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Dúvidas
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Arquivo
Administração de drogas por via oral
Site:
www.gilbertodenucci.com
Concentração Plasmática
(mg/L)
Administração de um comprimido de 500 mg de
Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
7
6
5
4
3
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
8
9
10
11
12
Concentração Plasmática
(µg/L)
Administração de uma cápsula de 150 mg de
Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
125
100
75
50
25
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Tempo (h)
18 24
30
36
42
48
Administração de um comprimido de 5 mg de
Amlodipina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Concentração Plasmática
(µg/L)
7.5
5.0
2.5
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
24
Tempo (h)
48
72
96
120
144
Administração de um comprimido de 5 mg de
Amlodipina a um voluntário sadio – área sob a curva
Concentração Plasmática
(µg/L)
7.5
5.0
ASC
2.5
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
24
Tempo (h)
48
72
96
120
144
Biodisponibilidade absoluta (F)
F=
ASC VO
ASC EV
Medicamento administrado na mesma dose
Como calcular a biodisponibilidade (F)?
F=
ASC VO vs dose e.v.
ASC EV vs dose v.o.
Biodisponibilidade relativa
Frel =
ASC VO teste
ASC VO referência
Biodisponibilidade
A fração da droga não modificada que atinge a
circulação sistêmica independente da via de
administração
Biodisponibilidade absoluta
comparada à via endovenosa
–
via
oral
Biodisponibilidade relativa – comparação de
duas outras vias
Administração Oral
Luz
Intestinal
Parede
Intestinal
Veia
Porta
Fígado
Local de
Medida
Metabolismo
Fezes
Metabolismo
Infarto do Miocárdio
Infarto do Miocárdio
Infarto do Miocárdio
Biodisponibilidade (F) Total
F = FL . FP. FF
FL = luz intestinal
FP = parede intestinal
FF = fígado
Concentração Plasmática
de Acetaminofeno (mg/L)
Efeito do tempo de esvaziamento gástrico na
absorção do acetaminofeno
15
Metoclopramida (10 mg i.v.)
sózinho
Propantelina (30 mg i.v.)
10
5
0
0
1
2
3
Horas
4
5
Influência da alimentação no Cmax do Paracetamol
-1
Cmax ( mg.ml )
40
30
*
20
**
10
0
Jejum
* P<0.05 comparado com jejum
** P<0.01 comparado com jejum
Continental
Inglês
Influência da alimentação no Tmax do Paracetamol
2.0
**
tmax (h)
1.5
*#
1.0
0.5
0.0
Jejum
Continental
* P<0.05 comparado com jejum
** P<0.01 comparado com jejum
# P< 0.05 comparado com café da manhã inglês
Inglês
Influência da alimentação no AUC0-inf do
Paracetamol
-1
AUC0-inf (mg.ml .h)
75
50
25
0
Jejum
Continental
Inglês
Influência da alimentação no Cmax da Nifedipina
(liberação imediata)
-1
Cmax ( mg.ml )
100
**
75
50
25
0
Jejum
** P<0.01 comparado com jejum
Continental
Inglês
Influência da alimentação no Tmax da Nifedipina
(liberação imediata)
tmax (h)
7.5
5.0
2.5
0.0
Jejum
Continental
Inglês
Influência da alimentação no AUC0-inf da Nifedipina
(liberação imediata)
-1
AUC0-inf (mg.ml .h)
750
500
250
0
Jejum
Continental
Inglês
Concentração plasmática (mg/ml-1)
Efeito do tipo de alimentação na absorção do
posaconazol (suspensão 200mg)
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Susp alim gorduroso
Cp alim gorduroso
Susp alim pouco gorduroso
Susp jejum
0
12
24
36
Tempo (h)
48
60
72
Tetracyclines
• The bioavailability of tetracycline is reduced by 46 to 57% when taken
with food, by 50 to 65% when taken with dairy products and by up to
81% when taken with iron supplements because of chelation. This
interaction may result in treatment failure in cases involving pathogens
with a moderate resistance to tetracycline.
• Even the use of a small volume of milk in tea or coffee is sufficient to
cause a 49% reduction in tetracycline bioavailability.
ACE Inhibitors
Food intake decreases the bioavailability of
captopril by 42 to 56%. Food intake also
decreases the bioavailability of perindopril by
35% which is associated with a clinically
significant decrease in ACE inhibition. The
bioavailability of
cilazapril, enalapril and
lisinopril is unaffected by food intake.
