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CIBIS III Results (ITT analysis) Bisoprolol-first was statistically demonstrated to be noninferior to enalapril-first in the intention-to-treat analysis. In the bisoprolol-first group, 178 patients (35.2%) experienced a primary endpoint event, compared with 186 patients (36.8%) in the enalapril-first group Primary endpoint % without endpoint Intention-to-treat (ITT) Bisoprolol-first Enalapril-first 100 80 70 60 Mean follow-up 1.25 years 50 Patients at risk 0 6 12 18 505 505 389 388 291 277 87 76 months Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35 90 All-cause hospitalization throughout study (ITT) % without hospitalization Bisoprolol-first Enalapril-first 100 80 70 60 50 Numbers at risk B/E vs E/B HR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66 (difference) 0 6 12 18 505 505 386 387 289 277 85 76 months Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35 90 Primary endpoint at end of monotherapy (ITT) (all cause mortality and all cause hospitalization) % without endpoint Bisoprolol-first Enalapril-first 100 90 85 80 Numbers at risk B/E vs E/B HR 1.02 (95% CI 0.78-1.33) P=0.90 (difference) 0 1 2 3 4 5 6 505 505 469 473 434 437 414 410 400 396 383 376 195 213 months Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35 95 All cause mortality at end of monotherapy (ITT) Bisoprolol-first Enalapril-first % survival 100 23 deaths in the monotherapy phase in the bisoprolol-first group, compared with 32 in the enalapril-first group 90 85 80 Numbers at risk B/E vs E/B HR 0.72 (95% CI 0.42-1.24) P=0.24 (difference) 0 1 2 3 4 5 6 505 505 495 492 481 473 463 458 453 448 446 434 234 254 months Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35 95 All cause mortality up to 1 year (ITT) Bisoprolol-first Enalapril-first % survival 100 90 85 80 75 Numbers at risk B/E vs E/B HR 0.69 (95% CI 0.46-1.02) P=0.06 (difference) Post-hoc analysis of the first year of treatment showed that there were 42 deaths in the bisoprolol-first group, compared with 60 in the enalapril-first group (p=0.065). This amounts to a 31% reduction in mortality, which narrowly missed statistical significance. 0 6 12 505 505 475 470 379 368 months Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35 95 Worsening heart failure (ITT) Requiring hospitalization or occurring in hospital % without endpoint Bisoprolol-first Enalapril-first 100 90 85 80 75 Numbers at risk 63 patients in the bisoprolol-first group experienced worsening heart failure which either required B/E vs E/B hospitalization or occurred in hospital, compared to 51 HR 1.25 (95% CI 0.87-1.81) in the enalapril-first group. P=0.23 (difference) 0 6 12 18 505 505 434 444 342 346 103 111 months Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35 95 CIBIS III - Sudden death - Monotherapy phase Bisoprolol-first vs enalapril-first: 8 versus 16 sudden deaths; HR 0.50; 95% CI 0.21-1.16; P=0.107 3 4 5 % sudden death 0 1 2 Enalapril-first Bisoprolol-first 0 N at risk 505 505 1 2 3 4 5 6 488 493 467 476 454 460 444 450 430 444 251 232 Time (months) CIBIS III - Sudden death - First year Bisoprolol-first vs enalapril-first: 16 versus 29 sudden deaths; HR 0.54; 95% CI 0.29-1.00; P=0.049 6 8 10 % sudden death 0 2 4 Enalapril-first Bisoprolol-first 0 N at risk 505 505 3 6 9 12 481 485 467 473 440 452 373 384 Time (months) CIBIS III - Sudden death - Entire study Bisoprolol-first vs enalapril-first: 29 versus 34 sudden deaths; HR 0.84; 95% CI 0.51-1.38; P=0.487 6 8 10 % sudden death 0 2 4 Enalapril-first Bisoprolol-first 0 N at risk 505 505 6 12 18 467 473 373 384 125 116 Time (months) Safety Number (%) of patients reporting Number of reports Enalaprilfirst (n=502) Number (%) of patients reporting Number of reports Monotherapy phase SAEs 113 (22.4) 192 111 (22.1) 163 AEs 316 (62.7) 813 319 (63.5) 861 SAEs 184 (36.5) 360 187 (37.3) 354 AEs 396 (78.6) 1589 395 (78.7) 1769 Entire study period All P=NS Willenheimer et al., Circulation 2005; 112: 2426-35 Bisoprolol-first (n=504) CIBIS III CONCLUSIONS It may be as safe and efficacious to initiate treatment for CHF with bisoprolol as with enalapril Circulation. 2005;112:2426-2435 SCOMPENSO CARDIACO E SCAMBIO GASSOSO POLMONARE SC e Funzionalità polmonare alterata • Nello SC cardiaco la funzionalità polmonare è alterata a causa di alterazioni dello scambio gassoso e della meccanica ventilatoria: tale alterazione correla con la prognosi e rientra tra i possibili target della terapia • Lo scambio gassoso è misurato mediante la diffusione alveolocapillare per il monossido di carbonio (DLCO): i determinanti della DLCO sono la conduttanza di membrana (DM) e il volume ematico capillare • La DLCO è correlata alla capacità di esercizio: se viene migliorata si ha anche un miglioramento corrispondente al consumo di ossigeno al picco dell’esercizio (VO2 di picco) Diffusione alveolo-capillare (DLco) DM=diffusione di membrana. VC=volume capillare. Valore prognostico della diffusione di membrana Guazzi M et al. Eur Heart J 2002 Diverso effetto sulla funzionalità polmonare • • • Non tutti i beta-bloccanti hanno mostrato di comportarsi allo stesso modo in riferimento alla funzionalità