Download technology report - Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Nederlands tijdschrift voor
anesthesiologie
PHD-THESIS
• How to use venous oxygen
saturations and lactate in
critically ill patients
P.A. van Beest,
T.W.L. Scheeren
Prof. Dr. B. Preckel, hoofdredacteur
Prof. Dr. E.A. Joosten, plaatsvervangend hoofdredacteur
Officiële uitgave van
de Nederlandse Vereniging
voor Anesthesiologie
volume 28,
maart 2015
1
• Het enigma N2O
M. Klimek, H.P. van Dongen
• A paediatric patient
with Cornelia de Lange
syndrome and Pierre Robin
sequence receiving general
anaesthesia
Anaesthesia in a child with
two dysmorphic syndromes
H.S. van Vugt, J.J. Driessen
• Best of pediatric anesthesia
2014 or what is handoff?
M.F. Stevens, F. van Lier
• Recente farmacologische
ontwikkelingen in de anesthesiologie
N. Hulsman, S. Eberl,
B. Preckel, M.W. Hollmann
• Hemodynamic monitoring
in obese patients
P. Schraverus,
J.W. Coumou,
S. van Kralingen
1
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
inhoud
Nederlands tijdschrift voor
anesthesiologie
editorial
Cover ontwerp:
Monique de Mijttenaere
2
Verdere doorontwikkeling naar een
hoogwaardig wetenschappelijk tijdschrift
B. Preckel
waan van de dag
3
Het enigma N2O
M. Klimek, H.P. van Dongen
samenvatting phd-thesis
5
How to use venous oxygen saturations and
lactate in critically ill patients
P.A. van Beest, T.W.L. Scheeren
case report
12
A paediatric patient with Cornelia de Lange syndrome and
Pierre Robin sequence receiving general anaesthesia
Anaesthesia in a child with two dysmorphic syndromes
H.S. van Vugt, J.J. Driessen
de journal club
16
Best of pediatric anesthesia 2014
or what is handoff?
M.F. Stevens, F. van Lier
overzichtsartikel
18
Recente farmacologische ontwikkelingen
in de anesthesiologie
N. Hulsman, S. Eberl, B. Preckel, M.W. Hollmann
technology report
Hemodynamic monitoring in obese patients
P. Schraverus, J.W. Coumou, S. van Kralingen
22
2
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
colofon
Het Nederlands Tijdschrift voor
Anesthesiologie is het officiële orgaan
van de Nederlandse Vereniging voor
Anesthesiologie. Het stelt zich ten
doel om door middel van publicatie
van overzichts­artikelen, klinische en
laboratoriumstudies en casuïstiek, de
verspreiding van kennis betreffende
de anesthesiologie en gerelateerde
vakgebieden te bevorderen.
REDACTIE
Hoofdredacteur: Prof. Dr. B. Preckel.
Plaatsvervangend hoofdredacteur:
Prof. Dr. E.A. Joosten
Redacteuren: Dr. P. van Beest, Prof. Dr. J. Bijker,
Dr. A. Bouwman, Dr. P. Bruins, Prof. Dr. A. Dahan,
Dr. H. van Dongen, Dr. J.P. Hering,
Dr. S. Dieleman, Dr. J.S. Jainandunsing,
Prof. Dr. M.W. Hollmann, Dr. R.V. Immink,
Dr. M. Klimek, Dr. A. Koopman, Dr. M. Kox,
Dr. M.D. Lancé, Dr. F. Van Lier, Prof. Dr. S.A. Loer,
Prof. Dr. G.j. Scheffer, Dr. M. Stevens,
Dr. B. in ’t Veld, Dr. M. van Velzen,
Prof. Dr. K. Vissers.
Voor informatie over adverteren en het
reserveren van advertentieruimte in het
Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie:
www.breener.nl
REDACTIE-ADRES
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Domus Medica, Mercatorlaan 1200, 3528 BL
Utrecht; www.anesthesiologie.nl
INZENDEN VAN KOPIJ
Richtlijnen voor het inzenden van kopij vindt
u op www.anesthesiologie.nl of kunt u
opvragen bij de redactie of de uitgever:
[email protected]
OPLAGE
2.500 exemplaren, 5x per jaar
Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden
aan leden van de NVA. Adreswijzigingen:
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie,
Postbus 20063, 3502 LB Utrecht,
T 030-2823385, F 030-2823856,
Email [email protected]
PRODUCTIE
Eldering Studios:
Drs. Thomas Eldering (T 023-5259332)
Ontwerp: Dimitry de Bruin
Eindredactie & bladcoördinatie:
Monique de Mijttenaere
AUTEURSRECHT EN
AANSPRAKELIJKHEID
Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie® is
een wettig gedeponeerd woordmerk van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle
rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave
mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar
gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij
elektronisch, mechanisch, door foto­kopieën,
opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming.
editorial
Benedikt Preckel
Hoofdredacteur
Verdere doorontwikkeling
naar een hoogwaardig
wetenschappelijk tijdschrift
G
eachte lezer,
Aan het begin van een nieuw jaar
(dat al weer twee maanden oud is) vraagt
iedereen zich af wat dit jaar zal brengen.
Voor het NTvA zijn er een aantal veranderingen, die reeds hebben plaatsgevonden
of binnenkort gaan gebeuren.
Als eerste wil ik graag de nieuwe plaatsvervangend hoofdredacteur aan u voorstellen:
Prof. Dr. Bert (Elbert A.) Joosten van het
Maastricht Universitair Medisch Centrum.
Hij heeft de functie sinds 1 januari 2015 van
Prof. Dr. Christa Boer overgenomen, en zal
vanaf 2016 de functie van hoofdredacteur
invullen. Bert Joosten is een zeer ervaren
onderzoeker op het gebied van pijngeneeskunde. Wij zijn trots hem welkom te
mogen heten binnen de redactieraad van
het NTvA. Verder hebben we de volgende
jonge, talentvolle onderzoekers/anesthesiologen gevraagd om plaats te nemen in
de redactie: Monique van Velzen (LUMC),
Stefan Dieleman (UMCU) en Arthur
Bouwman (Catharinaziekenhuis Eindhoven). Graag wil ik de nieuwe redactieleden
bedanken voor hun bereidheid om het
NTvA samen verder door te ontwikkelen
naar een hoogwaardig wetenschappelijke
tijdschrift. Ik wens ze veel succes en plezier
in hun nieuwe functie!
Het jaar 2014 was een succesvol jaar voor
het NTvA. Er werden 37 manuscripten
ter beoordeling voorgelegd aan de
redactieraad, waarvan 33 artikelen
zijn geaccepteerd voor publicatie. De
opkomst aan manuscripten was dus meer
dan 2 keer zo veel dan de afgelopen jaren.
Mijn dank gaat uit aan alle auteurs die een
bijdrage hebben geleverd in 2014 en ik
wil iedereen graag motiveren om ook in
2015 weer manuscripten ter publicatie aan
het NTvA voor te leggen. De redactieraad
biedt u graag hulp aan bij het opzetten
en afronden van een wetenschappelijke
publicatie.
In 2014 zijn we begonnen met de introductie van zogenoemde rubrieken
die in verloop van het jaar regelmatig
terugkomen, zoals het Pro-Con debat,
overzichtsartikelen, case reports, technologie reports, onderzoeksmethodologie
en de journal club. In 2015 zullen wij deze
rubrieken uitbreiden met PhD-samenvattingen. Door samenvattingen te plaatsen
van klinisch relevante ‘anesthesiologische’
PhD-theses hopen we u als lezer een dieper inzicht te geven in het actuele wetenschappelijk onderzoek in Nederland. Dr.
Paul van Beest bijt de spits af, hij heeft een
promotie afgerond met als titel: Oxygen
debt in critically ill patients: monitoring
and additionals. Een samenvatting van
zijn proefschrift vindt u op pagina 5.
Ik kijk uit naar een succesvol jaar 2015 met
verdere positieve ontwikkelingen voor
het NTvA, en wens u voor nu veel lees­
plezier met de huidige uitgave.
Benedikt Preckel, hoofdredacteur
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
3
|
waan van de dag
1 Dr., Erasmus MC, Rotterdam
2 Dr., St. Antoniusziekenhuis, afdeling
anesthesiologie, Nieuwegein
con tac t in f o r m at ie
Erasmus MC
T.a.v. Dr. M. Klimek
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
Email [email protected]
Het enigma N2O
M. Klimek 1
H.P. van Dongen 2
Moeten wij lachgas in de moderne
anesthesiologie nog gebruiken of niet? Is het
gevaarlijk en zijn dubbelmasker-werkplekken
noodzakelijk of is het dermate onschuldig dat
ook verloskundigen en tandartsen hiermee zonder
anesthesiologische expertise en supervisie aan de slag
kunnen? Vragen en tegenstrijdigheden genoeg…
D
e wortels van de moderne
anesthesie zijn te herleiden tot de 2de helft van de
18e eeuw, toen Joseph Priestley het
lachgas ontdekte. Enkele jaren later
ontdekte Sir Humphrey Davy de verdovende en slaapverwekkende eigenschappen van lachgas. Davy merkte
dat stikstofdioxide hem niet alleen
deed lachen, vandaar de naam lachgas, maar dat ook zijn kiespijn verminderde. Blootstelling aan lachgas
werd destijds meer gezien als jolig
tijdverdrijf dan als medische noviteit.
In 1800 opperde Davy dat lachgas van
nut zou kunnen zijn bij heelkundige
ingrepen. Veertig jaar later was dit
pas een feit.
Op een kermis in de Verenigde Staten zag tandarts Horace Wells uit
Connecticut hoe een man zijn been
verwondde, terwijl hij onder invloed
van lachgas was. De man had geen
pijn. Wells liet prompt één van zijn
tanden trekken terwijl hij lachgas
inademde.
In januari 1844 gebruikte Horace
Wells uiteindelijk lachgas bij een
tandextractie in de Harvard Medical
School te Massachusetts. De patiënt schreeuwde het uit omdat er te
weinig lachgas was toegediend. Een
kwestie van dosering en timemanagement in een afwezige of niet nader omschreven monitoromgeving.
De mislukte demonstratie kostte
Wells zijn reputatie als tandarts en
leidde drie jaar later tot zijn tragische
zelfmoord. Waarschijnlijk is hij één
van de eerst beschreven zorgverleners, die persoonlijke schade opliep,
na het gebruik van lachgas.
De toepassing van lachgas – lachgassedatie - vereiste toen al maatregelen
om een optimaal resultaat voor patiënt en zorgverlener te verkrijgen.
Veilige toediening voor beiden. Het
succes van de ethernarcose drong de
mislukkingen met lachgas als monoanestheticum naar de achtergrond.
En lachgas bleef een graag gebruikt
additivum voor de algehele anesthesie. Ondanks het feit dat lachgas
sindsdien ontelbare keren succesvol
werd toegepast, bleef het raadsel
lachgas aan kritiek onderhevig.
Vorige eeuw en zelfs vorig decennium nog werd beroepsmatige
blootstelling aan lachgas in verband
gebracht met het krijgen van een
kind met een aangeboren afwijking,
laag geboortegewicht en met verminderde fertiliteit. Het gebruik van
lachgas tijdens de zwangerschap van
een medewerker leidde dan ook vaak
tot discussies.
Maximaal aanvaardbare PPM-concentraties werden opnieuw onder
de loep genomen en dubbelmaskersystemen werden geïntroduceerd
om de tijd gewogen lachgasconcentratiewaarde zo laag mogelijk te maken. De discussie nam waanachtige
vormen aan, mede ingegeven door
de media-aandacht. De discussie over
schade door lachgas aan de zorgverlener is nog niet afgerond! Het
optreden van grote lekkages vanuit
de wandaansluitingen (het lek was
regelmatig hoger dan het bewuste
verbruik) leidde er mede toe dat een
aantal ziekenhuizen de afgelopen
jaren zijn gestopt met het gebruik
van lachgas.
4
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
Is lachgas schadelijk voor de patiënt
zelf of is dit een waan? Wij bezitten
de kennis betreffende de rediffusiehypoxie en de noodzaak van extra
zuurstof bij de uitleiding om deze te
voorkomen. Wij zijn ons bewust van
de problemen bij patiënten met lucht
in afgesloten ruimtes in het lichaam
– ileus, otitis, pneumothorax zijn
heldere contra-indicaties. De kans op
misselijkheid en braken is verhoogd
bij lachgasgebruik. Wij kennen de
case reports over neurologisch uitval
bij vegetariërs door negatieve versterking van een Vitamine B-12-tekort
door langdurige lachgas-anesthesie.
Verder benoemen we hier de technische fouten rondom toediening ,
zoals lachgas-zuurstofverwisseling of
het instellen van een hypoxisch gasmengsel bij oude apparaten zonder
oxygen ratio controller (ORC). Nog
niet zo lang geleden werd de homocysteïne gerelateerde lachgastoxiciteit beschreven en een link tussen
hyperhomocysteïnemie en vaatschade gelegd. De recent gepubliceerde
ENIGMA II-trial kan deze zorg
wegnemen, want de resultaten geven
geen aanwijzingen dat gebruik van
lachgas het risico op postoperatief
overlijden dan wel cardiovasculaire
complicaties verhoogt. Dit is trouwens deels tegenstrijdig met de resultaten van het ENIGMA I trial, die
veel kritiek op de methodiek kreeg.
Geloven wij dan maar de resultaten
van ENIGMA II?
Zoals gezegd: op vele operatiekamers is lachgas verleden tijd,
verdwenen zonder veel ophef, en
er zijn blijkbaar weinig mensen die
het echt missen. Is het dan niet een
waan om te moeten zien, hoe het
gebruik van lachgas zich verplaatst
naar een niet-operatiekamer gerelateerde monitoromgeving, namelijk
het baringsbed twee hoog achter om
de zogenaamde laagrisico-barende
van medicamenteuze pijnstilling te
voorzien? Ja, en bijwerkingen als
duizeligheid, misselijkheid en braken
re f e renties
Imberger G., Orr A., Thorlund K.,
Wetterslev J., Myles P., Møller A.M.
Does anaesthesia with nitrous oxide
affect mortality or cardiovascular
morbidity? A systematic review
with meta-analysis and trial sequential analysis. Br J Anaesth. 2014
Mar;112(3):410-26. doi: 10.1093/bja/
aet416.
Myles P.S., Leslie K., Chan M.T.,
Forbes A., Peyton P.J., Paech M.J.,
Beattie W.S., Sessler D.I., Devereaux
P.J., Silbert B., Schricker T., Wallace
S.; the ANZCA Trials Group for
the ENIGMA-II investigators. The
safety of addition of nitrous oxide
to general anaesthesia in at-risk
patients having major non-cardiac
surgery (ENIGMA-II): a randomised, single-blind trial. Lancet 2014
Aug 14. pii: S0140-6736(14)60893-X.
doi: 10.1016/S0140-6736(14)60893-X.
treden toch ook op bij een normale
bevalling, een bevalling waarbij geen
medicatie wordt gebruikt. Blootstellingsmetingen suggereren dat veilige
toediening mogelijk is, waarschijnlijk
afhankelijk van de weersomstandigheden (ramen open) en wel of geen
bronafzuiging.
Het is duidelijk dat lachgas zich
de laatste 160 jaar heeft getoond
als een raadselachtig middel met
vele voor- en tegenstanders onder
zorgverleners en patiënten. Een echt
geneesmiddel met een discutabel
veiligheidsprofiel in ge- en misbruik.
De standaard anesthesiologiepraktijkvoering beperkt en voorkomt
blootstelling aan lachgas in een
continu gecontroleerde innovatieve
monitoromgeving. Dit zou voor het
lachgasgebruik door niet-anesthesiologen nog veel meer verplicht gesteld
moeten worden.
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
|
5
samenvatting phd-thesis
1 MD PhD, UMC Groningen
contac t in f o r m at ie
University Medical Center Groningen
University of Groningen
Department of Anesthesiology
PO Box 30001
9700 RB Groningen
The Netherlandsa
Email [email protected]
Email [email protected]
How to use venous
oxygen saturations
and lactate in critically
ill patients
P.A. van Beest 1
T.W.L. Scheeren 1
summary Mixed venous oxygen saturation (SvO2) and central venous oxygen saturation
(ScvO2) contain much information of the (patho-) physiologic balance between a patient’s oxygen
delivery and oxygen consumption. Also, they are influenced by many factors, which makes them
as appealing as complex: in contrast to low values, which may always be considered pathological, normal values may leave the clinician clueless. In critically ill patients the agreement between
ScvO2 and SvO2 is unacceptably wide, but this does not mean that both should be abandoned
from our clinical tool set. This is completely different for femoral venous oxygen saturation
(SfvO2), which should not be used as surrogate for ScvO2 or SvO2. Furthermore there is no place
for SfvO2 in (goal-directed) care of critically ill patients.
