Fuite Fuitede deliquides liquidesriches riches en enprotéines protéinesdans dans l’espace l’espaceinterstitiel interstitiel Douleur Douleur Tuméfaction Tuméfaction Fuite Fuitedes desprotéines protéinesde de coagulation coagulation Processus Processusde decloisonnement cloisonnement (formation d’un (formation d’uncaillot caillotqui quiisole isole lalarégion régioninfectée) infectée) Libération de facteurs qui Libération de facteurs qui activent la libération des activent la libération des leucocytes leucocytes Leucocytose (augmentation Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) dans la circulation sanguine) Migration vers le siège Migration vers le siège de la lésion de la lésion Margination Margination (accolement des leucocytes aux (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) parois des capillaires) Diapédèse Diapédèse (passage des leucocytes entre les (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) cellules des parois des capillaires) Phagocytose des agents Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) puis par les macrophagocytes) Formation possible de pus Possibilité Possibilitéde deréduction réduction temporaire temporairede delalamobilité mobilité de del’articulation l’articulation Une Uneplaque plaquede defibrine fibrine temporaire forme une temporaire forme unestructure structure en envue vuede delalaréparation réparation GUÉRISON GUÉRISON Élimination des débris Élimination des débris de la région infectée de la région infectée Signes cardinaux de l’inflammation Lésion d’un tissu Libération de médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, LTs, PGs, etc…) QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire (fuite de liquides, exsudat) Rougeur Enflure Chaleur Douleur Résolution Attraction des leucocytes Phagocytose et nettoyage •INFLAMMATION •DOULEUR QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. INFLAMMATION DOULEUR En périphérie, les terminaisons libres des nerfs Activation des nocicepteurs afférents transmettent la douleur suit le dommage/infection vers le système nerveux central Ganglion de la racine dorsale QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Moelle épinière Peau, Vaisseaux sanguins Organes internes Lésion/ Infection Quelques agents endogènes qui activent ou sensibilisent les terminaisons nerveuses Enzyme involved in synthesis Substance Source Potassium Serotonin Bradykinin Histamine Prostaglandins Leukotrienes Substance P Damaged cells Platelets Tryptophan hydroxylase QuickTime™Kallikrein and a Plasma kininogen TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Mast cells AA-damaged cells Cyclooxygenase AA-damaged cells 5-lipoxygenase Primary affferent Effect on primary afferent fibers Activation Activation Activation Activation Sensitization Sensitization Sensitization De: “ Principles of neural science”, 3rd ed. 2. Neuropeptides Généralités Petits messagers peptidiques sécrétés par le système nerveux permettant aux tissus (nerveux et autres) de communiquer entre eux. QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Régulent plusieurs aspects de la physiologie: humeurs, température corporelle, tonus, etc... Certains neuropeptides stimulent les sensations de douleur (kinines) Neuropeptides: Production-maturation Peptide précurseur synthétisé dans les ribosomes Transféré à l’appareil de Golgi Emmagasiné dans de larges vésicules, ensemble avec des enzymes de maturation (endopeptidases), qui excisent les peptides bioactifs QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Les neuropeptides sont emmagasinés dans les granules sécrétoires Production-Maturation (suite) Peuvent être le résultat d'un épissage alternatif (CGRP) Neuropeptide mature: 10-40 aa QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Co-sécrétion de différents peptides, acides aminés, amines et purines Sécrétion a habituellement des effets à long terme Exemple d’épissage alternatif: le calcitonin gene-related peptide (CGRP) QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Exemple de peptide synthétisé sous forme de précurseur QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. 