Download De afdeling Medische Oncologie, eerder afdeling

Informatiebrochure
2009-2010
afdeling medische oncologie
VU medisch centrum
Amsterdam
Information Brochure
Department of Medical Oncology
VU University Medical Center
Amsterdam
1
Voor meer informatie / for more information refer to:
Websites:
http://www.vumc.nl/afdelingen/medischeoncologie
http://www.vumc.com/afdelingen/Medical-Oncology
http://www.oncoproteomics.nl
http://www.angiogenesis.nl
http://www.vumc.nl/afdelingen/CCA-V-ICI
2
Inhoudsopgave/contents
pagina/page
Deel I - Nederlandse tekst
Afdelingsstaf/department staff
4
Inleiding: de afdeling medische oncologie
5
De medische behandeling die wij bieden
7
De zorgeenheid medische oncologie
10
Palliatieve zorg en psycho-oncologie
14
Het wetenschappelijk onderzoek van de afdeling: de onderzoeksgroepen
van het laboratorium medische oncologie (LabMO)
16
Part II- English text
Introduction: the Department of Medical Oncology
21
The medical treatment we offer
23
Day care and out patient clinic of Medical Oncology
25
Psycho-oncology and palliative care team
27
The Laboratory of Medical Oncology (LabMO)
29
The Angiogenesis Laboratory
30
The Immunotherapy Laboratory
33
The Oncogenomics Laboratory
37
The Oncoproteomics Laboratory
40
The Pharmacology Laboratory
43
3
Department staff
Clinical staff
Henk M.W. Verheul, MD, PhD, Professor of Medical Oncology and head of the department
Winald R. Gerritsen, MD, PhD, Professor of Immunotherapy and deputy head
Epie Boven, MD, PhD, Professor of Experimental Therapeutics; head fellowship training
program
Manon S.A. Boddaert, MD, palliative care physician
Jan Buter, MD, PhD, medical oncologist
A.J.M. (Fons) van den Eertwegh, MD, PhD, medical oncologist
Mecheline H.M. van der Linden, PhD, clinical psychologist
Jetske M. Meerum Terwogt, MD, PhD, medical oncologist
Gülseren Űnal, MD, medical oncologist
J.J. (Hans) van der Vliet, MD, PhD, medical oncologist
Maurice van der Vorst, MD, medical oncologist
Nursing staff
Yvette Schotsman, head oncology ward & outpatient clinic
Rita Ruijter – leader phase I-II research team
Corry Mietus – leader day care facility
Eun Joo Beers – leader oncology ward
José Stolker – leader outpatient clinic
Laboratory staff
G.J. (Frits) Peters, PhD, Professor of Pharmacology of Cytostatics, head of the Laboratory
Medical Oncology and Leader Pharmacology Laboratory
Arjan W. Griffioen, PhD, Professor of Tumor Angiogenesis, Leader Angiogenesis Laboratory
Victor W. van Beusechem, PhD, Leader Oncogenomics Laboratory
Henk J. Broxterman, PhD, Angiogenesis Laboratory
Tanja D. de Gruijl, PhD, Leader Immunotherapy Laboratory
Connie R. Jiménez, PhD, Leader Oncoproteomics Laboratory
4
De afdeling medische oncologie
De afdeling medische oncologie is als afdeling geneeskundige oncologie in 1979 opgericht
door Prof. Dr. H.M. Pinedo. In die tijd stond dit vakgebied nog in de kinderschoenen. Inmiddels heeft
de afdeling grote internationale vermaardheid opgebouwd, met name op het gebied van
translationeel kankeronderzoek. Translationeel onderzoek houdt in dat er een sterke en
voortdurende interactie is tussen onderzoek in het laboratorium en in de kliniek: onderzoek van
‘bed-to-bench’ en omgekeerd.
De afdeling heeft zich ten doel gesteld om door het ontwikkelen van nieuwe behandelingen
en tests, de respons op de behandeling goed te kunnen voorspellen en te monitoren, en de
levensverwachting van patiënten met kanker te verbeteren, met behoud van een goede kwaliteit van
leven. Om dit te kunnen bereiken is een team samengesteld, van verpleegkundige tot onderzoeker
en van datamanager tot medisch oncoloog, professionals die elk op hun eigen gespecialiseerde
wijze bijdragen aan de verwezenlijking van dit doel. Uniek is de sterke interactie - op dagelijkse
basis - tussen de clinici en de preklinische onderzoekers. Ook een medisch psycholoog en een
palliatieve specialist, die zowel betrokken zijn bij het omgaan met kanker als bij het optimaal
bestrijden van klachten, spelen een belangrijke rol bij de behandeling en zorg voor onze patiënten.
Het klinisch onderzoek, de deelname aan onderzoekstrials door patiënten, is een essentiële
activiteit om de behandelmethoden te kunnen verbeteren. Dit onderzoek wordt begeleid en
gecoördineerd door een speciaal fase I-II onderzoeksteam. Het team bestaat uit
researchverpleegkundigen, datamanagers en bijbehorende secretariële ondersteuning. Samen met
de medisch oncologen zorgen de teamleden ervoor dat de onderzoeken naar nieuwe behandelingen
tegen kanker volgens vastgelegde protocollen en met naleving van alle regelgeving worden
uitgevoerd, en dat het belang en de aandacht voor de patiënten altijd voorop staat. In de kliniek
wordt daarnaast onderzoek gedaan dat ons moet leren hoe we patiënten het beste kunnen
begeleiden en ondersteunen in de moeilijke tijd die ze doormaken tijdens de behandeling en in de
laatste fase van hun leven. Dit laatste type onderzoek wordt verricht door de medisch psycholoog en
de palliatieve arts.
Het wetenschappelijk onderzoek is ondergebracht in de laboratoria van het aan het VU
medisch centrum grenzende gebouw van het Cancer Center Amsterdam (VUmc-CCA). In dit gebouw
zijn alle medewerkers samengebracht die aan VU medisch centrum betrokken zijn bij
kankeronderzoek. Sinds de totstandkoming van het VUmc-CCA is de samenwerking tussen
verschillende afdelingen zoals pathologie, neuro-oncologie en radiotherapie versterkt.
Het onderzoek binnen de afdeling medische oncologie heeft twee speerpunten: ontwikkeling
van nieuwe behandelingen op het gebied van immunotherapie en de behandeling met moderne
‘targeted agents’ zoals angiogenese-remmers, al dan niet in combinatie met klassieke
chemotherapie. Selectie van therapie voor de patiënt, ‘therapie op maat’ is één van de specifieke
aandachtspunten binnen dit onderzoek. De vijf verschillende onderzoekslaboratoria binnen VUmcCCA dragen elk op hun eigen wijze aan deze doelstellingen bij. Zo wordt in het oncoproteomics
laboratorium onderzocht welke verschillende eiwitten mogelijk een rol spelen bij de ontwikkeling
van kanker of welke gebruikt kunnen worden om het aanslaan van de therapie zo snel mogelijk te
kunnen beoordelen. In het oncogenomics laboratorium wordt onderzocht welke genen cruciaal zijn
voor het ontstaan en de groei van tumoren en voor de reactie op verschillende therapieën. In het
farmacologie laboratorium wordt gekeken naar de interacties tussen de verschillende medicijnen en
hun specifieke effecten op groei van tumoren. Het immuuntherapie laboratorium onderzoekt hoe het
immuunsysteem van het lichaam specifiek kan worden gestimuleerd om tumorgroei af te remmen.
Het angiogenese laboratorium onderzoekt hoe door remming van de groei van nieuwe bloedvaten de
groei van tumoren kan worden beteugeld.
De afdeling speelt een belangrijke rol in het onderzoek aan VUmc CCA/V-ICI, het
onderzoeksinstituut voor kanker en immunologie. Dit instituut coördineert en stimuleert het
oncologisch onderzoek in de volle breedte binnen VU medisch centrum. In de afgelopen jaren is de
afdeling ook een steeds belangrijkere rol gaan vervullen in de multidisciplinaire zorg voor de
kankerpatiënt. Dit heeft te maken met het steeds intensiever worden van de behandelingen, waarbij
chirurgie, radiotherapie en medisch oncologische behandelingen steeds vaker tegelijkertijd of op
elkaar volgend worden toegepast, waardoor een goede coördinatie heel belangrijk is.
5
De afdeling medische oncologie neemt ook deel aan regionale samenwerkingsverbanden op
het gebied van de patiëntenzorg voor consultatieve taken, gecoördineerd door het integraal Kanker
Centrum (regio Amsterdam en noordoost Nederland). Stafleden van de afdeling medische oncologie
participeren, veelal als bestuurslid, in vele IKA-werkgroepen, nationale en internationale
werkgroepen.
Naast de patiëntenzorg en het wetenschappelijk onderzoek heeft de afdeling ook een
belangrijke onderwijs- en opleidingstaak. Studenten en coassistenten lopen stages, zowel in de
kliniek als in het laboratorium. Daarnaast participeert de afdeling in de opleiding tot internist en
verzorgt zij de opleiding tot medisch oncoloog.
Kortom, de afdeling medische oncologie is een afdeling in beweging met een groot en
gemotiveerd team van professionals die één gezamenlijk hoofddoel nastreven: optimale, en waar
mogelijk verbetering van de zorg voor de patiënt met kanker.
Als hoofd van de afdeling heb ik het genoegen u deze informatiebrochure over de afdeling
te presenteren. Wij hebben getracht zoveel mogelijk informatie te geven over wie we zijn en waar we
voor staan, zowel in de patiëntenzorg als ook in het onderzoek. U vindt in deze informatiebrochure
een overzicht van onze activiteiten die direct betrekking hebben op de patiëntenzorg en het
onderzoek. In het tweede, Engelstalige, gedeelte van deze brochure vindt u een overzicht van de
belangrijkste activiteiten van elke onderzoeksgroep. Zo kunt u meer inzicht krijgen in het
wetenschappelijk onderzoek van de afdeling.
Henk Verheul.
hoofd afdeling medische oncologie
6
De medische behandeling die wij bieden
De afdeling medische oncologie van VU medisch centrum is een dynamische organisatie met
een uitstekende internationale reputatie. Er werkt een team van gedreven professionals die de
patiënten een optimale behandeling en begeleiding willen bieden tijdens hun ziekte. Zij werken
vanuit de kernwaarden van VU medisch centrum: betrokkenheid, zorgvuldigheid en ambitie. Op de
afdeling medische oncologie worden patiënten behandeld met medicijnen om een tumor te
bestrijden. Dit kan zijn om de patiënt te genezen (curatie) of om het leven te verlengen (palliatie).
Naast alle facetten van geavanceerde oncologische zorg, waarbij de patiënt voorop staat, vindt er
grensverleggend onderzoek plaats. Concreet betekent dit de toepassing van nieuwe
chemotherapeutische middelen en nieuwe strategieën van antikankerbehandeling zoals
immunotherapie, angiogeneseremmers en nieuwe tumorcelgerichte geneesmiddelen (‘targeted
therapy’). Wij streven naar behandelingen die voor de patiënt zo min mogelijk hinder geven en een
zo goed mogelijke kwaliteit van leven kunnen bieden. We doen dit onder meer door intensieve
ondersteuning. Als er geen genezing meer mogelijk is, zal de behandeling gericht zijn op verlenging
van het leven, waarbij het eveneens gaat om optimale kwaliteit. Deze palliatieve zorg kan bestaan uit
directe antitumorbehandeling, maar ook specifiek gericht zijn op de bestrijding van klachten en de
begeleiding in de laatste fase van het leven.
Voor verschillende tumoren bestaan zogenaamde standaardbehandelingen. Dit houdt in dat
deze behandelingen volgens de inzichten van dat moment het meest effectief zijn tegen een
bepaalde tumor. Deze standaardzorg wordt bij ons op de afdeling voor alle verschillende typen
tumoren gegeven. Maar we willen meer: we willen de behandelingen verbeteren omdat ze ofwel niet
afdoende zijn, of soms gepaard gaan met (te) veel bijwerkingen. Daarnaast weten we van tevoren
nooit zeker of een bepaalde behandeling voor een specifieke patiënt wel effectief zal zijn. En dus
willen we ook betere tests ontwikkelen om te kunnen voorspellen of een patiënt baat zal hebben bij
een specifieke behandeling.
Om de behandelingen te verbeteren heeft de afdeling zich vooral toegelegd op de
ontwikkeling van ‘personalized therapy’, met specifieke medicijnen die bijvoorbeeld ingrijpen op de
aanmaak van nieuwe bloedvaten in een tumor (angiogenese) en op de ontwikkeling van
immunotherapie. In dit laatste geval wordt getracht het eigen immuunsysteem van het lichaam
zodanig te stimuleren dat het de ‘afwijkende’ tumorcellen, herkent en onschadelijk maakt. Het
onderzoek bestaat uit verschillende onderdelen, namelijk:
1) Het testen van de juiste dosering van nieuwe antitumormedicamenten (fase-I onderzoek).
2) Het bepalen van de effectiviteit van nieuwe medicijnen tegen een specifieke tumor,
bijvoorbeeld dikke darm tumoren (fase I–II onderzoek).
3) Het ontwikkelen van combinatiebehandelingen van nieuwe medicijnen met klassieke
chemotherapie (dit kan zo wel in een fase I als fase II onderzoek).
4) Het ontwikkelen van nieuwe behandelingsstrategieën zoals de combinatie van nieuwe
medicijnen met radiotherapie (bestraling van een tumor).
Binnen dit type onderzoek zoeken we permanent naar mogelijkheden om in een zo vroeg mogelijk
stadium te kunnen voorspellen of een patiënt baat zal hebben bij een nieuwe behandelingsvorm.
In de laatste jaren is er een sterke ontwikkeling gaande naar een gecombineerde toepassing
van medicamenteuze behandelingen, chirurgie en radiotherapie. Deze intensieve
combinatiebehandelingen vereisen een zeer goede samenwerking met andere specialismen zoals
onder andere met chirurgen en radiotherapeuten, maag-darm-leverartsen, radiologen en pathologen.
Voor alle verschillende tumortypen vinden daarom wekelijks multidisciplinaire besprekingen plaats,
waarin niet alleen de zorg, maar ook het mogelijke onderzoek besproken wordt.
Het onderzoek van de afdeling spitst zich toe op een aantal specifieke tumortypen. Dit zijn
hersentumoren, hoofd-halstumoren, die zich voordoen in de mond-neus-keelholte, borsttumoren,
tumoren in het maagdarmstelsel (o.a. slokdarm- , maag- en dikkedarmtumoren), prostaattumoren,
niertumoren, gynaecologische tumoren en tumoren van de huid (melanomen).
Hieronder hebben we kort samengevat waar we ons vooral op richten bij deze tumoren.
Natuurlijk is de opsomming incompleet en behandelen we ook alle andere tumortypen. Naar de
behandeling van die laatstgenoemde tumoren doen we geen wetenschappelijk onderzoek, maar we
hebben wel veel ervaring met de, vaak intensieve, standaardbehandelingen zoals bijvoorbeeld de
behandelingen van testistumoren en sarcomen.
7
Hersentumoren
In een intensieve samenwerking met de afdelingen neurologie, neurochirurgie en
radiotherapie worden nieuwe behandelingen ontwikkeld voor patiënten met tumoren van het
zenuwstelsel. Er wordt zowel onderzoek gedaan naar behandelingen in combinatie met
radiotherapie, als naar behandelingen voor patiënten met tumoren in een vergevorderd stadium,
voor wie radiotherapie geen optie meer is.
Hoofd-halstumoren
Een groot multidisciplinair team, bestaande uit KNO-arts (hoofd-halschirurg), radiotherapeut,
patholoog en medisch oncoloog, vervult een cruciale rol bij het onderzoek naar dit type tumoren.
Wekelijks vindt er multidisciplinair overleg plaats over individualisering van de behandeling. Vaak
vindt behandeling met chemoradiotherapie plaats;dit is een zeer intensieve behandeling, waarvoor
uitgebreide expertise vereist is. Daarbij is er aandacht voor zowel de kortetermijnbijwerkingen als
ook voor de functionele effecten op langere termijn. Zowel basaal als klinisch onderzoek, gericht op
een grotere effectiviteit van de behandeling en op vermindering van de bijwerkingen vindt plaats in
het VU medisch centrum. De afdeling heeft als speerpunt om nieuwe behandelingen verder te
ontwikkelen en is daarom ook actief in een nationaal samenwerkingsverband, de Nederlandse
Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT) en in Europees verband binnen de EORTC hoofd-hals
werkgroep.