Besides venous oxygen saturations as surrogates for global tissue hypoxia, blood lactate levels give
important information too. In prehospital settings, i.e. ambulance services, hyperlactatemia may
serve as an early warning sign for severe illness. In the intensive care unit (ICU), ongoing hyperlactatemia should encourage the clinician to reflect the adequacy of the current therapeutic regime.
samenvatting De gemengd veneuze zuurstof saturatie (SvO2) en centraal veneuze zuurstof
saturatie (ScvO2) worden door veel factoren beïnvloed. Beide bevatten dan ook veel informatie
over de (patho-) fysiologische totale balans tussen het zuurstofaanbod en het zuurstofverbruik.
Hierdoor zijn de veneuze saturaties net zo aantrekkelijk als complex. Terwijl lage veneuze saturaties altijd als afwijkend beschouwd mogen worden zijn normale veneuze saturaties lang niet altijd
geruststellend. Zowel fysiologisch als getalsmatig zijn SvO2 en ScvO2 niet elkaars gelijke: de onderliggende spreiding is te groot. Dit betekent echter niet dat SvO2 en ScvO2 moeten worden verbannen! Voor de femorale veneuze zuurstof saturatie (SfvO2) ligt dit anders. SfvO2 mag nooit gebruikt
worden als surrogaat voor SvO2 of ScvO2 en doelgerichte therapie gebaseerd op SfvO2 is obsoleet.
Naast veneuze zuurstof saturaties geeft ook lactaat ons informatie over balans tussen het zuurstof­
aanbod en het zuurstofverbruik, of over globale weefselhypoxie indien er sprake is van een verhoogd lactaat. Verhoogd lactaat geeft ons belangrijke informatie over de ernst van
de ziekte voordat de patiënt het ziekenhuis heeft bereikt. In een later stadium,
namelijk op de intensive care, is een (voortdurend) verhoogd lactaat van
prognostisch belang en dient de clinicus naar aanleiding van een (blijvend)
verhoogd lactaat de therapie te evalueren.
Keywords: central venous oxygen saturation, critically ill patients, femoral venous oxygen
saturation, goal-directed therapy, high-risk surgery, hyperlactatemia, mixed venous oxygen
saturation, outcome
6
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
Understanding the physiology of venous saturations is essential for its effective application and interpretation
in critically ill patients and during the
perioperative period.
SvO2 depends on arterial oxygen saturation (SaO2), the balance between
oxygen demand (VO2) and cardiac
output (CO), and hemoglobin levels.
According to the Fick principle [1],
SvO2 can be described by the following formula:
SvO2 = [SaO2 ] – [VO2 / CO x Hb x 1,34]
Increased VO2 will be compensated by
increased CO. If this is not adequate,
i.e. if oxygen (O2) demand is not met
because CO cannot be adequately increased, elevated oxygen extraction in
the peripheral tissues occurs, and consequently SvO2 will drop. Thus, SvO2
reflects the balance between oxygen
delivery (DO2) and oxygen demand
[2]. The normal range for SvO2 is 65 to
75% [3,4]. Low SvO2 is predictive of
bad outcome [3, 5], whereas normal or
supra-normal SvO2 values do not guarantee adequate tissue oxygenation
[6, 7]. If the tissues are not capable of
extracting oxygen, i.e. in case of shunting and cell death, venous blood may
have high oxygen content despite persistent cellular hypoxia.
A variety of physiological and pathological changes may influence venous
saturation (see Figure 1.) and thus
require different therapeutic interventions. Recognition of the aetiology of
any derangement is obligatory for the
safe use of venous saturation as a therapeutic goal.
Central vs. mixed venous oxygen saturation
Shock is defined as global tissue
hypoxia secondary to an imbalance
between systemic DO2 and VO2.
Unrecognized and untreated global
tissue hypoxia increases morbidity
and mortality. Accurate detection of
global tissue hypoxia is therefore of
vital importance. Physical findings,
Figure 1. Multiple physiologic, pathologic and therapeutic factors may influence the value of
central venous oxygen (O2) saturation.
vital signs, measuring central venous
pressure (CVP) and urinary output are
important, but insufficient for accurate detection of global tissue hypoxia
[8-10]. Measurement of mixed SvO2
from the pulmonary artery (PA) has
been advocated as an indirect index of
tissue oxygenation [3]. Unlike the use
of a PA catheter, insertion of a central
venous catheter in the superior vena
cava via the jugular or subclavian vein
is considered standard care in critically
ill patients. Just as SvO2, the measurement of ScvO2 has been advocated as
a derivative of global tissue hypoxia.
However, as a result of an extensive debate in literature [11-13], the use of the
Pulmonary Artery Catheter (PAC) has
become, justifiable or not [8], somewhat unpopular. The PAC, together
with the defining variables it provides
including SvO2, has been a fundamental hemodynamic monitoring tool in
ICUs for over 40 years. Consequently,
replacement of SvO2 by ScvO2 in diagnostic and therapeutic strategies asks
not only for arguments but also for
nuance. So far, controversy remains:
there is no clear evidence that guiding hemodynamic optimization by
monitoring ScvO2 or SvO2 is useful in
all patients with sepsis or septic shock,
especially in ICU setting. The controversy includes their interchangeability
[11, 12]. Of note, in patients with a
splanchnic cause of sepsis, ScvO2 may
be normal, while the SvO2 may be
decreased due to elevated metabolic
demand of splanchnic organs. On
the other hand, due to sepsis related
vasodilation also in the digestive tract
- leading to diminished oxygen consumption - mixed venous saturation
may be normal [13]. This would eventually mean that the 5% difference between ScvO2 and SvO2 is during sepsis
not as consistent as postulated earlier
[14, 15]. Nevertheless, recently an association between a positive O2 gradient
(ScvO2 – SvO2 ≥ 0) and ICU survival
was described in critically ill patients
[16]. The difference between ScvO2
and SvO2 became increasingly positive
in survivors from initial to final measurement. The authors suggested that
this might be associated with clinical
recovery, perhaps reflecting a greater
rate of O2 utilization [16]. Although
we noted that (ScvO2 - SvO2) was more
frequently positive in survivors, and
oxygen Extraction Ratio (O2ER) correlated with (ScvO2 - SvO2), we found no
significant difference in distribution of
(ScvO2 - SvO2) between survivors and
non-survivors (p=0.13) [17]. Our results
could not confirm a greater rate of O2
utilization in survivors as suggested
by others [16]. However, it might be
possible that the number of measurements (265 paired measurements) in
our study was too small to detect a
difference in distribution of (ScvO2
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
7
|
Figure 2. Bland and Altman plot showing the agreement between A. ScvO2 and SvO2 (bias 1.7, 95% limits of agreement from -12.1 to 15.5) and in B.
changes in ScvO2 and SvO2 (bias 0.6, 95% limits of agreement from -13.4 to 14.6).
- SvO2) in critically ill patients. The
question remains how ScvO2 and SvO2
are related to each other in critically ill
patients? Based on our observational
data in 53 patients, obtained during the first 24 hours of ICU stay, we
conclude that ScvO2 does not reliably
predict SvO2 in patients with severe
sepsis. Despite a small bias, the limits
of agreement of ScvO2 and SvO2 are
unacceptably wide and independent
of time point for both absolute numbers and for trends (see Figure 2.) [17].
Hence, the widely assumed 5% difference between ScvO2 and SvO2 [16, 18,
19] is not consistent in patients with
severe sepsis or septic shock. A variety
of factors influence the difference between both variables in patients with
sepsis: mixing of the less saturated
blood from the coronary sinus in the
right atrium, sepsis related vasodilation, heterogeneity of flow within and
between organs, and decreased cerebral oxygen uptake during sedation.
The net effect of these factors seems
unpredictable. Hence, the clinician
should be aware of the large variability
between ScvO2 and SvO2. Clinically
important, this large variability was
already present on admission of the
patient to the ICU. At this time point
the first decisions are made on how to
resuscitate and what goals should be
achieved. Such large uncertainty in
estimating SvO2 by ScvO2 is unlikely to
be suitable for protocol-guided resuscitation in which decreases in SvO2 or
ScvO2 may trigger therapeutic interventions. Normalization of ScvO2 after
resuscitation will not automatically
imply normalization of SvO2.
Incidence of low ScvO2 values
Over the last decade there has been a
revival of interest in venous oxygen
saturations as part of various treatment strategies in critically ill patients.
The main reason for the revival of
interest in venous oxygen saturations was the publication of the socalled Early Goal-Directed Therapy
(EGDT) study by Rivers et al. [15].
In this study, an impressive mortality reduction was achieved in favour
of the patients treated according to
the EGDT protocol, which included
ScvO2-guided therapy. This led to high
expectations with respect to the use
of central venous oxygen saturation
as a therapeutic goal. In a strict sense,
the goal would be a ScvO2 value ≥70%
which implies a lower ScvO2 at patient
presentation. However, low ScvO2
values do not seem to be that common
as described in the landmark study
by Rivers et al. [15]. Our observations
at ICU admittance of 340 critically
ill patients in three Dutch ICUs tell
a different story [26]. Only 1% of the
septic patients revealed a ScvO2 value
<50%, while the mean ScvO2 value was
>70%. Hence, only a small group of
patients with severe sepsis or septic
shock may benefit from a therapeutic
goal of ScvO2 >70%. However, this
does not undermine the importance
of early identification of patients at
risk for cardiovascular collapse: the
in-hospital mortality of patients with
very low ScvO2 values was as high as
57%. Thus, ignoring ScvO2 may be an
unwise thing to do. As recognized
by the Surviving Sepsis Campaign,
one crucial part of therapy is hemodynamic optimization of the patient
[16]. Nevertheless, implementation of
a single centre EGDT study in international guidelines is subject of debate
[27]. Recently, partially based on our
findings, several large multicenter trials on the use of EGDT studies have
been commenced. So far, these trials
are inconclusive on the effect of EGDT
on morbidity and mortality [28, 29].
Of note, impressive mortality reduction as shown in the EGDT trial (an
absolute reduction of 16%) [15] has
not been repeated yet. In conclusion,
the greatest gain of a strategy such as
EGDT is probably the understanding
that early recognition of the critically
patient is important. On top of that,
EGDT implies continuous reassessment of treatment and irrespective
of proper EGDT or not, the clinician
should not rest on his or her laurels
once several treatment goals have been
8
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
Figure 3. ROC curves for mortality prediction in the shock group. The Area Under
the Curve (AUC) was 0.775 for lactate, 0.157 for arterial saturation (SaO2), 0.421
for mean arterial pressure (MAP) and 0.435 for heart rate (HR).
achieved. Needless to say, the clinician
should always be aware of the value
of the treatment goals used. Pursuing
abstract numbers without comprehension of their clinical relevance in a particular patient is potentially lethal and
should be avoided.
Femoral venous
oxygen saturation
To monitor ScvO2, insertion of a central venous catheter in the superior
vena cava via the jugular or subclavian
vein is required. However, sometimes
the femoral vein is the preferred (inexperienced hands) or only possible (for
example in trauma; after previous attempts failed) site for access in acutely
ill patients. As shown in a recent
survey, femoral catheters are commonly used during the first hours of
treatment of critically ill patients [20].
Apart from possible disadvantages
compared to a jugular or subclavian
route such as arterial puncture and
thrombosis [21], the use of femoral
catheters has several advantages. Femoral access is quick, relatively safe and
radiographic control is not required
[22] because there is no risk of pneumothorax. Additionally, the femoral
central venous line is an adequate
route for administration of drugs like
antibiotics or catecholamines. Hence,
Figure 4. Illustration on calculation of lactate area under the curve above the upper normal limit of serum lactate (2.2 mmol/L). The following four equations were
used in computing lactate-area under the curve (lactate-time-integral):
AUC A = ((½ · (lactate 0 – lactate 1)) + lactate 1)) · (time 1 – time 0)
AUC B = ((½ · (lactate 2 – lactate 1)) + lactate 1)) · (time 2 – time 1)
AUC C = ((lactate 2 – 2.2)² · (time 3 – time 2)) / 2 · lactate 2
AUC D = ((lactate 4 – 2.2)² · (time 4 – time 3)) / 2 · lactate 4
the femoral venous access can be very
useful in the care of acutely ill patients,
especially if SfvO2 would provide diagnostic information in accordance with
ScvO2. The latter, however, is not the
case. The femoral vein is not an adequate site to obtain data as surrogate
for ScvO2 values: SfvO2 cannot replace
ScvO2 [23]. This is not only the case
during surgery or the first six hours of
resuscitation of critically ill patients,
including patients with septic shock,
but also in stable hemodynamic conditions. In 100 outpatients (46 males, 54
females) who underwent elective right
heart catheterization we obtained 100
paired blood samples. As expected,
SvO2 and ScvO2 were correlated significantly (p<0.001; rs=0.85) with a small
bias and narrow Limits Of Agreement
(LOA) (0.5% ± 2.8%; 95% LOA of -4.8%
to 5.9%). The relationship between
SfvO2 and ScvO2 / SvO2 however
revealed poor correlation and wide
limits of agreement. Although those
outpatients do not resemble healthy
volunteers, the results give us at least
an idea of the physiological relationship between femoral and non-femoral
central venous oxygen saturations in
stable hemodynamic conditions. Apparently, even in stable hemodynamic
conditions a statement on the systemic
balance between oxygen delivery and
oxygen demand should not be based
on SfvO2 values. On top of that, changes in SfvO2 lack predictability for the
direction of change of ScvO2; it’s like
tossing a coin. Perioperative protocols
as suggested for ScvO2 [24, 25] should
not be based on SfvO2 values. Thus
ease, or incompetence, should never
be surrogate for good data. Hopefully
the data are convincing enough to
abandon such practice in the future.
Lactate in various settings
Venous oxygen saturations are probably the best surrogates for global
tissue hypoxia at this point and when
used appropriately they are both useful diagnostic tools and of prognostic
value. However, venous oxygen saturations do not have the exclusive right
to these entitlements, because lactate
has to be considered too. This product
of metabolism, i.e. glycolysis, has been
monitored in ICUs for many years. It
is known that in anaerobic conditions
lactate concentrations increases. As
a consequence, hyperlactatemia may
serve as a marker for tissue hypoxia
as well. But the pathophysiology of
hyperlactatemia is complex and the
meaning of hyperlactatemia in critically ill patients remains topic of debate
[30, 31]. This controversy includes the
use of lactate as a marker of hypoxia
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
9
|
Figure 5. Relationship between lactate-time-integral per day and cumulative Sequential Organ
Failure Assessment (cum-SOFA) per day in both survivors and non-survivors: geometric means
(open dot: survivors, closed dot: non-survivors) with 95% confidence intervals; logarithmic scale.
Geometric means for survivors (green dot) are significantly lower compared to geometric means
for non-survivors (red dot); both p < 0.001.
[27]. Nevertheless, the prognostic
value of lactate in this context has not
been questioned as extensively.
Clinical application of point-of-care
measurements of arterial blood gas,
glucose and lactate has been spread
over the years in the Emergency Department (ED), Operating Room (OR)
and ICU settings. In addition, with
the introduction of hand held lactate
metres it became possible to measure
lactate outside these facilities or even
outside the hospital. Implementation
of lactate measurement on ambulance
services is feasible, albeit difficult [32].
One of the difficulties, apart from the
introduction of an extra medical act
and effort, is restraint for a successive
measuring attempt due to the duration of a lactate measurement, namely
60 seconds. Also, lactate measurement
seemed less aggravating for ambulance personnel when the patient’s
hemodynamics are less deteriorated.
This is a pity, for lactate measurement
in the pre-hospital setting could be
of particular use in this category of
patients: i.e. patients being more severely ill than could be suspected by
vitals only. Consequently, a substantial
number of patients with prognostically important hypoperfusion remain
undetected. Most importantly, high
lactate levels should trigger for spe-
cific intervention, i.e. fluid therapy,
to improve lactate clearance and thus
outcome [15]. Treatment aiming at
high lactate clearance is associated
with decreased mortality rate in severe
sepsis patients with elevated baseline
lactate but without hypotension [33].
Our results are concordant with the
latter finding. In a chart review of 216
patients, from whom serum lactate
levels were prospectively obtained in
a pre-hospital setting, the population
was divided into two groups, i.e. a
shock group and a non-shock group
according to predefined shock symptoms which were defined as 1) heart
rate <50 or >100 beats per minute, 2)
systolic blood pressure <90 mmHg, 3)
respiration rate <10 or >30 breaths per
minute, 4) peripheral arterial oxygen
saturation <95% (Chronic Obstructive
Pulmonary Disease (COPD) patients
<90%), 5) collapse or Glasgow Coma
Scale (GCS) <14. Patients suffering
from two or more of these symptoms
were included in the shock group [32].
Mortality was significantly increased
in normotensive (Mean Arterial Pressure (MAP) 60-90mmHg) shock patients if their pre-hospital lactate level
was ≥ 4 mmol/L compared to normotensive shock patients with lactate
level < 4 mmol/L (35% vs. 7%; p<0.001)
[32].
Receiver Operating Characteristic
(ROC) curves were constructed for
measurements taken in pre-hospital
setting. These curves represent the
reliability of different values as predictors of in-hospital mortality. Area
under the ROC curve (AUC) was significantly higher for lactate compared
to vitals in both the whole population
(lactate 0.827 vs. SaO2 0.127, MAP 0.350
and heart rate 0.500; p < 0.01) and the
shock group (lactate 0.775 vs. SaO2
0.157, MAP 0.421 and heart rate 0.435;
p < 0.01; see Figure 3). We established
a lactate level of 3.2 mmol/L as the
best cut-off point. A lactate level of ≥
3.2 mmol/L was 75% sensitive (95% CI
62-88%) and 72% specific (62-82%) for
prediction of death [32].
Several years ago it was suggested
that lactate seemed a promising riskstratification tool in the ED setting
[34]. The authors found a significant
higher mortality rate in patients with a
serum lactate ≥ 4 mmol/L. In addition,
we believe that measurement of serum
lactate in a pre-hospital setting, i.e. in
the ambulance, could warn paramedics of pending organ failure despite
normal global hemodynamic parameters. Indeed, early lactate determination seems helpful for triage decisions,
not only in the ED, but also before ED
presentation. Patients might benefit
from advanced activation of medical
staff in the destination hospital.
In a later stage, i.e. after ICU admittance, persistence of hyperlactatemia
could be a sign of on-going disease
without apparent improvement.
Hyperlactatemia is associated with
Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) [35-38], which in turn
influences the outcome of the septic
patient [16]. Additionally, persistence
of lactate levels above normal is associated with higher mortality rates
in patients with severe sepsis or septic
shock [33, 37, 39].
10
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
Figure 6. Admission lactate levels (mmol/L), maximum lactate levels (mmol/L), cumulative Sequential Organ Failure Assessment (cum-SOFA)
per day (points/day), lactate-time-integral per day ([min·mmol/L]/day) for survivors (n = 1.846) and non-survivors (n = 405); bars show median
(upper interquartile range); logarithmic scale.
We hypothesized that the duration of
hyperlactatemia represented by the
time integral of arterial blood lactate
levels above the upper normal threshold of 2.2 mmol/L (lactate-time-integral; see Figure 4.) outperforms single
lactate measurements in predicting
outcome [40]. We retrospectively investigated the relationship between lactate
derived variables (admission level,
maximum level (max-lactate), time-to
first-normalization, lactate-timeintegral) and organ failure, as assessed
by the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score [41-43], as well as
in-hospital mortality in a large, mixed
ICU population (case records from 2.251
consecutive ICU patients; 20.755 serum
lactate measurements) [40].
Figure 5 illustrates the relationship
between lactate-time-integral per day
and cumulative SOFA points (cumSOFA) per day in survivors (n=1.846)
and non-survivors (n=405). Geometric
means of lactate-time-integral per day
([min·mmol/L] / day) and of cumSOFA per day (points / day) were
significantly higher in non-survivors
compared to survivors; both p < 0.001.
Of note, non-survivors accumulate
enough SOFA points to predict outcome independent of LOSICU [40].
In-hospital mortality was higher in
patients with hyperlactatemia during
ICU-stay compared to those without
hyperlactatemia (26.4% vs. 10.8%; p
< 0.001). In patients who died in the
hospital, admission lactate (2.6 [1.55.0] mmol/L), max-lactate (3.2 [1.9-5.8]
mmol/L) and lactate-time-integral (192
[0-1.881] min·mmol/L), were higher
than in hospital survivors (admission
lactate (1.6 [1.1-2.5] mmol/L), max-lactate (2.0 [1.4-3.0] mmol/L) and lactatetime-integral 0 [0-134] min·mmol/L,
respectively; all p < 0.001; see Figure
6.). Based on areas under ROC curves
(figure not shown) maximum lactate
(AUCROC 0.692) seems to be the best
predictor of in-hospital mortality [40].
In the setting of the ICU it is common
practice to take a lactate measurement.
However, the frequency of measurement varies in clinical practice. Especially during the first hours of treatment
regular measurements seem useful as
part of patient reassessment. Indeed,
increased clearance during the first
six resuscitation hours is associated
with better survival [33]. But does the
value of lactate evaporate after the first
hours of ICU admittance? No: on-going
watchfulness is the order. Despite
equivalent specificities and sensitivities
for predicting in-hospital mortality,
not only lactates at admission but also
lactate-derived variables were significantly different between survivors and
nonsurvivors. In addition, persistence of
hyperlactatemia is associated with organ
failure expressed in (cumulative) SOFA
points. This provides a link to clinical
practice and subscribes the use of lactate
as a risk-stratification tool [32].
But how sensitive is lactate as a warning
signal for organ failure and outcome?
This partly depends on the cut-off
point. The choice for the threshold of
2.2 mmol/L (upper normal limit) was a
deliberate one. First, the goal is to optimise the patient’s status and second,
also moderate elevated lactate levels
decrease survival chances [16,42,43].
Another issue in this context is the
underlying mechanism leading to hyperlactatemia, which is probably more
important than hyperlactatemia itself
[44-46]. Hence, the question on predictive sensitivity is difficult to answer and
maybe not important. Of note, presence of hyperlactatemia in ICU patients
is important and should encourage the
clinician to reflection. To put the hyperlactatemia in perspective, the clinical picture, hemodynamics, ScvO2, and
vital signs should also be considered.
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
11
|
re f e renc es
1. Fick A. Über die Messung des
Blutquantums in den Herzventrikeln. Verhandl Physik Med Gesellschafft Würzburg 1870; 2: 16-28.
2. Reinhart K. Monitoring O2 transport
and tissue oxygenation in critically
ill patients. In: Reinhart K, Eyrich K
(ed) Clinical aspects of O2 transport
and tissue oxygenation. Springer
Berlin Heidelberg New York pp 195211.
3. Kandel G., Aberman. A mixed
venous oxygen saturation: its role
in the assessment of the critically ill
patient. Arch Int Med 1983; 143: 14001402.
4. Nelson L.D. Continuous venous
oximetry in surgical patients. Ann
Surg 1986; 203: 329-333.
5. Kasnitz P., Druger G.l., Yorra F. et al.
Mixed venous oxygen tension and
hyperlactatemia. Survival in severe
cardiopulmonary disease. JAMA
1976; 236: 570-574.
6. Perz S., Uhlig T., Kohl M. et al. Low
and „supranormal“ central venous
oxygen saturation and markers of
tissue hypoxia in cardiac surgery
patients: a prospective observational
study. Intensive Care Med 2011; 37:
52-59.
7. Pope J.V., Jones A.E., Gaieski D.F.
et al. (EMShockNet). Multicenter
study of central venous oxygen
saturation (ScvO2) as a predictor of
mortality in patients with sepsis. Ann
Emerg Med 2009; 55: 40-46.
8. Rady M.Y., Rivers E.P., Novak R.M.
Resuscitation of the critically ill in
the ED: responses of blood pressure,
heart rate, shock index, central venous oxygen saturation, and lactate.
Am J Emerg Med 1996; 14:218-225.
9. Wo C.C., Shoemaker W.C., Appel
P.L. et al. Unreliability of blood
pressure and heart rate to evaluate
cardiac output in emergency resuscitation and critical illness. Critical
Care Medicine 1993; 21: 218-223.
10. Vincent J.L., De Backer D. Oxygen
uptake/oxygen supply dependency:
fact or fiction? Acta Anaesthesiol Scand
Suppl 1995; 107:229-237.
11. Connors A.F. Jr, Speroff T., Dawson
N.V. et al. The effectiveness of right
heart catheterization in the initial
care of critically ill patients. SUPPORT investigators. JAMA 1996;
276: 889-897.
12. Sakr Y., Vincent J.L., Reinhart K. et
al. Use of the pulmonary catheter is
not associated with worse outcome
in the ICU. Chest 2005; 128: 2722-2731.
13. Harvey S., Harrison D.A., Singer
M. et al. Assessment of the clinical
effectiveness of pulmonary artery
catheters in management of patients
in intensive care (PAC-Man): a
randomised controlled trial. Lancet
2005; 366: 472-477.
14. Vincent JL. So we use less pulmonary
artery catheters – But why? Crit Care
Med 2011; 39: 1820-1822.
15. Rivers E, Nguyen B, Havstad S,et al;
for the Early Goal-Directed Therapy
Collaborative Group. Early GoalDirected Therapy in the treatment
of severe sepsis and septic shock. N
Engl J Med 2001; 345:1368-1377.
16. Dellinger R.P., Carlet J.M., Masur H.
et al. For Surviving Sepsis Campaign.
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis
and septic shock. Crit Care Med 2004;
32:858-873.
17. van Beest P.A., van Ingen J., Boerma
E.C. et al. Relation between mixed
venous and central venous saturation in sepsis: no influence of sepsis
origin. Crit Care 2010; 14: 219.
18. Chawla L.S., Zia H., Guttierez G.
et al. Lack of equivalence between
central and mixed venous oxygen
saturation. Chest 2004; 126: 1891-1896.
19. Rivers E. Mixed vs central venous
oxygen saturation may be not
numerically equal, but both are still
clinically useful. Chest 2006; 129: 507508.
20. Davison D.L., Chawla L.S., Selassie
L. et al. Femoral-based central venous oxygen saturation is not a
reliable substitute for subclavian/internal jugular-based central venous
oxygen saturation in patients who
are critically ill. Chest 2010; 138: 76-83.
21. Marino P.L.: The ICU book, 3rd ed,
Philidelphia, Lippincot Williams &
Wilkins, 2007.
22. Swanson R.S., Uhlig P.N., Gross P.L.
et al. Emergency intravenous access
through the femoral vein. Ann Emerg
Med 1984; 13: 244-247.
23. van Beest P.A., van der Schors A.,
Liefers H. et al. Femoral venous
oxygen saturation is no surrogate for
central venous oxygen saturation.
Crit Care Med 2012; 40: 3196-3201.
24. Shepherd S.J., Pearse R.M. Role of
central and mixed venous oxygen
saturation measurement in perioperative care. Anesthesiology 2009; 111:
649-656.
25. Donati A., Loggi S., Preiser J.C. et
al. Goal-directed intraoperative
therapy reduces morbidity and
length of hospital stay in high-risk
surgical patients. Chest 2007; 132:
1817-1824.
26. van Beest P.A., Hofstra J.J., Schultz
M.J. et al. The incidence of low
venous oxygen saturation on admission in the ICU: a multicenter observational study in the Netherlands.
Crit Care 2008; 12: R33.
27. Bellomo R., Reade M.C., Warrilow
S.J. The pursuit of a high central
venous oxygen saturation in sepsis:
growing concerns. Crit Care 2008; 12:
130.
28. Yealy D.M., Kellum J.A., Huang D.T.;
ProCESS investigators. A randomized trial of protocol-based care for
early septic shock. New Engl J Med
2014; 370: 1683-1693.
29. Peake S.L., Delany A., Baily et al;
ARISE investigators; ANZICS
Clinical Trials Group. Goal-directed
resuscitation for patients with early
septic shock. New Engl J Med 2014;
371: 1496-1506.
30. Levy M.M., Macias W.L., Vincent
J.L. et al. Early changes in organ
function predict eventual survival in
severe sepsis. Crit Care Med 2005; 33:
2194-2201.
31. Gutierrez G., Williams J.D. The
riddle of hyperlactataemia. Crit Care
2009; 13: 176.
32. van Beest P.A., Mulder P.J., Bambang
Oetomo S. et al. Measurement of
lactate in a prehospital setting is
related to outcome. Eur J Emerg Med
2009; 16 : 318-322.
33. Nguyen H.B., Rivers E.P., Knoblich
B.P. et al. Early lactate clearance is
associated with improved outcome
in severe sepsis and septic shock. Crit
Care Med 2004; 32: 1637-1642.
34. Shapiro N.I., Howell M.D., Talmor
D. et al. Serum lactate as a predictor
of mortality in emergency department patients with infection. Ann
Emerg Med 2005; 45 : 524-528.
35. Abramson D., Scalea T.M., Hitchcock R. et al. Lactate clearance and
survival following injury. J Trauma
1993; 35: 584-589.
36. Donati A., Cornacchini O., Loggi S.
et al. A comparison among portal
lactate, intramucosal sigmoid pH,
and deltaCO2 (PaCO2 – regional
Pco2) as indices of complications in
patients undergoing abdominal aortic aneurysm surgery. Anesth Analg
2004; 99: 1024-1031.
37. Callaway D.W., Shapiro N.I., Donnino M.W. et al. Serum lactate and
base deficit as predictors of mortality in normotensive elderly blunt
trauma patients. J Trauma 2009; 66:
1040-1044.
38. Bakker J., Gris P., Coffernils M. et al.
Serial blood lactate levels can predict
the development of multiple organ
failure following septic shock. Am J
Surg 1996; 171: 221-226.
39. Bakker J., Coffernils M., Leon M. et
al. Blood lactate levels are superior
to oxygen-derived variables in predicting outcome in human septic
shock. Chest 1991; 99: 956-962.
40. van Beest P.A., Brander L., Jansen
S.P.A. et al. Cumulative lactate in
ICU patients: magnitude matters.
Annals of Intensive Care 2013; 3: 6.
41. Peres Bota D., Melot C., Lopes
Ferreira F. et al. The Multiple Organ
Dysfunction Score (MODS) versus
the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score in outcome
prediction. Intensive Care Med 2002;
28: 1619-1624.
42. Cabré L., Mancebo J., Solsona J.F. et
al; the Bioethics Working Group of
the SEMICYUC. Multicenter study
of the multiple organ dysfunction
syndrome in intensive care units: the
usefulness of the Sequential Organ
Failure Assessment scores in decision
making. Intensive Care Med 2005; 31:
927-93.
43. Vincent J.L., de Mendonca A.,
Cantraune F. et al. Use of the SOFA
score to assess the incidence of
organ system dysfunction/failure
in intensive care units: results of a
multi-center, prospective study. Crit
Care Med 1998; 26: 1793-1800.
44. Howell M.D., Donnino M., Clardy
P. et al. Occult hypoperfusion and
mortality in patients with suspected
infection. Intensive Care Med 2007; 33:
1892-1899.
45. Mikkelsen M.E., Miltiades A.N.,
Gaieski D.F., et al. Serum lactate is
associated with mortality in severe
sepsis independent of organ failure
and shock. Crit Care Med 2009; 37:
1670-1677.
46. Friesecke S., Abel P., Roser M., et al.
Outcome of severe lactic acidosis
associated with metformin accumulation. Crit Care 2010; 14: R226.
47. Protti A., Russo R., Tagliabue P. et al.
Oxygen consumption is depressed
in patients with lactic acidosis due
to biguanide intoxication. Crit Care
2010; 14: R22.
48. Stacpoole P.W., Wright E.C.,
Baumgarter T.G., et al. A Controlled
clinical trial of dichloroacetate for
treatment of lactic acidosis in adults.
The Dichloroacetate-Lactic Acidosis
Study Group. N Engl J Med 1992; 327:
1564-1569.
12
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
case report
A paediatric patient with Cornelia
de Lange syndrome and Pierre Robin
sequence receiving general anaesthesia
Anaesthesia in a child
with two dysmorphic
syndromes
1 MD, Department of Anesthesiology,
RadboudUMC Nijmegen
2 MD, PhD, Department of Anesthesiology,
RadboudUMC Nijmegen
contactinformatie
H.S. van Vugt, Drs.
De Genestetlaan 89
6531 EC Nijmegen
T+31 6 294 859 89
Email [email protected]
H.S. van Vugt 1
J.J. Driessen 2
summary Both, Cornelia de Lange syndrome and Pierre Robin sequence present
anaesthetic challenges, especially problems securing the airway. A good preoperative
analysis of all deformities is essential, even though this can be difficult in the paediatric
patient with Cornelia de Lange syndrome due to their mental state. Airway management
and intubation can be complex due to the anatomical deformities. One should be prepared for any airway problem and all precautionary measures should be taken.
samenvatting Zowel Cornelia de Lange syndroom als de trias van Pierre Robin
presenteren anesthesiologische uitdagingen. Met name de ademweg kan problemen
leveren. Een goede preoperatieve analyse van alle afwijkingen is essentieel, deze kan echter moeilijk zijn bij de paediatrische patient met Cornelia de Lange syndroom wegens de
mentale status. Ademweg management en intubatie kunnen gecompliceerd worden door
anatomische afwijkingen. Men moet goed voorbereid op ademwegproblemen beginnen
en alle preventieve maatregelen moeten genomen worden.
Keywords :
Cornelia de Lange syndrome, general anaesthesia, paediatric anaesthesia, Pierre Robin sequence
Written informed consent was obtained from the patients parents for the publication of this paper.
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
13
|
Introduction
Cornelia de Lange syndrome and
Pierre Robin sequence are both congenital syndromes with several anaesthetic implications. Corrective surgery
is often necessary and the anaesthesia
management is complex. We present
the case of a six year old boy with both
syndromes simultaneously to illustrate
possible problems and complications
with respect to anaesthesia.
Figure 1. Schematic illustration of a child’s head with micrognathia and glossoptosis and the obstruction of airway.
