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Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns: ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E. Luciani St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe 26. November 2011 Aktuelle Behandlungsstrategien für VHF • Prävention von Thromboembolien • Frequenzkontrolle • Rhythmuskontrolle Allgemeine Ziele: • Reduzierung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität • Verminderung der Auswirkungen von VHF auf die Herzfunktion • Senkung des Schlaganfallrisikos Behandlungsoptionen bei VHF Kardioversion • Medikamentös • Elektrisch Medikamente zur VHF-Prävention • Antiarrhythmika • Nicht-antiarrhythmische Medikamente Medikamentöse Kontrolle der ventrikulären Frequenz Medikamente zur Reduzierung des Thromboembolischen-Risikos Nichtmedikamentöse Optionen • AV-Knoten-Ablation und Schrittmacherimplantation • Katheterablation • Chir. OP (Maze, Mini-Maze) Rezidivprävention mit Antiarrhythmika Anzahl der Studien Untersuchte Medikamente Anz. der Ereignisse/Gesamt Antiarrhythmisch Peto OR (95% Cl) Kontrolle p-Wert Antiarrhythmika vs. Kontrollgruppe Klasse Ia Disopyramidhydrochlorid 0,10 1 10 2 40/75 49/71 0,52 (0,27-1,01) 0,05 Chinidinsulfat Alle Klasse Ia Klasse Ib Alle: Aprindinhydrochlorid, Bidisomid Klasse Ic Flecainidacetat 7 8 741/1106 781/1118 417/518 449/564 0,51 (0,40-0,65) 0,51 (0,40-0,64) <0,001 <0,001 2 639/781 453/540 0,84 (0,63-1,13) 0,25 3 31/71 56/78 0,31 (0,16-0,60) <0,001 Propafenonhydrochlorid 5 376/720 276/378 0,37 (0,28-0,48) <0,001 9 443/843 342/466 0,36 (0,28-0,45) <0,001 1 127/197 140/197 0,74 (0,49-1,13) 0,16 Amiodaron 4 200/428 209/245 0,19 (0,14-0,27) <0,001 Dofetilid 2 252/431 274/325 0,28 (0,20-0,38) <0,001 Sotalolhydrochlorid 9 916/1391 622/815 0,53 (0,44-0,65) <0,001 Dronedaron 1 116/151 43/48 0,45 (0,20-1,02) 0,06 15 1484/2401 1148/1433 0,37 (0,32-0,43) <0,001 Alle Klasse Ic Klasse II Alle: Metroprololtartrat Klasse III Alle Klasse III Lafuente-Lafuente C, et al. Arch Intern Med (2006) 166: 719 Amiodaron zur Vorbeugung von VHF-Rezidiven CTAF-Studie: Durchschnittliche Nachbeobachtung 16 Monate Patienten ohne AFib ( %) 100 p<0,001 80 60 40 Sotalol 20 0 0 Propafenon Amiodaron 100 200 300 400 Nachuntersuchung (Tage) Roy D, et al. N Engl J Med (2000) 342: 913 500 600 VHF-Folgeuntersuchung des Rhythmusmanagements (AFFIRM) Kumulative Mortalität ( %) Kein Überlebensvorteil von Rhythmus gegenüber Frequenz (n=4060) 30 p=0,08 25 Rhythmuskontrolle 20 15 Frequenzkontrolle 10 5 0 0 1 2 Frequenzkontrolle 4 5 Jahre Anz. Todesfälle Rhythmuskontrolle 3 0 80 (4) 175 (9) 357 (13) 314 (18) 352 (24) 0 78 (4) 148 (7) 210 (11) 275 (16) 306 (21) AFFIRM Investigators N Engl J Med (2002) 347: 1825 AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR, nicht aber die Verwendung von Antiarrhythmika ist mit verbesserter Überlebensrate korreliert HR: 99 % CL kovariante P HF Untere Obere Alter bei der Aufnahme* <0,0001 1,06 1,04 1,08 Koronararterienerkrankung <0,0001 1,65 1,31 2,07 Kongestive Herzinsuffizienz <0,0001 1,83 1,45 2,32 Diabetes Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke Rauchen <0,0001 1,56 1,22 2,00 <0,0001 1,54 1,17 2,05 <0,0001 1,75 1,29 2,39 0,0067 1,27 1,01 1,58 Sinusrhythmus <0,0001 0,54 0,42 0,70 Warfarin-Anwendung <0,0001 0,47 0,36 0,61 Digoxin-Anwendung <0,0001 1,50 1,18 1,89 0,0005 1,41 1,10 1,83 Erste AFib-Episode Anwendung rhythmuskontrollierender Medikamente * pro Altersjahr AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509 AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR ist mit Überlebensrate korreliert Implikationen Bei AFib-Patienten wie den Teilnehmern an der AFFIRM-Studie verbessert Warfarin die Überlebensrate. Vorhandensein des SR, nicht aber Verwendung von Antiarrhythmika ist mit einer geringeren Mortalität verbunden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn es eine wirksame Methode zur Aufrechterhaltung des SR mit weniger Nebenwirkungen gäbe, diese die Überlebensrate verbessern könnte AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509 Formen von Vorhofflimmern EHRA-Score für Vorhofflimmerassoziierte Symptome AF = atrial fibrillation; EHRA = European Heart Rhythm Association Natürlicher Verlauf von Vorhofflimmern AF = atrial fibrillation Therapiekaskade für Patienten mit VHF ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; AF = atrial fibrillation; ARB = angiotensin receptor blocker; PUFA = polyunsaturated fatty acid; TE = thrombo-embolism. CHADS2-Score und Schlaganfallrisiko *The adjusted stroke rate was derived from the multivariable analysis assuming no aspirin usage; these stroke rates are based on data from a cohort of hospitalised AF patients, published in 2001, with low numbers in those with a CHADS2 score of 5 and 6 to allow an accurate judgement of the risk in these patients. Given that stroke rates are declining overall, actual