Borstkanker
Voor borstkanker (mammacarcinomen) bestaat een uitgebreid scala aan
behandelingsmogelijkheden. Toch is de ziekte als deze is uitgezaaid niet te genezen. Verbetering
van de behandeling van deze relatief veel voorkomende ziekte is uitermate belangrijk. Daarom is
ook voor deze tumoren een team actief, bestaande uit chirurgen, radiotherapeuten, pathologen,
radiologen en medisch oncologen, dat een optimale multidisciplinaire behandeling verzorgt.
De afdeling is zeer actief in de ontwikkeling van nieuwe medicamenten en
combinatiebehandelingen tegen uitgezaaide vormen van mammacarcinomen. Verschillende
nationale en internationale klinische onderzoeken die onze afdeling uitvoert, hebben bepaalde
biologische aspecten van de tumor tot onderwerp.
Gastrointestinale tumoren
Dikkedarmtumoren (colon- en rectumcarcinomen)
Dit type tumoren heeft onze aandacht, met name als er sprake is van uitzaaiingen naar de
lever of andere organen. Een multidisciplinair team van gastro-enterologen, chirurgen,
radiotherapeuten, radiologen, pathologen en medisch oncologen houdt zich intensief bezig met de
verbetering van zowel lokale behandelingen als met behandelingen die met behulp van medicijnen
effect hebben in het hele lichaam. Er is in de afgelopen jaren een zeer snelle ontwikkeling gaande
waarbij de expertise van het team, in combinatie met de motivatie om tot verbetering van de
behandelingen te komen, zeer vooruitstrevend genoemd kan worden. Dat geldt in het bijzonder voor
de therapie op maat voor de patiënt, de eerder genoemde ‘personalized medicine’.
Slokdarm- en maagcarcinomen
De behandeling van slokdarm- en maagcarcinomen gebeurt eveneens door het hierboven
genoemde multidisciplinaire team. De combinatie van chemoradiatie en chirurgie heeft geleid tot
verbetering van de vooruitzichten voor patiënten met dit type tumoren, maar er is nog ruimte voor
veel verbetering. Zowel bij patiënten bij wie de ziekte beperkt is tot de maag of slokdarm als bij
uitgezaaide ziekte, doen we uitgebreid onderzoek om de behandeling te verbeteren met nieuwe
medicamenten.
Ook bij andere tumoren van het maag-darm-leverstelsel, zoals alvleesklierkanker en
leverkanker wordt onderzoek verricht met nieuwe medicamenten en combinatiebehandelingen met
radiotherapie en chirurgie.
Het vergevorderde prostaatcarcinoom
Voor patiënten met een uitgebreid prostaatcarcinoom vindt uitgebreid onderzoek plaats,
zowel op het gebied van ‘personalized medicine’ met ‘targeted agents’ als op het gebied van
immuuntherapie, o.a. met tumorvaccinatietrials. Hier is opnieuw een sterke interactie met het
laboratorium aanwezig, maar ook in samenwerking met andere ziekenhuizen wordt onderzoek
8
verricht naar nieuwe mogelijkheden voor behandeling van tumoren die ongevoelig zijn voor de
standaardbehandeling met chemotherapie.
Niertumoren (niercelcarcinomen)
In de afgelopen jaren is er een sterke ontwikkeling geweest van nieuwe targeted medicijnen
tegen uitgezaaide vormen van nierkanker. De afdeling heeft veel bijgedragen aan de ontwikkeling
van deze behandelingen. Momenteel zijn er verschillende studies gaande om de bijwerkingen van
deze behandelingen beter te begrijpen en te omzeilen en de effectiviteit van de behandeling van
deze tumoren verder te verbeteren.
Gynaecologische tumoren
In samenwerking met de gynaecologisch oncologen dragen we bij aan de nieuwe
ontwikkelingen van behandeling van deze tumoren. We nemen deel aan verschillende nationale en
internationale onderzoeken met namen tegen tumoren van de eierstokken (ovariumtumoren).
Melanomen
Het uitgezaaide melanoom is een ziekte waarvoor geen of een onvoldoende effectieve
standaardbehandeling is. De afdeling is vooral actief in onderzoek naar het beter begrijpen van de
immunologische aspecten van deze tumoren en om behandelingen te ontwikkelen die het
immuunsysteem zodanig activeren dat deze tumoren worden bestreden door het lichaam zelf.
9
De zorgeenheid medische oncologie
Zorgeenheid medische oncologie: wie zijn wij?
Speerpunt van de afdeling medische oncologie is de ontwikkeling en verbetering van
behandelingen; daarbij gaat het zowel om de effectiviteit als om goede kwaliteit van leven voor de
patiënt. Om deze intensieve zorg te kunnen bieden staat een enthousiast team klaar van
verpleegkundigen, artsen, diëtisten, maatschappelijk werkers, administratief medewerkers en andere
begeleiders.
De zorgeenheid medische oncologie bestaat uit vier teams:
• De verpleegafdeling locatie 3c
• De polikliniek
• De dagbehandelingsunit
• Het researchteam
Verpleegafdeling locatie 3C
Op de derde verdieping van het ziekenhuis bevindt zich de afdeling met 27 bedden, verdeeld
over twee- en enkele eenpersoonskamers. Vier ruime eenpersoonskamers zijn beschikbaar voor
palliatieve zorg. Op de fase I/II-unit, een driepersoonskamer, wordt studiemedicatie toegediend.
Wie werken er op de verpleegafdeling 3C?
Het team bestaat uit het hoofd zorgeenheid, een teamleider en oncologieverpleegkundigen,
waaronder seniorverpleegkundigen, nurse practitioners en researchverpleegkundigen. Zij werken
nauw samen met elkaar, de artsen, de medewerkers van de afsprakenbalie en andere disciplines.
Cursisten van verschillende verpleegkundige opleidingen lopen stage. Zij werken onder toezicht van
gediplomeerde verpleegkundigen en verlenen uitsluitend zorg die past bij hun opleidingsniveau.
Drie artsen, in opleiding tot internist of medisch oncoloog, dragen de verantwoordelijkheid voor de
dagelijkse patiëntenzorg onder supervisie van een ervaren internist-oncoloog. Baliemedewerkers
verrichten receptie- en administratieve taken en een team van assistenten voert voedings- en
schoonmaaktaken uit.
De familiekamer
De familiekamer van de afdeling medische oncologie is een
ruimte voor familie en vrienden van de patiënt. Het is een sfeervolle
kamer om, alleen of samen, even tot rust te komen. Op bepaalde
tijden is er een verpleegkundige aanwezig voor het beantwoorden
van vragen en het bieden van ondersteuning.
In de familiekamer zijn een zithoek, een leestafel en een speelhoek
voor kinderen. Er is gelegenheid om muziek te luisteren en video’s
of dvd’s te bekijken, maar men kan zich ook rustig terugtrekken.
Boeken, informatiefolders en een computer met vrije toegang tot het
internet bieden de mogelijkheid om zich te informeren over de
ziekte kanker.
In overleg met de verpleegkundige kan de familiekamer, of een deel
daarvan, worden gereserveerd.
Palliatieve kamers
Deze kamers zijn meer huiselijk ingericht voor patiënten en hun naasten. Als er geen
behandeling tegen kanker meer mogelijk is, wordt alles gedaan om klachten zo goed mogelijk te
bestrijden en patiënten in de laatste periode van hun leven zo goed mogelijk bij te staan. Behalve
van de medisch oncoloog en de afdelingsartsen, krijgt de patiënt in deze fase waar nodig
ondersteuning van oncologieverpleegkundigen, een specialist palliatieve zorg, medisch psycholoog,
maatschappelijk werker en medewerkers van het pijnteam. Naasten hebben altijd de mogelijkheid
om te overnachten.
10
‘Goed verzorgd, beter gevoel’: workshops en individuele behandelingen
Door de ziekte en behandeling kunnen patiënten te maken krijgen met veranderingen in hun
uiterlijk. Het project ‘Goed verzorgd, beter gevoel’ is er om de patiënt hierbij ondersteunen.
Gespecialiseerde schoonheidsspecialistes zijn een dagdeel per week aanwezig op de dagbehandeling
en de verpleegafdeling om een huidverzorgingsadvies te geven of een ontspannende massage. Het
project is bedoeld voor zowel mannen als vrouwen.
Patiënten kunnen ook een workshop volgen waar
tips en adviezen worden gegeven over de verzorging
van de huid en make-up, Patiënten gaan ook zelf
aan de slag met producten. Na afloop krijgen ze
deze producten en een ‘stap-voor-stap’
instructieboekje mee. Op de afdeling en de
dagbehandelingsunit ligt een folder met verdere
informatie. Deelname voor patiënten van VU
medisch centrum is gratis. De workshop wordt vijf
keer per jaar gehouden.
Polikliniek locatie receptie M
De polikliniek medische oncologie bestaat uit een dagbehandelingsunit, een
administratiepost en spreek-onderzoekkamers. Medisch oncologen en internisten in opleiding tot
medisch oncoloog, die onder supervisie staan van een ervaren medisch oncoloog, houden hier
dagelijks spreekuur. Zij worden ondersteund door een betrokken en enthousiast team van de
administratiepost, bestaande uit medisch-administratief medewerkers en gastvrouwen. Deze
gastvrouwen vangen de patiënt op bij de inschrijving en begeleiden de patiënt tijdens het eerste
bezoek aan de oncoloog. Deze persoonlijke begeleiding door de gastvrouwen is een unicum en
wordt uitermate gewaardeerd door de patiënten en hun naasten, alsook door de medewerkers.
Dagbehandelingsunit van medische oncologie
Het team bestaat uit: het hoofd zorgeenheid, een teamleider,
senior-verpleegkundigen, nurse practitioners en
researchverpleegkundigen. Zij werken nauw samen met elkaar, de
artsen, de medewerkers van de afsprakenbalie en andere disciplines.
De dagbehandelingsunit telt zestien bedden en zes stoelen, verdeeld
over vijf kamers. De patiënten komen bij de eerste behandeling op
het verpleegkundig spreekuur. Hier wordt de tijd genomen om kennis
te maken, voorlichting te geven over de behandeling en er wordt gekeken waar extra ondersteuning
gewenst is.
11
Researchteam locatie 3A
In 2003 werd de fase I/II unit geopend op locatie 3A, een patiëntenkamer met drie bedden
op de afdeling geneeskundige oncologie in de nieuwe beddentoren, met het eigen lab om de hoek.
Patiënten die deelnemen aan de studies worden hier vaak opgenomen voor meerdere dagen of voor
dagopname. Tijdens deze opnames vindt onderzoek voorafgaand aan deelname aan de studie
plaats, toediening van de experimentele medicatie en bloedafname op diverse tijdstippen voor
farmacokinetisch onderzoek (naar de opnamen en verspreiding van het medicijn in het menselijk
lichaam) en farmacodynamisch onderzoek (naar de werking van het medicijn).
Het researchteam bestaat uit researchverpleegkundigen, datamanagers, het stafsecretariaat
en een financieel-administratief medewerker. Samen zorgen zij ervoor dat de uitvoering van het
onderzoek naar nieuwe medicijnen tegen kanker, veilig en volgens de wet en regelgeving verloopt.
De researchverpleegkundigen beoordelen onderzoeksprotocollen op praktische
uitvoerbaarheid en belasting voor de deelnemende patiënten. Ze zorgen ervoor dat de betrokken
afdelingen goed op elkaar zijn afgestemd, onderhouden contact met de firma die het medicijn
verstrekt en overleggen met datamanagers die de onderzoeksgegevens verwerken.
De researchverpleegkundigen lichten de patiënt voor over de studie, beantwoorden vragen
en begeleiden de patiënt. Zij zijn direct aanspreekbaar voor de patiënt en zorgen daardoor voor een
laagdrempelig contact. Zij observeren de patiënt tijdens de toediening van het medicijn, registreren
bijwerkingen, nemen bloed en urine af en verwerken, bewaren en verzenden deze volgens
vastgelegde procedures. Samen met de andere teamleden zorgen zij voor het verzamelen en
nauwkeurig vastleggen van alle gegevens, zodat het onderzoek betrouwbare resultaten kan
opleveren.
De missie vanuit medisch perspectief
De missie van de zorgeenheid is het ontwikkelen van nieuwe behandelingen en nieuwe
methodes om de respons op de behandeling adequaat en vroeg te kunnen bepalen, met het doel de
levensverwachting van patiënten met kanker te verbeteren met behoud van een goede kwaliteit van
leven. Nieuwe behandelingen vinden hier op kleine schaal plaats. Het is teamwerk. Dit soort
onderzoek vraagt om wetenschappelijke kennis, creativiteit, durf en doorzettingsvermogen. De
patiënt blijft uiteraard centraal staan.
12
De missie vanuit verpleegkundig perspectief
Binnen de zorgeenheid oncologie worden patiënten met allerlei soorten tumoren verpleegd.
Dit heeft implicaties voor de intensiteit van de verpleegkundige zorg. Patiënten hebben vaak elders
al behandelingen ondergaan en komen voor een second opinion en/of omdat hen in de perifere
ziekenhuizen niets meer kan worden geboden. Ook patiënten met zeldzame tumoren, die in perifere
ziekenhuizen niet behandeld worden, worden opgenomen. Dit maakt dat er bij patiënten soms hoge
verwachtingen leven ten aanzien van de behandeling.
De meeste behandelingen vinden plaats in het kader van medisch-wetenschappelijk
onderzoek. Het merendeel van de patiënten krijgt een palliatieve behandeling, gericht op het
stopzetten of terugdringen van het ziekteproces en/of op de vermindering van de klachten. Een
klein aantal patiënten ontvangt een curatieve behandeling. Veel cytostaticabehandelingen worden
voorafgegaan of gevolgd door chirurgie en/of radiotherapie. Onderzoek naar de werking en
bijwerkingen van angiogeneseremmers, gentherapie en immunotherapie krijgt aandacht in
verschillende studies.
Nurse practitioner
De afdeling oncologie heeft in samenwerking met de afdeling radiotherapie en de keel-,
neus- en oor afdeling een nurse practitioner opgeleid en aangesteld. Zij werkt bij patiënten met een
hoofd-halstumor die voor chemoradiotherapie behandeling komen. Deze patiëntengroep heeft
begeleiding nodig omdat de vaak complexe behandelingen over verschillende afdelingen verdeeld
zijn. Patiënten kunnen hierdoor tussen wal en schip vallen. Chemoradiotherapie is een zware
behandeling, lichamelijk en geestelijk. Door extra aandacht, steun, continuïteit van zorg en
planning, is de kans aanzienlijk groter dat de patiënt de behandeling volledig en zonder vertraging
kan ondergaan. Dit heeft een positieve invloed op de uiteindelijke resultaten van de behandeling en
dus de prognose van de patiënt.
Chemotherapie, wat is dat?
De afdeling geneeskundige oncologie heeft een
dvd “Chemotherapie, wat is dat?” ontwikkeld. De dvd is
gemaakt door twee oncologieverpleegkundigen die
werkzaam zijn binnen de medische oncologie.
13
Psycho-oncologie en palliatieve zorg
Consultteam ondersteunende en palliatieve
zorg (P. Doornaert, radiotherapeut, M.Boddaert,
Prof. W. Zuurmond, anesthesioloog en
dr. M. v.d. Linden)
De zorg
Familiekamer
Psycho-oncologie
Vanaf 2000 is een klinisch psycholoog verbonden aan de afdeling medische oncologie voor
de behandeling van patiënten met kanker 1 . Deze aanstelling is gecreëerd vanuit wetenschappelijke
bevindingen dat een derde van de patiënten met kanker ook andere gezondheidsproblemen, zoals
depressie of angst vertoont of behoefte heeft aan begeleiding met betrekking tot de kwaliteit van
het leven. De aanstelling van de klinisch psycholoog is bijzonder omdat er landelijk nog weinig
afdelingen zijn die psycho-oncologische zorg bieden aan patiënten met kanker. De laatste jaren is de
ervaring in de psycho-oncologische patiëntenzorg uitgebreid met wetenschappelijk onderzoek,
deelname aan medisch onderwijs en bijscholing en lezingen binnen en buiten het VU medisch
centrum aan verpleegkundigen, psychologen, artsen en specialisten. Om de organisatie van de
psychosociale oncologie te verbeteren, nemen wij deel aan landelijke organisaties op het gebied van
de psychosociale oncologie. De klinisch psycholoog is voorzitter van Nederlandse Vereniging voor
Psychosociale Oncologie (NVPO) en de Stichting ‘Verdriet door je hoofd’. Deze stichting behartigt
belangen van kinderen van wie een van de ouders kanker heeft. Internationaal wordt deelgenomen in
de International Psycho-Oncology Society (IPOS) en de Federation of International Psycho-Oncology
Societies (FIPOS) als vertegenwoordiger van Nederland. De stichting ‘Verdriet door je hoofd’ heeft de
goede doelen actie van ‘Red Kiwi’ 2009 gewonnen: een professionele website voor kinderen waarvan
een ouder kanker heeft.
De huidige onderzoeksprojecten betreffen screening en kwaliteit van leven van patiënten:
1.‘Een geïndividualiseerde kwaliteit van leven interventie bij opgenomen patiënten met
kanker’
2.‘Optimaal gepersonaliseerde zorg voor patiënten met borstkanker middels screening en
bieden van zorg’ 2 .
De genoemde projecten lopen in de pas met de landelijke ontwikkelingen en aanbevelingen
zoals beschreven in het Nationaal Programma voor de Kankerbestrijding (NPK 2005-2010). De
landelijk aanbevolen screeningslijst ‘De Lastmeter’, een schriftelijke screeningslijst waarop patiënten
kunnen aangeven wat hun klachten zijn en hoe ernstig deze zijn, zal binnen VU medisch centrum als
eerste worden ingevoerd voor patiënten met borstkanker op de afdeling medische oncologie en de
afdeling heelkunde. Als adviseur neemt de klinisch psycholoog deel aan de Stichting
‘TimeOutfamiliekamers VU medisch centrum’. Vanwege het grote succes van de familiekamer op
zorgeenheid 3C (zie foto), worden ook op de afdeling heelkunde en binnenkort op de afdeling
Intensive Care 3 van het VU medisch centrum familiekamers gerealiseerd mét een
1
Met dank aan VUmc-CCA/VICI
Met dank aan de stichting Pink Ribbon
3
Met dank aan de stichting ‘Timeoutkamers VU medisch centrum’
2
14
familiekamerverpleegkundige of gastvrouw. Hierin heeft de afdeling medische oncologie een
landelijke voorbeeldfunctie op het gebied van zorg voor familie en naasten van de patiënt.
Palliatieve zorg
Palliatieve zorg is multidisciplinaire zorg gericht op het optimaliseren van de kwaliteit van
leven van patiënten en hun families, wanneer ze geconfronteerd worden met problemen van een
levensbedreigende ziekte zoals kanker. Door middel van tijdige beoordeling en behandeling van pijn
en andere problemen van fysieke, psychosociale of spirituele aard, streeft palliatieve zorg naar
voorkómen en verlichten van lijden. De afdeling medische oncologie heeft deze palliatieve zorg
ontwikkeld in de afgelopen jaren, waarbij een specialist palliatieve zorg deel uitmaakt van de
klinische staf. Ook zijn er in 2005 vier kamers voor palliatieve zorg op de klinische afdeling
gerealiseerd. Dankzij nauwe samenwerking tussen afdelingen van het ziekenhuis, is een consultteam
ondersteunende en palliatieve zorg (zie foto) 24 uur per dag bereikbaar voor palliatieve zorg voor
opgenomen patiënten. De afdeling medische oncologie is actief betrokken bij het vormgeven en
ontwikkelen van het VUmc expertisecentrum palliatieve zorg. Om al onze patiënten en hun families
zorg op maat te kunnen bieden is de klinische expertise op het gebied van palliatieve zorg
geïntegreerd in de oncologische zorg. Ook in de opleiding van medisch studenten, arts-assistenten
en medisch oncologen heeft de palliatieve zorg een plaats. De afdeling medische oncologie is als
een van de eerste ziekenhuisafdelingen in Nederland erkend als stagelocatie voor palliatieve zorg in
de opleiding van huisartsen en verpleeghuisartsen. Het afgelopen jaar hebben we de eerste twee
artsen in opleiding mogen verwelkomen.
Ten aanzien van onderzoek heeft de afdeling momenteel twee projecten in de palliatieve
zorg in ontwikkeling. Eén project richt zich op vroege herkenning en optimale behandeling van
delier in patiënten met kanker. Het gaat om een ambitieus gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek
waarvoor recentelijk een ZonMW subsidie is toegekend. Een volgend project richt zich op de
evaluatie van de werkzaamheid van een medicijn (methylnaltrexon) op obstipatie als gevolg van
opioid gebruik. Buiten het ziekenhuis participeert de specialist palliatieve zorg van de afdeling in het
regionale consultteam en in de adviesraad voor de palliatieve zorg van het Integraal Kankercentrum
Amsterdam (IKA), om de regionale en nationale organisatie van de palliatieve zorg te verbeteren.
Recente Publicaties
Verdonck-de Leeuw IM, de Bree R, Keizer AL, Houffelaar T, Cuijpers P, van der Linden, MH Leemans CR.
Computerized prospective screening for high levels of emotional distress in head and neck cancer: prevalence
and referral rate to psychosocial care. Oral Oncology 2009; Apr 8. [Epub ahead of print]
Van der Linden MH en Gualthérie van Weezel LM. ‘Boosheid en agressie bij patiënten met kanker’ in:
Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; Handboek voor de professional, Redactie: JCJM de Haes, LM
Gualthérie van Weezel, R Sanderman, 2009.
Bramsen I, van der Linden MH, Eskens FJM, Bijvank EM, van Groeningen CJ, Kaufman HJ Aaronson NK.
Evaluation of a face-to-face psychosocial screening intervention for cancer patients: Acceptance and effects on
quality of life. Patient Education and Counseling 2008; 70: 61–68.
Verdonck-de Leeuw IM, Eerenstein SE, Van der Linden MH Kuik DJ, de Bree R, Leemans CR. Distress in spouses
and patients after treatment for head and neck cancer. Laryngoscope 2007;117: 238-241.
Van der Linden MH. Hoop doet meewerken aan experimenteel onderzoek. Psychosociale oncologie 2007; 15: 9.
15
Het wetenschappelijk onderzoek van de afdeling
De afdeling heeft een uitgebreid klinisch en preklinisch wetenschappelijk
onderzoeksprogramma. Het patiëntgebonden onderzoek vindt plaats in de fase I/II unit: een
patiëntenkamer met drie bedden op de afdeling geneeskundige oncologie in de nieuwe
beddentoren. Er bestaat een nauwe wisselwerking tussen dit patiëntgebonden onderzoek en het
onderzoekslaboratorium medische oncologie (LabMO). Het LabMO bestaat uit vijf
onderzoeksgroepen, ieder met zijn eigen expertise: angiogenese, immuuntherapie, oncogenomics,
oncoproteomics en farmacologie. Het onderzoek van deze laboratoria wordt hieronder kort
beschreven. Een uitgebreidere beschrijving van het onderzoek en een lijst van recente publicaties
vindt u in het Engelstalige gedeelte van dit boekje.
Het angiogenese laboratorium
Angiogenese onderzoek
Door het pionierswerk van professor Judah Folkman, is men zich steeds meer gaan
realiseren dat de groei van tumoren en hun uitzaaiingen afhankelijk is van de vorming van nieuwe
bloedvaten die de tumor van zuurstof en voedingsstoffen moeten voorzien. Dit proces van nieuwe
bloedvatvorming heet angiogenese. Sinds een aantal jaren worden er antikankermiddelen toegepast
die deze bloedvatvorming remmen, met als doel de tumor ’uit te hongeren’. Belangrijke middelen uit
deze categorie zijn bevacizumab (Avastin®) en sunitinib (Sutent®). De afdeling speelt al tien jaar een
belangrijke rol in het fundamentele, toegepaste en klinische angiogeneseonderzoek.
Doel van dit onderzoek is om ons begrip van tumor angiogenese te vergroten, met die
kennis nieuwe antikanker middelen te
helpen ontwerpen, deze middelen te testen
in de kliniek en het proberen in een zo
vroeg mogelijk stadium te voorspellen bij
welke patiënt het middel het beste zal
werken.
Een voorbeeld van een nieuwe
angiogeneseremmer die in ontwikkeling is,
is het eiwit Anginex. Ook is het
aangrijpingspunt van Anginex in de
endotheelcellen (de cellen van de
bloedvatwand) geïdentificeerd. Dit eiwit,
galectine-1, is een mogelijk doel om
nieuwe, selectievere middelen tegen te
ontwikkelen.
Tevens wordt in het laboratorium onderzocht hoe het komt dat tumoren niet meer reageren
ofwel resistent worden voor de behandeling met angiogeneseremmers. Dergelijk inzicht kan ons
helpen bij het verbeteren van toekomstige behandelingsmogelijkheden.
16
Het immuuntherapie laboratorium
Immuuntherapie onderzoek
Het immuuntherapie laboratorium is een sinds tien jaar bestaand nauw
samenwerkingsverband tussen de afdelingen medische oncologie en pathologie. De afdelingen doen
er onderzoek naar de mogelijkheid het immuunsysteem aan te wenden om tumoren aan te vallen en
op te ruimen. Het laboratorium onderhoudt nauwe samenwerkingsverbanden met de afdelingen
hematologie, reumatologie, dermatologie, heelkundige oncologie en moleculaire celbiologie en
immunologie.
Centraal in het onderzoek staan twee soorten afweercellen: de dendritische cel (DC) en
de T-cel. DC’s zijn de schildwachten van ons afweersysteem: bij onraad (b.v. virale of bacteriële
infecties, ontsteking of tumorgroei) worden zij geactiveerd en kunnen dan alarm slaan zodat andere
cellen van het afweersysteem naar de plek des onheils worden aangetrokken om op hun beurt te
worden geactiveerd en de bedreiging te lijf te gaan. Een centrale rol in de directe afweer tegen
kanker is weggelegd voor de zogenaamde cytotoxische (of ‘killer’) T-lymfocyten (CTL). In de
lymfeklieren die in contact staan met de tumor kunnen deze CTL’s door DC’s (afkomstig uit de
tumor) geïnstrueerd worden om kwaadaardige kankercellen te herkennen en te doden. Een groot
obstakel hierbij vormt de tumor zelf: deze scheidt afweeronderdrukkende stoffen af die de optimale
ontwikkeling en activering van DC’s en CTL’s in de weg staan. Het gevolg is niet alleen dat
kankerpatiënten bevattelijk worden voor infecties, maar ook dat hun afweercellen niet meer in staat
zijn de tumor te elimineren. Veel van ons onderzoek is er dan ook op gericht om tumorvaccins en
therapieën te ontwikkelen die deze immuunsuppressie tegengaan.
Door zowel preklinisch als klinisch onderzoek te verrichten heeft het immuuntherapie
laboratorium zich ten doel gesteld bevindingen uit het lab zo spoedig mogelijk naar de kliniek te
vertalen, maar ook om observaties uit de kliniek te toetsen in het lab. Nauwe contacten tussen
artsen en labmedewerkers maken deze vertaalslag over en weer mogelijk en kunnen zo sneller tot
nieuwe of verbeterde behandelingen leiden voor de patiënt. Een recent voorbeeld is een klinische
trial waarbij prostaatkankerpatiënten werden gevaccineerd met een DC-stimulerend tumorvaccin,
gecombineerd met een CTL-activerend antilichaam waarbij in een aantal gevallen veelbelovende
klinische responsen werden gevonden. Door de afweerresponsen in deze patiënten te bestuderen
hopen wij de onderliggende cellulaire mechanismen te achterhalen en zo tot het ontwerp van nog
effectievere vaccins te komen.
Het oncogenomics laboratorium
Het oncogenomics laboratorium bestaat uit de gentherapiegroep en het RNA interferentie
functioneel oncogenomics laboratorium (RIFOL).
Gentherapie onderzoek
De gentherapiegroep ontwikkelt nieuwe behandelingen voor kanker, gebruikmakend van
adenovirussen. Deze relatief onschuldige virussen veroorzaken veelvoorkomende luchtweginfecties
bij kinderen. De meeste volwassenen hebben daarom tijdens hun vroege jeugd al een effectieve
afweer tegen het virus ontwikkeld. Blootstelling aan dit virus veroorzaakt mede daardoor over het
algemeen slechts zeer milde ziekteverschijnselen. Door een moleculaire verandering in het
adenovirus aan te brengen kan de levenscyclus van het virus in normale cellen, maar niet in
kankercellen, worden onderbroken. Op deze manier kan de natuurlijke eigenschap van het virus om
17
zich in menselijke cellen te vermeerderen en die cellen te doden, worden benut om selectief
kankercellen in het lichaam op te ruimen.
Aangezien het werkingsmechanisme van adenovirussen om kankercellen te doden, heel
anders is dan van reguliere behandelingen zoals bestraling of chemotherapie, kan behandeling met
deze virussen een waardevolle aanvulling zijn van het arsenaal aan antikankermiddelen.
Het huidige onderzoek van de gentherapiegroep richt zich voornamelijk op het krachtiger
maken van het vermogen van het virus om kankercellen te doden. Hiervoor wordt het virus voorzien
van kankerceldodende genen of van zogenaamde RNA-interferentie moleculen die de werking van
genen waarmee kankercellen zich tegen het virus kunnen beschermen, kunnen onderdrukken.
Daarnaast worden combinatiebehandelingen met bestraling en chemotherapie onderzocht. Het
onderzoek bestrijkt het hele gebied van identificatie van nieuwe aanknopingspunten voor
effectievere behandeling tot en met validatie van de werking in preklinische diermodellen.
De rechten op het intellectueel eigendom van de resultaten van dit onderzoek, worden ter
verdere ontwikkeling voor klinische toepassing ondergebracht bij het spin-off bedrijf ORCA
Therapeutics. Het uiteindelijke doel is veelbelovende tumorselectieve adenovirussen te testen op
hun effectiviteit bij de behandeling van patiënten met kanker. In de tweede helft van 2009
verwachten wij samen met de afdeling neurochirurgie een volgende stap te zetten op weg naar dit
doel, wanneer een eerste klinische fase I studie met een tumorselectief adenovirus zal starten bij
patiënten met een hersentumor.
De onderzoekers in het RIFOL bestuderen de moleculaire oorzaken van het veranderde
gedrag van kankercellen. Speciale aandacht gaat daarbij uit naar de oorzaken van resistentie die
tumoren vaak ontwikkelen tegen de behandeling die ze ondergaan. Kennis over die oorzaken is van
groot belang om nieuwe, effectievere behandelmethoden te ontwikkelen. Dit onderzoek wordt
uitgevoerd door gebruik te maken van het biologische proces dat RNA-interferentie (RNAi) heet. Met
RNAi kan zeer specifiek de aanmaak van een genproduct naar keuze worden onderdrukt. Door stuk
voor stuk de aanmaak van elk individueel genproduct in kankercellen te onderdrukken en te
screenen op het optreden van een bepaalde gedragsverandering van de cellen, kan de rol van die
genproducten bij het onderzochte proces worden vastgesteld.
Het RIFOL beschikt over een bibliotheek van RNAi moleculen gericht tegen alle ongeveer
21.000 menselijke genproducten en over faciliteiten om de werking van al die moleculen gelijktijdig
in individuele celkweken te onderzoeken. De faciliteiten werden in 2007 opgebouwd en de
methoden voor het screeningsonderzoek werden het afgelopen jaar ontwikkeld en gevalideerd. Dit
heeft eind 2008 geresulteerd in voltooiing van de eerste genoom-brede RNAi screens in het RIFOL.
Dit betrof onderzoek naar genproducten in kankercellen die bepalen hoe efficiënt adenovirussen die
cellen kunnen doden. De RNAi technologie biedt een rijkdom aan mogelijkheden voor het doen van
functioneel oncogenomisch onderzoek. Het RIFOL fungeert als centrale VUmc CCA/V-ICI faciliteit
voor dit onderzoek. Het brengt onderzoekers van verschillende afdelingen bij elkaar, die
samenwerken en technologie en ervaringen uitwisselen om de kwaliteit van de
screeningsexperimenten te waarborgen en te verbeteren. Het RIFOL participeert ook in het RNAi
Global Initiative, een internationale alliantie van vooraanstaande onderzoekscentra die op dit nog
jonge onderzoeksterrein actief zijn. De wetenschappelijke uitwisseling binnen het consortium
stimuleert de ontwikkeling van het onderzoeksveld om nieuwe medische ontdekkingen te versnellen.
18
Het oncoproteomics laboratorium
CCA
O
ONCO
Proteomics onderzoek
VUmc
PL
Proteomics Laboratory
Het oncoproteomics laboratorium (OPL) startte in April 2006 gelijktijdig met de
ingebruikname van het VUmc-Cancer Centrum Amsterdam (CCA)-gebouw. Het OPL is opgericht om
state-of-the-art proteomics infrastructuur en kennis beschikbaar te stellen voor alle CCA/V-ICI
onderzoekers.
Proteomics creëert een verbinding tussen de erfelijke
informatie vastgelegd in onze genen (genomics) en
hun biologische functie door middel van
grootschalige analyse van de expressie van eiwitten,
inclusief varianten van die eiwitten en hun interacties.
