Download Kein Folientitel - Dr. Etienne Luciani

Aktuelles zur Therapie des
Vorhofflimmerns:
ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter
Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS
Dr. E. Luciani
St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe
26. November 2011
Aktuelle Behandlungsstrategien für VHF
• Prävention von
Thromboembolien
• Frequenzkontrolle
• Rhythmuskontrolle
Allgemeine Ziele:
• Reduzierung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität
• Verminderung der Auswirkungen von VHF auf die Herzfunktion
• Senkung des Schlaganfallrisikos
Behandlungsoptionen bei VHF
Kardioversion
• Medikamentös
• Elektrisch
Medikamente zur VHF-Prävention
• Antiarrhythmika
• Nicht-antiarrhythmische Medikamente
Medikamentöse Kontrolle der ventrikulären Frequenz
Medikamente zur Reduzierung des Thromboembolischen-Risikos
Nichtmedikamentöse Optionen
• AV-Knoten-Ablation und Schrittmacherimplantation
• Katheterablation
• Chir. OP (Maze, Mini-Maze)
Rezidivprävention mit Antiarrhythmika
Anzahl
der
Studien
Untersuchte
Medikamente
Anz. der Ereignisse/Gesamt
Antiarrhythmisch
Peto OR (95% Cl)
Kontrolle
p-Wert
Antiarrhythmika vs.
Kontrollgruppe
Klasse Ia
Disopyramidhydrochlorid
0,10
1
10
2
40/75
49/71
0,52 (0,27-1,01)
0,05
Chinidinsulfat
Alle Klasse Ia
Klasse Ib
Alle:
Aprindinhydrochlorid,
Bidisomid
Klasse Ic
Flecainidacetat
7
8
741/1106
781/1118
417/518
449/564
0,51 (0,40-0,65)
0,51 (0,40-0,64)
<0,001
<0,001
2
639/781
453/540
0,84 (0,63-1,13)
0,25
3
31/71
56/78
0,31 (0,16-0,60)
<0,001
Propafenonhydrochlorid
5
376/720
276/378
0,37 (0,28-0,48)
<0,001
9
443/843
342/466
0,36 (0,28-0,45)
<0,001
1
127/197
140/197
0,74 (0,49-1,13)
0,16
Amiodaron
4
200/428
209/245
0,19 (0,14-0,27)
<0,001
Dofetilid
2
252/431
274/325
0,28 (0,20-0,38)
<0,001
Sotalolhydrochlorid
9
916/1391
622/815
0,53 (0,44-0,65)
<0,001
Dronedaron
1
116/151
43/48
0,45 (0,20-1,02)
0,06
15
1484/2401
1148/1433
0,37 (0,32-0,43)
<0,001
Alle Klasse Ic
Klasse II
Alle: Metroprololtartrat
Klasse III
Alle Klasse III
Lafuente-Lafuente C, et al. Arch Intern Med (2006) 166: 719
Amiodaron zur Vorbeugung von VHF-Rezidiven
CTAF-Studie: Durchschnittliche Nachbeobachtung 16 Monate
Patienten ohne AFib (
%)
100
p<0,001
80
60
40
Sotalol
20
0
0
Propafenon
Amiodaron
100
200
300
400
Nachuntersuchung (Tage)
Roy D, et al. N Engl J Med (2000) 342: 913
500
600
VHF-Folgeuntersuchung des
Rhythmusmanagements (AFFIRM)
Kumulative Mortalität ( %)
Kein Überlebensvorteil von Rhythmus gegenüber Frequenz (n=4060)
30
p=0,08
25
Rhythmuskontrolle
20
15
Frequenzkontrolle
10
5
0
0
1
2
Frequenzkontrolle
4
5
Jahre
Anz. Todesfälle
Rhythmuskontrolle
3
0
80 (4)
175 (9)
357 (13)
314 (18)
352 (24)
0
78 (4)
148 (7)
210 (11)
275 (16)
306 (21)
AFFIRM Investigators N Engl J Med (2002) 347: 1825
AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR, nicht aber die
Verwendung von Antiarrhythmika ist mit verbesserter
Überlebensrate korreliert
HR: 99 % CL
kovariante
P
HF
Untere
Obere
Alter bei der Aufnahme*
<0,0001
1,06
1,04
1,08
Koronararterienerkrankung
<0,0001
1,65
1,31
2,07
Kongestive Herzinsuffizienz
<0,0001
1,83
1,45
2,32
Diabetes
Schlaganfall oder transiente
ischämische Attacke
Rauchen
<0,0001
1,56
1,22
2,00
<0,0001
1,54
1,17
2,05
<0,0001
1,75
1,29
2,39
0,0067
1,27
1,01
1,58
Sinusrhythmus
<0,0001
0,54
0,42
0,70
Warfarin-Anwendung
<0,0001
0,47
0,36
0,61
Digoxin-Anwendung
<0,0001
1,50
1,18
1,89
0,0005
1,41
1,10
1,83
Erste AFib-Episode
Anwendung rhythmuskontrollierender
Medikamente
* pro Altersjahr
AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509
AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR ist
mit Überlebensrate korreliert
Implikationen Bei AFib-Patienten wie den Teilnehmern
an der AFFIRM-Studie verbessert Warfarin die
Überlebensrate. Vorhandensein des SR, nicht aber
Verwendung von Antiarrhythmika ist mit einer
geringeren Mortalität verbunden.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn es eine
wirksame Methode zur Aufrechterhaltung des SR mit
weniger Nebenwirkungen gäbe, diese die
Überlebensrate verbessern könnte
AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509
Formen von Vorhofflimmern
EHRA-Score für Vorhofflimmerassoziierte Symptome
AF = atrial fibrillation; EHRA = European Heart Rhythm Association
Natürlicher Verlauf von Vorhofflimmern
AF = atrial fibrillation
Therapiekaskade für Patienten mit VHF
ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; AF = atrial fibrillation; ARB = angiotensin receptor blocker;
PUFA = polyunsaturated fatty acid; TE = thrombo-embolism.