Cornelia de Lange syndrome
The syndrome of Cornelia de Lange is
a rare disorder secondary to a genetic
anomaly. For obvious reasons most
cases are caused by new genetic mutations, without a family history of this
syndrome. It’s prevalence is estimated
to be one in 10.000 [1]. The syndrome
was described for the first time by
Winfried Brachmann in 1916 followed
by the paediatrician Cornelia de Lange
17 years later in Amsterdam, after
whom the syndrome was named [1-3].
It is characterized by mental retardation, proportionate small stature, hiatus hernia, aspiration, hypertrichosis,
microbrachycephaly, myopia, ptosis,
nystagmus, hearing loss, teeth erupt,
transient skin mottling and specific
facial features with cleft palate, choanal atresia, eyebrow fusion, elongated
philtrum, micrognathia (a small and
symmetrically receded mandible)
and short neck. Patients also suffer
from major malformations of cardiac,
gastrointestinal, genitourinary and
musculoskeletal systems, feeding difficulties, aggressive and self-injurious
behaviour [1]. Many patients have lung
disease due to gastro-oesophageal
reflux and recurrent aspiration pneumonias, which is caused by a hiatus
hernia and poor oesophageal motility
[1]. Cardiovascular anomalies include
ventricular septal defects with or without atrial septal defect, pulmonary or
aortic stenosis, tetralogy of Fallot, aor-
topulmonary window, atrioventricular
canal and single ventricle [1, 4].
The primary cause of death in patients
with Cornelia de Lange syndrome is
respiratory failure due to aspiration/
reflux and subsequent pneumonias,
accounting for 31% of all deaths. Nineteen percent of patient dies of gastrointestinal disease, such as obstruction/
volvulus, fifteen percent of patients
dies of congenital anomalies including
congenital diaphragmatic hernia and
congenital heart defects [1].
The characteristics of this syndrome
can cause great difficulties regarding
anaesthesia. Especially securing the
airway can be complicated because of
the short neck, micrognathia and cleft
palate. Furthermore, cardiovascular
abnormalities, gastro-oesophageal
reflux disease and aspiration complications can cause significant problems.
Pierre Robin sequence
In the late 19th century, several authors
described the sequence of micrognathia and glossoptosis resulting
in airway obstruction with often an
associated cleft palate. Eventually it
was named after the French professor
of stomatology, Pierre Robin, who
described it in 1923 [5, 6]. He described
how glossoptosis, in combination with
the backward and downward fall of
the base of the tongue, can obstruct
the oral pharynx. The glossoptosis, a
small mandible and a receding chin
results in respiratory obstruction [5].
The following series of events is possibly the cause of the sequence: intrauterine mandibular growth restriction
causes upward and posterior displacement of the tongue, thereby preventing closure of the palatine shelves [6].
Due to the lack of uniformly accepted
criteria for diagnosis of Pierre Robin
syndrome, it is difficult to determine
its true incidence. Estimates are ranging from 1 in 8.500 to 1 in 20.000 births
[6]. Pierre Robin sequence is generally caused by new genetic changes.
However, when it is inherited it is in
an autosomal dominant mechanism
[7]. Stickler syndrome and 22q11.2
syndrome are the most common syndromes associated with Pierre Robin
sequence, among more than 40 other
syndromes [6].
Children with Pierre Robin sequence
have a significant higher risk of early
airway obstruction immediately after
birth. Furthermore, it is significantly
more difficult to intubate patients
with Pierre Robin syndrome. Due to
the triad of Pierre Robin sequence,
direct visualisation of the glottis opening is very difficult. These difficulties
with intubation are worst in infancy
and diminish with growth [8].
14
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
Case Report
We present the case of a child scheduled for bilateral inguinal hernia repair
and possibly bilateral orchidopexia.
The six year old boy had a combination of Cornelia de Lange syndrome
and Pierre Robin sequence. His main
pre-existing problems were feeding
difficulties, gastroesophageal reflux,
epilepsy, micrognathia, cleft palate
and a cleft hand on the left side. Communication between the child and his
parents was challenging, using merely
gestures and sounds. In 2012, the boy
underwent a Nissen fundoplication,
a gastrostomy and a dental intervention. At that time, induction of anaesthesia was without problems, but
at laryngo­scopy there was a Cormack
and Lehane grade III which needed
cricoid pressure for intubation. The
patient had no history of malignant
hyperthermia.
When presented for anesthesia, he was
93 cm tall and had a weight of 11,5 kg.
At home he used the following medication: valproic acid 40 mm/ml: 2.5 ml
in the morning and 3.5 ml in evening,
esomeprazole 20 mg once daily and
omeprazole 20 mg once daily.
Ausculation of the heart revealed a
systolic murmur, and above his lungs
bilateral normal breath sounds were
determined. A paediatric cardiologist
concluded he had an asymmetrical
aortic valve, without hemodynamic
significance. No further cardiac abnormalities were found.
At the preoperative anesthesiology
clinic it was noted the patient had no
respiratory complaints or dysfunction.
He was allergic to amoxicillin and trimethoprim/sulfamethoxazole. He was
classified as an ASA 3 patient. Inspection of his mouth revealed no loose
teeth. Premedication was not prescribed. The medication patient used
at home was continued on the day of
surgery: valproic acid because of the
risk of an epileptic seizure and esomeprazole and omeprazole to reduce the
risk of acidic reflux. No medication
to reduce saliva was prescribed, for it
was not thought to be necessary in this
case, considering previous uneventful
anesthesia. The ICU was informed,
in case problems securing the airway
would arise.
Prior to induction of anaesthesia,
monitoring with oxygen saturation
and ECG was started. He was preoxygenated and induction was achieved
with sevoflurane 6% followed by the
administration of 0.025 mg fentanyl
intravenously. Mask ventilation was
adequate. Tools for possible difficult
airway management were prepared
and immediately available if necessary. Laryngoscopy was started at an
appropriate anaesthetic depth. While
applying cricoid pressure and using
a stylet with in tube, an oral cuffed
tracheal tube size 4.5 was inserted at
the first attempt. Correct placement
was confirmed by auscultation and
capnography. Monitoring was further
completed with capnography, blood
pressure, body temperature. After
induction, the boy received another
0.015 mg of fentanyl intravenously.
Throughout surgery, which lasted
about 1 hour, all vital signs were stable
with a heart rate around 110 beats per
minute (preoperatively 95 beats per
minute), a mean arterial blood pressure between 40-50 mmHg, an oxygen
saturation (Sp02) of 100%, an end- tidal
CO2 of 30 mmHg and a temperature
of 36 degrees Celsius. During surgery,
0.010 mg fentanyl was given. After
surgery, the boy received a bilateral
ilioinguinal nerve block with 15 mg of
0.25% bupivacaine hydrochloride with
epinephrine 1/200.000.
After surgery the patient was transferred to the paediatric ward, where
monitoring was continued for 24
hours. There were neither serious
perioperative nor postoperative problems. There was only a minor transient
temp­erature increase in the late afternoon of the day of surgery.
Discussion
We present this case with two rare
congenital syndromes to discuss
the possible challenges one might
encounter while giving anaesthesia.
Patients with Cornelia de Lange syndrome or Pierre Robin sequence have
a higher risk of airway difficulties and
postoperative complications [9, 10].
The anaesthesia management may be
complex [10]. Especially a patient with
a combination of syndromes can be
challenging, since all organ systems
could be involved.
Preoperative assessment
Colleagues have emphasized the importance of accurate and complete
preoperative evaluation of all the
abnormalities [10, 11], even though
this assessment is expected to be complicated since children with Cornelia
de Lange syndrome often have mental
retardation, poor cooperation and
hyperactive or autistic behaviour [4].
A clinical history of early airway and
feeding problems, including snoring
and sleep apnoea, is a predictor of a
difficult airway management during
anaesthesia [11].
Airway
Concerning airway management and
intubation, both Cornelia de Lange
syndrome as well as Pierre Robin
sequence can present with difficulties since they often have anatomical abnormalities [11]. Concerning
children with Cornelia de Lange
syndrome or Pierre Robin sequence,
the oral cavity, soft tissue, anterior
mandibular space and vertebral column should be considered as reasons
for airway problems. The volume of
the oral cavity compared to the size
of the tongue gives an indication of
the risk of upper airway obstruction
[11]. Decreased volume of the oral cavity or an enlargement of the tongue
will increase the risk. Pierre Robin
sequence characteristic enlarged
tongue in combination with mandibular hypoplasia causes a relative
small space into which the tongue can
be displaced during laryngoscopy.
This complicates tracheal intubation
[11]. Patients with Cornelia de Lange
syndrome have a short neck, affecting
the cervical mobility, consequently
complicating tracheal intubation [10,
11]. Mask ventilation is more difficult
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
15
|
when the child has facial asymmetry
and micrognathia [10, 11].
It is recommended not to use sedatives
preoperatively to avoid the risk of
airway obstruction; and to administer
atropine 0.02 mg/kg i.m. before airway
management to reduce salivation [9].
One should be prepared for a difficult
airway and have ready a videolaryngoscope, intubation stylets, supraglottic
airway tool to allow ventilation or
as a conduit for tracheal intubation,
rigid laryngoscopic blades, fiberoptic
laryngoscope and lighted stylets [12,
13]. Multiple attempts to intubate
should be avoided, as upper airway
trauma causes bleeding and edema
which in turn makes intubation even
more difficult and increases the risk
of a ‘cannot ventilate-cannot intubate’
situation [12].
Patients should be extubated only
while fully awake [1]. One must also
be aware of delayed complications
of airway obstruction after extubation, so patients should be monitored
for at least 24 hours postoperatively.
The ICU should be informed, in case
any problems concerning the airway
should arise.
Congenital heart disease
Congenital heart disease (CHD) is
possible in patients with Cornelia de
Lange syndrome and provides another
challenge. These children are at an
increased risk of anaesthetic complications, especially patients with a single
ventricle, pulmonary hypertension,
left ventricular outflow tract obstruction or dilated cardiomyopathy [14].
The anaesthesiologist should have a
thorough knowledge of the anatomy,
physiology and perioperative implications associated with CHD. The
main anaesthetic goals to decrease
mortality and morbidity are to maintain adequate oxygenation, ventilation, adequate depth of anaesthesia,
maintenance of ventricular filling and
function, maintenance of preload and
systemic vascular resistance. In conclusion, there is a very limited tolerance
for reduction in preload, afterload or
heart rate in these patients [14]. Furthermore, it is important to stress out
the necessity to administer antibiotics
as prophylaxis for endocarditis, according to European guidelines [4, 15].
Conclusion
Both Cornelia de Lange syndrome and
Pierre Robin sequence present anaesthetic challenges, especially problems
securing the airway. A good preoperative analysis of all deformities is essential, even though this can be difficult
in the paediatric patient with Cornelia
de Lange syndrome due to their mental state. Airway management and
intubation can be complex due to the
anatomical deformities. One should
be prepared for airway problems, and
all precautionary measures should be
taken. Postoperative airway obstructions can occur, so patients should
be observed closely after anaesthesia
for 24 h. In addition, congenital heart
disease necessitates anaesthetic precautions.
re f e renc es
1. Schrier S.A., Sherer I., Deardorff
M.A. et al. Causes of death and
autopsy findings in a large study
cohort of individuals with Cornelia
de Lange syndrome and a review of
the literature. Am J Med Genet Part A
2011;155:3007-24.
2. de Lange C. Sur un type nouveau
de degenerescence (typus Amstelodamensis). Arch Med Enfants
1933;36:713-19.
3. Ptacek L.J., Opitz J.M., Smith D.W.,
Gerritsen T., Waisman H.A. The
Cornelia de Lange syndrome J
Pediatrics 1963;63:1000-20.
4. Fernández-García R., Perez-Mecía
T., Gutiérrez-Jodra A., Lopez
García A. Anesthetic management
with laryngeal mask in a child with
Brachmann-de Lange syndrome.
Pediatric Anesthesia 2006;16:697-706.
5. Paletta C.E., Dehghan K., Hutchinson R.L., Klaw B.A. A fall of the base
of the tongue considered as a new
cause of nasopharyngeal respiratory
impairment: Pierre Robin sequence,
a translation. Plast Reconstr Surg
1994;93:1301-3.
6. Evans K.N., Sie K.C., Hopper R.A.,
Glass R.P., Hing A.V., Cunningham M.L. Robin sequence: from
diagnosis to development of an effective management plan. Pediatrics
2011;127:936-48.
7. Jakobsen L.P., Knudsen M.A.,
Lespinasse J., García Ayuso C. et al.
The genetic base of the Pierre Robin
Sequence. Cleft Palate Craniofac J
2006;43:155-9.
8. Jones S.E., Derrick G.M. Difficult
intubation in an infant with Pierre
Robin syndrome and concomitant
tongue tie. Paed Anaesth 1998;8:510-1.
9. Karapurkar S.A., Garasia M.B., Deval
D.B. Anaesthesia and craniofacial
surgery. J Postgrad Med 1994;40:3-6.
10. Sinkueakunkit A., Chowchuen B.,
Kantanabat C. et al. Outcome of
anesthetic management for children
with craniofacial deformities. Pediatr
Int 2013;55:360-5.
11. Nargozian C. The airway in patients
with craniofacial abnormalities.
Pediatric Anesth 2004;14:53-9.
12. Xue F.S., Zhang Y.M., Liao X., Lju
J.H. Airway management for pediatric patients with difficult airways
due to craniofacial abnormalities.
Paediatric Anaesth 2009;19:695-715.
13. Apfelbaum J.L., Hagberg C.A., Caplan R.A. et al. Practice Guidelines
for Management of the Difficult
Airway: An Updated Report by the
American Society of Anesthesiologists Task Force on Management of
the Difficult Airway. Anesthesiology
2013;118:251-70.
14. Gottlieb E.A., Andropoulos D.B.
Anesthesia for the patient with
congenital heart disease presenting
for noncardiac surgery. Curr Opin
Anesthesiol 2013;26:318-26.
15. Habib G., Hoen B., Tornos P.
Guidelines on the prevention,
diagnosis, and treatment of infective
endocarditis (new version 2009): the
Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society
of Cardiology (ESC). Endorsed by
the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
(ESCMID) and the International
Society of Chemotherapy (ISC) for
Infection and Cancer. Eur Heart J
2009;30:2369-413.
16
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
de journal club
1 Dr., afdeling anesthesiologie, Academisch
Medisch Centrum AMC Amsterdam,
Meibergdreef 9, 1100 DD Amsterdam,
[email protected]
2 Dr., afdeling anesthesiologie, Erasmus
Medisch Centrum Rotterdam,
s-Gravendijkwal 230, 3015 CE Rotterdam,
[email protected]
Best of pediatric
what is handoff?
M.F. Stevens 1
F. van Lier 2
Soms is het gras bij de buren groener…. Vandaar dat twee van de drie stukken dit keer
niet primair anesthesiologisch zijn, maar desondanks interessant voor de (kinder)anesthesioloog. Het eerste en enige echte anesthesiologische artikel gaat over de betekenis
van echo voor de diagnose van atelectases bij kinderen postoperatief. In het afgelopen
decennium nam het gebruik van de echo een grote vlucht. Inmiddels zijn er collegae die
geen eigen stethoscoop meer hebben, maar wel een eigen handheld echo apparaat.
Het tweede artikel gaat over “high frequency ventilation” en zet een duidelijk vraagteken
achter deze methode. Door zijn retrospectieve aanpak is het onderzoek echter niet goed
genoeg om mogelijke irrelevantie van high frequency ventilation aan te kunnen tonen.
Het laatste artikel laat op indrukwekkende wijze zien, hoeveel winst er nog te halen valt
met behulp van een goed en gestructureerd overdrachtsmoment. Door een multimodale
opleiding van kinderartsen in opleiding konden medische fouten en vermijdbare ongewenste incidenten gereduceerd worden zonder dat daardoor de overdrachtstijd verlengd
werd of extra administratief werk verricht moest worden.
Accuracy of transthoracic lung
ultrasound for diagnosing
anesthesia-induced atelectasis
in children.
Acosta C.M., Maidana G.A., Jacovitti
D. et al. Anesthesiology 2014; 120:1370-9.
D
e frequentie van atelectase na
algehele anesthesie bij kinderen is tussen de 50 en 100%.
Terwijl atelectase postoperatief meestal snel weer verdwijnt, kan het toch de
reden voor postoperatieve pulmonale
complicaties zijn. De atelectases zijn
meestal te klein om op een gewone
thoraxfoto te kunnen zien, en het maken van een CT of MRI is niet gewenst
bij deze patiënten.
Hier zou echografie in de toekomst
een rol kunnen spelen. Daarom hebben Cecilia Acosta en medewerkers
aan 15 kinderen (gemiddeld 4 jaar oud)
die een MRI ondergingen de correlatie
tussen MRI (als gold standaard) en
longecho onderzocht. De kinderen in
de studie hadden hun bovenste luchtweg met een larynxmasker beveiligd
onder sevoflurane anesthesie en ademden spontaan. Door geblindeerde
radiologen zijn de MRI scans en echobeelden geanalyseerd in 12 verschillende longdelen: 14 van 15 patiënten
hadden atelectases. De sensitiviteit
van echo was 88% en de specificiteit
89%. De positief voorspellende waarde
was 71%, de negatieve voorspellende
waarde was 96%. De studie heeft uiteraard een aantal limitaties. Vooral het
geringe aantal patiënten en het feit dat
het alleen ASA I en II patiënten waren,
impliceert dat de methode nog verder
geëvalueerd moet worden. Wel is meer
dan duidelijk, dat wij in de toekomst
voor steeds meer perioperatieve
diagnoses sonografie zullen kunnen
gebruiken.
Comparison of high-frequency
oscillatory ventilation and conventional mechanical ventilation
in pediatric respiratory failure.
Gupta P., Green J.W., Tang X. et al.
JAMA Pediatr 2014;168:243-9.
O
ok al is deze studie geen
prospectieve randomized
controlled trial (RCT), maar
een retrospectieve observationele
matched-pair studie, toch heeft deze
studie enige impact. Het is een voorbeeld voor ‘big data’ onderzoek dat
wij in de toekomst steeds vaker tegen
zullen komen. Ondanks het feit dat de
theoretisch overweging dat high-frequency oscillatory ventilation (HFOV)
ventilatie-geïnduceerde longschade
kan verminderen best attractief is, is
dit klinisch nooit echt bewezen. In
deze studie zijn in totaal 9.177 patiënten tussen 1 maand en 18 jaar oud op
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
17
|
anesthesia 2014...
98 verschillende Pediatric Intensive
Care Units (PICU) onderzocht. Door
middel van propensity score matching
werden 1.764 patiënten gepaard om
HFOV met conventionele beademing
te vergelijken en verder 942 patiënten
gepaard om ook vroege HFOV met
conventionele beademing te vergelijken. In de vroege HFOV groep werd
gestart met HFOV binnen 24 uur na
intubatie terwijl bij de conventionele
groep alleen patiënten werden geïncludeerd die minimaal 96 uur geïntubeerd en beademend waren. In the
gepaarde vergelijking tussen HFOV
en conventionele beademing had de
conventionele groep een kortere duur
van beademing, een korter verblijf op
de PICU, een gereduceerde mortaliteit
(8,4% vs. 17,3%) en een gereduceerde
gestandaardiseerde mortaliteit index.
In vergelijking met de ‘vroege’ HFOV
scoorde de conventionele groep beter
door een verkorte beademingsduur,
een verkort PICU verblijf, lagere mortaliteit (8,3% vs. 18,1%) en een lagere
gestandaardiseerde mortaliteit index.
Dit is tot nu toe de grootste studie die
deze twee methodes van beademing
bij kinderen heeft vergleken.
Helaas hebben tot nu toe slechts twee
andere, prospectieve studies de twee
methoden (bij kinderen) met elkaar
vergeleken: de ene studie was onvoldoende gepowerd en methodologisch
slecht, de ander is een 20 jaar oude
RCT. De auteurs van de recente studie
concluderen dan ook dat hun data
voor kinderen de resultaten van twee
grote RCTs bij volwassenen bevestigen (OSCAR en OSCILLATE) die
ook resultaten ten nadele van HFOV
lieten zien. De reacties hierop waren
uiteenlopend. Natuurlijk zitten er aan
big data en retrospectief onderzoek
een aantal methodologische proble-
men, die met een RCT te voorkomen
zijn. Maar dat neemt niet weg dat de
evidentie voor het gebruik van HFOV
bij kinderen op dit moment beperkt is
om het voorzichtig uit te drukken.
Changes in medical errors
after implementation of a
handoff program.
Starmer A.J., Spector N.D., Srivastava
R. et al. for the I-PASS study group.
New Engl J Med 2015;371:1803-12.
W
at is nu handoff? De term
wordt vooral in de IT gebruikt voor het overdragen
van telefoongespreken of data van een
toestel naar een ander. Daarvoor is er
zelfs een nieuwe Apple app. Maar oorspronkelijk is handoff in het Amerikaans Engels synoniem voor het beter
bekende Britse handover. Daar gaat
het dan ook over in deze multicenter
studie uit de Verenigde Staten. In deze
studie worden de effecten van handoff
training voor artsen in opleiding tot
kinderarts geëvalueerd. Daarbij worden mondelinge en schriftelijke overdrachten door middel van mnemonics
gestructureerd, overdracht en communicatie getraind, een staf ontwikkeling
programma opgestart en een duurzaamheid campagne bijgehouden. In
totaal zijn 10.740 klinische opnames
door 875 kinderartsen in opleiding in 9
ziekenhuizen onderzocht. Uiteindelijk
kon het percentage fouten van 24,5%
naar 18,8% teruggedrongen worden,
dit terwijl het percentage vermijdbare fouten van 4,7% naar 3,3% zakte.
Met het gebruik van deze nieuwe
overdracht bleef de duur van een overdracht, de tijd voor patiënten contact,
en de tijd voor de computer, door deze
interventie onveranderd.
Wat hield de interventie nu precies in?
De I-PASS mnemonic (Illness severity;
Patient summary, Action items, Situation awareness and contingency plans,
Synthesis by Receiver) staat voor:
2 uur workshop voor I-PASS en TeamSTEPPS communicatie 1 uur handoff
simulatie computer module voor
I-PASS staff ontwikkeling in I-PASS
door middelen van een workshop
simulatie en gebruik van een observatie tool bewaking van resident vaardigheden door het observatie tool
een campagne voor een cultuurverandering binnen het ziekenhuis. Nu is
kinderheelkunde geen anesthesie en
misschien hoeven onze overdrachtsmomenten in de anesthesie niet
dusdanig de diepte in te gaan. Er zijn
er ook binnen de volwassenen anesthesie recent een aantal artikelen verschenen die de meerwaarde van een
gestructureerde handoff kunnen aantonen. Hoe een handoff systeem voor
anesthesie of pediatrisch anesthesie
er precies uit zou zien is nog onduidelijk, maar ik ga alvast ervan uit dat het
zal komen. Interessant bij deze studie
zijn ook sommige details. Zo werd
bijvoorbeeld kwantitatief de grootse
winst bij overdrachten geboekt door
het benoemen van de ernst van de
ziekte en van een plan van aanpak in
het geval van een ongewenst gebeurtenis (of een statement dat er geen
plan van aanpak voor is). Indrukwekkend is dit verandermanagement niet
door de inzet van tijd of middelen
die hier geïnvesteerd worden, maar
door de multimodaliteit van de interventie. Ik zal hieraan denken als ik
de volgende keer een protocol opstel
en in mijn naïviteit denk dat, met de
inwerkstelling ervan, de praktijk op
de werkvloer vanzelf significant zal
veranderen.
18
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
overzichtsartikel
Recente farmacologische
ontwikkelingen
in de anesthesiologie
1 Drs, 2 Dr., 3 Prof. Dr., 4 Prof. Dr. Dr.
Afdeling anesthesiologie,
Academisch Medisch Centrum AMC
contactinformatie
Niels Hulsman
Afdeling anesthesiologie
Academisch Medisch Centrum AMC
Meibergdreef 9
1100 DD Amsterdam
Email [email protected]
T +31 20 566 9 111
N. Hulsman 1
S. Eberl 2
B. Preckel 3
M.W. Hollmann 4
Inleiding
Geneesmiddelenontwikkeling is een
continu proces om medicijnen, die
steeds beter voldoen aan de groeiende
eisen van de medische praktijk, op de
markt te brengen. De komst van nieuwe
geneesmiddelen brengt ook nieuwe
uitdagingen met zich mee. Een middel
met een korte werkingsduur heeft bijvoorbeeld ook praktische nadelen. Het
verlies van een IV toegang bij continue
toediening van een geneesmiddel met
korte werkingsduur kan tot ongewenste situaties leiden. Het combineren van
geneesmiddelen kunnen deze bezwaren
wegnemen (perioperatief langwerkend
geneesmiddelen en deze door kortwerkend geneesmiddelen aan het einde
van de ingreep vervangen). Er zal in de
toekomst in geval van keuze voor geneesmiddelen meer maatwerk worden
verwacht van de anesthesioloog. In dit
artikel worden de recente farmacologische ontwikkelingen beschreven van de
belangrijkste klassen geneesmiddelen
binnen de anesthesiologie. Eerst worden het algemene werkingsmechanisme
en ontwikkeling van geneesmiddelen
behandeld. Vervolgens worden voor
de anesthesiologie interessante nieuwe
geneesmiddelen besproken.
De werking van geneesmiddelen
Er zijn vier belangrijke aangrijpingspunten in het menselijk lichaam voor
geneesmiddelen: enzymen, transporters, ion kanalen en receptoren. De
receptoren kunnen op hun beurt verder
worden onderverdeeld in: G-Protein
Coupled Receptor (GPCR), kinase-linked receptors, ligand-gated ion kanalen
en nucleaire receptoren [1]. De receptoren vormen de belangrijkste groep voor
de ontwikkeling van medicijnen. Zo
grijpen ongeveer 50 - 60% van de dagelijks voorgeschreven geneesmiddelen
aan op GPCR’s [2].
Geneesmiddelen zijn echter meestal
relatief kleine moleculen, die verschillende intermoleculaire interacties
kunnen aangaan met een receptor. Een
receptor is een eiwit en kan gezien worden als een groot molecuul met daarbij
behorende polarisaties. Een geneesmiddel kan door middel van zijn eigen
polarisaties intermoleculaire interacties
aangaan met het eiwit. Maar enkel
een binding tussen geneesmiddel en
eiwit verklaart niet de activatie van een
receptor, waardoor er intracellulaire
signaleringsroutes worden geactiveerd.
Deze eigenschapsverandering van de
receptor kan verklaard worden door de
theorie “induced fit”. Het geneesmiddel bindt aan de “active site” (speciale
bindingsplaats) van de receptor, maar
de interactie tussen geneesmiddel en
receptor is niet optimaal. De receptor
gaat nu van vorm veranderen (conformational change) om de binding met het
geneesmiddel zo optimaal mogelijk te
maken. Door deze conformational change
kan er een ionkanaal opengaan (ligand
gated ion chanels) of komt de zijde van
de receptor met enzymatische activiteit
beschikbaar aan de binnenkant van de
cel (bijvoorbeeld GPCR). Zodra het
geneesmiddel van de receptor dissocieert keert de receptor weer terug in de
rustconformatie, waarbij de secundaire
effecten weer verdwijnen [3, 4].
De ontwikkeling van
geneesmiddelen
Geneesmiddelenontwikkeling begint
bij een (zwakke) farmacologisch actieve
verbinding (scaffold). Dit is een mole-
cuul, dat bindt met de active site van
een receptor. Chemici maken op basis
van dit molecuul een serie verbindingen, waarbij zij kleine veranderingen
aanbrengen in de structuur van dit
molecuul. Vervolgens worden met deze
serie moleculen bindingsexperimenten
of essays uitgevoerd met de receptor.
Met deze experimenten wordt bepaald
of veranderingen in de structuur leidt
tot verandering in bindingseigenschappen of farmacologische eigenschappen.
Op basis van deze informatie worden
vervolgens nieuwe verbindingen gesynthetiseerd, waarmee opnieuw bindingsexperimenten of essay’s worden
uitgevoerd. Dit proces wordt “lead optimalisation” genoemd.
Naast het optimaliseren van de farmacodynamiek is uiteindelijk ook de
farmacokinetiek essentieel. Voor de
anesthesiologie zijn geneesmiddelen
gewenst, die naast een goede farmacologische werking ook andere eigenschappen bezitten. Ten eerste moet een
geneesmiddel een korte werkingsduur
(halfwaardetijd) bezitten, liefst zonder
farmacologisch actieve metabolieten.
Hierdoor is het middel goed te titreren
en zijn de effecten van het geneesmiddel snel verdwenen na het staken van de
toediening. Ten tweede is het zeer wenselijk dat er een mogelijkheid bestaat
om de effecten van het geneesmiddel
te antagoneren. Verder zou een middel
weinig bijwerkingen moeten hebben,
zoals hypotensie op basis van vasodilatatie. Deze bijwerkingen zorgen vooral
bij patiënten met veel comorbiditeit (en
weinig reserves) tot veel perioperatieve
problemen en de noodzaak tot meer
(farmacologische) ondersteuning. Een
grote therapeutische index (dosis waar-
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
19
|
bij een middel toxisch is ten opzichte
van de dosis waarbij het geneesmiddel
een farmacologische werking heeft) is
wenselijk om het risico op toxiciteit te
verkleinen.
Er zijn verschillende strategieën om
nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen.
Het zoeken naar nieuwe farmacologische
actieve verbindingen zou kunnen leiden
tot het identificeren van een nieuwe scaffolds. Het optimaliseren van deze scaffolds
is een manier om een nieuw type geneesmiddel op de markt te brengen. Ook is
het mogelijk om een bestaand geneesmiddel verder te optimaliseren door hun
effectiviteit te vergroten of bijwerkingen
te reduceren. Verder wordt het geneesmiddel vaak op de markt gebracht in
een bepaalde formulering met andere
hulpstoffen. Deze hulpstoffen kunnen de
eigenschappen (vooral de farmacokinetiek) beïnvloeden. Het optimaliseren van
dergelijke hulpstoffen kan ook een strategie zijn om de werking van bestaande
geneesmiddelen te verbeteren [4].
Sedativa
Een belangrijke groep geneesmiddelen
binnen de anesthesiologie zijn de sedativa. Bekende sedativa zoals midazolam,
propofol en etomidaat worden in de
dagelijkse praktijk veelvuldig gebruikt.
Midazolam en Remizolam (Benzodiazepines)
Midazolam heeft een lange en slecht
voorspelbare inductie tijd en in hoge
dosering kan het respiratoire depressie
veroorzaken. Omdat deze benzodiazepine lipofiel is, komt bij langdurige infusie
met midazolam stapeling voor door herverdeling in vetweefsel. Tevens ontstaan
er na afbraak door de lever hydrofiele,
farmacologische actieve metabolieten,
die in geval van nierfunctiestoornissen
kunnen stapelen. Remizolam is gesynthetiseerd op basis van midazolam en
is een labiele ester. Labiele esters zijn
verbindingen, die door plasma esterases
worden afgebroken tot farmacologische
(vrijwel) inactieve verbindingen. Doordat dit doorgaans sneller gebeurd dan in
geval van hepatogene metabolisering of
renale klaring is de halfwaardetijd van
labiele ester zeer kort. Bekende labiele
esters zijn bijvoorbeeld remifentanil
(Ultiva) of esmolol (Brevibloc) [5]. In
gezonde vrijwilligers had remizolam
een halfwaardetijd van 0,92 +/- 0,16 uur
versus 3,70 +/- 0,31 uur van midazolam
[6]. Na een 1-minuutdurende infusie van
equihypnotische dosis remizolam en mi-
dazolam bij gezonde vrijwilligers duurde
het herstel van bewustzijn 10 respectievelijk 40 minuten [7]. Dit verschil nam
toe bij een langere behandeling. Bij midazolam was het herstel van bewustzijn
na een 8 uur durende infusie 60 minuten,
terwijl bij remizolam het herstel 7-8
minuten duurde. De hersteltijd van het
bewustzijn bij gebruik van remizolam
was maximaal na een 2 uur durende infusie en nam bij langere infusieduur niet
meer toe [5].
Etomidaat (Imidazole)
In 1960 werden door Janssen Pharmaceuticals verschillende imidazole verbindingen gesynthetiseerd om nieuwe
antimycotica te ontwikkelen. Bij het
testen van een serie verbindingen bleek
een van deze verbindingen ratten te sederen. Deze verbinding werd geoptimaliseerd en in 1972 op de markt gebracht
als etomidaat. Etomidaat werd snel een
zeer populair sedativa, omdat het weinig
effecten heeft op de hemodynamiek van
patiënten [5]. Na verloop van tijd kwamen er aanwijzingen dat etomidaat de
mortaliteit bij IC patiënten verhoogt en
zo verloor het geneesmiddel snel zijn populariteit [8, 9]. De oorzaak van de verhoogde mortaliteit van etomidaat is de
inhibitie van het enzym 11β-hydroxylase
in de bijnierschors, dat cruciaal is bij de
synthese van cortisol, cortisone en aldosteron [10].
Gezien het gunstige cardiovasculaire
profiel van etomidaat zijn er diverse
strategieën ontwikkeld om een variant
van etomidaat te ontwikkelen zonder
bovengenoemde bijwerking. Zo werd er
een instabiele ester van etomidaat ontwikkeld (MethOxyCarbonyletomidaat
ofwel MOC-etomidaat). Het idee was
dat de korte halfwaardetijd ten gevolge
van snelle metabolisme maar tot een
tijdelijke suppressie zou leiden van het
bijnierschorsenzym. Dit bleek inderdaad
zo te zijn, echter de lage potentie van het
middel en het snelle metabolisme van
MOC-etomidaat zorgde ervoor dat er
grote hoeveelheden nodig waren voor
het farmacologische gewenste resultaat.
Doordat een van de metabolieten van
MOC etomidaat zwak farmacologisch
actief is, wordt door de grote hoeveelheid toegediend MOC etomidaat de
werkingsduur ongewenst verlengd [10,
11].
Hierop werd een tweede generatie labiele ester van etomidaat ontwikkeld. Deze
was farmacologisch potenter dan MOC
etomidaat en werd langzamer gemetaboliseerd door plasma esterases, waardoor de halfwaarde tijd werd vergroot.
De CycloPropyl-Methoxycarbonyl
Metomidate (CPMM) bleek in vivo na
staken van de toediening tot significant
verminderde suppressie te leiden van
de cortisolproductie in vergelijking met
etomidaat [10].
Een andere strategie om de bijwerking
van etomidaat te reduceren is het bestuderen van de interactie tussen het enzym
11β-hydroxylase en etomidaat. Het is
bekend dat imidazole verbindingen
CYtochroom P450 (CYP450) enzymen
binden via een interactie tussen het
ijzeratoom van CYP450 en één van de
stikstofatomen van de imidazole verbindingen. Aangezien 11β-hydroxylase
behoort tot de cytochroom P450 familie, werd carboetomidaat ontwikkeld.
Deze verbinding mist de stikstofatoom
in de imidazole ring, die essentieel is
voor de binding met 11β-hydroxylase.
Carboetomidaat geeft in vivo geen significante cortisolinhibitie met behoud van
sedatieve eigenschappen van etomidaat
zonder hemodynamische effecten. Maar
omdat het lipofieler is dan etomidaat
heeft carbo-etomidaat wel een langere
inductie tijd [5].
Propofol
Propofol is een veel gebruikt sedativum
met een snelle werking (onset) en korte
werkingsduur. De nadelen van propofol
zijn de cardiopulmonale depressie en
pijn bij het injecteren. In een poging
deze bijwerkingen te verminderen werd
PF013 gesynthetiseerd dat nog lipofieler
is dan propofol door verlenging van de
alifatische zijgroepen. Door de hogere
lipofiliciteit was toediening van PF013
inderdaad minder pijnlijk dan propofol,
maar het geneesmiddel had helaas een
langzamere werking dan propofol. Wel
heeft PF013 vergelijkbare sedatieve eigenschappen als propofol. Fase I studies
hebben aangetoond dat PF013 een veilig
en effectief sedativum is [5].
Het nadeel met de lipofiliciteit van
propofol en PF013 is dat het moet worden toegediend in een oplossing met
emulgatoren om het geneesmiddel
wateroplosbaar te maken. Deze emulsie
is beperkt houdbaar in verband met
mogelijke groei van micro-organisme en
kan allergische reacties veroorzaken. In
een poging om propofol juist beter wa-
20
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
teroplosbaar te maken om het gebruik
van emulgatoren te vermijden, werd
fospropofol ontwikkeld. Fospropofol
is een prodrug, dat wil zeggen dat het
farmacologische inactief is en dat het pas
farmacologisch actief wordt na omzetting in het lichaam. Nadeel is dat het
lang duurt voordat het geneesmiddel
werkzaam wordt (langzame onset) en een
relatieve lange werkingsduur heeft na
staken van de toediening. Hierdoor is de
farmacokinetiek van fospropofol zeer
onvoorspelbaar [11].
Analgetica ontwikkeling voor
chronische pijn
Chronische pijnbestrijding is een belangrijk onderdeel van de anesthesiologie. Diverse farmacologische actieve
verbindingen, zoals NSAID’s, opiaten,
antidepressiva en anti-epileptica, worden hiervoor toegepast. De laatste jaren
wordt er veel onderzoek verricht naar
chronische en neuropatische pijn, zoals
“small fiber neuropathy” ten gevolge van
diabetes en sarcoïdosis. Deze aandoening
is vaak medicamenteus slecht te behandelen, doordat er vaak gewenning (opiaten) optreedt en de bijwerkingen van
diverse analgetica bij chronisch gebruik
een rol gaan spelen. Voor de behandeling
van chronische pijn zijn er nieuwe generaties analgetica ontwikkeld.
ARA 290
In 2007 kwamen er aanwijzingen dat
ErytroPOëtine (EPO) weefselbeschermde eigenschappen heeft. Een studie bij
traumapatiënten op IC toonde aan dat
EPO de mortaliteit met 50% verlaagde
[12]. Dit effect werd verklaard doordat
beschadigd weefsel de Innate Repair
Receptor (IRR) tot expressie brengt. EPO
bindt zwak aan deze receptor en door
activering van deze receptor worden er
anti-inflammatoire en herstelprocessen
gemedieerd. Het resultaat is een vermindering van de apoptose, weefselherstel
en een betere weefselperfusie door
stikstofmonoxideproductie. Tevens bevordert EPO in diermodellen met traumatische zenuwschade het zenuwherstel
en de zenuwfunctie.
EPO is door bijwerkingen zoals trombose, myocardinfarct en hypertensie niet
geschikt voor behandeling van chronische pijn. Maar recent is een polypeptide
ontwikkeld dat de IRR activeert zonder
de bijwerkingen van EPO. Deze farmacologische actieve verbinding, ARA 290
genaamd, had anti-apoptotische en anti-
inflammatoire eigenschappen en bevorderde genezing in diverse in vivo experimenten met zenuwschade. ARA 290
heeft in gezonde vrijwilligers een halfwaardetijd van 2 minuten. De werking
van ARA 290 is echter langer, omdat de
geactiveerde receptor lang actief blijft.
Tijdens een fase I studie in sarcoïdose en
diabetes mellitus type 2 patiënten was
ARA 290 2 tot 3 dagen werkzaam.
Een fase II studie (NARA trail, double
blinded RCT) met 26 patiënten toonde
na gebruik van 3 maanden een significante afname in neuropathische pijn
(waaronder autonome symptomen). In
de NERVARA studie werden nu met een
groter aantal patiënten deze gunstige
effecten van ARA 290 bevestigd. Hierbij
werd ook naar objectieve eindpunten gekeken zoals de dichtheid van de zenuwvezels van de cornea en intra-epidermale
zenuwdichtheid [13].
Cebranodol
Tot de opioïd receptor familie behoren
de Mu-Opioïd Peptide (MOP)-receptor,
Kappa-Opioïd Peptide (KOP)-receptor
en Delta-Opioïd Peptide (DOP)-receptor. Deze receptoren hebben opioïden
als (soms partieel) agonisten. Sinds 1995
zijn er receptoren bekend, die veel lijken
op de klassieke opioïd receptoren, maar
niet door opioïden worden geactiveerd.
Deze receptoren behoren wel tot de
opioïd receptor familie en worden door
aanvankelijke afwezigheid van een bekende agonist (later de peptide nociceptin) NOcicePtin/orphanin FQ (NOP)receptor genaamd. De NOP-receptoren
komen in het gehele centrale zenuwstelsel tot expressie, hoewel de neurale
verdeling verschilt in vergelijking met
MOP-receptoren.
Nociceptin heeft krachtige anti-nociceptieve eigenschappen in diermodellen
zonder bijwerkingen zoals respiratoire
depressie en jeuk. Bij toediening van
morfine en nociceptin in diermodellen
blijkt er ook sprake te zijn van een synergistisch effect van de anti-nociceptieve
eigenschappen. Er zijn zelfs aanwijzingen dat nociceptin de bijwerkingen
van opioïden, die werken via de MOP
receptoren, kunnen reduceren. Naar
aanleiding van deze onderzoeksresultaten werd een farmacologisch actieve
verbinding ontwikkeld, die zowel een
agonist is voor de MOP als NOP receptoren. Cebranolol heeft een hoge affiniteit
voor beide receptoren.
In diermodellen voor chronische neuropatische pijn heeft Cebranolol een hoge
effectiviteit en was ongeveer 180 tot 4800
keer krachtiger analgetisch werkzaam
dan morfine. Tevens was er sprake van
een lange werkingsduur door de lange
halfwaardetijd van 4,5 uur. Cebranolol
bleek ook in hoge dosering geen bijwerkingen te hebben zoals respiratoire
depressie en bewegings- of coördinatiestoornissen. Dus Cebranolol bezit een
grote therapeutische index [14].
Exparel
De formulering van een geneesmiddel
heeft invloed op de farmacokinetiek van
een geneesmiddel. Exparel zijn liposomen (kunstmatig door een membraan
omgeven bolletje) gevuld met bupivacaine. Dit wordt als een “single dose”
geïnjecteerd in het operatiegebied. De
bupivacaine komt langzaam vrij als de liposomen worden afgebroken en Exparel
blijft tot 72 uur werkzaam [15]. In twee
studies (single -center open label study)
met kleine groepen patiënten na een
ileostomie [16] of na open colectomie
[17] hadden patiënten, die behandeld
waren met Exparel, in het postoperatieve traject significant minder opiaten
nodig dan de controlepatiënten.
Relaxantia
Spierrelaxantia vinden hun oorsprong in
curare. Dit mengsel van giftige planten
werd door Zuid-Amerikaanse Indianenstammen gebruikt tijdens de jacht. Een
van de giftige bestanddelen uit dit mengsel is D-tubocurare. De structuur van
dit molecuul werd in 1935 opgehelderd
en op basis van deze verbinding werden
diverse neuromusculaire blokkers gesynthetiseerd, zoals pancuronium, vecuronium en atracurium.
Neuromusculaire blokkers kunnen worden onderverdeeld in depolariserende
(bijvoorbeeld succinylcholine) en nietdepolariserende spierrelaxantia (bijvoorbeeld rocuronium). De depolariserende
neuromusculaire blokker bindt aan de
acetylcholine receptor in de synapsspleet
en opent het ionkanaal permanent.
De cel depolariseert en is niet meer te
depolariseren door acetylcholine. De
niet-depolariserende neuromusculaire
blokkers zijn competitieve antagonisten
met acetylcholine. De cel wordt niet
door de neuromusculaire blokker gedepolariseerd en de depolarisatie door
acetylcholine wordt door de competitie
bemoeilijkt [1].
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
21
|
De ideale spierrelaxantia heeft een
korte inwerkingsduur (rapid onset),
korte werking en is makkelijk en snel te
antagoneren. De neuromusculaire blokkers zijn werkzaam in de synapsspleet.
De werkingsduur wordt bepaald door
diffusie met als belangrijkste factor de
concentratiegradiënt tussen bloed en
synapsspleet. Een ideale spierverslapper
zou een lage potentie moeten hebben,
zodat een hoge dosis moet worden toegediend. Hierdoor ontstaat een hoge
concentratie neuromusculaire blokker
in het bloed met als gevolg een snelle
diffusie naar de synapsspleet. Dit is ook
de reden van een hoge dosis regiem rocuronium bij een rapid-sequence inductie.
Een korte werkingsduur kan worden
bereikt door een snelle metabolisering
van de verbinding (korte halfwaardetijd)
of door middel van directe antagonering
(rocuronium/sugammadex) [18].
Gantacurium
Gantacurium is een nieuwe niet-depolariserende neuromusculaire blokker. Het
heeft een korte inwerkingsduur (minder
dan 3 minuten) mede door een lage potentie en is vergelijkbaar met het depolariserende spierrelaxantia succinylcholine. Tevens hydrolyseert het in plasma
en is niet afhankelijk van hepatogene of
renale klaring. Gantacurium kan worden
geantagoneerd met cysteine, waarmee
het via een snelle Micheal’s additie (additiereactie met een anion gevormd door
resonantie gestabiliseerde carbonylgroepen, in dit geval Gantacurium) farmacologisch inactief wordt gemaakt. Op dit
moment zit gantacurium in een fase III
studie. De beschreven bijwerkingen van
gantacurium zijn histamine release bij
een dosis van meer dan 2,5 keer de ED95
(de effectieve dosis in 95% van de vrijwilligers). De histamine release bij gezonde
vrijwilligers is waarschijnlijk verantwoordelijk voor een tijdelijke (minder
dan 5 minuten) stijging van het hartritme (stijging van 24%) en een daling
van de mean bloeddruk (daling van 34%)
bij een dosis van 4 maal de ED95. Tevens
hebben dierproeven aangetoond dat
gantacurium geen interactie aangaat met
Muscarinerge (M2 en M3) receptoren en
daardoor geen muscarinerge bijwerkingen (bronchoconstrictie) bezit [18].
Conclusie
Er zijn diverse strategieën om nieuwe
geneesmiddelen te ontwikkelen. Hierdoor zullen de komende jaren nieuwe
geneesmiddelen beschikbaar komen
voor de anesthesiologie. Labiele esters,
die door hun snelle metabolisme door
plasma esterasen een korte halfwaardetijd bezitten, worden toegepast bij de
ontwikkeling van nieuwe benzodiazepines (Remizolam) en sedativa (MOCetomidaat). Carboetomidaat en PF013
zijn ontwikkeld op basis van bestaande
geneesmiddelen, maar bezitten een gunstiger bijwerkingsprofiel. Verder kan een
nieuwe formulering, zoals in het geval
van Exparel de farmacokinetiek van een
geneesmiddel (bupivacaine) gunstig
beïnvloeden. ARA 290 en Cebranodol
vertegenwoordigen nieuwe klassen
geneesmiddelen voor de behandeling
van chronische en neuropatische pijn.
Hierbij zijn nieuwe targets (innate repair
receptor en de NOP receptoren) geïdentificeerd, waarvoor deze geneesmiddelen
zijn ontwikkeld. Bij Gantacurium is
uitgegaan van een bestaande target (acetylcholine receptor) waarvoor een antagonist is ontwikkeld met een verbeterd
farmacodynamisch profiel (lage potency
voor de acetylcholinereceptor), dat
de farmacokinetiek positief beïnvloed
(hoge dosering, waardoor snelle werking). Tevens zorgen de korte halfwaardetijd en de mogelijkheid tot antagonering met cysteine voor een veelbelovend
nieuw relaxantia.
r ef e rent ies
1. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. et
al. Rang and Dale’s Pharmacology.
6de editie, Churchill Livingstone,
2007.
2. Taly A. Novel approaches to drug
design for the treatment of schizophrenia. Expert Opinion 2013;8:128596.
3. Berg J.M., Tymoczko J.L., Stryer L.,
Biochemistry, 7de editie, Freeman
Palgrave MacMillan 2012.
4. Graham L.P. An introduction to Medicinal Chemistry. 3de editie, Oxford
University Press, 2005.
5. Chitilian H.V., Eckenhoff R.G.,
Raines D.E. Anesthetic drug development: Novel drugs and new approaches. Surg Neurol Int 2013;4:S210.
6. Wiltshire H.R., Kilpatrick G.J.,
Tilbrook G.S. et al. A placebo- and
midazolam-controlled phase I single
ascending-dose study evaluating
the safety, pharmacokinetics, and
pharmacodynamics of remimazolam
(CNS 7056): Part II. Population
pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling and simulation.
Anesth Analg 2012;115:284–96.
7. Antonik L.J., Goldwater D.R.,
Kilpatrick G.J. et al. A placebo- and
midazolam-controlled phase I single
ascending-dose study evaluating safety. Pharmacokinetics and
pharmocodynamics of remimazolam
(CNS 7056): Part I. Safety, efficacy,
and basic pharmacokinetics. Anesth
Analg 2012;115:274-83.
8. Ledingham I.M., Watt I. Influence
of sedation on mortality in critically
ill multiple trauma patients. Lancet
1983;1:1270.
9. Watt I., Ledingham I.M. Mortality
amongst multiple trauma patients
admitted to an intensive therapy
unit. Anesthesia 1984;39:973-981.
10. Ge R., Pejo E., Cotton J.F. et al. Adrenocortical suppression and recovery
after continuous hypnotic infusion:
etomidate versus its soft analogue
cyclopropyl-methoxycarbonyl
metomidate. Crit Care 2013;17:R20.
11. Sneyd J.R., Rigby-Jones A.E. New
drugs and technologies, intravenous
anaesthesia is on the move (again). Br
J Anaesth 2010;105:246-54.
12. Corwin H.L., Gettinger A., Fabian
T.C. et al. Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients. N
Eng J Med 2007;357:965-76.
13. Van Velzen M., Heij L., Niesters M.
et al. ARA 290 for treatment of small
fiber neuropathy in sarcoidosis. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:1-10.
14. Linz K., Crostoph T., Tzschentke
T.M. Cebranopadol: A novel potent
analgesic nociception/Orphanin FQ
peptide and opioid receptor agonist.
15.
16.
17.
18.
J Pharmacol Exp Ther 2014;349:53548.
Saraghi M., Hersh E.V. Three newly
approved analgesics: an update.
Anesth Prog 2013;60:178-87.
Vogel J.D. Liposome bupivacaine
(Exparel) for extended pain relief
in patients undergoing ileostomy
reversal at a single institution with
a fast-track discharge protocol: an
IMPROVE Phase IV health economics trail. J Pain Res 2013;6:605-10.
Cohen S.M. Extended pain relief
trial utilizing infiltration of Exparel,
a long acting multivesicular liposome formulation of bupivacaine:
a phase IV health economic trial
in adult patients undergoing open
colectomy. J Pain Res 2012;5:567-72.
Lien C.A. Development and potential clinical impact of ultra-short acting neuromuscular blocking agents.
Br J Anaesth 2011;107(S1):i60-i71.
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
22
|
technology report
1 MD, AIOS anesthesiologie, 2 Drs,
anesthesioloog, 3 MD, PhD, anesthesioloog
St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam
con tac t in f o r m at ie
Drs. P.J. Schraverus, AIOS Anesthesiologie
St. Lucas Andreas ziekenhuis
Jan Tooropstraat 164
1061 AE Amsterdam
Email [email protected]
Hemodynamic
monitoring in
obese patients
P. Schraverus 1
J.W. Coumou 2
S. van Kralingen 3
Introduction
Among the many medical conditions
associated with obesity, the cardiovascular problems play a dominant role
in increasing morbidity and mortality.
Cardiovascular disease manifests as
ischemic heart disease, hypertension,
arrhythmias and cardiomyopathy resulting in congestive heart failure [1,
2]. To supply the excess adipose tissue,
total blood volume and cardiac output
are increased [3]. This results in increased left ventricular (LV) wall stress
and eventually hypertrophy, resulting
in reduced LV compliance, diastolic
dysfunction, elevation of LV end-diastolic pressure (LVEDP) and congestive
heart failure (CHF) [4]. Due to hemodynamic adaptations, morbidly obese
patients have a higher risk profile for
complications during and after surgery
than lean subjects. As the beneficial
effects of goal directed therapy seem
to be promising in non-obese patients
[5, 6], hemodynamic monitoring tools
are required that enable an accurate
calculation of hemodynamic variables
in these patients. Standard blood
pressure measurements using a sphygmomanometer and heart rate do not
supply enough information to guide
goal directed therapy [12]. Since obese
patients have a different hemodynamic
profile [7, 8] than lean patients and
the algorithms used in most advanced
hemodynamic monitoring systems use
length and weight as input parameters,
there might be a deviation in calculating hemodynamic indices between
lean and obese patients. Therefore, the
question rises whether these devices
can be used for data collection and
decision-making during anesthesia in
obese patients.
In this technology report we will discuss the different methods of hemodynamic monitoring and their applicability in morbidly obese patients.
The gold standard
The gold standard for cardiac output
measurements is the thermodilution
technique using a pulmonary artery
catheter [9, 10]. Using the transit time
of a known solution through a part of
the heart, the cardiac output can be calculated using an adjusted Stewart Hamilton equation. Although a pulmonary
artery catheter is the gold standard, use
of a pulmonary artery catheter did not
show to improve patient survival and
is associated with severe complications
[11]. For these reasons, the use of a pulmonary artery catheter is diminishing,
although it can still be used for validation of newer techniques. When using
the pulmonary artery catheter as a gold
standard for validation purposes, the
Bland Altman analysis should be used
for statistical analysis instead of correlation analysis. This analysis gives a much
more in-depth view in how two measuring techniques agree with one another.
Since this is not the subject of this
review we will not discuss the proper
statistical analysis further [12].
Nexfin
The Nexfin device (Edwards Lifesciences, USA) is a completely non-invasive
device that monitors beat-to-beat blood
pressure, cardiac output and systemic
vascular resistance. The volume clamp
method is used to measure the arterial
waveform and an advanced pulse contour analysis algorithm calculates stroke
volume from this arterial waveform [13,
15].
The volume clamp method uses an
inflatable cuff with an integrated
photo-plethysmograph, which is placed
around the middle phalanx. When light
is emitted through the phalanx, the
amount of infrared absorption fluctuates within the cardiac cycle. During
systole, more light will be absorbed,
as there is more blood volume in the
phalanx. Therefore, the amount of light
absorbed is a measure of blood volume.
The volume is measured frequently by
the photo-plethysmograph built into
the cuff to adjust for changes in vascular volume [13, 15]. The finger arterial
pressure is then reconstructed into a
brachial arterial pressure waveform using an extensive clinical database [13].
Nexfin uses this waveform to calculate
stroke volume and cardiac output using a pulse contour method based on a
physiological model of the circulation.
This allows the system to provide stroke
volume variation. The fundamentals behind the calculation of the beat-to-beat
stroke volume are based on the area
below the systolic part of the waveform
23
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
and a three-element windkessel model
to determine cardiac afterload [14, 15].
The elements that explain the relation­
ship between pressure and flow are:
characteristic impedance, windkessel
compliance, and peripheral resistance.
In particular, pulse contour allows continuous, albeit indirect, measurement
of stroke volume and, consequently,
cardiac output. The shape of the arterial
pressure waveform can be influenced by
numerous factors, most notably stroke
volume (SV) and arterial compliance,
which differs between individuals and
can change in a non-linear matter when
there are changes in the clinical condition of individual patients.
SV=Asys / Zao and CO= heart rate x SV,
where Asys = area under the systolic part
of the curve of the arterial pressure
trace, and Zao = aortic impedance or arterial compliance. The Nexfin uses a device-specific algorithm for SV analyses.
The first two elements of the windkessel model are individualized for each
patient and are non-linear functions of
gender, age, body length and weight.
This could possibly result in inaccurate
measurements when weight of obese
patients is extrapolated in this model.
Another pitfall is that obesity is known
to change aortic elasticity [16], a parameter used to calculate afterload, thereby
changing the parameters of the algorithm used.
The Nexfin has been validated in recent
studies for beat-to-beat blood pressure
measurements in non-septic patients
[14, 17-20]. Brock et al. [17] and Bartels et
al. [20] also demonstrated that the cardiac output measured with the Nexfin
was reliable in patients with preserved
left ventricular function undergoing
coronary artery surgery and in healthy
volunteers undergoing exercise testing.
However, the Nexfin device cannot be
applied in septic patients [21], or patients with significant aortic regurgitation, arrhythmia, nor in patients with
mechanical circulatory-support devices.
At this point, there are no data available comparing Nexfin to other cardiac
output monitors in morbidly obese
patients.
FloTrac
A frequently used device to determine
hemodynamics in clinical practice is
the uncalibrated arterial waveform
analysis (FloTrac; Edwards Lifesciences,
USA). FloTrac uses arterial access to
calculate continuous cardiac output.
The algorithm of the FloTrac system
utilizes advanced waveform processing
to adjust dynamically for vascular tone
(resistance and compliance) in addition
to patient specific variables (age, gender, body surface area, etc.) in order to
calculate stroke volume, stroke volume
index, stroke volume variation, systemic
vascular resistance, cardiac output and
cardiac index [22].
Using the shape of the arterial pressure
curve, a cardiac output algorithm is
incorporated, which relates blood flow
to the arterial pressure using a hemodynamic model. This model uses basic cardiovascular concepts for the determination of stroke volume from the arterial
waveform by using arterial pulsatility,
resistance and compliance [23].
Arterial pulsatility is the standard
deviation of the pulse pressure and is
multiplied by the constant Khi (K) to
obtain the SV. Khi is used to represent
compliance and vascular resistance [24].
Khi is derived from Langewouter’s aortic compliance, mean arterial pressure
(MAP), variance, skewness, and kurtosis
of the arterial pressure curve. The MAP
provides an indication of the increase or
decrease in resistance.
The characteristics of the vasculature are
not constant, and age, gender and body
surface area influence the algorithm that
assesses vascular tone changes. These
patient determinants are therefore
incorporated in the algorithm for the
calculation of aortic compliance [25].
Including variables such as compliance,
vascular resistance and pulse pressure
subsequently enables the monitoring
system to account for changes in vascular tone by the internal waveform
analysis [26].
The latest enhancement of the FloTrac
system is that it uses an expanded patient database for the algorithm to calculate stroke volume, and the device can
recognize and adjust for more patient
conditions. Its internal algorithm compensates for inter-individual differences
in arterial compliance and, as a consequence, invasive (re-)calibration is not
required [27].
The pulse contour method of FloTrac is
a less invasive technique in comparison
with pulmonary artery catheterization
and bears less risk to complications [28].
FloTrac monitoring is only recommended in patients that are 100% mechanically ventilated. The FloTrac system
requires a reasonably well-defined arte-
rial pressure waveform, partly because
the dicrotic notch is used to identify
the end-systolic period, and because the
pulse pressure systems necessitate an arterial wave that is purely reflective of the
forward stroke volume. This explains
why the device does not function when
the arterial pressure curve is under- or
over-damped, in patients with aortic
regurgitation or during intra-aortic
balloon counterpulsation (IABP) [29].
Furthermore, dysrhythmias can lead to a
variable stroke volume and severe tachycardia can lead to low stroke volumes.
Cardiac output calculation by the FloTrac is less accurate when changes are
induced by norepinephrine, phenylephrine and ephedrine administration [30].
Therefore, FloTrac should be used more
cautious in these circumstances.
So far, data suggest that cardiac output
can be derived reliably by this technique
based on a comparison with pulmonary
artery catheter (PAC)-based measurements [31]. However, more recent studies questioned the reliability of this system [32], although we have to emphasize
that those studies were undertaken in
critically ill patients or patients undergoing cardiothoracic surgery. Since the
average percentage error is below 30%,
the cardiac output measured with help
of most recent software may be sufficiently accurate for routine clinical use
in these conditions, even though trending capacity remains affected by changes
in vascular tone [33].
There is lack of literature concerning the use of the FloTrac monitor in
morbid­ly obese patients. Pösö et al.
evaluated the need for perioperative
hydration during laparoscopic bariatric
surgery by comparing standard monitoring to individualized goal-directed
therapy in morbidly obese patients [34].
The conclusion drawn from this study
was that management of rehydration
should be individualized and additional
invasive monitoring did not have any
effect on outcome in obesity surgery.
The FloTrac is validated in obesity [35]
but not in morbidly obese patients.
Reduced thoracic wall and pulmonary
compliance, and left ventricular hypertrophy often associated with morbid
obesity can have an impact on the reliability of the FloTrac data. Furthermore,
arterial compliance, which has a large
impact on the accuracy of cardiac out-
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
24
|
put calculations by the FloTrac monitor, is altered in obese patients [36].
Mayer et al. [35] evaluated the agreement of the FloTrac monitor during
cardiac surgery in obese patients compared with a non-obese group using
bolus pulmonary artery thermodilution
as the reference method. The reduced
arterial compliance mentioned before
and observed in obese patients might
explain the larger percentage error
in the obese group. Tracking of acute
changes in cardiac output by the FloTrac monitor agreed satisfactorily with
changes measured by bolus thermodilution. Besides, the FloTrac showed
concordance rates of more than 90%
for both groups, suggesting a good
detection of cardiac output changes.
A drawback of the study was the small
number of obese patients included in
the study (n=15) and, above that, none
of these patients were morbidly obese
(BMI > 40 kg/m2) [35]. Up to now there
are no other agreement studies available
for FloTrac in obese patients, and the
value of implementation of these measurements in this specific population
remains unclear.
PiCCO
The PiCCO (Pulse index Continuous
Cardiac Output, Pulsion, Munich, Germany) requires both intra-arterial and
central venous catheterization. Using a
combination of trans-cardiopulmonary
thermodilution and pulse contour analysis, it provides static and dynamic hemodynamic variables. A complete PiCCO setup consists of a specific thermistor tipped arterial catheter, an injection
site connecting to a central venous catheter (CVC) and the PiCCO monitor.
The tip of the CVC is preferably placed
in the superior vena cava or in the
right atrium. Trans-cardiopulmonary
thermodilution cardiac output analysis
measures blood temperature change
in the systemic circulation follow­ing
bolus administration of cold injectate
through the CVC. This technique is
based on the classic thermodilution
technique as is performed with a PAC.
In PiCCO monitoring, the thermodilution technique is used for calibration.
The measurement of cardiac output by
thermodilution is calculated using the
modified Stewart-Hamilton equation:
CO=VI x K x (Tb–TI) / ʃ∆Tb dt,
where CO= cardiac output (l/min),
VI=injected volume, Tb and TI are blood
and injectate temperature, K= constant
adjusting for characteristics of the
injectate, and ʃ∆Tb dt=area under the
thermodilution curve.
The trans-cardiopulmonary thermodilution technique is used for manual calibration to compensate for differences in
compliance and resistance of the arterial
vessels resulting from inter-individual
variability or changing clinical condition. The obtained calibration factor
is subsequently used for calculation of
volumetric variables and calculation
of continuous cardiac output by the
PiCCO-algorithm analyzing the area
under the curve of the arterial pressure
waveform. It is proposed to recalibrate
every eight hours, but more frequently
in hemodynamically unstable patients
[38-40]. The main difference between
pulmonary artery thermodilution and
trans-cardiopulmonary thermodilution
is the longer path the injectate traverses
from the central venous injection site
to the site of arterial detection in transcardiopulmonary thermodilution.
Because of this, PiCCO measurements
take a longer time period (more cardiac
cycles), which diminishes the effect of
airway pressure variation on cardiac
output. On the other hand, these factors might increase the potential error
[41, 42]. Increased conductive loss is the
reason why a colder fluid (approximately 8oC) is used in trans-cardiopulmonary
thermodilution. There are several validation studies showing good agreement
between the pulmonary artery thermodilution and the trans-cardiopulmonary
thermodilution techniques in a number
of different patient populations [43-45].
The PiCCO device has the capacity to
produce a wide array of hemodynamic
variables. Cardiac output, extravascular lung water (EVLW), global enddiastolic volume (GEDV), intrathoracic
blood volume (ITBV), cardiac function
index (CFI) and global ejection fraction
(GEF) are based on the trans-cardiopulmonary thermodilution curve, while
stroke volume (SV), cardiac output,
pulse pressure variation (PPV), stroke
volume variation and left ventricular
contractility index are continuously
estimated by pulse contour analysis of
the arterial waveform.
The calibration of PiCCO by thermodilution, providing values for cardiac
output and calculated SVR, is a method
to incorporate change of the aortic
compliance over time (changing clinical
condition) into the equation to improve accuracy of the real-time cardiac
output measurement. The real-time
cardiac output can be calculated using
systemic vascular resistance, aortic compliance and estimation of SV, all derived
from either thermodilution cardiac
output measurements or analysis of the
shape and area under the curve of the
arterial pressure waveform. Accuracy
of the absolute values may improve by
calibration, but calibration is not mandatory, as the ability of these monitors
to accurately track response to sudden
changes in hemodynamic conditions is
regarded as valuable. However, to date,
the reliability of continuous tracking of
cardiac output has not been definitely
demonstrated [46].
Practical limitations of the PiCCO
system are the requirement for arterial
and central venous catheterization and
the dependence on the quality of the
arterial pressure waveform. Measurements will be unreliable in significant
aortic regurgitation, arrhythmia and in
patients with mechanical circulatorysupport devices. In general, as for all
arterial waveform pressure monitors,
there remains the potential for inaccuracy due to the many input variables
and the assumptions being made in the
model-based derived components of
the equation.
As for the morbidly obese patients, to
our knowledge there are no data available on the validation of PiCCO in
this subgroup. As stated before, obese
patients are known to have altered
arterial compliance, which is likely to
affect arterial pressure waveform-based
cardiac output [47]. Interesting to note
is that in the latest PiCCO software
versions the indexed values for EVLW
(EVLWI) and GEDV (GEDI) are calculated with a predicted ideal body
weight and predicted body surface area
(BSA), whereas calculation of cardiac
index (CI) is performed using standard
body surface area according to the Du
25
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
|
Bois and Du Bois equation described in
1916 [48], which is calculated from the
actual body weight. The Du Bois formula was based on only nine patients,
none of them morbidly obese. Since
then, more formulas for body surface
area have been proposed, one of these
by Livingston [49] who found that the
Du Bois formula underestimates BSA by
20% in obese patients, especially so in
the extreme weight ranges. The Du Bois
formula for body surface area, which is
used by most hemodynamic monitors
such as PiCCO, LiDCO and Vigileo, will
underestimate the body surface area,
and, consequently, overestimate cardiac
index [50].
Transesophageal
echocardiography
The role of transesophageal echocardiography (TEE) is changing and
anesthesiologists and intensive care
doctors have started using it for a wide
spectrum of indications [51].
By placing the ultrasound probe in the
esophagus just behind the left ventricular outflow tract, a doppler wave in the
aorta can be measured and blood velocity can be calculated. By measuring the
diameter of the aorta, the blood volume
can be determined. Measuring the blood
volume in the aorta and its velocity allows for calculating the cardiac output.
There are a few dynamics that could
over- or underestimate the cardiac output measured. The diameter of the aorta
is not constant during a cardiac cycle;
hence the volume of blood in the aorta
is not constant. The same applies for the
blood velocity, as the velocity changes
during the cardiac cycle. Besides, the velocity in the centre of the aorta is higher
than at the vascular wall. Even though
these physiological variations exist, TEE
compared with a pulmonary artery catheter shows little difference in cardiac
output measurements [52-54].
Although TEE is less invasive, especially
in intubated patients, than a PAC, there
are still a lot of obstacles. TEE is a rather
difficult skill to learn, and has a prolonged learning curve. Complications
are described, but are rare and not fatal.
Morbid obesity is not described as a risk
factor for complications [55-56]. Unsuccessful esophageal intubation with the
echoprobe seems to be the mean reason
for a failed TEE, but morbid obesity
does not seem to be a risk factor for this
neither [57].
In summary, the standard difficulties
regarding TEE remain the same for
obese patients as compared to the
non-obese population. However, It is a
difficult skill to learn and you need to
invest in training and expensive equipment. Besides, TEE is not a continuous
cardiac output monitor.
CardioQ
The CardioQ is a device manufactured
by Deltex medical and also uses the
Doppler effect to calculate stroke volume, cardiac output and systemic peri­
pheral resistance. The doppler probe
is mounted at the end of an esophageal
probe and positioned in the esophagus
in such a manner that the Doppler
probe is directed toward the descending aorta. In this manner the probe
can detect blood flowing through the
descending aorta. The doppler wave
curve is analyzed and yields the stroke
distance of a volume of blood during
a cardiac cycle. The stroke distance is
the area under the curve and represents
the distance blood travels through the
aorta during left ventricular contraction. From this stroke distance the
stroke volume can be calculated using a
nomogram, which uses age, weight and
height to determine a dynamic aortic
root diameter:
Stroke volume = Stroke distance x Aortic root diameter.
Deltex medical states that the nomogram is limited for age, weight and
height. Age has to be between 16 and
99 years, height 149 cm till 212 cm, and
weight 30 to 150 kilograms which excludes morbidly obese patients weighing more than 150 kilograms [58].
There is also debate about the accuracy of the CardioQ. While some
rando­mized controlled trials showed
a shorter length of hospital stay, others showed a prolonged stay, although
there was no difference in complications [59, 60]. Besides, absolute values
given by CardioQ might not be reliable
since validation studies using thermodilution as the gold standard did show
only limited correlations [61-63].
In summary, although the CardioQ is
an easy-to-use device, using it to monitor the hemodynamics of morbidly
obese patients might not be valid. In
the first place, the CardioQ does not
allow monitoring patients with a body
weight above 150 kilograms. Secondly,
its absolute values were not comparable
with values from the gold standard.
Using the CardioQ as a tool for goal
directed therapy seems to be adequate,
although there are no studies specifically designed for the (morbidly) obese
population.
Discussion
All but one of the monitoring devices
discussed above have in common
that they make assumptions on the
individual characteristics of a patient,
including age, length and body weight.
These parameters are obligatory in the
algorithms that calculate stroke volume and other hemodynamic variables.
In the Nexfin, age, length and weight
are used to determine peripheral resis­
tance for the calculation of stroke
volume, while the FloTrac uses these
parameters to determine aortic compliance for cardiac output calculations.
Length and weight in morbidly obese
patients may not give the appropriate
value for vascular resistance, since morbidly obese patients have a less compliant vasculature and the non-linear
functions used for the determination
of aortic compliance might not hold
up at extreme weight. Therefore, for all
devices using weight for an algorithm,
validation is required in morbidly
obese patients before its use in this
population has a merit. TEE does not
use weight for hemodynamic measurements and is a relative safe procedure.
The drawbacks of TEE concern more
about user friendliness and the skill
required to make a TEE. It also does
not give continuous cardiac output
measurements.
Both Nexfin and Flotrac have limitations in the lean population, such as
a reduced reliability in high-output
vasodilatory states, during norepinephrine, phenylephrine or ephedrine
administration, in settings with rapid
dynamic changes or when used in
patients with aortic regurgitation or
during dysrhythmias or IABP counter-
maart ’15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie
26
|
pulsation. The literature about the use
of Nexfin or FloTrac in obese and morbidly obese patients is scarce. Further
research is required in order to, above
all, validate its use in (morbidly) obese
patients and, afterwards, evaluate its
use in (morbidly) obese patients during
different surgical procedures and clinical circumstances.
Although results from validation studies
in other patient categories are promising regarding reproducibility of cardiac
output, PiCCO remains to be validated
for its use in obese patients. Besides,
requiring both a central venous catheter
and an arterial catheter, the technique is
invasive to such a degree that standard
use in obese patients cannot easily be
justified, and this technique should be
reserved for patients with more complex co-morbidities. If used, the anesthesiologist should be aware of the vari-
ables used by the algorithm, as well as
how these variables are obtained in light
of the characteristics of obese patients.
give the continuous hemodynamic
variables that we want to guide our
therapies.
The CardioQ seems to be an adequate
tool for goal directed therapy, but is not
a reliable cardiac output monitor. So if a
given goal directed therapy is proven to
be successful, the CardioQ would have
to be validated as reliable monitor device to guide this goal directed protocol
in morbidly obese patients.
TEE does not have the drawback that
it uses patient’s age, weight or height.
And it is a relative safe procedure if
you take the relative contraindication
under consideration. So you should be
able to use TEE in almost any (endotracheally intubated) patient. The problem with TEE is that not every doctor
can operate a TEE. It is a difficult skill
to learn and to maintain, and you need
expansive equipment. TEE does not
In summary, despite the availability
of non-invasive or minimally invasive
hemodynamic devices for perioperative use, their applicability in obese and
morbidly obese patients has only been
scarcely described, despite the higher
risk profile of this population. As most
of these devices use patient parameters that relate to body mass index to
calculate stroke volume, and are only
validated for lean patients, application
of these devices in obese and morbidly
obese patients might lead to incorrect
hemodynamic results. More studies are
required to validate the use of these devices in the obese population in order
to use them in the support of safe decision-making regarding hemodynamic
interventions during anesthesia.
re f e renc es
1. Mule G. et al. Metabolic syndrome in
hypertensive patients: An unholy alliance. World J Cardiol 2014;6:890-907.
2. Alpert M.A. et al. Cardiac morphology and left ventricular function
in normotensive morbidly obese
patients with and without congestive
heart failure, and effect of weight loss.
Am J Cardiol 1997;80:736-40 .
3. Backman L. et al.: Cardiovascular
function in extreme obesity. Acta
Med Scand 1973;193:437-46
4. Alaud-din A et al.: Assessment of
cardiac function in patients who were
morbidly obese. Surgery 1990;108:80918.
5. Pearse R.M. et al.: Effect of a perioperative, cardiac output-guided
hemodynamic therapy algorithm on
outcomes following major gastrointestinal surgery: a randomized clinical
trial and systematic review JAMA
2014;311:2181-90.
6. Trinooson C.D. et al.: Impact of
goal-directed perioperative fluid
management in high-risk surgical
procedures: a literature review. AANA
J 2013;81:357-68.
7. Sanchez A.A. and Singh G.K.: Early
ventricular remodelling and dysfunction in obese children and adolescents. Curr Treat Options Cardiovasc
Med 2014;16:340.
8. Alpert M.A. et al.: Obesity and heart
failure: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and
management. Curr Heart Fail Rep
2014;11:156-65.
9. Swan H.J. et al.: Catheterization of
the heart in man with use of a flowdirected balloon-tipped catheter. N
Engl J Med 1970;283:447–51.
10. Ganz W. et al.: A new technique for
measurement of cardiac output by
thermodilution in man. Am J Cardiol
1971;27:392–96 11. Shah MR et al.: Impact of the pulmonary artery catheter in critically ill
patients: meta-analysis of randomized
clinical trials. JAMA 2005;13:1664-70.
12. Pugsley J. et al.: Cardiac output
monitoring: is there a gold standard
and how do the newer technologies
compare? Semin Cardiothorac Vasc
Anesth 2010;14:274-82.
13. Gizdulich P. et al.: Models of brachial
to finger pulse wave distortion and
pressure decrement. Cardiovasc Res
1997;33:698-705.
14. Eeftinck Schattenkerk D.W. et al:
Nexfin noninvasive continuous
blood pressure validated against
Riva–Rocci/Korotkoff. Am J Hyper
2009;22:378-83.
15. Wesseling K.H. et al.: Physiocal, calibrating finger vascular physiology for
Finapres. Homeostasis 1995;36:67–82.
16. Iancu M.E. et al: Favourable changes
in arterial elasticity, left ventricular
mass, and diastolic function after
significant weight loss following laparoscopic sleeve gastrectomy in obese
individuals. Obes Surg 2014;24:364–70.
17. Martina J.R. et al.: Non invasive
continuous arterial blood pressure
monitoring with Nexfin, Anesthesiology 2012;116:1092-103.
18. Broch O. et al.: Comparison of the
nexfin and transcardiopulmonary
thermodilution to estimate cardiac
output during coronary artery surgery. Anesthesia 2012;67:377-83.
19. Geldrop I.E. et al.: Comparison of a
non invasive arterial pulse contour
technique and echo doppler aorta velocity time integral on stroke volume
changes in optimization of cardiac
resynchronization therapy. Europace
2011;13:87-95.
20. Bartels S.A. et al.: Noninvasive cardiac
output monitoring during excercise
testing: Nexfin pulse contour analysis
compared to an inert gas rebreathing
method and respired gas analysis. J
Clinc Monit Comput 2011;25:315-21.
21. Monet X. et al.: Estimation of cardiac
output by the Nexfin device is of
poor reliability for tracking the effects of a fluid challenge, Crit Care
2012;29:16:R212.
22. Biancofiore G. et al.: Evaluation of an
uncalibrated arterial pulse contour
cardiac output monitoring system in
cirrhotic patients undergoing liver
surgery. Br J Anaesth 2009;102:47-54.
23. Pratt B. et al.: Calculation arterial
pressure-based cardiac output using
a novel measurement and analysis
method. Biomed Instrum Techn
2007;41:403-11.
24. Biais M. et al.: Cardiac output measurement in patients undergoing liver
transplantation: pulmonary artery
catheter versus uncalibrated arterial
pressure waveform analysis. Int Anesth
Research Society 2008;106:1480-86.
25. Langewouters G. et al.: The pressure
dependent dynamic elasticity of
35 thoracic and 16 abdominal human aortas in vitro described by a
five component model. J Biomech
1985;18:613-20
26. Fenner J: News and product update.
J Med Eng Technol 2009;33:502-4.
https://ispub.com/IJA/30/2/13723, last
assessed 29th of January 2015.
27. Manecke G.R.: Edwards FloTrac
sensor and Vigileo monitor: easy, accurate, reliable cardiac output assessment using the arterial pulse wave.
Expert Rev Med Devices 2005;2:523-7.
28. Nellaiyappan M. et al.: Pulmonary artery pseudoaneurysm after
Swan-Ganz catheterization: a case
presentation and review of literature.
Eur Heart J Acute Cardiovasc Care
2014;3:281-8.
29. Lorsomradee S. et al.: Uncalibrated
arterial pulse contour analysis versus
continuous thermodilution technique: Effects of alterations in arterial
waveform. J Cardiothorac Vasc Anesth
2007;21:636-43.
30. Monnet X. et al.: Third-generation
FloTrac/Vigileo does not reliably
track changes in cardiac output induced by norepinephrine in critically
ill patients. Br J Anaesth 2012;108:615–
22.
31. Button D. et al.: Clinical evaluation of
the FloTrac/Vigileo system and two
established continuous cardiac output monitoring devices in patients
undergoing cardiac surgery. Br J
Anaesth 2007;99:329-36.
32. Opdam H.I. et al.: A pilot assessment of the FloTrac cardiac output
monitoring system. Intensive Care Med
2007;33:344-9.
33. Slagt C. et al.: Systematic review of
uncalibrated arterial pressure waveform analysis to determine cardiac
output and stroke volume variation.
Br J Anaesth 2014;112:626-37.
34. Pösö T. et al.: Perioperative fluid
guidance with transthoracic echocardiography and pulse-contour device
in morbidly obese patients. Obes Surg
2014;24:2117-25.
35. Mayer J. et al.: Uncalibrated arterial
pressure waveform analysis for lessinvasive cardiac output determination in obese patients undergoing cardiac surgery. Br J Anaesth
2009;103:185-90.
36. Acree LS et al.: The influence of
obesity on arterial compliance in
adult men and women. Vasc Med
2007;12:183-8
37. Galluccio S.T. et al.: Femoral-radial
arterial pressure gradients in critically
ill patients. Crit Care Resusc 2009;11:348.
27
nederlands tijdschrift voor anesthesiologie maart ’15
38. Hamzaoui O. et al.: Effects of changes
in vascular tone on the agreement
between pulse contour and transpulmonary thermodilution cardiac
output measurements within an up to
6-h calibration-free period. Crit Care
Med 2008;36:434–40.
39. Halvorsen P.S. et al.: Agreement
between PiCCO pulse-contour analysis, pulmonal artery thermodilution
and transthoracic thermodilution
during off-pump coronary artery bypass surgery.
Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:1050–
57.
40. Bendjelid K.: When to recalibrate the
PiCCO? From a physiological point
of view, the answer is simple. Acta
Anaesthesiol Scand 2009;53:689–90.
41. Stevens JH et al.: Thermodilution
cardiac output measurement. Effects
of the respiratory cycle on its reproducibility. JAMA 1985;253:2240-42
42. Bock J. et al.: Thermal recovery after
passage of the pulmonary circulation
assessed by
deconvolution. J Appl Physiol
1988;64:1210-16.
43. Segal E. et al.: Transpulmonary
thermodilution cardiac output
measurement using the axillary artery
in critical ill patients. J Clin Anesth
2002;14:210-3.
|
44. Mielck F. et al.: Comparison of continuous cardiac output measurements
in patients after cardiac surgery. J
Cardiothorac Vasc Anesth 2003;17:211-6.
45. Chakravarty M. et al.: Comparison of
simultaneous estimation of cardiac
output by four techniques in patients
undergoing off-pump coronary
artery bypass surgery – a prospective
observational study. Ann Card Anaesth
2007;10:121-6.
46. Reuter DA et al.:: Cardiac output
monitoring using indicator-dilution
techniques: basics, limits, and perspectives. Anesth Analg 2010;110:799811
47. Wesseling K.H. et al.: Computation of
aortic flow from pressure in humans
using a nonlinear, three-element
model. J Appl Physiol 1993;74:2566-73.
48. Du Bois D. and Du Bois E.F.: A
formula to estimate the approximate
surface area if height and weight are
known. Nutrition 1989;5:303-11.
49. Livingston E.H. and Lee S.: Body surface area prediction in normal-weight
and obese patients. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2001;281:E586-91.
50. Adler A.C. et al.: Indexed hemodynamic measurements may be inappropriate at body surface area extremes.
Critical Care 2012;16:149.
51. Smith W.B. et al.: Expanding role
of perioperative transesophageal
echocardiography in the general anesthesia practice and residency training
in the USA. Curr Opin Anaesthesiol
2015;28:95-100.
52. Parra V. et al.: Transoesophageal
echocardiography accurately detects
cardiac output variation: a prospective comparison with thermodilution
in cardiac surgery. Eur J Anaesthesiol
2008;25:135-43.
53. Royse C.F. et al.: Measurement of
cardiac output by transoesophageal
echocardiography: a comparison
of two Doppler methods with
thermodilution. Anaesth Intensive Care
1999;27:586-90.
54. Matthews F. et al.: A novel operatorindependent algorithm for cardiac
output measurements based on threedimensional transoesophageal colour
Doppler echocardiography. Eur J
Echocardiogr 2010;11:432-7.
55. Mathur S.K. and Singh P.: Transoesophageal echocardiography related
complications. Indian J Anaesth.
2009;53:567-74
56. Garimella S et al.: Safety of transesophageal echocardiography in patients
who are obese. J Am Soc Echocardiogr
2002;15:1396-400.
57. Chee T.S. et al.: Clinical utility, safety,
acceptability and complications of
transoesophageal echocardiography
(TEE) in 901 patients. Singapore Med J
1995;36:479-83.
58. Singer M. Oesophageal Doppler. Curr
Opin Crit Care 2009;15:244-8.
59. Srinivasa S. et al.: Oesophageal
Doppler-guided fluid administration
in colorectal surgery: critical appraisal
of published clinical trials. Acta Anaesthesiol Scand 2011;55:4-13.
60. Srinivasa S. et al.: Systematic review
and meta-analysis of oesophageal
Doppler-guided fluid management
in colorectal surgery. Br J Surg
2013;100:1701-8.
61. Leather H.A. et al.: Oesophageal Doppler monitoring overestimates cardiac output during lumbar epidural
anaesthesia. Br J Anaesth 2001;86:7947.
62. Keyl C. et al.: Comparison of the
use of transoesophageal Doppler
and thermodilution techniques for
cardiac output determination. Eur J
Anaesthesiol 1996;13:136-42.
63. Ferreira R.M. et al.: Comparison
between two methods for hemodynamic measurement: thermodilution
and oesophageal doppler. Rev Assoc
Med Bras 2007;53:349-54.