Recente vooruitgang in technologie, met name massa
spectrometrie (MS) en bio-informatica geeft nu
enorme nieuwe mogelijkheden voor onderzoek naar
klinisch bruikbare eiwit biomarkers. De huidige MStechnieken maken de opsporing, kwantificering en
identificatie mogelijk van honderden tot duizenden
peptides (kleine eiwitten) en proteïnen (grote eiwitten)
in complexe biologische materialen, zoals bloed of
weefsel.
Translationeel onderzoek: De missie van het OPL
De missie van het OPL is om innovatieve proteomicstechnologieën en methoden voor
gegevensanalyse te ontwikkelen en te gebruiken, om de diagnostiek en behandeling van kanker te
verbeteren.
Proteomicstoepassingen in het kankeronderzoek waar aan gewerkt wordt zijn:
•
•
•
De opsporing van nieuwe eiwitten en eiwitpatronen, die specifiek zijn voor bepaalde kanker
(sub)types als kandidaat-biomarkers voor deze ziektes.
Het verkrijgen van meer inzicht in het ontstaan van kanker (oncogenesis).
De ontdekking van nieuwe eiwitten, die als targets voor nieuwe therapieën kunnen dienen.
Het farmacologie laboratorium
Het farmacologie laboratorium van het LabMO richt zich met name op de vraag hoe een op
de individuele patiënt toegespitste behandeling beter vorm kan krijgen. Hiervoor worden vooral de
mogelijkheden onderzocht van farmacogenetica, om er achter te komen of de tumor van een patiënt
wel of niet zal reageren op een bepaald middel of een combinatie van middelen. Specifiek wordt op
dit moment vooral gekeken naar de interactie tussen medicamenten die zich richten op het tumorDNA en de nieuwere generatie van receptorgerichte middelen. Resistentiemechanismen tegen
nieuwe middelen en manieren om die resistentie te omzeilen worden in modelsystemen en in
patiënten onderzocht.
De effectiviteit van elk medicijn wordt bepaald door zijn farmacologische eigenschappen:
kennis van het moleculaire mechanisme van zijn werking en optimalisatie van de farmacologische
eigenschappen is essentieel voor het verbeteren van de werking en het voorkomen of verminderen
van bijwerkingen. Dit betekent dat een combinatie van farmacogenetica (het bestuderen van
bepaalde erfelijke eigenschappen in genen, die van belang zijn voor de werking van de stof,
bijvoorbeeld in het EGFR eiwit bij behandeling met erlotinib), als wel farmacokinetiek (hoe snel komt
de stof waar hij moet zijn in het lichaam en hoe lang blijft het daar) en farmacodynamiek (kunnen
19
we aantonen dat het middel de tumor bereikt en de tumorcellen doodt) nodig zijn om therapie-opmaat te kunnen leveren.
Tumor cellen met kern (rood) en pompeiwit (groen)
Een voorbeeld van recent onderzoek komt voort uit het vroegere onderzoek naar de
farmacologie en resistentie voor antikankermiddelen. Toegepast op de nieuwe generatie van
doelgerichte antikankermiddelen, blijkt dat de gevoeligheid van tumorcellen voor middelen als
Pemetrexed, maar ook voor erlotinib beïnvloed wordt door het metabolisme van het vitamine B9
(foliumzuur) in het lichaam. Dit bleek te maken te hebben met effecten van het vitamine op een
pompeiwit in de tumorcellen (BCRP; zie groene kleur in het plaatje) dat geneesmiddelen uit de cellen
kan pompen. Dus naast het meten van mutaties in het EGFR-eiwit is ook het meten van de opname
en verdeling van erlotinib in tumorcellen van belang voor het optimaliseren van de therapie.
20
The Department of Medical Oncology
The Department of Medical Oncology was founded in 1979 by prof. dr H.M. Pinedo. At that
time this speciality was still in his infancy, but the department grew rapidly to an international
renowned department, in particular famous for its translational cancer research. Translational
research means that there is a strong and continuous interaction between the research and the
researchers in the laboratory and the clinic in a two-way direction: research from bed-to-bench and
from bench-to-bedside.
The mission of the department is to increase the life expectancy of patients with cancer with
special attention to their quality of life. This is accomplished by the development of new treatments
and new diagnostic procedures. In order to accomplish this mission a team of professionals from
nurses to researchers and from data-managers to oncologists each contribute with their specific
expertise to accomplish this goal. The unique feature of the department is indeed the strong
interaction –on a daily basis- between the physicians who treat the patients and the laboratory
scientists. In addition, the contribution of a medical psychologist and a palliative physician is of
utmost importance for the optimal treatment and care of our patients.
The clinical research, which involves the participation of patients in clinical trials is an
essential activity in order to improve cancer treatment in the long term. Clinical trials are performed
under the guidance and coordination of a specialised research team, consisting of research nurses,
data-managers and appropriate secretarial support. In collaboration with the medical oncologists,
this team ensures that the studies into novel cancer treatments are performed according to written
protocols and with full compliance to the ethical and legal rules and thereby that the attention for
patient’s well-being remains our priority. For that reason - in addition to the research program
intended to find better medicines – we have also a clinical research program that should learn us to
the best ways to advise and support patients in the difficult times during treatment for cancer or in
the last phases of their lives.
In addition to the clinical research, the department has a number of scientific laboratory
research projects, which are housed in the facilities of the Cancer Center Amsterdam (VUmc-CCA),
which are situated next to the clinics. In the CCA building all cancer-related scientific research of the
VU University Medical Center is brought together, which has strengthened significantly the
collaboration between different departments, like Medical Oncology, Pathology, Neuro-oncology and
Radiotherapy.
Research of the Department of Medical Oncology is spearheaded by the development of new
treatments in the fields of immunotherapy and of so-called “targeted agents” including antiangiogenic drugs as single agents or in combination with classical chemotherapy. Selection of
patients for individualized therapy is a specific focus of our research programs. Five research groups
each contribute in their own specific way to achieving these goals. The Oncoproteomics laboratory
identifies and studies the different proteins that could play a role in the development of cancer and
that could be used as new targets or to predict as early as possible whether a therapy is successful.
The OncoGenomics laboratory focuses on those genes and gene mutations that are essential in the
formation of tumors or for an effective therapy. The Pharmacology laboratory studies the
interactions of different classes of anticancer agents in relation to their effect on tumor growth. The
Immunotherapy laboratory searches for effective ways to stimulate the immune system of the body
to attack the tumor and stop it from growing. Finally, the Angiogenesis laboratory, studies how
inhibition of the formation of new blood vessels, may stop tumors from growing.
Our department plays an important role within the VUmc CCA / V-ICI (the research institute
for cancer and immunology). This research institute coordinates and stimulates oncological research
within the VU University Medical Center. During the past few years the department has intensified its
role in the multidisciplinary treatment and care of cancer patients. This involvement is increased
because treatment of cancer patients has become more intensive and complicated, involving
surgery, radiotherapy as well as medical oncological treatments simultaneously or sequentially,
which requires a very strict coordination.
The Department of Medical Oncology participates in regional collaborations under the
auspices of the Dutch Comprehensive Cancer Cancer as consultants in the field of patient care. Staff
21
members of the department participate, often as board members in IKA and other national or
international working groups.
In addition to patient care and translational scientific cancer research, the Department of
Medical Oncology is also actively involved in the education of medical students and residents for
internal medicine. Furthermore, we have a well-established medical oncology fellowship-training
program.
In brief, the Department of Medical Oncology is a dynamic department with a large and
highly motivated team of professionals with one main goal: to optimize the care giving to cancer
patients and to improve where possible treatment options.
As head of the department, it is with great pleasure that I present you this brochure. You
may find the most important information and recent activities of those involved in daily patient care
and in research and in this way I trust you will be able to obtain a clear picture of our daily work and
goals for the future.
Henk Verheul
22
The medical treatment we offer
The Department of Medical Oncology of the VUmc is a dynamic organization with an
outstanding international reputation. A dedicated team of professionals offers optimal treatment
and support to patients with cancer with empathy for the patients and their relatives.
The patients are treated with anticancer medication, which may have a curative or palliative
intention. In addition to state-of-the-art and innovative medical treatment for cancer, translational
research is a hallmark of our department. New immunotherapeutic approaches, angiogenesis
inhibitors as well as other new-targeted agents are studied and new combination treatment
strategies are being developed in collaboration with the departments of surgical oncology,
radiotherapy, otolaryngology and gynaecology. Our goal is to minimize the side effects of current
and novel treatment strategies and to ensure that the quality of life of our patients is being
optimized by supportive and palliative care. When curative treatment is no longer possible, palliative
treatment, which may include direct anti-tumor therapy as well as palliative care are given to improve
the quality of life.
The international standard of care is given for several advanced cancer types, because it has
been proven to be most effective treatment until thus far. However, in an academic setting we
continuously strive to improve the standard of care treatment. It is still not possible to predict
whether a treatment will be effective in a particular patient and therefore, one of our aims is to
develop new diagnostic tests to predict whether a specific treatment will be effective in an individual
patient (personalized medicine).
To improve treatment outcome, our department focuses on the development of personalized
medicine directed against tumor blood vessel formation (anti-angiogenic therapy) or targeting tumor
signaling pathways and on the development of immunotherapy.
The emphasis of our research is on the following questions:
1) Testing the adequate dosing of new anticancer agents (phase-I research)
2) Determining efficacy of new agents against specific tumors (phase-II research)
3) Development of new combination treatment strategies of classical chemotherapy plus
new targeted agents, or a combination of new agents with other treatment modalities,
such as radiotherapy.
During the past several years, new treatment strategies combining surgery, radiotherapy and
anticancer medicines have been developed. These intensive treatments require optimal
multidisciplinary interactions of several different clinical specialisms’. Therefore, the Medical
Oncology Department is involved in many multidisciplinary meetings each week to discuss the
optimal treatment strategies for our patients including possible participation of patients in clinical
trials.
The department has focused its research activities on a number of tumor types. These
include brain tumors, head-and-neck cancer, breast cancer, gastrointestinal cancer types (including
gastro-esophageal and colorectal cancer), prostate cancer, renal cell cancer, gynaecological cancer
and skin tumors (melanomas).
We have shortly summarized our focus for each tumor type below. Of course, although we
do not presently perform research in other tumor types specifically, the available treatments extend
beyond the below mentioned tumor types and we have ample experience with most intensive
treatment strategies.
Brain tumors
Our intensive collaboration with the departments of neurology, neurosurgery and
radiotherapy leads to the development of new treatment strategies for brain and neurological
tumors. Clinical trials of combination treatments with radiotherapy as well as systemic treatment
strategies for advanced disease are being conducted and developed.
Head and neck cancer
23
For head and neck tumors a multidisciplinary team of head and neck surgeons,
radiotherapists, pathologists and medical oncologists plays a crucial role in the planning of intensive
treatment strategies. In weekly multidisciplinary meetings individualized treatment plans are
discussed. Frequently, patients are being treated with combination chemo radiotherapy, which
requires extensive experience as it can be accompanied by both short-term and long-term
complications. Our preclinical and clinical research is focused on improving the efficacy of these
treatment strategies and diminishing the side effects. The Department of Medical Oncology is also
developing new treatment strategies for advanced stages of disease. The department is active in the
Dutch Society of Head and Neck Tumors and the European Head and Neck Society of the EORTC.
Breast cancer
For the treatment of breast cancer extensive treatment options are available, but in the
metastatic phase treatment is palliative. Improvement of treatment options is of crucial importance.
We complete a multidisciplinary team of surgeons, radiotherapists, pathologists, radiologists and
medical oncologists to ensure the optimal treatment of patients with breast cancer. In addition, we
initiate and participate in several clinical trials studying specific biological tumor characteristics to
improve treatment outcomes and quality of life for patients with breast cancer.
Gastrointestinal tumors
Colorectal cancer, oesophageal and gastric cancer
The department focuses on the treatment of advanced and metastatic gastro-intestinal
tumors. A team of gastroenterologists, surgeons, radiotherapists, radiologists, nuclear medicine
specialists, pathologists and medical oncologists determine the optimal multidisciplinary
combination treatment approach for each individual patient. We study ways to improve treatment
outcome with targeted agents in addition to standard treatment approaches. In the past few years
we have made clear progress in ways to select patients for an optimal individualized treatment
strategy (personalized cancer care) by combined clinical and laboratory (bed–to-bench) research.
Both for locally advanced as well as for metastatic disease new treatment strategies are being
studied in clinical trials.
Advanced prostate cancer
Within our department patients with advanced prostate cancer are being treated with newly
targeted agents as well as with immunotherapy using tumor vaccine approaches. The strong
interaction of the clinicians with the preclinical laboratory is crucial for this type of research. In
addition, our department participates in national and international clinical trials to study new
treatment possibilities for patients that are refractory to standard chemotherapy approaches.
Renal cell cancer
In the past several years a rapid development of new systemic treatment approaches with
angiogenesis inhibitors has occurred. The department is very much involved in the development of
these new agents, both preclinical and clinically. Further studies aim at a better understanding of the
toxicity of these novel treatments and ways to circumvent resistance.
Gynaecological tumors
In collaboration with the department of gynaecology, we contribute to new treatment
approaches for gynaecological tumors in both national and international clinical trials.
Melanomas
For advanced melanomas almost no effective treatment options are available. The
department is very actively studying immunotherapeutic treatment strategies to improve the
treatment outcome of this disease in an advanced stage.
24
The day care and outpatient clinic of Medical Oncology
Day care unit Medical Oncology: who we are
The Department of Medical Oncology of VUmc is a dynamic organization with an excellent
international reputation. Our team of professionals is highly motivated to ensure that you will
receive an optimal treatment and support during your illness. We are inspired by the VUmc core
values: commitment, carefulness and ambition.
In addition to all aspects of advanced, modern oncological treatment, pioneering scientific
research is performed into ways to apply novel treatments, all putting the patient in the first place. If
no treatment is possible anymore, our care is directed to a longer life expectancy while keeping a
good quality of life in the form of palliative care.
The unit medical oncology consists of four teams:
• The nursing department located at 3c (VONI)
• The outpatient clinic
• The day care unit
• The research team
Nursing department 3C
The department has 27 beds, divided over two- and one-person rooms. Four spacious oneperson rooms are available for palliative care. At the phase I/II unit, a three-person room, study
medication is administered. The team consists of the head nurse, a team leader and specialized
oncology nurses, among them nurse practitioners and research nurses. They closely cooperate with
physicians in training for internal medicine or oncology under the supervision of an experienced
medical oncologist.
The family room
The family room of the department is a room where
family or friends of the patient can come together. On certain
times a nurse is present to answer questions or for support. The
room is equipped with a play corner for children, a computer with
internet access and written information on cancer.
The palliative rooms
These rooms are furnished more homelike and are
available during day and night for patients and their loved ones in
the last stage, when no treatment is possible anymore. A
supportive and palliative care team of oncology nurses, a
palliative physician, medical psychologist and social workers are
all there to help.
‘Goed verzorgd, beter gevoel’: “Better care, better feeling”, workshops and individual
treatments
Because of their illness and treatment cancer patients may have to cope with changes in their
physical appearance. The project “Goed verzorgd, beter gevoel” offers them assistance in this aspect.
Specialized cosmeticians can give them advise or relaxing massage.
Also, patients can participate in a workshop which is given five times per year, where they
get advise and instructions on appropriate care for their skin and make-up. For VUmc patients this
service is free.
Outpatient clinic and day care unit
The head of the care unit, a team leader and medical administrative workers staffs the
outpatient clinic. The medical oncologists have their daily consulting hours there. The team at the
day care unit is consisting of the head of the care unit, a team leader, nurse practitioners and
25
research nurses. They closely work together with each other and with the physicians and
administrative workers, who among others arrange the appointments with the patients. The day care
unit has 16 beds, divided over 5 rooms. The patients come there at their first treatment for a consult
with a nurse, who takes the time to get acquainted, to inform the patient about the treatment and to
see whether extra support is needed.
Research team located at 3A
In 2003 a phase I/II trial was opened. Here a patient room
with 3 beds is located –in the new tower- with a specially equipped
laboratory room close to it. Patients who participate in a study are
often hospitalized her for several days or for a day treatment. During
these admissions, first the examinations preceding the study take
place, as well as the administration of the medication and the drawing
of blood for pharmacokinetics or pharmacodynamic investigations.
The research team consists of research nurses, data managers, the secretarial workers and a
financial administrator. Together they carry out the studies in which new cancer medication is tested
in a safe way and according to the law and protocols. The research nurses assess the protocols on
practical feasibility as well as on the burden imposed on the patients. They play a role in the
preparation of the studies with regard to the fine-tuning of different departments, contacts with
pharmaceutical companies and consultations with the data managers who have to process all study
data. The research nurses also inform the patient about all relevant aspects of the study, answers
questions and they are direct available to for any question or concern the patient might have during
the treatment. They observe the patient during the administration of the study medication, register
any adverse effect, take blood and process or store blood or urine according to the protocol.