polmonare. L’analisi della DLCO e della capacità di esercizio hanno dimostrato che gli effetti del bisoprololo sono significativamente migliori di quelli del carvedilolo (dopo 2 mesi di trattamento a dosaggio pieno) Studio in doppio-cieco, cross over in 53 pz con SC Diverso effetto sulla funzionalità polmonare • Le differenze in termini di capacità di esercizio tra bisoprololo e carvedilolo sono risultate più evidenti nei pazienti con una DLCO maggiormente compromessa. Razionale per un diverso effetto sulla funzionalità polmonare Diversa selettività dei due farmaci nei confronti dei recettori beta-1/ beta-2: Il bisoprololo ha un’affinità selettiva (120 volte) per i beta-1 recettori vs i beta-2, mentre il carvedilolo ha un’affinità simile nei confronti dei recettori beta- 1 e 2 Il 90% dei beta-2 recettori del polmone umano è localizzato a livello alveolare Nel sistema respiratorio vi è una prevalenza dei recettori beta-2 rispetto ai beta-1, sia nelle vie respiratorie che negli alveoli Complicanze cardiovascolari nella chirurgia non cardiaca Le complicanze cardiovascolari rappresentano ancora oggi una delle più frequenti cause di mortalità nell’ambito della chirurgia non cardiaca 1% di casi d’infarto cardiaco postoperatorio Tasso di mortalità cardiovascolare dello 0.3%. La presenza di una patologia cardiaca unitamente allo stress emodinamico legato all’intervento possono influenzare pesantemente il rischio operatorio Frequenza di eventi cardiovascolari nella chirurgia non cardiaca • Mortalità per tutte le cause: 4.0-6.0% • Morte cardiaca: 1.6-3.3% Zaugg M et al. Anesthesiol 1999; 91: 1674-86 Poldermans D. Rationale for betablockers in the preoperative setting: The DECREASE study Il rischio di complicanze cardiache è maggiore nei pz con CAD Uso dei BB nel peri-operatorio Razionale fisiopatologico: Aumento di catecolamine scatenato dall’intervento chirurgico che può indurre: o Incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca o Comparsa di aritmie o Rottura di placche vulnerabili e formazione di trombi Cardioprotective mechanisms of beta-blockers Beta-blockers increase the threshold for ventricular fibrillation in the presence of ischemia may increase the stability of coronary atherosclerotic plaques may reduce myocardial oxygen consumption by suppressing lipolysis, causing the myocardium to metabolize more glucose instead of fatty acids Poldermans D et al. NEJM 1999; 341: 1789-94 Zaugg M. Der Anaesthesist 2000; 49: 570-585 reduce sympathetic nervous system activation (heart rate and myocardial contractility); balance the myocardial oxygen supply/demand ratio DECREASE The Effect of Bisoprolol on Perioperative Mortality and Myocardial Infarction in High-Risk Patients Undergoing Vascular Surgery Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94 Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography DECREASE Study Design Patients high-risk patients undergoing major vascular, noncardiac surgery (aortic aneurysm resection, aortofemoral bypass, infrainguinal arterial reconstruction) Endpoints Death from cardiac causes, non-fatal myocardial infarction Follow-up 30 days Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94 Study design Randomized, prospective, multicenter trial DECREASE Patients had to have at least one of the following clinical risk factors: - age >70 years - ventricular arrhythmia - angina pectoris - diabetes mellitus - prior myocardial infarction - limited exercise capacity - congestive heart failure Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94 Inclusion criteria DECREASE Patients‘ characteristics Standard care group (n=53) Mean age (range) 68 (60-73) 67 (61-75) Male 88% 83% Previous MI 54% 49% Angina pectoris 36% 28% Limited exercise capacity 27% 43% Congestive heart failure 10% 15% Diabetes mellitus 14% 17% Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94 Bisoprolol group (n=59) DECREASE Treatment Both groups • All perioperative management at discretion of attending physicians Bisoprolol group • Treatment started at least one week before surgery and continued 30 days post-operatively • Initially 5mg bisoprolol daily, after one week increased to target dose of 10mg daily1 (17% were taking 10mg) 1 Dosage only increased if heart rate >60/min, treatment withheld if heart rate <50 beats/min or systolic blood pressure <100 mmHg. Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94 • All care including other medication given as normal DECREASE Incidence of cardiac death and non-fatal MI 40% p<0.001 30% Non-fatal MI Cardiac death 20% 10% 0% Bisoprolol Standard Care 90 % relative risk reduction for cardiac events with bisoprolol Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94 Percentage of patients 50% DECREASE Conclusions • The incidence of perioperative cardiac death and MI was reduced ten-fold from 34% to 3.4% in patients on bisoprolol therapy (p < 0.001) • This constitutes a 90% relative risk reduction for cardiac events for patients on bisoprolol therapy (OR =0.07, CI 95%, 0.01 to 0.31) Poldermans D et al. N Engl J Med 1999; 341: 1789-94 Bisoprolol reduces perioperative cardiac events in high-risk patients undergoing major vascular surgery: