Download Cancer de l`Estomac et Carcinose péritonéale - Chirurgie

Carcinoses gastriques
Traitement curatif et préventif
Glehen olivier
Chirurgie Oncologique
Hospices Civils de Lyon
Centre Hospitalier Lyon Sud
Université Claude Bernard Lyon 1
Gastric peritoneal carcinomatosis
Major problem of the
disease evolution
More than 50% of potentially curable
gastric cancer died of peritoneal
recurrence
60% of all causes of gastric cancer deaths
is from peritoneal carcinomatosis
Gastric carcinomatosis
Natural History
Palliative treatment
-Sadeghi EVOCAPE 1 (Cancer 2000) : n=127. (prospective)
Palliative systemic chemotherapy.
Median survival : 3 months
1/3 of synchronous carcinomatosis
-No real improvement of prognosis with new systemic agents
-Targeted therapy (Trastuzumab): < 20% of patients
-Metastatic gastric cancer in 2013
Median survival < 1 year (6 months ??)
Management of peritoneal carcinomatosis:
EVOLUTION
Before 1980
PALLIATIVE TREATMENT
1980-95: HIPEC,
EPIC
1995-2000: Cytoreductive surgery,
phase II studies
2000-2010: Registration, randomized study,
Development of expert centers
CURATIVE TREATMENT OF PC
Principes du
traitement curatif des Carcinoses
Péritonéales
Traitement d’une
maladie locorégionale
Traitement de la maladie macroscopique
Chirurgie de cytoréduction
Péritonectomies
Traitement de la maladie microscopique
Chimiothérapie intrapéritonéale
Traitement de la maladie métastatique
Chimiothérapie systémique
Quantitative tool
Peritoneal Cancer Index (Sugarbaker) : PCI
Consensus
Milan 2006
PCI from 0 to 39
Primary Peritoneal carcinomatosis or
carcinomatosis from digestive origin
REGISTRATION from french
speaking centers
(1989 – 2007)

1344 procedures
combining cytoreductive
surgery and perioperative
intraperitoneal
chemotherapy (EPIC or
HIPEC)
1290 patients
Overall survival according to etiology
Cancer 2010
Primary Peritoneal carcinomatosis or carcinomatosis
from digestive origin
etiology
Etiology
Number
%
Colorectal Cancer
523
40.5%
Pseudomyxoma Peritonei
301
23.3%
Gastric Cancer
159
12.3%
Peritoneal Mesothelioma
88
6.8%
Appendiceal cancer
50
3.9%
Small intestinal cancer
45
3.5%
Primary perioneal serous
carcinoma
33
2.5%
Peritoneal Sarcomatosis
28
2.2%
Other
Total
66
1290
5%

Feb. 1989 – Aug. 2007
1344 procedures

159 patients

F: 56% M: 44%

15 centers

Mean age : 52 ± 12

M: 83 F: 76


Mean age 53,4 ± 12,8
PC Synchronous :

PC Synchronous : 44%

PC Metachronous : 66%
32,5%
Gastric carcinomatosis AFC
Completeness of cytoreduction



CC-0 : 56%
CC-1 (<2,5mm): 25%
CC-2/3(>2,5mm) : 19%
80
1344 procedures
 CCR-0 : 75%
 CCR-1 (<2,5mm):
16%
 CCR-2(>2,5mm) :
8%
70
60
50
All
Gastric
40
30
20
10
0
CCR-0
CCR-1
CCR-2/3
Gastric carcinomatosis AFC
Intraperitoneal chemotherapy

HIPEC : 154 cases (94%)
• Closed abdomen :
142 cases (54%)
• Open abdomen : 46%

EPIC : 12 cases (7,5%)

Mitomycin C : 83%
Gastric carcinomatosis AFC
Mortality-Morbidity
1344 procedures


Mortality: 10 cases (6,5%)
Morbidity grade 3-4: 38
cases (27,8%)
• Digestive fistula : 16%
• Reoperation: 14%
• Mean post-operative stay
: 24,2±19 days

Mortality : 4,1%

Morbidity gr. 3-4:
33,8%
• Dig. fistula : 9,6%
• Reoperation: 14%
• Mean postoperative stay :
24,1±18 days
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors
Institutions
P<0,001
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors
Treatment with neoadjuvant systemic
chemotherapy
P=0,018
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors
Completeness of cytoreductive surgery
P<0,001
Patients CC-0:
•Median 15 months
•5 year
survival:25%
Patients CC-2 or 3
•Median 4 months
•2 years
survival:0%
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors
Influence of disease extension in patients
treated by complete cytoreductive surgery
No patient alive at
2 years for PCI >
13
No patient alive at
1 year for PCI > 19
P=0,038
Gil et al. J Surg Oncol 2011
PHASE III STUDY in Gastric Cancer
Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
Gastric Carcinomatosis
RANDOMISATION
RANDOMISATION
Cytoreductive surgery
+ HIPEC with CDDP
and MMC
Cytoreductive
surgery
Systemic chemotherapy ??
Perioperative or adjuvant??
PHASE III STUDY in Gastric Cancer
Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
HIPEC did not improve mortality and
morbidity rates
PHASE III STUDY in Gastric Cancer
Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
HIPEC improved survival (p=0.046)
Synchronous PC++
PHASE III STUDY in Gastric Cancer
Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
HIPEC improved survival (p=0.046)
Synchronous PC++
PHASE III STUDY in Gastric Cancer
Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
Conclusions sur le traitement curatif



La chirurgie de cytoréduction et la
CHIP sont la seule association permettant
d’obtenir des survies à long terme
Des taux de survie à 5 ans de 20%
peuvent être obtenus dans des centres
spécialisés
Stricte sélection nécessaire
Conclusions sur le traitement curatif

Quels patients?
• Patients jeunes et excellent état général
(< 70 ans)
Mortalité et morbidité élevée
 Qualité de vie ++++

• Chirurgie de cytoréduction complète
possible

Facteur pronostique principal
• Carcinose limitée (PCI < 19 ou 12)
NOMBRE DE PATIENTS LIMITES
Conclusions

Comment améliorer la sélection ?
• Chimiothérapie systémique néoadjuvante



Standard de prise en charge périopératoire
Exclusion des patients avec progression métastatique
rapide
Problème des cellules indépendantes à bague à chaton
• Chimiothérapie intrapéritonéale néoadjuvante
Neoadjuvant intraperitoneal systemic
chemotherapy (NIPS) Yonemura
Neoadjuvant intraperitoneal systemic
chemotherapy (NIPS) Yonemura
Increases the rate complete cytoreductive surgery by increasing downstaging
Phase I-II in Europe (Rea Lo Dico - Marc Pocard - Lariboisiere)
Conclusions

Comment améliorer la
sélection?
• Coelioscopie
précoce+++++


Exclusion des patients
avec carcinose diffuse
Diagnostic précoce des
carcinoses limitées
Coelioscopie et cancer gastrique


Carcinose péritonéale méconnue: 10 à 60%
Provoque un changement de stratégie
thérapeutique dans plus de 20% des cas
Chimiothérapie systémique différente selon la stratégie

Evite laparotomies inutiles (ouverturefermeture)
Programmation - Coûts
Song KY, World J Surg. 2007 Jun;31(6):1228-3.
Badgwell B, Ann Surg Oncol. 2008 Oct;15(10):2684-91.
de Graaf GW, Eur J Surg Oncol. 2007 Oct;33(8):988-92.
Coelisocopie devrait faire partie du
bilan systématique
préthérapeutique du cancer
gastrique
•Ambulatoire
•Pose de CIP associée
•Permet une cytologie péritonéale (M1)
•Dépiste carcinose localisée accessible
à un traitement curatif
•Dépiste carcinose diffuse non
accessible à un traitement curatif
(chimiothérapie systémique différente)
IIPOP Trial:
A randomized multicentric trial
using Perioperative Intraperitoneal Immunotherapy
After complete cytoreductive surgery
In patients with gastric cancer
Presenting a limited Peritoneal Carcinomatosis
D. Elias, IGR, Paris
C. Mariette, CHU, Lille
O. Glehen, CHU, Lyon
Rational
1.
2.
CRS + HIPEC for gastric PC:
5-year survival rate is 20% when it is
48% for colorectal PC
Anti-Epcam antibody Catumaxomab
(Removab*) makes disapear gastric
ascitis
95% of gastric cancers present Epcam
receptors
Criteria of inclusion
Gastric carcinoma
 with moderate PC (PCI ≤ 12),
 synchronous
 and resectable
Modalities of treatment

Total gastrectomy with D1.5-D2
lymphadenectomy
R0-R1 resection of the PC
Then randomization between two scheldules:

Schedule A (100 µg):


•
•
•

on D0, 10 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the
end of surgery
on D2: 30 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours
on D4: 60 µg using the same methods
Schedule B (140 µg):
•
•
•
on D0: 20 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the
end of surgery
on D2: 40 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours
on D4: 80 µg using the same methods
Criteria of evaluation
1.
2.
3.
Global survival rate at 2 years
Tolerability of IP immunotherapy
Immunological analysis
Nb of patients to randomize


40 patients (necessiting 120 to be registred)
In 3 centres
Le traitement
préventif des
carcinoses
gastriques
Gastric cancers and preventive
management

Recurrences following curative
treatment
Recurrences > 50%
• 1/3 of peritoneal carcinomatosis
• 1/3 of locoregional recurrence
CANCER that HAVE THE MOST IMPORTANT
RATE of LOCOREGIONAL RELAPSE
Yoo Br J Surg 2000
Contexte
TRAITEMENT CURATIF DU CANCER DE L’ESTOMAC

CHIRURGIE R0: Gastrectomie avec curage
ganglionnaire D2
• Spléno-pancréatectomie de nécessité

Traitements périopératoires:
• Chimiothérapie systémique périopératoire (Europe)

Problème des ADK à cellules indépendantes
(chimiorésistance??)
• Radiochimiothérapie Mac Donald (USA)
• Chimiothérapie adjuvante (Japon)
Contexte


la survie à 5 ans des tumeurs T3 et/ou N+
reste inférieure à 30%.
1 cancer de l’estomac sur 2 va
développer une carcinose péritonéale
au cours de son histoire
Améliorer la survie des adénocarcinome
gastrique passe donc par une meilleure prise
en charge du risque de récidive par carcinose
péritonéale.
Récidive péritonéale et cancer
gastrique

Facteurs de risque de récidive
péritonéale
• Linites ou tumeurs peu différenciées
(cellules indépendantes)
• Envahissement ganglionnaire
• Envahissement de la séreuse
• Cytologie péritonéale +++ Maehara Br J surg 2000
Ceelen Br J Surg 2000
Bonenkamp N Engl J Med 1999
Honore Eur J Surg Oncol 2013
Preventive treatment of carcinomatosis
in gastric cancer


PROPHYLACTIC HIPEC for advanced
gastric cancer (pT3 and/or N+)
Asiatic studies
•
•
•
•
•
•
Hamazoe (Cancer 1994)
Fujimoto (Cancer 1999)
Yonemura (Hepatogastroenterology 2001)
Huang (Anticancer Drugs 2002)
Takahashi (World J Surg 1995)
Kim (Gastric Cancer 2001)
SURVIVAL IMPROVEMENT
REDUCTION OF PERITONEAL
RECURRENCE
Meta-analysis of postoperative intraperitoneal
chemotherapy in gastric cancer
Yan et al Ann Sug Oncol 2007
Gastric cancer
Gastric cancer
≠
Etude européenne GASTRICHIP


Soumission d’un 1er projet de phase
III, il y a plus de 5 ans (C. Arvieux,
PHRC)
Projet européen
•
•
•
•
Garofalo : investigateur coordinateur
Réunion annuelle
Financement européen refusé en 2010
Principaux pays concerné : Italie, Espagne,
Pays-Bas, Allemagne, Israël
GASTRICHIP (PHRC 2012)
Randomized multicentric phase III
Gastric adenocarcinoma T3-T4 and/or
N+ and/or cyto + (laparoscopy and ultrasound
endoscopy)
Peroperative systemic
chemotherapy recommended
Indication of curative gastrectomy
Inform consent
Peroperative
Peroperative
RANDOMIZATION
RANDOMIZATION
Curative gastrectomy +
HIPEC oxaliplatin
Curative gastrectomy
Postoperative adjuvant treatment
Population : patients at risk of peritoneal
recurrence
 Inclusion criteria :


18 < age ≤ 70 year
T3 ou T4 resectables Adenocarcinoma (serosal
involvement without pancreatic head involvement)
• And/or N+
• And/or positive Cytology (Papanicolau or
immunohistochemistry)
• And/or perforated tumors

ADK Siewert III treated with total gastrectomy with
laparotomy
Selection

Preoperative exams :

Thoracoabdominopelvic TDM

Systematic ultrasound endoscopy

Explorative laparoscopy
• Exclusion of patients with PC
• Peritoneal cytology
METHODS

Perioperative treatment :



All validated perioperative treatment for gastric cancer
may be adminsitrated and will be collected
No standard treatment (perioperative systemic
chemotherapy strongly recommendated excepted for
independant cancer cells)
HIPEC :


T°C 42 °C - 43 °C
Oxaliplatin (250 mg/m² with 2 litres of Glucosed 5 %/m²)
during 30 min with perfusion of 5-FU before HIPEC
Lower concentration
of oxaliplatin in
comparison with
colorectal protocol?
Criteria of evaluation
1.
2.
Global survival rate at 5 years
Ancillary study of peritoneal cytology
before and after surgical resection
Nb of patients to randomize


306 patients (necessiting 321 to be
registred)
In 25 centres
Méthodologie

Analyse intermédiaire à mi-effectif

Randomisation stratifiée sur centre et présence de cellules
indépendantes
•
•
Centre car effet centre sur les données du rapport de l’AFC
ADK à cellules indépendantes car chimiorésistante?
Calendrier

Août 2012: Financement PHRC 2012

+ Soframedical (Cavitherm) : 240 000 euros

Avril 2013: Autorisation ANSE

Mai 2013: Ouverture CHLS aux inclusions

Printemps-été 2013: ouverture des centres
français
Take Home Messages
La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont indiquées pour des
patients avec carcinose gastrique strictement sélectionnés au sein de centres
spécialisés
Carcinoses résécables et limitées
La chimiothérapie systémique néoadjuvante doit être privilégiée pour améliorer
cette sélection
La coelioscopie a un rôle fondamental dans le bilan préthérapeutique et dans la
sélection des indications
Les thérapeutiques ciblées intrapéritonéales sont en cours d’évaluation
La fréquence et le pronostique des récidives péritonéales justifie l’évaluation des
CHIP prophylactiques dans les cancers gastriques à risque de récidive péritonéal
(GASTRICHIP)