Together with the other team members they administrate carefully all data, so that the results of the
study are based on reliable data.
The mission from a medical perspective
The mission of the unit is to take part in the development of novel diagnostic methods and
novel treatments to increase the life expectancy of patients with cancer, while taking care of a good
quality of life. This requires teamwork, scientific knowledge, creativity, courage and persistence. In
all decisions the interest of the patient should be central.
26
The mission from a nursing perspective
In out unit patients with all kinds of tumors are attended which has considerable
implications for the intensity of the nursing care: patients often have undergone earlier treatments in
other hospitals, come for second opinions or because elsewhere there were no treatment options.
This makes that they sometimes have high expectations of the treatment. However, many treatments
are of course experimental or palliative, directed at diminishing the complaints and only a small
number of patients will receive a curative treatment.
Nurse practitioner
The Department of Medical Oncology has trained and appointed in close collaboration with
the department of Otolaryngology a Nurse Practitioner. She works with patients with head and neck
tumors, who are being treated with chemo radiation therapy.
This patient group receives a complex, physically as well as mentally heavy treatment in
different departments and therefore needs extra support. By ensuring extra attention, support and
continuity of the care, the chance increases considerably that the patient will undergo the complete
treatment as planned without delay. This will have a positive influence on the results of the
treatment and the prognosis of the patient.
Psycho-oncology and Palliative Care Team
Supportive and Palliative Care Team
(P. Doornaert, radiotherapist, M.Boddaert,
Prof. W. Zuurmond, anesthesiologist and
dr. M. v.d. Linden)
At work
Family room
Psycho-oncology
Since 2000 the Department of Medical Oncology has installed a clinical psychologist for
psychological treatment of oncology patients 4 . This position was created after scientific findings
showed that one third of the cancer patients develop depression, anxiety disorders or quality of life
problems and express need for psychological treatment. The position of the clinical psychologist is
unique. On a national level there are few departments, which offer psycho-oncology care for cancer
patients. In the last years the clinical expertise with psycho-oncology patient care was broadened
with scientific research, medical education and presentations in and outside the VU Medical Centre
for nurses, psychologists, physicians and medical specialists. In order to help improving the national
organisation of psychosocial oncology we participate in several organisations. The clinical
psychologist participates as chairwoman for the ‘Dutch society for psychosocial oncology’ (NVPO)
and the foundation ‘Verdriet door je Hoofd’. Internationally we participate in the International
Psycho-Oncology Society (IPOS) and the Federation of International Psycho-oncology Societies (FIPOS)
as representative for the Netherlands. The foundation ‘Verdriet door je Hoofd’ won the 2009 Good
Causes action of Red Kiwi: a professional website for children coping with parental cancer.
Two current research projects focus on screening and quality of life of cancer patients:
1. ‘An individualised quality of life intervention in hospitalised cancer patients’ and
4
A special note of thanks is due to the VUmc-CCA/VICI
27
2. ‘Optimal personalised screening and care for breast cancer patients’ 5 .
These projects concur with the national developments and recommendations of the National
Program against cancer (NPK 2005-2010). The national recommended screening questionnaire ‘The
Emotional Distress thermometer’ would be implemented in breast cancer patients at the department
Medical Oncology and the Surgery department in the VU University Medical Center. The clinical
psychologist takes part in the advisory board of the foundation ‘Time Out familiekamers VU medisch
centrum’. Because of the success of the family room in the Medical Oncology department, the
foundation plans to realise family rooms in the surgery department and the Intensive Care
department 6 . This initiative is innovative for the care for the family of the cancer patient.
Palliative care
Palliative care is a multidisciplinary approach that aims to improve the quality of life of
patients and their families facing problems associated with life-threatening illness such as cancer. By
means of early assessment and treatment of pain and other problems, physical, psychosocial or
spiritual, palliative care prevents and reliefs suffering. Within the department of Medical Oncology
palliative care has developed steadily over the years, with a unique position for a consultant in
palliative medicine added to the oncology staff and four palliative care rooms on the Oncology ward
since 2005. As a result of interdepartmental collaboration a Supportive & Palliative Care Team
provides 24-hour palliative and supportive care for patients admitted to our hospital and the
department of Medical Oncology is an active participant in the VUmc Expertise Centre for Palliative
Care that was launched in 2006. To provide tailor made care for all our patients and their families,
the clinical expertise with palliative patient care has been integrated with the clinical oncology care
in the past years. With regard to medical training the department has integrated palliative medicine
in its oncology courses for medical students, physicians-in-training and medical oncologists and was
one of the first hospital departments to gain recognition for training general practitioners and
nursing home physicians in palliative medicine. We welcomed two residents last year. Research
projects in palliative medicine are currently taking shape. One project focuses on recognition and
treatment of delirium in cancer patients. It is a prestigious randomised controlled trial for which
recently NWO funding was obtained. Another project focuses on evaluation of the efficacy of the
drug methylnaltrexone in resolving constipation induced by different opioids. Outside the hospital
the consultant palliative medicine participates in the regional palliative care consultation team and
the advisory board for Palliative Care of the Dutch Comprehensive Cancer Center Amsterdam (IKA) in
order to improve regional and national organisation of palliative care.
Recent publications
Verdonck-de Leeuw IM, de Bree R, Keizer AL, Houffelaar T, Cuijpers P, van der Linden, MH Leemans CR.
Computerized prospective screening for high levels of emotional distress in head and neck cancer: prevalence
and referral rate to psychosocial care. Oral Oncology 2009; Apr 8. [Epub ahead of print]
Van der Linden MH and Gualthérie van Weezel LM. ‘Boosheid en agressie bij patiënten met kanker’. In:
Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; Handboek voor de professional. Redactie: JCJM de Haes, LM
Gualthérie van Weezel, R Sanderman, 2009.
Bramsen I, van der Linden MH, Eskens FJM, Bijvank EM, van Groeningen CJ, Kaufman HJ Aaronson NK.
Evaluation of a face-to-face psychosocial screening intervention for cancer patients: Acceptance and effects on
quality of life. Patient Education and Counseling 2008; 70: 61–68.
Verdonck-de Leeuw IM, Eerenstein SE, Van der Linden MH Kuik DJ, de Bree R, Leemans CR. Distress in spouses
and patients after treatment for head and neck cancer. Laryngoscope 2007;117: 238-241.
Van der Linden MH. Hoop doet meewerken aan experimenteel onderzoek. Psychosociale oncologie 2007;15: 9.
5
6
A special note of thanks is due to the Pink Ribbon Foundation
A special note of thanks is due to the ‘TimeoutkamersVu Medisch Centrum’ foundation
28
The Laboratory of Medical Oncology
29
The Angiogenesis Laboratory
Introduction
The growth of tumors and their metastases depends on the formation of new blood vessels,
a process that is called neo-vascularization or angiogenesis. Tumor cells which become deprived of
oxygen and nutrients will produce growth factors that promote endothelial cells to proliferate and
move towards the hypoxic tumor cell areas. Among tumor-induced pro-angiogenic factors, vascular
endothelial growth factor (VEGF) has been recognized as one of the most important factors.
Consequently, VEGF and its receptors (primarily VEGFR2) are primary targets for anticancer therapy.
Evidence that inhibition of the VEGF-VEGFR pathway is of clinical benefit for cancer patients has
resulted in approval of the monoclonal antibody bevacizumab (Avastin®), which is directed against
VEGF, in combination with chemotherapy in colorectal cancer. Similarly, the VEGFR inhibitor sunitinib
(Sutent®) provides clear clinical benefit for a subgroup of renal cell cancer patients.
The angiogenesis research group
in August 2009.
Upper row: Arjan Griffioen, Henk
Verheul, Yvette Paulis, Judy van
Beijnum, Henk Broxterman, Mariëtte
Labots, Henk Dekker, Victor Thijssen,
Maaike van Berkel, Roy Heuschen;
Bottom row: Annemarie de Graaf, Kim
Vrijland, Kristy Gotink and Maudy
Walraven (not on picture Laura
Vroling, Richard de Haas)
Translational research
Our research aims at improving the understanding of tumor-induced angiogenesis and to
develop novel anti-cancer strategies based on angiogenesis inhibition. Clinical trials with second and
third generation VEGFR and VEGF inhibitors are performed. These clinical trials are accompanied by
side-studies in order to learn more about the effects of anti-angiogenesis agents and their target, the
tumor endothelium. These side-studies include investigation of circulating endothelial progenitor
cells, immunological parameters, endothelium-specific marker proteins and complete protein
profiles (proteomics); also the effects of anti-angiogenic therapy on the normal physiology of vessels
(regulation of the blood pressure) (Verheul and Pinedo, 2007) and the use of new imaging
techniques to monitor anti-tumor effects are studied.
The department has been on the forefront of fundamental, applied and clinical research. Examples
are the identification of several tumor endothelial targets suitable for diagnostic imaging and also
for therapeutic intervention (Thijssen et al, 2008). In addition, a trial of continuous endostatin
administration and studies into the activity and toxicity of the first generation VEGFR inhibitors has
been studied in relation to blood clotting disturbances and platelet biology. More recently, we have
studied the antitumor response of sunitinib in renal cell cancer (van der Veldt et al., 2008), as well as
30
mechanisms of sunitinib induced-hypertension (van der Veldt et al., 2009) and the potential value of
blood-based markers of sunitinib activity (van Cruijsen et al., 2008; Vroling et al., 2009).
Also a major interest of the department will be the elucidation of the complicated
mechanisms of action and determinants of sensitivity or resistance as well as toxicity of current and
future combinations of anti-angiogenic agents such as sunitinib or sorafenib (Gotink et al., 2009;
Broxterman et al., 2009).
Some recent research highlights
Potential Markers of Response to Antiangiogenic Therapy Identified: AACR Press briefing Laura
Vroling: 23 april 2008 ; see for Press briefing of Laura Vroling at:
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/AACR/9107
SAN DIEGO, April 14 -- The effectiveness of antiangiogenic cancer therapy may be keyed to specific
patterns of circulating endothelial progenitor cells that are stimulated by the treatment, according to
findings reported here. In patients treated with the multikinase inhibitor sunitinib (Sutent), the
median cell count more than doubled in patients who responded to therapy but did not change in
patients who had no response, Laura Vroling, M.Sc., of Vrije University Medical Center in Amsterdam,
said at the American Association for Clinical Research meeting.
The population of circulating endothelial progenitor cells also increased in patients treated
with both bevacizumab (Avastin) and erlotinib (Tarceva) but not erlotinib alone. "Our work provides
novel data on a potential biomarker for the monitoring of antiangiogenic drug activity in cancer
patients, as well as identifies a cell type that is a potential target for these agents," said Vroling. "The
data suggest that candidate circulating endothelial progenitor cells are increased in cancer patients
in an antiangiogenic, treatment-specific way," she added. "The potential role of candidate circulating
endothelial progenitor cells in human tumor angiogenesis and increased numbers during anti-VEGF
therapy warrant further study. Larger studies
are needed to define the predictive potential
of these cells for the outcome of
antiangiogenic therapies."
Grant support from the Center for
Translational Molecular Medicine (CTMM)
and Top Institute Pharma (TIPharma) for
research into novel ways to target
angiogenesis as treatment for cancer
We have used a designer approach to
develop angiostatic cytokine-like peptides that
elicit anti-tumor activity through angiogenesis
inhibition. The most active peptide was
anginex, which is currently developed for clinical testing. A molecular biological approach identified
galectin-1 as the endothelial receptor for anginex. It is shown that targeting galectin-1 is applicable
for diagnosis strategies as well as treatment of cancer.
We also performed genomic screen by transcriptome subtraction techniques, for the
discovery of other target molecules on tumor endothelial cells. These studies identified 17
endothelial genes to be overexpressed in tumor angiogenesis but not in physiological angiogenesis.
The recently started projects will focus on the use of these targets for application in therapeutic as
well as diagnostic strategies against cancer.
Recent publications
2009
Vroling L, Lind JSW, de Haas RR, Verheul HMW, van Hinsbergh VWM, Broxterman HJ, Smit EF. CD133+ circulating
hematopoietic progenitor cells predict for response to sorafenib plus erlotinib in non-small cell lung cancer
patients. Br J Cancer 2010; in press.
Van der Veldt AAM, Boven E, Vroling L, Broxterman HJ, van den Eertwegh AJM, Haanen JG. Sunitinib-induced
hemoglobin changes are related to the dosing schedule. J Clin Oncol 2009; 27: 1339-1340.
31
Vroling L, van der Veldt AAM, de Haas RR, Haanen JB, Schuurhuis GJ, Kuik DJ, van Cruijsen H, Verheul HMW, van
den Eertwegh AJ, Hoekman K, Boven E, van Hinsbergh VW, Broxterman HJ. Increased numbers of small
circulating endothelial cells in renal cell cancer patients treated with sunitinib. Angiogenesis 2009; 12: 69-79.
Verheul HM, van Erp K, Homs MY, Yoon GS, van Der Groep P, Rogers C, Hansel DE, Netto GJ, Pili R. The
relationship of vascular endothelial growth factor and coagulation factor (fibrin and fibrinogen) expression in
clear cell renal cell carcinoma. Urology 2009; DOI: 10.1016/j.urology.2009.05.075.
Heusschen R, van Gink M, Griffioen AW, Thijssen VL. MicroRNAs in the tumor endothelium: novel controls on
the angioregulatory switchboard. Biochim Biophys Acta 2009; doi:10.1016/j.bbcan.2009.09.005.
Fontijn D, Bosch LJ, Duyndam MC, van Berkel MP, Janmaat ML, Boven E. Basic fibroblast growth-factor-mediated
overexpression of vascular endothelial growth factor in 1F6 human melanoma cells is regulated by activation of
PI-3K and p38 MAPK. Cell Oncol 2009; 31: 179-190.
Broxterman HJ, Gotink KJ, Verheul HMW. Understanding the causes of multidrug resistance: a comparison of
doxorubicin and sunitinib. Drug Resist. Updates 2009; 12: 114-126.
Thijssen VL. One less concern. Nature 2009; 457: 628-628.
Gotink KJ, Rudek MA, Broxterman HJ, et al., 2009. The anitangiogenic tyrosine kinase inhibitor sunitinb has
direct antitumor activity on renal and colorectal cancer cells in vitro at intratumoral concentrations achieved in
mice. In: Proc. of the 100th Ann. Meeting Am. Assoc. Cancer Res.; 2009 Apr 18-22; Denver, CO. Philadelphia
(PA), Abstract nr 150.
Tabruyn SP, Mémet S, Avé P, Verhaeghe C, Mayo KH, Struman I, Martial JA, Griffioen AW. NF-κB activation in
endothelial cells is critical for the activity of angiostatic agents. Mol Cancer Ther 2009; 8: doi:10.1158/15357163.MCT-09-0383.
Griffioen AW, Vyth-Dreese F. Angiostasis as a way to improve immunotherapy. Thromb Haemost 2009; 101:
1025-1031.
Van Beijnum JR, Petersen K, Griffioen AW. Tumor endothelium is characterized by a matrix remodeling
signature. Front Biosci 2009; 1: 216-225.
Griffioen, AW. Lymphangiogenesis factors target for therapy? Blood 2009; 113: 4135-4136.
Mulder WJM, Castermans K, Van Beijnum JR, Oude Egbrink MGA, Chin PTK, Storm G, Strijkers GJ, Griffioen AW,
Nicolay K. Multimodality molecular imaging of tumor angiogenesis using quantum dots. Angiogenesis 2009; 12:
17-24.
2008/2007
Thijssen VL, Hulsmans S, Griffioen AW. The galectin profile of the endothelium: altered expression and
localization in activated and tumor endothelial cells. Am J Pathol 2008; 172: 545-553.
Van Cruijsen H, van der Veldt AA, Vroling L, Oosterhoff D, Broxterman HJ, Scheper RJ, Giaccone G, Haanen JB,
van den Eertwegh AJ, Boven E, Hoekman K, de Gruijl TD. Sunitinib-induced myeloid lineage redistribution in
renal cell cancer patients: CD1c+ dendritic cell frequency predicts progression-free survival. Clin Cancer Res
2008; 14: 5884-5892.
Van der Veldt AAM, Meijerink MR, van den Eertwegh AJ, Bex A, de Gast G, Haanen JB, Boven E. Sunitinib for
treatment of advanced renal cell cancer: primary tumor response. Clin Cancer Res 2008; 14: 2431-2436.
Van der Veldt AAM, Boven E, Helgason HH, van Wouwe M, Berkhof J, de Gast G, Mallo H, Tillier CN, van den
Eertwegh AJ, Haanen JB. Predictive factors for severe toxicity of sunitinib in unselected patients with advanced
renal cell cancer. Br J Cancer 2008; 99: 259-265.
Van der Veldt AAM, van den Eertwegh AJ, Hoekman K, Barkhof F, Boven E. Reversible cognitive disorders after
sunitinib for advanced renal cell cancer in patients with preexisting arteriosclerotic leukoencephalopathy. Ann
Oncol 2007; 18: 1747-1750.
Castermans K, Tabruyn SP, Zeng R, Eppolito C, Leonard WJ, Shrikant PA, Griffioen AW. Angiostatic activity of the
anti-tumor cytokine interleukin-21. Blood 2008; 112: 4940-4947.
32
Griffioen AW. Anti-angiogenesis; making the tumor vulnerable for the immune system. Cancer Immunol
Immunother 2008; 57: 1553-1558.
Van Beijnum JR, Rousch M, Castermans K, Van der Linden E, Griffioen AW. Isolation of endothelial cells from
fresh tissues. Nat Protocols 2008; 3: 1085-1091.
Hillen F, Kaijzel EL, Castermans K, Oude Egbrink MGA, Löwik CWGM, Griffioen AW. A transgenic Tie2-GFP
athymic mouse model; a tool for vascular biology in xenograft tumors, Biochem Biophys Res Comm 2008; 368:
364-367.
Griffioen AW. New entry in angiostatic cancer therapy. Blood 2008; 111: 1755-1756.
Van Beijnum JR, Buurman WA, Griffioen AW. Convergence and amplification of TLR and RAGE signalling
pathways via HMGB1. Angiogenesis 2008; 11: 91-99.
Tabruyn SP, Griffioen AW. NFkB: friend or foe in angiostatic therapy. Angiogenesis 2008; 11:101-106.
Thijssen VL., Hulsmans S, Griffioen AW. The galectin profile of the endothelium; altered expression and
localization in activated and tumor endothelial cells. Am J Pathol 2008; 172: 545-553.
Van Beijnum JR, Van der Linden E, Griffioen AW. Angiogenic profiling and comparison of immortalized
endothelial cells for functional genomics. Exp Cell Res 2008; 314: 264-272.
Hillen F, Griffioen AW. Tumor vasculature; sprouting angiogenesis and beyond. Cancer Metast Rev 2008; 26:
489-502.
Verheul HM, Pinedo HM. Possible molecular mechanisms involved in the toxicity of angiogenesis inhibition. Nat
Rev Cancer 2007; 7: 475-485.
Vroling L, Yuana Y, Schuurhuis GJ, van Hinsbergh VW, Gundy C, de Haas R, van Cruijsen H, Boven E, Hoekman K,
Broxterman HJ. VEGFR2 expressing circulating (progenitor) cell populations in volunteers and cancer patients.
Thromb Haemost 2007; 98: 440-450.
Thijssen VL, Poirier F, Baum LG, Griffioen AW. Galectins in the tumor endothelium; opportunities for combined
cancer therapy. Blood 2007; 110: 2819-2827.
Brandwijk RJ, Mulder WJ, Nicolay K, Mayo KH, Thijssen VL., Griffioen AW. Anginex conjugated liposomes for
targeting of angiogenic endothelial cells. Bioconjug Chem 2007; 18: 785-790.
Verheul HM, Salumbides B, Van Erp K, Hammers H, Qian DZ, Sanni T, Atadja P, Pili R. Combination strategy
targeting the hypoxia inducible factor-1 alpha with mammalian target of rapamycin and histone deacetylase
inhibitors. Clin Cancer Res 2008; 14: 3589-3597.
Verheul HM, Lolkema MP, Qian DZ, Hilkes YH, Liapi E, Akkerman JW, Pili R, Voest EE. Platelets take up the
monoclonal antibody bevacizumab. Clin Cancer Res 2007; 13: 5341-5347.
Verheul HM, Hammers H, van Erp K, Wei Y, Sanni T, Salumbides B, Qian DZ, Yancopoulos GD, Pili R. Vascular
endothelial growth factor trap blocks tumor growth, metastasis formation, and vascular leakage in an
orthotopic murine renal cell cancer model. Clin Cancer Res 2007; 13: 4201-4208.
The Immunotherapy Laboratory
Introduction to the research
The Immunotherapy laboratory of the Department of Medical Oncology of the VU University
Medical Center studies the possibility to exploit the immune system to specifically recognize, attack
and eradicate tumor cells. Key components in a successful immune reaction are two types of
33
immune effector cells: the Dendritic Cells (DCs) and the T cells. DCs are the sentinels of our immune
system which, in case of danger (e.g. viral or bacterial infections, inflammation or tumor growth),
become activated and release factors that recruit other immune cells to contribute to an effective
anti-tumor immune response. A central role in the immune-mediated elimination of tumors is played
by Cytotoxic (or “killer”) T Lymphocytes (CTLs). In lymph nodes that drain tumor sites these CTLs are
instructed by DCs (migrated from the tumor) to recognize and kill tumor cells. A major obstacle in
this process is caused by immune suppressive factors produced by the tumor that hamper the
development and proper activation of both DCs and CTLs. As a result, patients are more susceptible
to microbial infections and unable to mount an effective immune response to their tumor. Much of
our research is aimed at overcoming this immune suppression.
Composition of the group and collaborations
Over the past decade the Immunotherapy laboratory has proven a fruitful and close
collaborative effort between the departments of Medical Oncology and Pathology, supervised by Dr.
Fons van den Eertwegh (clinic) and Dr. Tanja de Gruijl (lab) from the Medical Oncology and Prof. Rik
Scheper from the Pathology department. The group maintains close collaborative ties with the
departments of Hematology, Rheumatology, Dermatology, Surgical Oncology and Molecular Cell
Biology and Immunology: all concerning the function of DCs and T cells in the anti-tumor immune
response.
Laboratory research meeting: from left to right: David Russchen (student), Saskia Santegoets (postdoc), Robert
van Boerdonk (undergraduate student), Berbel Sluijter (PhD student), Dinja Oosterhoff (postdoc), Wouter
Nieuwboer (student), Sinéad Lougheed (research technician), Rodney Rosalia (undergraduate student), Sharif
Moeniralm (research technician), Niek Ravenshorst (research technician), Anita Stam (research technician), Basav
Hangalapura (postdoc), Hester van Cruijsen (MD, PhD), Rieneke van de Ven (postdoc), Jelle Lindenberg (PhD
student).
Translational research
By performing both pre-clinical and clinical research, we aim to rapidly translate findings in
the lab to novel or improved clinically applicable therapies, but also to further submit clinical
findings to experimental testing in the lab. Close contact between the medical doctors in the clinic
and scientists in the lab facilitates this “bench-to-bedside” and “bedside-to-bench” approach.
Some recent research highlights
Saskia Santegoets received a Clinical Young Investigator Award from the Prostate Cancer
Foundation (PCF) for her research on DC and T cell functions in men with prostate cancer, who
received the Prostate GVAX vaccine combined with the anti-CTLA4 antibody ipilimumab. This prize
was presented to her by Dr Howard Soule, the Executive Vice-President and Scientific Officer of the
PCF, during the Annual Conference of the American Association of Cancer Research, held in San
Diego in April 2008. During the same conference she participated in a press conference where she
outlined the aims and expected results of this study and emphasized its relevance and importance
to the field of cancer research.
34
Saskia Santegoets at the AACR press conference
The identification of molecular processes that underlie hampered DC development and
activation among others in brain tumors enables the modulation of these processes by smallmolecule inhibitors that are applied in the clinic. With this knowledge viral vectors are also designed
that can be utilized as DC-targeted cancer vaccine vehicles. This research line, financed by the Dutch
Organisation for Scientific Research (NWO), is carried out by Dinja Oosterhoff, Jelle Lindenberg,
Hester van Cruijsen and Sinéad Lougheed.
Rieneke van de Ven made the important observation that a molecular pump on the surface of
skin DCs (i.e. MRP4) is crucial for the migration of these DCs from the skin to draining lymph nodes:
a bottleneck in the efficacy of DC-based cancer vaccines (financed by the Dutch Cancer Society,
KWF).
Clinical studies on the immunopotentiation of melanoma Sentinel Lymph Nodes were
continued by Berbel Sluijter and Mari van den Hout, while a new project was started by Basav
Hangalapura to develop novel DC-targeted vaccines for the therapy of prostate cancer. This project
is carried out in close collaboration with the group of Prof Yvette van Kooyk and is financed by a
grant from CCA/V-ICI/Stichting Avanti-STR. In a novel research line initiated by Hans van der Vliet,
Famke Schneiders started on her graduate research concerning the potential use of NKT and Vγδ T
cells for cancer immunotherapy.
Recent publications
2009
van Cruijsen H, Ruiz MG, van der Valk P, de Gruijl TD, Giaccone G. Tissue micro array analysis of ganglioside Nglycolyl GM3 expression and signal transducer and activator of transcription (STAT)-3 activation in relation to
dendritic cell infiltration and microvessel density in non-small cell lung cancer. BMC Cancer 2009; 9:180.
van de Ven R, de Groot J, Reurs AW, Wijnands PG, van de Wetering K, Schuetz JD, de Gruijl TD, Scheper RJ,
Scheffer GL. Unimpaired immune functions in the absence of Mrp4 (Abcc4). Immunol Lett 2009; 124: 81-87.
Pentinga SE, Bruining HG, Gerritsen WR, van den Eertwegh AJ, Rustemeyer T. A case of delayed-type
hypersensitivity to subcutaneously administered drugs during anticancer immunotherapy. Br J Dermatol 2009;
160:1132-1134.
Weber JS, Zarour H, Redman B, Trefzer U, O'Day S, van den Eertwegh AJM, MarshallE, Wagner S. Randomized
phase 2/3 trial of CpG oligodeoxynucleotide PF-3512676 alone or with dacarbazine for patients with
unresectable stage III and IV melanoma. Cancer 2009; 115: 3944-3954.
Van de Ven R, Lindenberg JJ, Oosterhoff D, van den Tol MP, Rosalia RA, Murakami M, Everts M, Scheffer GL,
Scheper RJ, de Gruijl TD, Curiel DT. Selective transduction of mature DC in human skin and lymph nodes by
CD80/CD86-targeted fiber-modified adenovirus-5/3. J Immunother 2009; in press.
Van Houdt IS, Sluijter BJR, van Leeuwen PAM, Moesbergen LM, Hooijberg E, Meijer CJLM, de Gruijl TD, Oudejans
JJ, Boven E. Absence of Granzyme B positive TILs in primary melanoma excisional biopsies is strongly associated
with the presence of sentinel lymph node metastasis. Cell Oncol 2009; in press.
35
2008
Van Cruijsen H, van der Veldt AA, Vroling L, Oosterhoff D, Broxterman HJ, Scheper RJ, Giaccone G, Haanen JB,
van den Eertwegh AJ, Boven E, Hoekman K, de Gruijl TD. Sunitinib-induced myeloid lineage redistribution in
renal cell cancer patients: CD1c+ dendritic cell frequency predicts progression-free survival. Clin Cancer Res
2008; 14: 5884-5892.
Molling JW, Moreno M, van der Vliet HJ, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, von Blomberg BM, Bontkes HJ.
Invariant natural killer T cells and immunotherapy of cancer. Clin Immunol 2008; 129:182-94.
Van de Ven R, Scheffer GL, Reurs AW, Lindenberg JJ, Oerlemans R, Jansen G, Gillet JP, Glasgow JN, Pereboev A,
Curiel DT, Scheper RJ, de Gruijl TD. A role for multidrug resistance protein 4 (MRP4; ABCC4) in human dendritic
cell migration. Blood 2008; 112: 2353-2359.
Molenkamp BG, Sluijter BJ, van Leeuwen PA, Santegoets SJ, Meijer S, Wijnands PG, Haanen JB, van den Eertwegh
AJ, Scheper RJ, de Gruijl TD. Local administration of PF-3512676 CpG-B instigates tumor-specific CD8+ T-cell
reactivity in melanoma patients. Clin Cancer Res 2008; 14: 4532-4542.
Moreno M, Molling JW, von Mensdorff-Pouilly S, Verheijen RH, von Blomberg BM, van den Eertwegh AJ, Scheper
RJ, Bontkes HJ.- In vitro expanded human invariant natural killer T-cells promote functional activity of natural
killer cells. Clin Immunol 2008; 129:145-154.
Moreno M, Molling JW, von Mensdorff-Pouilly S, Verheijen RH, Hooijberg E, Kramer D, Reurs AW, van den
Eertwegh AJ, von Blomberg BM, Scheper RJ, Bontkes HJ.-IFN-gamma-producing human invariant NKT cells
promote tumor-associated antigen-specific cytotoxic T cell responses. J Immunol 2009; 181: 2446-2454.
Van Houdt IS, Sluijter BJ, Moesbergen LM, Vos WM, de Gruijl TD, Molenkamp BG, van den Eertwegh AJ, Hooijberg
E, van Leeuwen PA, Meijer CJ, and Oudejans JJ. Favorable outcome in clinically stage II melanoma patients is
associated with the presence of activated tumor infiltrating T-lymphocytes and preserved MHC class I antigen
expression. Int J Cancer 2008; 123: 609-615.
Santegoets SJ, Gibbs S, Kroeze K, van de Ven R, Scheper RJ, Borrebaeck CA, de Gruijl TD, Lindstedt M.
Transcriptional profiling of human skin-resident Langerhans cells and CD1a+ dermal dendritic cells: differential
activation states suggest distinct functions. J Leukoc Biol 2008; 84: 143-151.
Moreno M, Mol BM, Mensdorff-Pouilly SV, Verheijen RH, von Blomberg BM, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ,
Bontkes HJ. Toll-like receptor agonists and invariant natural killer T-cells enhance antibody-dependent cellmediated cytotoxicity (ADCC). Cancer Lett 2008; 272: 70-76.
Santegoets SJ, Bontkes HJ, Stam AG, Bhoelan F, Ruizendaal JJ, van den Eertwegh AJ, Hooijberg E, Scheper RJ, de
Gruijl TD. Inducing antitumor T cell immunity: comparative functional analysis of interstitial versus Langerhans
dendritic cells in a human cell line model. J Immunol 2008; 180: 4540-4549.
Houtenbos I, Santegoets S, Westers TM, Waisfisz Q, Kipriyanov S, Denkers F, Scheper RJ, de Gruijl TD,
Ossenkoppele GJ, van de Loosdrecht AA. The novel bispecific diabody alphaCD40/alphaCD28 strengthens
leukaemic dendritic cell-induced T-cell reactivity. Br J Haematol 2008; 142: 273-283.
Molling JW, Moreno M, de Groot J, van der Vliet HJ, von Blomberg BM, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, Bontkes
HJ.-Chronically stimulated mouse invariant NKT cell lines have a preserved capacity to enhance protection
against experimental tumor metastases. Immunol Lett 2008; 118: 36-43.
De Gruijl TD, van den Eertwegh AJ, Pinedo HM, Scheper RJ. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to
allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines. Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1569-1577.
Santegoets SJ, van den Eertwegh AJ, van de Loosdrecht AA, Scheper RJ, de Gruijl TD. Human dendritic cell line
models for DC differentiation and clinical DC vaccination studies. J Leukoc Biol 2008; 84: 1364-1373.
Ouwehand K, Santegoets SJ, Bruynzeel DP, Scheper RJ, de Gruijl TD, Gibbs S. CXCL12 is essential for migration
of activated Langerhans cells from epidermis to dermis. Eur J Immunol 2008; 38: 3050-3059.
2007
Santegoets SJ, Schreurs MW, Reurs AW, Lindenberg JJ, Kueter EW, van den Eertwegh AJ, Hooijberg E, Brandwijk
RJ, Hufton SE, Hoogenboom HR, Scheper RJ, Somers VA, de Gruijl TD. Identification and characterization of ErbB3-binding protein-1 as a target for immunotherapy. J Immunol 2007; 179: 2005-2012.
36
Molling JW, de Gruijl TD, Glim J, Moreno M, Rozendaal L, Meijer CJ, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, von
Blomberg ME, Bontkes HJ. CD4(+)CD25(hi) regulatory T-cell frequency correlates with persistence of human
papillomavirus type 16 and T helper cell responses in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int J
Cancer 2007; 121: 1749-1755.
Molenkamp BG, van Leeuwen PA, Meijer S, Sluijter BJ, Wijnands PG, Baars A, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, de
Gruijl TD. Intradermal CpG-B activates both plasmacytoid and myeloid dendritic cells in the sentinel lymph node
of melanoma patients. Clin Cancer Res 2007; 13: 2961-2969.
