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Cancéro dig. Vol. 3 N° 2 - 2011 - 125-129
DOI 10.4267/2042/41561
DOSSIER THÉMATIQUE : LE CANCER DE L’ESTOMAC
Apport des thérapies ciblées dans le traitement des cancers
de l’estomac avancés
Targeted therapies in the treatment of gastric cancer advanced
Rosine Guimbaud1, Cécile Gandy1, Olivier Bouché2
1. CHU Toulouse, Unité d’Oncologie Digestive, Hôpital Rangueil, 1, avenue du Professeur J. Poulhès,
TSA 50032, F-Toulouse Cedex 9
2. CHU Reims, Service de Gastroentérologie et de Cancérologie Digestive, avenue du Général Kœnig, F-51092 Reims Cedex
[email protected]
❚ Résumé
Les cancers gastriques restent de mauvais pronostic avec une
médiane de survie ne dépassant pas 1 an malgré les associations de chimiothérapies cytotoxiques. Ils bénéficient encore
très peu de l’avènement des thérapies ciblées. À l’heure actuelle,
seul le trastuzumab (anticorps anti-HER2) a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 1re ligne métastatique ou
avancée, en association avec le cisplatine et du 5FU (ou ses
analogues) après avoir démontré une amélioration de la survie
globale dans le sous-groupe des patients surexprimant HER2.
Ciblant la même voie, le lapatinib est en cours d’étude. L’autre
grande voie étudiée est celle de l’angiogenèse. Néanmoins, les
récents résultats de l’étude de phase III évaluant le bevacizumab
se sont avérés négatifs (mais avec une population probablement
trop hétérogène). D’autres pistes sont explorées avec des résultats encourageants et des études de phase III en cours, notamment pour des inhibiteurs de EGFR (cetuximab, panitumumab),
des inhibiteurs de mTOR (everolimus) ou encore des inhibiteurs
de MET.
Mots-clés
Cancer gastrique, Thérapies ciblées, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab
❚ Abstract
Gastric cancer is characterized by an unfavorable prognosis with
an overall median survival inferior to one year despite chemotherapy treatments. Targeted therapies are the major way of research
now. Currently, trastuzumab, an anti HER2 antibody, is the only
one approved. Indeed, a phase III study has demonstrated its
efficacy in association with cisplatine and 5FU in advanced or
metastatic gastric cancer with over-expression of HER2. Now,
other agents targeted this pathway are tested, as lapatinib.
Regarding the angiogenesis inhibitors, the addition of bevacizumab to standard chemotherapy (cisplatin and 5FU) is quite
daunting with a large phase III negative study (but the population
was probably too heterogenous). There are fortunately some
promising phase II studies (and ongoing phases III), with Epidermal
Growth Factor Receptors inhibitors (cetuximab, panitumumab),
mTOR inhibitors (everolimus) or MET inhibitors.
Keywords
Gastric cancer, Targeted therapies, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab
❚ Introduction
Le pronostic des cancers gastriques avancés traités par chimiothérapie reste mauvais. À l’ère des cytotoxiques, la médiane de
survie de 1 an n’a jamais été atteinte dans les essais de phase III
occidentaux [1]. Ces résultats ont réorienté les recherches vers
des biothérapies dites « ciblées » visant des événements cellulaires jouant un rôle majeur dans la cancérogenèse, comme la
prolifération initiée par des récepteurs tyrosine-kinase (RTK) de
facteur de croissance et comme l’angiogenèse. Le trastuzumab
(anticorps anti-HER2) est la première, et pour l’instant la seule, à
avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans
© aln.editions
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cette pathologie alors que l’anticorps anti-VEGF (bevacizumab),
seule autre thérapie ciblée dont des résultats d’un essai de
phase III sont disponibles, a échoué à démontrer une efficacité.
Cependant, plusieurs autres biothérapies ciblées, aux données
précliniques encourageantes, sont en cours de développement :
inhibiteurs conjoints de HER2 et EGFR (lapatinib), anticorps antiEGFR (cetuximab, panitumumab) ou inhibiteurs RTK d’EGFR
(gefitinib, erlotinib), inhibiteurs de mTOR, protéasome
(bortezomib), inhibiteurs de HGF/c-Met…
❚ Inhibiteurs de HER2 : une phase III
et une AMM pour le trastuzumab
Le récepteur HER2 a été le second membre de la famille des
récepteurs HER à être identifié après EGFR (ou HER1). Son
activation (par homo ou hétérodimérisation) induit une autophosphorylation. L’amplification de HER2 (c-erbB-2/neu) a été
décrite initialement dans des lignées cellulaires de cancer du sein
en 1985, puis dans des lignées cellulaires de cancers gastriques
en 1986. Actuellement, on estime que la surexpression de HER2
varie de 6 à 35 % dans les cancers gastriques humains.