stroke rates in contemporary non-hospitalised cohorts may also vary from these estimates. Adapted from Gage BF et al. AF = atrial fibrillation; CHADS2 = cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled). Risikofaktoren für Schlaganfall und Thromboembolie bei nicht-valvulärem VHF AF= atrial fibrillation; EF = ejection fraction (as documented by echocardiography, radionuclide ventriculography, cardiac catheterization, cardiac magnetic resonance imaging, etc.); LV = left ventricular; TIA = transient ischaemic attack. CHA2DS2-VASc - Score *Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque. Actual rates of stroke in contemporary cohorts may vary from these estimates. Schlaganfallrate in Abhängigkeit vom CHA2DS2-VASc - Score Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF AF = atrial fibrillation; OAC = oral anticoagulant; TIA = transient ischaemic attack. Schlaganfallprophylaxe bei VHF AF = atrial fibrillation; CHA2DS2-VASc = cardiac failure, hypertension, age ≥ 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled)-vascular disease, age 65–74 and sex category (female); INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation, such as a vitamin K antagonist (VKA) adjusted to an intensity range of INR 2.0–3.0 (target 2.5). HAS-BLED – Score für Blutungen HASBLED-Score >=3 = « high risk » *Hypertension is defined as systolic blood pressure > 160 mmHg. INR = international normalized ratio. Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern Die Wahl des Medikamentes hängt vom “life style” und der zugrundeliegenden Herzerkrankung ab Medikamente zur Frequenzkontrolle ER = extended release formulations; N/A = not applicable. ‡Only in patients with non-permanent atrial fibrillation. Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten ohne bzw. mit minimaler struktureller Herzerkrankung Wahl des Antiarrhythmikums entsprechend der zugrundeliegenden Herzerkrankung ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; unstable = cardiac decompensation within the prior 4 weeks. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. ? = evidence for ‘upstream’ therapy for prevention of atrial remodelling still remains controversial. Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association. Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association. Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle aClass bLevel of recommendation. of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association. Wahl zwischen Ablation und antiarrhythmischer Therapie †More extensive LA ablation may be needed; *usually PVI is appropriate. AF = atrial fibrillation; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; PVI = pulmonary vein isolation. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. Katheterablation von Vorhofflimmern aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin. Katheterablation von Vorhofflimmern aClass of recommendation. of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin. bLevel ATHENA-Studie: Studiendesign 4,628 patients >75 years with atrial fibrillation or 70-75 years with atrial fibrillation and at least one additional cardiovascular risk factor prior to randomization. Double blind. Randomized. Placebo controlled. International multicenter. Mean follow-up 21 months. R Multaq® (dronedarone) 400 mg BID Placebo 12-30 mos. follow-up Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with cardiovascular hospitalization Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death, hospitalization for cardiovascular reasons JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 ATHENA-Studie: Einschlußkriterien ≥75 yrs with or without additional risk factors ≥70 yrs with at least one of the following risk factors: arterial hypertension (ongoing therapy with at least two antihypertensive drugs of different classes), diabetes mellitus, prior stroke or transient ischemic attack or systemic embolism, left atrium diameter ≥ 50 mm by Mmode echocardiography, LVEF < 0.40 by 2Dechocardiography. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 ATHENA-Studie: Ausschlußkriterien Presence of one of the following cardiac conditions: Permanent AF Unstable hemodynamic situation (i.e., recently decompensated heart failure) Congestive Planned Acute heart failure NYHA class IV major non-cardiac or cardiac surgery myocarditis Bradycardia < 50 bpm and/or a PR interval > 0.28 seconds Significant sinus node disease in the past, if not treated with a pacemaker JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 ATHENA-Studie: Baseline Characteristics Characteristic Patient age <65 years 65-74 years ≥75 years Female gender Hypertension Mean systolic blood pressure AF at baseline* History of cardioversion Incidence/Mean Value 19% 40% 42% 47% 86% 134 mmHg 25% 34% *AF at baseline: according to the stratification factor at randomization. JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008 