Molling JW, Moreno M, van der Vliet HJ, von Blomberg BM, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, Bontkes HJ.
Generation and sustained expansion of mouse spleen invariant NKT cell lines with preserved cytokine releasing
capacity. J Immunol Methods 2007; 322: 70-81.
Molling JW, Langius JA, Langendijk JA, Leemans CR, Bontkes HJ, van der Vliet HJ, von Blomberg BM, Scheper RJ,
van den Eertwegh AJ. Low levels of circulating invariant natural killer T cells predict poor clinical outcome in
patients with head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 862-868.
De Witte L, Nabatov A, Pion M, Fluitsma D, de Jong M, de Gruijl TD, Piguet V, van Kooyk Y, Geijtenbeek T.
Langerhans cells function as a natural barrier to HIV-1 infection. Nat Med 2007; 13: 367-367.
Houtenbos I, Westers TM, Dijkhuis A, de Gruijl TD, Ossenkoppele GJ, van de Loosdrecht AA. Leukemia-specific T
cell reactivity induced by leukemic dendritic cells is augmented by 4-1BB targeting. Clin Cancer Res 2007; 13:
307-315.
PhD theses
In the past two years six graduate students from the Immunotherapy group succeeded in
completing their thesis and obtaining the longed for PhD degree.
11 January 2008, Barbara Molenkamp: Diagnosing Melanoma and Immunomodulation of the
Melanoma Sentinel Lymph Node.
12 March 2008, Saskia Santegoets: Characterization of a human dendritic cell line; a prelude to
allogeneic dendritic cell-based tumor vaccination.
23 May 2008, Johan Molling: Invariant natural killer T cells and immunotherapy of cancer.
26 September 2008, María Moreno Jauge: Innate and adaptive tumour immunity: role of invariant
natural killer T cells.
26 March 2009, Hester van Cruijsen: Preclinical and clinical studies on the co-regulation of tumorinduced angiogenesis and dendritic cel suppression.
7 April 2009, Rieneke van de Ven: The contribution of ABC transporters to dendritic cell
development and function.
The Oncogenomics Laboratory includes the Gene Therapy Group and the RNA
Interference Functional Oncogenomics Laboratory (RIFOL)
Introduction to the research
The Gene Therapy Group aims to design new anti-cancer therapies using tumor-killing
adenoviruses. Adenoviruses are relatively harmless viruses causing very common airway infections in
children. Because adenoviruses kill cells via a different spectrum of anti-cancer activity than current
treatments, they could provide a useful addition to the arsenal of anti-cancer medicines. Our goal is
to exploit the inherent capacity of adenoviruses to kill cancer cells. Therefore, we redesign the virus
to selectively infect and replicate in cancer cells. Furthermore, we strengthen its cancer cell killing
potency, following two complementing approaches: In the first approach, we arm adenoviruses with
cell death-promoting genes that are insufficiently expressed in cancer cells. In the second approach,
we include RNA interfering molecules in the virus genome to suppress endogenous expression of
survival genes in cancer cells.
37
An electron microscopic picture of immuno-gold labeled adenovirus particles
We also investigate combination treatments of virus therapy and chemotherapy or
radiotherapy. We maintain integrated research projects covering the path from fundamental research
and target discovery to preclinical evaluation in animal models. The intellectual property generated
by our research is licensed to our spin-off company ORCA Therapeutics. Together, we are developing
a lead cancer-selective adenovirus expressing the tumor suppressor protein p53 for clinical
evaluation and commercialization. Our ultimate goal is to translate new virus-based treatment
modalities into clinical applications for cancer patients. Together with the department of
Neurosurgery, we are soon to set the next step towards reaching this goal, with a first cancer virus
therapy planned to be tested in a phase I clinical trial in patients with glioma in the second half of
2009.
Composition of the group
Group photo OncoGenomics Laboratory. From left to right, top: Nikki Tol, Jasmina Hodzic, Ida van der Meulen, Christie
Vermeulen, Victor van Beusechem, Lale Erdem, Wen Dong (ORCA).
Bottom row: Tarun Gupta, Jantine Posthuma de Boer (dept. Orthopedic Surgery), Ellen Siebring (dept. Pulmonary Diseases),
Janneke Meulenberg (ORCA).
38
The RIFOL team performs studies directed at elucidating the molecular causes of aberrant
functions in cancer cells. The biological process of RNA interference (RNAi) provides a wealth of
opportunities for this research. Using RNAi, the genetic cause of a particular trait in cancer cells can
be assessed by suppressing gene products individually and studying if changes in the behavior of
the cells occur. Our main interest is to unravel the genetic causes of resistance to therapy. This
knowledge is of great importance for devising new, more effective treatments of cancer. The RIFOL
is the VUmc core facility for RNAi library screening. It provides researchers access to an RNAi library
covering the whole human genome and facilities for high-throughput screening (HTS) in cell-based
assays.
The RIFOL brings researchers from different departments together, who actively participate
in the RIFOL team, exchanging protocols and experiences to maintain and improve the quality of the
library screens. The RIFOL participates in the RNAi Global Initiative, an alliance incorporating
currently over 30 international research centers pioneering the use of whole-genome RNAi screening.
The scientific exchange in this consortium stimulates development of this new research area to
rapidly accelerate basic biological and medical discovery. In 2008, we established and validated HTS
applications using uniform well assay readouts. In the second half of 2009, high content HTS assays
will be implemented. Procedures are streamlined such that the over 21,000 siRNA transfections for a
whole-genome screen can be done within a single working day. In December 2008, the significant
investment in technology development paid off with the successful completion of our first wholegenome functional screen, investigating molecular determinants of oncolytic adenovirus replication
in cancer cells. Currently, several HTS projects are ongoing.
Current RIFOL projects
Adenovirus replication in cancer cells (Christie Vermeulen; Dept. Medical Oncology)
Chemo-radiation resistance in HNSCC (Sanne de Kemp; Dept. Otolaryngology)
Therapy resistance in invasive glioma (Petra van der Stoop; Dept. Neurosurgery)
Radiation resistance in prostate cancer (Jasmina Hodzic, Dept. Medical Oncology)
Cisplatin resistance in NSCLC (Ellen Siebring; Dept. Pulmonary Diseases)
Recent publications
2009
Verheije MH, Lamfers MLM, Würdinger T, Grinwis GCM, Gerritsen WR, Van Beusechem VW, Rottier PJM.
Coronavirus genetically redirected to the EGF receptor exhibits effective antitumor activity against a malignant
glioblastoma. J Virol 2009; 83: 7507-7516.
39
2008/2007
Carette JE, Graat HCA, Schagen FHE, Mastenbroek, DCJ, Rots MG, Haisma HJ, Groothuis GMM, Schaap GR, Bras J,
Kaspers GJL, Wuisman PIJM, Gerritsen WR, Van Beusechem VW. A conditionally replicating adenovirus with strict
selectivity in killing cells expressing epidermal growth factor receptor. Virology 2007; 361: 56-67.
Graat HCA, Carette JE, Schagen FHE, Vassilev LT, Gerritsen WR, Kaspers GJL, Wuisman PIJM, Van Beusechem VW.
Enhanced tumor cell kill by combined treatment with a small-molecule antagonist of MDM2 and adenoviruses
encoding p53. Mol Cancer Ther 2007; 6: 1552-1561.
Idema S, Lamfers MLM, Van Beusechem VW, Heukelom S, Moeniralm S, Gerritsen WR, Vandertop PW, Dirven
CMF. AdΔ24 and the p53-expressing variant AdDelta24-p53 achieve potent anti-tumor activity in glioma when
combined with radiotherapy. J Gene Med 2007; 9: 1046-1056.
Lamfers MLM, Idema S, Bosscher L, Heukelom S, Moeniralm S, Van der Meulen-Muileman IH, Overmeer RM, Van
der Valk P, Van Beusechem VW, Gerritsen WR, Vandertop WP, Dirven CMF. Differential effects of combination
treatment with the oncolytic adenovirus AdΔ24RGD and radiotherapy in in vitro versus in vivo models for
malignant glioma. Clin Cancer Res 2007; 13: 7451-7458.
Graat HCA, Van Beusechem VW, Schagen FHE, Witlox MA, Kleinerman ES, Helder MN, Gerritsen WR, Kaspers GJL,
Wuisman PIJM. Intravenous administration of the conditionally replicative adenovirus Ad5-Δ24RGD induces
regression of osteosarcoma lung metastases. Mol Cancer 2008; 7: 9.
Schagen FHE, Graat HCA, Carette JE, Vellinga J, Van Geer MA, Hoeben RC, Dermody TS, Van Beusechem VW.
Replacement of native adenovirus receptor-binding sites with a new attachment moiety diminishes hepatic
tropism and enhances bioavailability in mice. Hum Gene Ther 2008; 19: 783-794.
CCA
OncoProteomics for biomarker discovery and validation
at the OncoProteomics Laboratory
O
ONCO
VUmc
PL
Proteomics Laboratory
Introduction to the research
The OncoProteomics Laboratory (OPL) has been founded in April 2006 together with the
establishment of the cancer research building of the VUmc-Cancer Center Amsterdam (CCA) and is
housed at the department of Medical Oncology. The OPL was created to provide a state-of-the-art
proteomics infrastructure and knowledge center for CCA/V-ICI researchers.
Proteomics creates a link between genomic
information and biological function through largescale analysis of protein expression, protein
modification and protein-protein interactions. Recent
advances in key proteomics tools such as mass
spectrometry (MS) and (bio)informatics provide
tremendous opportunities for biomarker-related
clinical applications. Current MS platforms allow for
the detection, quantitation and identification of
hundreds to thousands of peptides and proteins in
complex biological and clinical samples.
Proteomics applications in cancer include:
• Discovery of novel cancer (subtype) and treatment (outcome)-related signatures and
candidate protein biomarkers
• Insight into oncogenesis mechanisms
• Discovery of novel protein targets for therapeutic intervention.
40
Composition of the group
Group photo OncoProteomics Laboratory, sept. 2009. From left to right, top: Jaco C. Knol, Inge de Reus, Connie R. Jimenez,
Tieneke Schaaii-Visser, Silvina Fratantoni, Huub Kant. Bottom: Sander Piersma, Marc Warmoes, Mehrdad Lavaei, Thang V.
Pham
Translational research: mission of the OPL
The mission of the OPL is to develop and implement innovative proteomics technologies and
data analysis methods to improve diagnostics and treatment of cancer.
Some recent research highlights and strategies
Robust mass spectrometry-based strategies for biomarker discovery in tumor tissue and
biofluids (serum, cerebrospinal fluid, urine) have been set up and validated. In addition, cancer cell
conditioned media and tumor secretomes hold great promise for discovery of candidate serum
biomarkers and are a spear-point of our biomarker research. The samples are profiled using two
complementary platforms (see figure) for the discovery of diagnostic, predictive and drug response
peptide patterns and biomarkers: 1. An automated magnetic bead-based biofluid peptide capture
method coupled to high-throughput MALDI-TOF/TOF mass spectrometry and 2. Nano-liquid
chromatography on-line coupled to LTQ-FT mass spectrometry for in-depth profiling of subfractionated samples.
Method 1 is mainly used for biofluids and method 2 for tissue-derived subcellular fractions such as
sub-nuclear compartments, cell surface fractions and secreted fractions and exosomes.
Significance
Cancer-related proteins may provide novel drug targets and candidate biomarkers for
development into non-invasive (multiplex) antibody-based assays.
41
HIGH-THROUGHPUT
POTENTIAL DIAGNOSTIC
TOOL
Serum
CSF
Breath condensate
4 7 0
0 0
1
Patients
HIGH RESOLUTION &
DYNAMIC RANGE
MASS
SPECTROMETRY
Tissue sub-cellular
fractions
Peptide
mass
profile
GeLC-MS/MS
List of proteins
ID+ QUANT
HTP
In-depth
Affinity-depleted
proximal biofluids
R fe e
l c to r S p e c # 1 [B P = 1 4 6 5 .7 , 5 1 4 1
4 ]
0 0
2
0
9
Serum
0
8
0
7
% I tn n
e its y
IN-DEPTH
0
6
0
5
Pattern recognition
0
4
ty
i
s
n
e
t
n
I
0
3
0
2
0
1
0
9 3
7 .0
5 5
1
2 .2
26
1 .7 4
M
a s ( m
/ z)
7 8
2
2 .6
9 .7 8
3
%
0
899.0
4 0
1 3
.0
CSF
1521.8
2144.6
2767.4
3390.2
4013.0
Disease protein
Signature
Identified
biomarkers
Protein networks,
Cancer pathways
Mass (m/z)
Pattern
diagnostics
Early detection,
Diagnosis, Prognosis,
Drug Response
Antibodybased tests
Validation by
targeted MRMMS in serum
Figure. Complementary mass spectrometry-based proteomics approaches for discovery and validation of cancer
signatures and biomarkers at the OncoProteomics Laboratory.
In the three years since the foundation of the OncoProteomics Laboratory, we have already
moved from initial studies for proteomics method exploration and validation to some successful
cancer applications, both in model systems and human material. For example, high-throughput
(HTP) body fluid peptide mass profiling in conjunction for pattern diagnostics, applied to non-small
cell lung cancer sera of a phase I study was able to predict tumor response and progression-free
survival with high accuracy and sensitivity (Voortman et al., 2009). Moreover, in-depth proteomics of
sub-nuclear and secreted fractions of colorectal cancer tissues have yielded promising candidate
biomarkers with potential for early detection and treatment response stratification, for which a
patent was filed.
Recent publications
2009
Chęcińska A. Giaccone G., Rodriguez JA., Kruyt FAE, Jimenez CR. Comparative proteomics analysis of caspase-9protein complexes in untreated and cytochrome c/ dATP stimulated lysates of NSCLC cells. J Proteomics 2009;
72: 575-585.
Piersma SR, Broxterman HJ, Kapci M., de Haas RR, Hoekman K, Verheul HMW, Jiménez CR. Proteomics of the
TRAP-induced platelet releasate. J Proteomics 2009; 72: 91-109.
Albrethsen J, Knol JC, Jimenez CR. Unravelling the nuclear matrix proteome. J Proteomics 2009; 72: 71-78.
Rajcevic U, Niclou S, Jimenez CR. Proteomics strategies for target identification and biomarker discovery in
cancer. Frontiers Biosci. 2009; 14: 3292-3303.
Gast MC, van Dulken EJ, van Loenen TKG, Kingma-Vegter F, Westerga J, Flohil CC, Knol JC, Jiménez CR, van Gils
CH, Wessels LFA, Schellens JHM, Beijnen JH. Detection of breast cancer by surface-enhanced laser
desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry tissue and serum protein profiling. Int J Biol Markers
2009: 24: 130-141.
Voortman J, Pham TV, Knol JC, Giaccone G, Jiménez CR. Prediction of outcome of non-small cell lung cancer
42
patients treated with chemotherapy and bortezomib by time-course MALDI-TOF-MS serum peptide profiling.
Proteome Sci. 2009; 7: 34.
Rajcevic U, Petersen K, Knol JC, Loos M, Bougnaud S, Klychnikov O, Li KW, Pham TV, Wang J, Miletic H, Peng Z,
Bjerkvig R, Jiménez CR, Niclou SP. iTRAQ based proteomic profiling reveals increased metabolic activity and
cellular crosstalk in angiogenic compared to invasive Glioblastoma phenotype. Mol Cell Proteomics 2009; doi:
10.1074/mcp.M900124-MCP200.
Jiménez CR. Sorting and zooming: subcellular proteomics is booming! (Editorial) J Proteomics 2009; 72: 1-3.
Van Dijk FS, Nesbitt IM, Zwikstra EH, Nikkels PGZ, Smit M, Morsman AC, van Roij MH, Elting M, Cobben JM,
Verbeke JIML, Piersma, SR., Jiménez CR, Fratantoni S,Wijnaendts LCD 7, Shaw NJ 8, Hogler W 9, McKeown C,
Sistermans EA, Dalton A, Meijers-Heijboer EJ, Pals G. PPIB mutations causes lethal/severe osteogenesis
imperfecta . Am J Hum Gen. 2009; doi:10.1016/j.ajhg.2009.09.001.
2008/2007
Voortman J, Pham TV, Knol JC, Giaccone G, Jimenez CR. Prediction of outcome of non-small cell lung cancer
patients treated with chemotherapy and bortezomib by time-course MALDI-TOF-MS serum peptide profiling.
2008 ACSO, abstract.
Pham TV, Van de Wiel M, Jiménez CR. Support Vector machine approach to separate control and breast cancer
serum samples. Stat Appl Genet Mol Biol 2008; 7: Article11.
Jiménez CR, Piersma S, Pham TV. High-throughput and targeted in-depth mass spectrometry-based approaches
for biofluid profiling and biomarker discovery. Biomarkers in Medicine 2007; 1, 541-565.