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médianes de survie globale respectives de 11,8 vs 16 mois dans
les bras CF et CF+ trastuzumab (Fig. 2). Il était étonnant de
constater que la médiane de survie de 11,1 mois du bras de
référence était supérieure à celle précédemment observée dans
d’autres essais de polychimiothérapie [1], alors que la
surexpression HER2 était un facteur présumé de mauvais
pronostic [4]. Trois hypothèses pourraient expliquer ce résultat :
la plus forte proportion d’administration d’une seconde ligne de
chimiothérapie (40 % dans l’essai ToGA) ; la forte proportion de
patients asiatiques dont les cancers gastriques sont probablement un peu moins agressifs (55 %) ; et la faible proportion de
cancers de type diffus qui sont reconnus de plus mauvais
pronostic que les cancers du type intestinal.
Sur les données de l’étude ToGA, l’extension de l’autorisation de
mise sur le marché (AMM) du trastuzumab, en association au
cisplatine et au 5FU ou la capécitabine, a donc été obtenue en
première ligne chez les patients avec adénocarcinome métastatique gastrique ou de la JOG avec surexpression de HER2 (IHC3+
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la classe des IgG1 dirigé contre HER2. Il a initialement
démontré une efficacité majeure dans le sous-groupe des cancers
du sein surexprimant HER2.
Dans le cancer de l’estomac, une étude de phase III (essai
ToGA) a évalué l’association du trastuzumab à une chimiothérapie associant « cisplatine » et « 5FU ou capécitabine » (CF) en
première ligne de traitement des cancers gastriques [(ou de la
jonction œsogastrique (JOG)] avancés ou métastatiques
surexprimant HER2 [2]. Le taux de positivité de HER2 (défini
comme IHC3+ et/ou FISH+) a été de 22 % sur 3 807 patients
initialement « screenés ». Ce taux était plus élevé pour les
cardias (33 %) et les formes intestinales (32 % vs 6 % pour les
types diffus) [3]. Parmi ces patients, 584 répondant aux critères
d’inclusion ont été inclus dans l’étude ToGA. Dans cette population, l’adjonction du trastuzumab à la chimiothérapie CF a
montré une efficacité supérieure à celle de la chimiothérapie
seule. La survie globale, critère principal, était significativement
améliorée avec une médiane de survie globale de 13,8 mois
dans le bras trastuzumab + CF vs 11,1 mois dans le bras CF
(p = 0,0046) (Fig. 1). Le risque de décès était réduit de 26 %
(HR : 0,74 ; IC 95 % : [0,60-0,91]). Les autres critères de jugement (survie sans progression et taux de réponse) étaient également améliorés dans le bras avec trastuzumab. Les résultats de
l’analyse en sous-groupes ont conduit à réaliser une analyse
post-hoc afin d’identifier le sous-groupe de patients qui bénéficiait le plus du trastuzumab en fonction du statut HER2. Dans
cette analyse, les effets positifs du traitement par trastuzumab
étaient limités au sous-groupe de patients IHC2+/FISH+ et
IHC3+ qui représente 16 % de la population qui avait été
« screenée » pour l’étude. Dans cette population, l’amélioration
de la survie globale était encore plus importante avec des
Figure 1
Essai TOGA / Résultats : Survie globale
Figure 2
Essai TOGA / Résultats en survie globale du sous-groupe IHC2+/FISH+ ou IHC3+
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ou IHC2+ et FISH+). L’association CF – trastuzumab s’impose
donc comme nouveau standard de chimiothérapie dans ce sousgroupe de cancers gastriques. La recherche de surexpression de
HER2 doit donc être demandée chez les malades aptes à recevoir ce traitement. L’analyse du statut HER2 doit être effectuée à
partir d’un bloc tumoral conservé en paraffine avec fixation initiale
classique par formol. Le liquide de Bouin ne doit pas être utilisé.
Les deux méthodes recommandées actuellement pour l’évaluation de l’expression HER2 sont l’immunohistochimie (IHC) et
l’hybridation in situ (HIS) sur coupes fixées et incluses en paraffine. L’HIS peut reposer elle-même sur deux techniques : la FISH
ou la CISH en fonction du type de sonde utilisé. Comme dans le
cancer du sein, le statut HER2 doit être évalué d’abord en IHC
puis, plus ou moins, par HIS pour les cas ambigus 2+ en IHC. La
technique d’IHC est suffisante pour déterminer le statut HER2
des tumeurs gastriques dans environ 90 % des cas. Le profil de
surexpression requis pour une indication de trastuzumab est
défini par IHC2+ confirmé par un résultat HIS+ ou par IHC3+.
Plusieurs autres molécules ciblant HER2 sont en cours de développement [5]:
– Le lapatinib est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase de EGFR
(HER1) et HER2 déjà démontré efficace dans les cancers du
sein avancés résistant au trastuzumab. Suite à des données
précliniques favorables, le lapatinib est développé dans les
cancers gastriques. Malgré des résultats d’essais de phase II
mitigés [6-8], des études de phase III sont en cours en première
ligne (étude LOGIC, en association avec une association
Capécitabine/Oxaliplatine) et deuxième ligne thérapeutique (en
association avec le paclitaxel).
– Le pertuzumab est un nouveau type d’anticorps qui inhibe la
dimérisation de HER2 (1re étape de son activation) avec les
autres récepteurs de la famille HER (HER1, HER3 et HER4).
L’association trastuzumab-pertuzumab semble synergique
compte tenu de leur mécanisme d’action différent, avec une
activité déjà démontrée dans le cancer du sein.
d’une étude internationale « intercontinentale » ayant randomisé
774 malades en 1re ligne de traitement d’un cancer gastrique
entre chimio (capécitabine-cisplatine) + bevacizumab (7,5 mg/
kg/3 semaines) et chimio + placebo avec, pour objectif principal,
une amélioration de la survie globale. La moitié des malades
étaient asiatiques, 30 % européens et 20 % américains. Les taux
de réponses (38 % versus 29 %) et les médianes de survie sans
progression (6,7 vs 5,3 mois HR = 0,80) étaient significativement
en faveur du bras bevacizumab mais pas la survie globale
(12 vs 10 mois, HR = 0,87)… La forte proportion de patients
asiatiques est suspectée d’être en partie « responsable » de ce
résultat. On dit depuis longtemps que les cancers gastriques
asiatiques sont des maladies différentes des cancers gastriques
« occidentaux » ; leur prise en charge globale est, elle aussi,
différente (avec notamment un recours plus fréquent aux chimiothérapies de deuxième ligne, par exemple)… une preuve de plus
dans cette étude où l’analyse en sous-groupe montre clairement
une meilleure survie (quel que soit le bras de traitement) pour les
malades asiatiques et la plus faible différence de survie entre les
bras « avec bevacizumab » et « sans bevacizumab » (respectivement 13,9 vs 12,1 mois). Alors que pour les Européens et les
Américains (Amérique du Sud essentiellement), la différence de
survie était toujours clairement en faveur du bras bevacizumab :
respectivement 11,1 vs 6,8 mois et 11,5 vs 6,8 mois… (Fig. 3).
Ces résultats négatifs ne permettent donc pas de valider le bevacizumab dans le traitement du cancer gastrique ; cependant, on
regrettera le manque de puissance de l’étude et l’hétérogénéité
de population. La question reste ouverte à l’évaluation… au
moins pour les malades « occidentaux ».
Parmi les autres thérapies antiangiogènes, des inhibiteurs de tyrosine-kinase « multicibles », incluant la cible VEGF-R, ont fait l’objet
d’études de phase II en monothérapie (sunitinib) ou en association avec des cytotoxiques (sorafenib). Cependant, aucune étude
de phase III n’est actuellement disponible.
– Enfin, des nouvelles formulations du trastuzumab sont en
cours d’évaluation (dans le cancer du sein) : anticorps injectable par voie sous-cutanée ou anticorps lié à un cytotoxique.
❚ Antiangiogéniques (bevacizumab) :
de phase II encourageantes
à une phase III négative…
Plusieurs études de phase II avaient montré des résultats encourageants de l’addition du bevacizumab (Ac anti-VEGF) à la
chimiothérapie, avec des taux de réponse objective de 59 % à
67 %, des médianes de survie sans progression entre 8,3
et 12 mois et des médianes de survie globale entre 12,3
et 16,2 mois.
Le seul essai de phase III (AVAGAST) disponible (résultats
communiqués à l’ASCO en juin 2010) [9] a cependant échoué à
démonter une efficacité du bevacizumab en addition à la chimiothérapie en situation de cancer œsogastrique avancé. Il s’agit
Figure 3
Essai AVAGAST / Résultats : survie globale
128
❚ Inhibiteurs de EGFR (erlotinib,
cetuximab, panitumumab) :
des phases II disponibles
et quelques phases III en cours
Le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR ou
HER1) est surexprimé dans plus de la moitié des cas de cancer
gastrique. Les mutations tumorales somatiques des oncogènes
KRAS et BRAF sont peu fréquentes parmi les cancers œsogastriques avancés.