Mean plasma concentration-time profiles of irbesartan after
administration of a 300-mg tablet to 16 healthy volunteers under fasted
and fed conditions
The bioavailability of lovastatin increases by
50% when taken with a regular meal; this is
reflected in an increased drug effect. In
contrast, the ingestion of fibres or fruit as
part of a lipid-lowering diet may strikingly
reduce the absorption of lovastatin and
increase the risk of treatment failure.[89]
The bioavailability of pravastatin is reduced by
when taken with food; however, since its lipidlowering efficacy is unchanged the interaction
is not clinically important. For atorvastatin and
fluvastatin, bioavailability and lipid-lowering
efficacy are unaffected by food intake.
Excessive ingestion of grapefruit juice
increases the bioavailability of lovastatin,
atorvastatin and simvastatin by 1400, 200
and 1500%, respectively
The bioavailability of tetracycline is reduced
by 46 to 57% when taken with food, by 50 to
65% when taken with dairy products and by
up to 81% when taken with iron supplements
because of chelation. This interaction may
result in treatment failure in cases involving
pathogens with a moderate resistance to
tetracycline. Even the use of a small volume
of milk in tea or coffee is sufficient to cause a
49% reduction in tetracycline bioavailability.
Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH
Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997
Permeabilidade
Peso molecular
Lipofilicidade
Carga
Espessura da membrana
Permeabilidade
Peso molecular
Lipofilicidade
Carga
Espessura da membrana
Henderson-Hasselbach para
ácidos
pH = pKa + log10
(
)
[Ionizada]
[Não-ionizada]
Henderson-Hasselbach para bases
pH = pKa + log10
(
[Não-ionizada]
[Ionizada]
)
Ácidos
Bases
pka
Forte
Acido cromoglícico
Fraco
0
Cafeína
1
Dapsona
Oxazepam
2
Penicilinas
Ácido Salicílico
3
Diazepam
AAS
4
Varfarina
Tolbutamida
Sulfadimetoxina
Acetazolamida
Fenobarbital
}
Teofilina
Quinidina
Clordiazepóxido
5
6
7
Tiopental
Fenitoína
Nitrazepam
Propoxifeno
Reserpina
Cimetidina
Lidocaína
8
Quinina
Meperidina
9
Glutetimida
Procainamida
Efedrina
10
Nitrazepan
Oxazepan
11
12
Anfetamina
Tolazolina
Mecamilamina
Guanetidina
13
Fraco
Cafeína
14
Forte
Absorção do ácido salicílico (pKa =3)
Percentagem da droga que
resta para ser absorvida
100
80
Estômago, pH3
60
40
Intestino, pH6
20
0
0
20
40
60
Minutos
80
pH in various biological media together with surface area at which the biological
media is represented (Wilson, 1967; Newton and Kluza, 1978; Madara, 1991;
Dressman et al ., 1993; Gray and Dressman, 1996; Kutchai, 1996; Charman et al.,
1997, Dressman et al., 1998; Avdeef, 2001)
Biological fluid
pH
Salivary fluid
Gastric juice
6.4
1-2.1 fasted
5.0 (0-0.1 h after eating)
7.9-8.4
2.4-6.8
5.8-6.2 (fasted)
4.5-5.5 (0-1 h after eating)
6.5-8.0
5.0-8.0
7.40 (arterial)
7.39 (venous)
7.35
5.7 (male)
5.8 (female)
7.4
7.21
Pancreatic juice
Duodenal fluid
Jejunal fluid
Ileal fluid
Colonic fluid
Blood
Cerebrospinal
Urine
Lachrymal fluid (tears)
Aqueous humour fluid
Absorption area (m²)
0.11
60
60
60
0.25
-
-
Book: Molecular Biopharmaceutics – Part 2 – Table 2.1.2 – pag. 13
Quantidade de Metanfetamina Excretada
Excreção Urinária de Metanfetamina
Diurese Ácida
(pH 4.9-5.3)
6
4
Sem controle pH
2
Diurese Alcalina
(pH 7.8-8.2)
0
0
4
8
Horas
12
16
Nature, 1965
Clearance Renal do Ácido Salicílico
Clerance Renal (mL/min)
250
200
150
100
50
0
5.5
6
6.5
7
7.5
8
8.5
pH Urinário
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946
Influência do pH no clearance renal da
dietilcarbamziazina
pH Urinário
Não controlado (6.3)
Diurese ácida <5.5
Diurese alcalina >7.5
Clerance Renal (L/hr)
8.6
38.0
1.0
Clearance Renal do Fenobarbital
(mL/min)
Clearance do fenobarbital
12
Diurese alcalina
8
Diurese normal
4
0
0
4
8
12
Fluxo Urinário (mL/min)
16
Lancet, 1967
Administração de itraconazol (100 mg) em
voluntários sadios
Treatmento I (controle) água
0.25
Treatmento II Coca-Cola
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
4
8
12
Tempo (h)
16
20
24
Dermatological Agents
• The bioavailability of the anti-acne agent isotretinoin is increased by
72 to 86% when administered with or shortly after a meal.[76]
Because isotretinoin dosage is titrated according to drug effect and
the appearance of adverse effects, the drug should be taken with a
consistent relationship to meals.