3. L’inflammation neurogénique LA DOULEUR PEUT AUSSI CONTRIBUER À L'INFLAMMATION EN AMPLIFIANT LA RÉPONSE IMMUNE QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Les neuropeptides libérés contrôlent la circulation sanguine et la perméabilité vasculaire et peuvent causer une réaction inflammatoire en stimulant la production de cytokines par les cellules immunes Ces réactions vasculaires ainsi que le recrutement additionnel et l'activation des leucocytes sont communément regroupés dans le terme: “INFLAMMATION NEUROGÉNIQUE” Quelques neuropeptides retrouvés dans les tissus périphériques et qui peuvent modifier la réaction inflammatoire Substance P Neurokinine A CGRP VIP PACAP QuickTime™ and a Somatostatine TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Galanine Neurotensine Bombesine Tachykinines Opioïdes Un certain nombre de ces neuropeptides, incluant la substance P, CGRP et la neurotensine, stimulent la rougeur et l'enflure lors qu'injectés dans le derme •INFLAMMATION •DOULEUR QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. La substance P libérée des terminaisons nerveuses peut stimuler les cellules du système immunitaire Mastocytes -Histamine -Accumulation de leucocytes Fibroblastes -Prolifération QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Monocytes -TNF -Chimiotaxie Granulocytes -Potentialisation -Accumulation -Génération de LTB4 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Activation des cellules immunes par les neuropeptides QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION Maladies inflammatoires •Dermatite •Psoriasis •Inflammation chronique du colon QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. •Arthrite •Conditions empirent avec le stress, anxiété •Stimulation anti-dromique des nerfs sensitifs provoque vasodilatation et autres signes inflammatoires Récepteur de la nociceptine (NociR) •Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G •NociR était classé parmi les récepteurs « orphelins » QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. •De par son homologie de séquence, NociR fait maintenant partie de la famille des récepteurs à opioïdes Quatre types de récepteurs à opioïdes Récepteur OP1 OP3 OP4 NociR OP2 Ligand -Endomorphine Dermorphine QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Encephaline Dynorphine Nociceptine NociR (suite…) Présent dans les tissus cérébraux Cortex Corps amygdaloïdes Thalamus/Hypothalamus Tronc cérébral QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques et comportementales Douleur Homéostasie, émotions, mémoire La nociceptine Récemment identifié comme étant un ligand endogène de NociR QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Neuropeptide exprimé dans les tissus cérébraux Granulocytes •55-70% des leucocytes circulants; •Première ligne de défense contre l'infection; QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. •Souvent le type cellulaire retrouvé en plus grand nombre, le granulocyte participe à: -ingérer et tuer les bactéries; -éliminer les débris; -coordination de la réponse immune. Nociceptine vs Granulocytes •La nociceptine et son récepteur (NociR) sont exprimés chez les leucocytes circulants •La nociceptine peut être présente dans les tissus périphériques: elle est sécrétée par des granulocytes stimulés et on la retrouve aussi dans les tissus inflammatoires QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. •Incubation des granulocytes avec la nociceptine provoque un certain nombre de réponses cellulaires •Le système nociceptine/NociR peut constituer une nouvelle voie de dialogue entre les systèmes nerveux et inflammatoire Neuropeptides et inflammation, Exemples récents: •Neuropeptide Y (stress): Rôle d’activation des cellules présentatrices d’antigène et rôle d’inhibition des cellules T, menant à une immunosuppression en situation de stress A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor Julie Wheway, Charles R. Mackay, Rebecca A. Newton, Amanda Sainsbury, Dana Boey, Herbert are needed to see this picture. Herzog, and Fabienne Mackay (Feb 2006) J. Exp. Med. •Brain-derived Neutrophic factor (douleur, rôle de messager entre microglies et neurones): Aussi exprimé dans les cellules B et agissant sur les lymphocytes et les eosinophiles BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain Jeffrey A. M. Coull, Simon Beggs, Dominic Boudreau, Dominick Boivin, Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue, Claude Gravel, Michael W. Salter and Yves De Koninck (Dec 2005) Nature 438, 1017-1021 CONCLUSIONS •La douleur peut participer à la réaction inflammatoire •Les neuropeptides peuvent agir en périphérie sur les cellules du système immunitaire QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. •Une meilleure compréhension de la biologie des neuropeptides favorisera de meilleures approches thérapeutiques dans les traitements pour la douleur chronique associée à l'inflammation. QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. •INFLAMMATION •DOULEUR QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. La réaction inflammatoire MCB-63801 NEUROPEPTIDES vs INFLAMMATION QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Marc Pouliot CRRI, CHUL [email protected] [email protected] Référence: “INFLAMMATION: Basic Principles and Clinical Correlates” Gallin & Snyderman, third edition