Jiménez CR, Koel-Simmelink M, Pham TV, Van der Voort L, Teunissen CE. Endogeneous peptide profiling of
cerebrospinal fluid by MALDI-TOF mass spectrometry: Optimization of magnetic bead-based peptide capture
and analysis of preanalytical variables. Prot Clin Appl 2007; 1, 1385-1392.
Jiménez CR, El Filali Z, Knol JC, Li KW, Hoekman K, Kruyt FAE, Giaccone G, Smit AB. Automated serum peptide
profiling using novel magnetic C18 beads off-line coupled to MALDI-TOF mass spectrometry. Prot Clin Appl.
2007; 1: 598-604.
The Pharmacology Laboratory
Introduction to the research
The Pharmacology laboratory of the Laboratory of Medical Oncology (LabMO) focuses on how
to implement personalized treatment into the clinic. Major approaches include the use of
pharmacogenetics and pharmacogenomics to determine whether patients will respond to a drug or
drug combination. The current research lines focus on the interaction between drugs targeted
against DNA and against signal transduction cascades in tumor cells. Elucidation of resistance
mechanisms to novel drugs and on ways to bypass them is studied both in appropriate model
systems and in patients.
43
Composition and history of the group
The Pharmacology Research group in August 2009.
Upper row: Frits Peters, Nienke Losekoot, Kees Smid, Letizia Porcelli, Richard Honeywell, Irene Bijnsdorp, Leonie
de Wilt; sitting: Ietje Kathman, Claudia Alecci, Kaamar Azijli, Elisa Giovannetti, Leticia Leon
The efficacy of any therapeutic drug is determined by its pharmacology. Knowledge of the
mechanism of action of a drug and optimization of its pharmacological properties is therefore
essential to improve treatment and prevent and manage toxicity. Therefore we focus on
pharmacogenetics and pharmacogenomics of drug treatment as well as the pharmacokinetics and
the pharmacodynamics of a drug. This has been a successful approach in the past decades and the
group has a leading position worldwide in this field. Initial research focused on drugs directed
targeting DNA (platinum, taxanes and anthracyclin analogs, antimetabolites, topoisomerase
inhibitors), but in the last decade drugs targeted against novel targets are being studied extensively.
Studied agents are protein kinase C inhibitors, various receptor tyrosine kinase inhibitors (targeting
EGFR, Ras or mTOR), proteasome inhibitors as well as inhibitors of cellular apoptotic pathways. The
success of this research is the result of a close interplay between the laboratory and a number of
clinicians. Currently, we have an intense collaboration with several Italian universities.
Translational research
The laboratory has a long history in translational research. More than half of the Ph.D.
students have a medical background and several of them are now involved in translational research
at the VU University Medical Center and elsewhere. The translational research has led to the
successful introduction into the clinic of several drugs and concepts (co)-developed in the
department. This includes the role of thymidylate synthase in the efficacy of fluoropyrimidines (e.g.
5-FU and capecitabine) and antifolates (e.g. pemetrexed), optimization of gemcitabine treatment
with cisplatin (development of the cisplatin-gemcitabine combination) and more recently the role of
EGFR mutations and expression in the efficacy of EGFR inhibitors.
44
Some recent research highlights
Recently several major interests merged into a novel concept of drug resistance. Resistance
to many anticancer drugs has been associated with increased efflux of a drug out of the cell, the socalled multidrug-resistance (MDR). This efflux is energy dependent and hence requires ATP. One of
these pumps, ABCG2, initially called Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), was associated with
resistance to drugs such as mitoxantrone, but also several novel antifolates such as pemetrexed.
Jan-Hendrik Hooijberg and Clara Lemos demonstrated that the sensitivity of the latter drugs is also
dependent on the folate homeostasis of the cell and the body; proper folate supplementation
enhances the antitumor activity and protects normal tissues from antifolate toxicity. Unexpectedly,
folate depletion also affected the sensitivity to EGFR tyrosine kinase inhibitors such as gefitinib and
erlotinib. This could be explained by an upregulation of BCRP in these cells. Clara Lemos
demonstrated that the localization of BCRP was not on the cellular membrane but intracellularly, a
process possibly regulated by phosphorylation of essential serine-threonine and tyrosine kinases.
This phenomenon may influence the efficacy of other novel receptor tyrosine kinase inhibitors as
well. Current research therefore focuses on the role of efflux pumps on the sensitivity of novel
tyrosine kinase inhibitors and their effect in cellular uptake using novel sensitive techniques such as
LC coupled to mass spectrometry.
H460
dCK
dCK
SW1573
dCK
PBMCs
C
G (4h)
B (2h)
B→g
G+b
G→b
Left: Intracellular localization of ABCG2 (BCRP green) in colon cancer cells (red = nucleus) (Lemos et al, Mol
Cancer Ther 8:655, 2009); Right: selective effect of Bortezomib (B) on deoxycytidine kinase (dCK) expression in
non-small cell lung cancer cells (H460 and SW1573), but not in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
(Ceresa, Giovannetti et al, Mol Cancer Ther 8: 1026, 2009); C = control; G = Gemcitabine
The novel proteasome inhibitor bortezomib was studied intensively for its interaction with
standard chemotherapy (gemcitabine-cisplatin) in non-small cell lung cancer. Elisa Giovannetti and
Richard Honeywell demonstrated that bortezomib prevented gemcitabine activation in normal white
blood cells but selectively enhanced its activation in tumor cells, by preventing the degradation of
the key activation enzyme of gemcitabine, deoxycytidine kinase. In a collaborative Italian study, Elisa
Giovannetti demonstrated that the antitumor activity and toxicity of gemcitabine are related to a
specific polymorphism in the degradation enzyme of gemcitabine, deoxycytidine deaminase.
Prospective studies on the role of dCDA to select patients are warranted. Careful analysis of a similar
group of patients by Mariëlle Gallegos Ruiz and Elisa Giovannetti also revealed that signal
transduction pathways downstream of EGFR may play a similar or even more important role in the
efficacy of these drugs.
Recent publications
2009
Sigmond J, Honeywell RJ, Postma TJ, Dirven CMF, De Lange SM, Van der Born K, Laan AC, Baayen JC, Van
Groeningen CJ, Bergman AM, Giaccone G, Peters GJ. Gemcitabine uptake in glioblastoma multiforme: potential
as a radiosensitizer. Ann Oncol 2009; 20: 182-187.
45
Gallegos Ruiz MI, Floor K, Steinberg SM, Grünberg K, Thunnissen FBJM, Belien JAM, Meijer GA, Peters GJ, Smit EF,
Rodriguez JA, Giaccone G (2009). Combined assesment of EGFR pathway-related molecular markers and
prognosis of NSCLC patients. Br J Cancer 2009; 100: 145-152.
Porcelli L, Lemos C, Peters GJ, Paradiso A, Azzariti A. Intracellular trafficking of MDR transporters and relevance
of SNPs. Current Topics Med Chem 2009; 9: 197-208.
Lemos C, Kathmann I, Giovannetti E, Beliën J, Scheffer GL, Calhau C, Jansen G, Peters GJ. Cellular folate status
modulates the expression of BCRP and MRP multidrug transporters in cancer cell lines from different origins.
Mol Cancer Ther 2009; 8: 655-664.
De Jonge R, Tissing W, Hooijberg JH, Jansen G, Kaspers GJL, Lindemans J, Peters GJ, Pieters R. Polymorphisms in
folate-related genes and risk of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 2009; 113: 2284-2289.
Lemos C, Kathmann I, Giovannetti E, Calhau, C, Jansen G, Peters GJ. Impact of cellular folate status and
epidermal growth factor receptor-expressing cells on BCRP/ABCG2 mediated resistance to gefitinib and
erlotinib. Br J Cancer 2009; 100: 1120-1127.
Muggia FM, Peters GJ, Landolph Jr, JR (2009). XIII International Charles Heidelberger Symposium and 50 Years of
Fluoropyrimidines in Cancer Therapy Held on September 6 to 8, 2007 at New York University Cancer
Institute,Smilow Conference Center. Mol Cancer Ther. 2009; 8: 992-999.
Ceresa C, Giovannetti E, Voortman J, Laan AC, Honeywell R, Giaccone G, Peters GJ. Bortezomib induces
schedule-dependent modulation of gemcitabine pharmacokinetics and pharmacodynamics in non-small cell lung
cancer and blood mononuclear cells. Mol. Cancer Ther. 2009; 8: 1026-1036.
Fotoohi AK, Assaraf YG, Moshfegh A, Hashemi J, Jansen G, Peters GJ, Larsson C, Albertioni F. Gene expression
profiling of leukemia T-cells resistant to methotrexate and 7-hydroxymethotrexate reveals alterations that
preserve intracellular levels of folate and nucleotide biosynthesis. Biochem. Pharmacol. 2009; 77: 1410-1417.
Mayur YC, Peters GJ, Prasad VVSR, Lemos C, Sathish NK. Design of new drug molecules to be used in reversing
multdrug resistance in cancer cells. Current Cancer Drug Targets 2009; 9: 298-306.
Andersson R, Aho U, Nilsson BI, Peters GJ, Pastor-Anglada M, Rasch W, Sandvold ML. Gemcitabine
chemoresistance in pancreatic cancer: molecular mechanisms and potential solutions. Scand J Gastroenterol
2009; 44: 782-786.
Mauritz R, Giovannetti E, Beumer IJ, Smid K, Van Groeningen CJ, Pinedo HM, Peters GJ. Polymorphisms in the
enhancer region of the thymidylate synthase gene are associated with thymidylate synthase levels in normal
tissues but not in malignant tissues of patients with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2009; 8: 146-154.
Adema AD, Van der Born K, Honeywell RJ, Peters GJ. Cell cycle effects and increased adduct formation by
temozolomide enhance the effect of cytotoxic and targeted agents in lung cancer cell lines. J Chemotherapy
2009; 21: 338-346.
Postma C, Koopman M, Buffart TE, Eijk PP, Carvalho B, Peters GJ, Ylstra B, van Krieken JH, Punt CJ, Meijer
GA(2009). DNA copy number profiles of primary tumors as predictors of response to chemotherapy in advanced
colorectal cancer. Ann Oncol. 20; 1048-1056
Crea F, Giovannetti E, Cortesi F, Mey V, Nannizzi S, Gallegos Ruiz MI, Ricciardi S, Del Tacca M, Peters GJ, Danesi
R. Epigenetic mechanisms of irinotecan sensitivity in colorectal cancer cell lines. Mol Cancer Ther 2009; 8:
1964-1973.
Van Riel JM, Peters GJ, Mammatas LH, Honeywell RJ, Laan AC, Ruyter R, Van den Berg F, Giaccone G, Van
Groeningen CJ. A phase I and pharmacokinetic study of gemcitabine given by 24-hour hepatic arterial infusion.
Eur J Cancer 2009; 45: 2519-2526.
Smith V, Dai F, Spitz M, Peters GJ, Fiebig HH, Hussain A,. Burger AM. Telomerase activity and telomere length in
human tumor cells with acquired resistance to anticancer agents. J Chemother 2009; in press.
Adema AD, Bijnsdorp IV, Sandvold ML, Verheul HM, Peters GJ. Innovations and opportunities to improve
conventional (deoxy)nucleoside and fluoropyrimidine analogs in cancer. Current Med Chem 2009; in press.
Mayur YC, Zaheeruddin, Peters GJ, Lemos C, Kathmann I, Rajendra Prasad VVS. Synthesis of 2-fluoro N10substituted acridones and their cytotoxicity studies in sensitive and resistant cancer cell lines and their DNA
intercalation studies. Archiv Pharmazie 2009; in press.
46
Bijnsdorp IV, Peters GJ, Temmink OH, Fukushima M, Kruyt FA. Differential activation of cell death and autophagy
results in an increased cytotoxic potential for trifluorothymidine compared to 5-fluorouracil in colon cancer
cells. Int J Cancer 2009; in press.
Bijnsdorp IV, Kruyt FA, Fukushima M, Smid K, Gokoel S, Peters GJ. Molecular mechanism underlying the
synergistic interaction between trifluorothymidine and the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib
in human colorectal cancer cell lines. Cancer Sci 2009; in press.
Giovannetti E, Honeywell R, Hanauske AR, Tekle C, Kuenen B, Sigmond J, Giaccone G, Peters GJ. Pharmacological
aspects of the enzastaurin-pemetrexed combination in non-small cell lung cancer (NSCLC). Current Drug
Targets 2009; in press.
2008
Giovannetti E, Ugrasena DG, Supriyadi E, Vroling L, Azzarello A, De Lange D, Peters GJ, Veerman
AJP, Cloos J. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and thymidylate synthase promoter (TSER)
polymorphisms in Indonesian children with and without leukemia. Leuk Res 2008; 32: 19-24.
Bijman MNA, Hermelink CA, Van Berkel MPA, Laan AC, Janmaat ML, Peters GJ, Boven E. Interaction between
celecoxib and docetaxel or cisplatin in human cell lines of ovarian cancer and colon cancer is independent of
COX-2 expression levels. Biochem Pharmacol 2008; 75; 427-437.
Lemos C, Jansen G, Peters GJ. Drug transporters: recent advances concerning BCRP and tyrosine kinase inhibitors.
Br J Cancer 2008; 98: 857-862
Tibaldi C, Giovannetti E, Vasile E, Mey V, Laan AC, Nannizzi S, Di Marsico R, Antonuzzo A, Orlandini C, Ricciardi
S, Del Tacca M, Peters GJ, Falcone A, Danesi R. Correlation of cytidine deaminase, ercc1 and xpd polymorphisms
with response and survival in gemcitabine/cisplatin-treated advanced non-small-cell lung cancer patients. Clin
Cancer Res. 2008; 14: 1797-803.
Giovannetti E , Lemos C, Tekle C , Smid K, Nannizi S, Rodriguez JA, Ricciardi S, Danesi R, Giaccone G, Peters GJ.
Molecular mechanisms underlying the synergistic interaction of erlotinib, an epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitor, with the multitargeted antifolate pemetrexed in non-small-cell lung cancer cells. Mol
Pharmacol 2008; 73: 1290-300.
Noordhuis P, Laan AC, Van der Born K, Losekoot N, Kathmann I, Peters GJ. Oxaliplatin activity in selected and
unselected human ovarian and colorectal cancer cell lines. Biochem. Pharmacol. 2008; 76: 63-71.
Staffhorst RWHM, Van der Born K, Erkelens CAM, Hamelers IHL, Peters GJ, Boven E, De Kroon AIPM. Antitumor
activity and biodistribution of cisplatin nanocapsules in nude mice bearing ovarian carcinoma xenografts.
Anticancer Drugs 2008;19: 721-727
Lemos C, Kathmann I, Giovannetti E, Dekker H, Scheffer GL, Calhau C, Jansen G, Peters GJ (2008). Folate
deprivation induces BCRP (ABCG2) expression and mitoxantrone resistance in Caco-2 cells. Int J Cancer 2008;
123: 1712-1717.
Direcks WGE, Berndsen SC, Proost N, Peters GJ, Balzarini J, Spreeuwenberg, MD, Lammertsma AA, Molthoff CFM.
[18F]FDG and [18F]FLT uptake in human breast cancer cells in relation to the effects of chemotherapy: an in vitro
study. Br J Cancer 2008; 99: 481-487.
Tekle C, Giovannetti E, Sigmond J, Graff JR, Smid K, Peters GJ. Molecular pathways involved in the synergistic
interaction of the PKCβ inhibitor enzastaurin with the antifolate pemetrexed in non-small cell lung cancer cell
lines. Br J Cancer 2008; 99: 750-759.
Mauritz R, Peters GJ, Kathmann I, Teshale H, Noordhuis P, Comijn EM, Pinedo HM, Jansen G. Dynamics of
antifolate transport via the reduced folate carrier and the membrane folate receptor in murine leukaemia cells in
vitro and in vivo. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62: 937-948.
Oerlemans R, Franke N, Assaraf YG, Cloos J, Van Zantwijk I, Berkers CR, Scheffer GL, Debipersad K, Vojtekova K,
Lemos C, Van der Heijden JW, Ylstra B, Peters GJ, Kaspers GL, Dijkmans BAC, Scheper RJ, Jansen G. Molecular
basis of bortezomib resistance: Proteasome subunit ß5 PSMB5) gene mutation and overexpression of PSMB5
protein. Blood 2008; 112: 2489-2499.
Bijnsdorp IV, Kruyt FAE, Gokoel S, Fukushima M, Peters GJ. Synergistic interaction of trifluorothymidine with
docetaxel (Taxotere®) after sequential scheduling. Cancer Sci 2008; 99: 2302-2309.
47