Les résultats, majoritairement préliminaires, de plusieurs essais de
phase II ont été rapportés. Les inhibiteurs de tyrosine-kinase
(gefitinib, erlotinib) semblent surtout actifs sur les cancers proximaux [10,11] mais, globalement, les résultats sont pour l’instant
peu convaincants dans le cadre du cancer gastrique ; il semble
que les réponses s’observent plutôt pour les cancers œsophagiens de type épidermoïde.
Les résultats de huit études de phase II évaluant l’anticorps
chimérique cetuximab sont prometteurs, avec des taux de
réponse objective entre 41 % et 69 %, des médianes de survie
sans progression entre 5 et 11 mois et des médianes de survie
globale entre 8,7 et 16,0 mois [12-19]. Ces résultats ont justifié la
réalisation d’une large étude internationale de phase III (EXPAND)
évaluant un schéma 5FU (oral)- Platine à la même chimiothérapie
associée au cetuximab. Le recrutement de cet essai international
est maintenant clos et il faudra encore patienter au minimum 2 ans
avant d’en avoir les résultats. Par ailleurs, un essai de phase II
FFCD-FRENCH va évaluer l’association du cetuximab à la chimiothérapie LV5FU2-cisplatine en situation périopératoire. L’autre
anticorps anti-EGFR, l’Ac humain panitumumab (entièrement
humanisé, de type IgG2) est, lui aussi, évalué en phases II randomisées, en association à une chimiothérapie de type ECX (versus
ECX seul ; essai NEOPACX) ou de type FOLFOX (essai MEGA) ou,
en phase II/III, dans l’essai REAL3 (EOX +/- panitumumab).
❚ Autres biothérapies ciblées :
des essais de phases II et/ou III
sont en cours :
– Le ciblage de la voie mTOR est en cours d’évaluation après les
résultats obtenus dans un essai de phase I testant le RAD001
(évérolimus) dans les cancers gastriques [20]. Le recrutement
de la phase III (étude GRANITE : everolimus vs placebo en
2e ou 3e ligne) est clos mais les résultats ne sont pas encore
disponibles.
– La voie de signalisation médiée par le facteur de croissance
hépatocytaire (HGF) est une autre cible thérapeutique prometteuse. En effet, la surexpression ou l’expression aberrante du
HGF et de son RTK c-Met a été rapportée dans de nombreux
cancers dont le cancer gastrique [21,22]. Un inhibiteur multicible MET/VEGFR2 (GSK089) et un anticorps monoclonal
humain (AMG102) sont en cours d’évaluation (AMG102 : essai
MEGA).
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❚ D’autres pistes semblent
abandonnées, au moins pour l’instant :
– Un vaccin anti-gastrine (G17DT) avait démontré une efficacité
en phase II [23]. Cependant, aucune phase III n’a fait suite
à notre connaissance.
– Un essai de phase III, déjà ancien, évaluant un inhibiteur des
métalloprotéinases, le marimastat, s’est avéré décevant même
si une étude de sous-groupe suggérait un faible bénéfice pour
les patients prétraités par chimiothérapie [24].
❚ Des voies de recherche
dont le développement clinique reste
encore précoce sont ouvertes :
– Le gène suppresseur RUNX3 possède un rôle-clé dans la voie
de signalisation TGF-bêta antiproliférative et pro-apoptotique [25]. La réactivation de l’anti-oncogène RUNX3 par des
molécules inhibitrices des histones déacétylases est une autre
voie de recherche prometteuse.
Le développement des thérapies ciblées dans le cancer gastrique
se fait dans de multiples voies, potentiellement impliquées dans
la carcinogenèse gastrique. Ces essais, s’ils permettent d’identifier des effets cliniques, devront nous faire revenir à une
recherche en transfert plus pertinente des cibles réellement
impliquées pour affiner nos connaissances moléculaires et, à
terme, mieux cibler les différents types de cancers gastriques
accessibles aux différentes thérapies ciblées. Pour l’heure, seul le
sous-groupe des cancers surexprimant HER2, bénéficie d’une
« thérapie ciblée ». Gageons que demain le choix thérapeutique
s’élargisse et les sous-groupes de malades sensibles à de telles
thérapeutiques se multiplient.
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