• Food intake increases the bioavailability of the antipsoriatic agent
acitretin by 91% and reduces the interpatient variability in
bioavailability.[5] Accordingly, coadministration of acitretin with food
may be preferred.
Oral Bioavailability Parameters for Halofantrine HCl After Administration to Either
Fasted or Fed Healthy Human Subjects and Fasted or Fed Beagle Dogs
Bioavailability
Human Subjects
Beagles Subjects
Parameter3
Fasted
Fed
Fasted
Fed
Plasma AUC (mg h/L)
3.9 ± 2.6
11.3 ± 3.5
4.2 ± 2.7
51.5 ± 9.4
Cmax (ng/mL)
184 ± 115
1218 ± 464
275 ± 156
5540 ± 2107
Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH
Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997
Examples of incread Postprandial Oral Bioavailability and
Likely Basis for the Increased Absorption
Compound
Increase in Bioavailability
Basis for Food Effect
Griseofulvin
3-5-fold (humans)
↑ solubilization → portal blood transport
Danazol
4-fold (humans)
↑ solubilization → portal blood transport
Α-Tocopheryl
5-fold (dogs)
↑ solubilization → portal blood and lymph
28-fold (humans)
transport
10-fold (dogs)
↑ solubilization → portal blood transport
nicotinate
Halofantrine
3-fold (humans)
possible lymph transport
Atovaquone
3-5-fold (humans)
↑ solubilization → portal blood transport
Retinoic acid
2-5-fold (humans)
Likely ↑ solubilization → portal blood transport
derivates
possible lymph transport
Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH
Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997
Concentração plasmática (μg/L)
Efeito da alimentação na absorção de nifedipina administrada
por duas formulações de liberação prolongada
ADALAT® OROS fasted
ADALAT® OROS fed
CORAL® fasted
CORAL® fed
100
75
50
25
0
0
5
10 15
20 25
30 35 40
Tempo (h)
45
50
Since dissolution rate is a function of surface
area, a nano-formulation will have better
bioavailability than a micronized formulation of
the same drug where bioavailability is
dissolution rate limited
Concentração plasmática (mg/ml-1)
Efeito do tipo de alimentação na absorção do
posaconazol (suspensão 200mg)
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Susp alim gorduroso
Cp alim gorduroso
Susp alim pouco gorduroso
Susp jejum
0
12
24
36
Tempo (h)
48
60
72
Absorção da Ranitidina depende do
local de administração
Concentração Plasmática
Ranitidina (mg/L)
500
Estômago
400
Jejuno
Ceco
300
200
100
0
0
4
8
Horas
12
Biodisponilidade de micofenolato mofetil em
voluntários sadios
Plasma Concentration
(ug/mL)
10.0
CellCept
Mycophenolate
7.5
5.0
2.5
0.0
0
2
4
6
8
10
12
Time (h)
14
16
18
24
48
72
Ciclo êntero-hepático
Veia
porta
D
M
Fígado
D
M
Bile
D
M
Intestino
Eliminação da
droga ou de seu metabólito
Concentração plasmática (mg/ml)
Liberação imediata vs liberação controlada de tramadol em
voluntários sadios
700
Cp 50mg x 4
600
500
400
300
Cp 200mg
200
100
0
0
5
10
15
20
Tempo (h)
25
30
35
40
Liberação imediata vs liberação controlada de
tramadol em voluntários sadios
Concentrãção plasmática (mg/ml)
300
Cp 200mg 24h
250
200
Cp 50mg 6/6h
150
100
50
0
0
5
10
15
20
Tempo (h)
25
30
35
40
Pegylation
The process of covalent attachment of poly
(ethylene glycol) polymer chains to another
molecule, normally a drug or therapeutic
protein.
Pegylation
It is routinely achieved by incubation of a
reactive derivative of PEG with the target
macromolecule.