ATHENA-Studie: Baseline Characteristics Characteristic Structural heart disease** Incidence/Mean Value 60% -History of coronary artery disease 30% -Ischemic dilated cardiomyopathy 5% -Nonischemic dilated cardiomyopathy 4% -Rheumatic valve disease 2% -Nonrheumatic valve disease 15% **Structural heart disease: coronary heart disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy and/or nonischemic dilated cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart disease and/or nonrheumatic valvular heart disease and/or hypertrophic cardiomyopathy and/or history of congestive heart failure and/or left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 ATHENA-Studie: Ergebnisse primärer Endpunkt Multaq® (dronedarone) decreased the risk of cardiovascular hospitalizations or death from any cause by 24% (p<0.001). JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 ATHENA-Studie: Ergebnisse sekundärer Endpunkt to placebo, Multaq® (dronedarone) significantly decreased the risk of cardiovascular death by 30% (p=0.034). Compared Multaq® (dronedarone) was associated with numerically fewer deaths from any cause (16%, p=0.17). First cardiovascular hospitalization was reduced by 25% (p=<0.001). JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 ATHENA-Studie: andere Endpunkte Death from arrhythmias was reduced by 45% (p=0.01) when patients were treated with Multaq® (dronedarone). Multaq® (dronedarone) demonstrated a lower risk of proarrhythmia than placebo and no excess of hospitalizations for congestive heart failure. The rate of study drug discontinuation was similar between the two study arms. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 Gastro-intestinal Effects (%) ATHENA-Studie: Adverse Events 30% 25% 26.0% 22.0% 20% 15% • There was a higher frequency of reported gastrointestinal complications in the Multaq® (dronedarone) group than in the placebo arm. 10% 5% 0% Placebo Multaq® (dronedarone) JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 Skin disorders (mainly rash) (%) ATHENA-Studie: Adverse Events 10.0% 10% 8.0% • Multaq® (dronedarone) was associated with a more frequent occurrence of skin disorders as compared to placebo. 5% 0% Placebo Multaq® (dronedarone) JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 Increased Blood Creatinine (%) ATHENA-Studie: Adverse Events 4.7% 5% 4% 3% • Patients treated with Multaq® (dronedarone) demonstrated increased serum creatinine more frequently than those given placebo. 2% 1.0% 1% 0% Placebo Multaq® (dronedarone) JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 ATHENA: primärer Endpunkt Zeit bis zur ersten kardiovaskulären Hospitalisation oder Tod Cummulative Incidence (%) 50 HR=0.76 P<0.001 40 Placebo Dronedarone 30 20 10 0 Patients at risk Placebo Dronedarone 0 6 12 18 24 2327 2301 1858 1963 1625 1776 1072 1177 385 403 30 Months 3 2 Mean follow-up 21 ± 5 months Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678 Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA. Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056 Rote-Hand-Brief Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt wurden, berichtet worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines akuten Leberversagens eine Lebertransplantation erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz nach Behandlungsbeginn auf. Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, und zwar: vor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten sowie im Monat 9 und 12 der Behandlung, danach in periodischen Abständen. Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten Monats kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests durchzuführen. Weitere Kontrollen sollten entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen in Abhängigkeit vom Behandlungsbeginn durchgeführt werden. http://www.bfarm.de/cln_103/DE/Pharmakovigilanz/roteHBriefe/roteHandBriefe-node.html Zusammenfassung: European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429 Cummulative Incidence (%) 50 HR=0.76 P<0.001 40 Placebo Dronedarone 30 20 10 0 Patients at risk Placebo Dronedarone 0 6 12 18 24 2327 2301 1858 1963 1625 1776 1072 1177 385 403 30 Months 3 2 Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678 Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! Aktuelle Empfehlungen für den Einsatz von Antiarrhythmika Erhaltung des Sinusrhythmus Keine (oder minimale) Herzerkrankung Hypertonie Flecainid Propafenon Sotalol Amiodaron Dofetilid Substantielle LVH Katheterablati on Nein Ja Flecainid Propafenon Sotalol Amiodaron Amiodaron Dofetilid Katheterablati on Koronararterienerk rankung Herzinsuffizien z Dofetilid Sotalol Amiodaron Dofetilid Amiodaron Katheterablati on Katheterablati on ACC/AHA/ESC-Richtlinien 2006 für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern J Am Coll Cardiol (2006) 48: 854 Katheterablati on