The covalent attachment of PEG to a drug or
therapeutic protein
- "mask" the agent from the host's immune system
(reduced immunogenicity and antigenicity)
- increase the hydrodynamic size (size in solution) of
the agent which prolongs its circulatory time by
reducing renal clearance.
- Increase water solubility to hydrophobic drugs and
proteins.
• Improved drug solubility
• Reduced dosage frequency, without diminished
efficacy with potentially reduced toxicity
• Extended circulating life
• Increased drug stability
• Enhanced protection from proteolytic degradation
• PEGASYS: PEGylated alpha-interferons for use in the treatment of
hepatitis C
• PEG-Intron: PEGylated alpha -interferons for chronic hepatis C
• Oncaspar: PEGylated L-asparaginase for the treatment of acute
lymphoblastic leukemia in patients who are hypersensitive to the native
unmodified form of L-asparaginase
• Neulasta: PEGylated recombinant methionyl human granulocyte
colony stimulating factor for severe cancer chemotherapy induced
neutropenia
• Doxil: PEGylated liposome containing doxorubicin for the treatment of
Cancer
Water solubility
• High mobility in solution
• Lack of toxicity and immunogenicity
• Ready clearance from the body
• Altered distribution in the body
Applicable to any dosage form 1
• Improvement in bioavailability of up to 600% 2.
• 4 time reduction in dosage volume 3.
• 10 fold maximum tolerated dose achieved in cancer drug 4.
• Eliminates fed-fasting effect 5.
• Fast, Elegant, Simple solution for poorly water soluble
compounds
Via Oral – Vantagens
• Conveniente
• Aceita socialmente
Via Oral – Desvantagens
• Passagem pelo estômago
• Passagem pelo trato intestinal
• Passagem pelo fígado
• Efeito de alimentação
• Drogas não absorvidas pelo intestino
• Drogas metabolizadas por bactérias intestinais
Via Sublingual – Vantagens
• Evita efeito primeira passagem
• Absorção rápida
Via Sublingual – Desvantagens
• Inconveniente se o uso fôr crônico
• Irritação da mucosa
• Salivação excessiva pode fazer o paciente engulir
Via Subcutânea – Vantagens
• Pode ser auto-administrado
• Absorção mais lenta
Via Subcutânea – Desvantagens
• Absorção prejudicada em falência circulatória periférica
• Uso crônico pode causar lipodistrofia – absorção irregular
Via intra-muscular – Vantagens
• Confiável
• Apropriada para drogas irritantes
• Apropriada para formulações de depósito
• Absorção mais rápida que a subcutânea
Via intra-muscular – Desvantagens
• Não apropriada para auto-administração
• Dolorosa
• Atenção para com o veículo
Via endovenosa – Vantagens
• Absorção imediata
• Cálculo preciso da concentração atingida
• Permite modificação rápida da dose
• Interrupção imediata no caso de evento adverso
Via endovenosa – Desvantagens
• Absorção imediata – níveis altos rapidamente
• Algumas drogas agem no espaco braço-língua - 15 segundos
• Trombose local com drogas irritantes
• Infecções
Via Pulmonar
• Área grande e altamente vascularizada (Alvéolos/Vias
aéreas – 80-100 m2)
• Alta permeabilidade do alvéolo a produtos biológicos
• Absorção rápida, cinética de primeira ordem
Benefícios da Administração por Via Aérea
• Deposição direta
• Ação rápida, discreto efeito primeira passagem
• Dose bastante reduzida
• Possibilidade de se administrar medicamentos pouco solúveis
• Via não invasiva
• Rápida absorção com distribuição rápida para coração e
pulmão
Tipos de Medicamentos administrados por via
pulmonar
• Asma, infecção pulmonar
• Antibióticos: alta concentração pulmonar
• Vacinação
• Peptídeos: insulina, proteínas, DNA.
Via Retal – Vantagens
• Evita efeito primeira passagem
• Pacientes com náuseas, vômitos
• Pacientes com dificuldade de engolir
• Pacientes sedados
• Pacientes pediátricos
Via Retal – Desvantagens
• Sociais
• Inflamação da mucosa devido a uso prolongado
• Absorção irregular
Metered-dose
inhaler
Spacer
Corticosteroids: Clinical Uses
Lipid-soluble, inhaled
corticisteroids
Beclomethasone
Fluticasone
Triamcinolone
Large aerosol particles
are deposited in chamber
rather patient’s mouth
Inhaled portion consists
of small particles which
travel to small airways
Netter’s Illustrated Pharmacology – fig 7-19