CHADS2-Score und Schlaganfallrisiko
*The adjusted stroke rate was derived from the multivariable analysis assuming no aspirin usage; these stroke rates are
based on data from a cohort of hospitalised AF patients, published in 2001, with low numbers in those with a CHADS2 score
of 5 and 6 to allow an accurate judgement of the risk in these patients. Given that stroke rates are declining overall, actual
stroke rates in contemporary non-hospitalised cohorts may also vary from these estimates. Adapted from Gage BF et al.
AF = atrial fibrillation; CHADS2 = cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled).
Risikofaktoren für Schlaganfall und
Thromboembolie bei nicht-valvulärem VHF
AF= atrial fibrillation; EF = ejection fraction (as documented by echocardiography, radionuclide ventriculography, cardiac
catheterization, cardiac magnetic resonance imaging, etc.); LV = left ventricular; TIA = transient ischaemic attack.
CHA2DS2-VASc - Score
*Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque. Actual rates of stroke in contemporary
cohorts may vary from these estimates.
Schlaganfallrate in Abhängigkeit
vom CHA2DS2-VASc - Score
Orale Antikoagulation zur
Schlaganfallprophylaxe bei VHF
AF = atrial fibrillation; OAC = oral anticoagulant; TIA = transient ischaemic attack.
Schlaganfallprophylaxe bei VHF
AF = atrial fibrillation; CHA2DS2-VASc = cardiac failure, hypertension, age ≥ 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled)-vascular disease,
age 65–74 and sex category (female); INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation, such as a vitamin K antagonist
(VKA) adjusted to an intensity range of INR 2.0–3.0 (target 2.5).
HAS-BLED – Score für Blutungen
HASBLED-Score >=3 = « high risk »
*Hypertension is defined as systolic blood pressure > 160 mmHg.
INR = international normalized ratio.
Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern
Die Wahl des Medikamentes hängt vom “life style” und
der zugrundeliegenden Herzerkrankung ab
Medikamente zur
Frequenzkontrolle
ER = extended release formulations; N/A = not
applicable. ‡Only in patients with non-permanent atrial
fibrillation.
Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten
ohne bzw. mit minimaler struktureller
Herzerkrankung
Wahl des Antiarrhythmikums
entsprechend der
zugrundeliegenden Herzerkrankung
ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure;
HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; unstable = cardiac decompensation within the prior
4 weeks. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. ? = evidence for ‘upstream’ therapy for prevention of atrial
remodelling still remains controversial.
Wahl des Antiarrhythmikums zur
Rhythmuskontrolle
aClass
of recommendation. bLevel of evidence.
AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.
Wahl des Antiarrhythmikums zur
Rhythmuskontrolle
aClass
of recommendation. bLevel of evidence.
AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.
Wahl des Antiarrhythmikums zur
Rhythmuskontrolle
aClass
bLevel
of recommendation.
of evidence.
AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.
Wahl zwischen Ablation und antiarrhythmischer Therapie
†More
extensive LA ablation may be needed; *usually PVI is appropriate.
AF = atrial fibrillation; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy;
NYHA = New York Heart Association; PVI = pulmonary vein isolation. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box.
Katheterablation von Vorhofflimmern
aClass
of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight
heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin.
Katheterablation von Vorhofflimmern
aClass
of recommendation.
of evidence.
AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant;
UFH = unfractionated heparin.
bLevel
ATHENA-Studie: Studiendesign
4,628 patients >75 years with atrial fibrillation or 70-75 years with atrial fibrillation and at least
one additional cardiovascular risk factor prior to randomization.
Double blind. Randomized. Placebo controlled. International multicenter. Mean follow-up 21
months.
R
Multaq® (dronedarone)
400 mg BID
Placebo
12-30 mos. follow-up


Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with
cardiovascular hospitalization
Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death,
hospitalization for cardiovascular reasons
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
ATHENA-Studie: Einschlußkriterien
 ≥75
yrs with or without additional risk factors
 ≥70
yrs with at least one of the following risk factors:
arterial hypertension (ongoing therapy with at least two
antihypertensive drugs of different classes), diabetes
mellitus, prior stroke or transient ischemic attack or
systemic embolism, left atrium diameter ≥ 50 mm by Mmode echocardiography, LVEF < 0.40 by 2Dechocardiography.
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
ATHENA-Studie: Ausschlußkriterien
Presence of one of the following cardiac conditions:
 Permanent
AF
 Unstable
hemodynamic situation (i.e., recently decompensated
heart failure)
 Congestive
 Planned
 Acute
heart failure NYHA class IV
major non-cardiac or cardiac surgery
myocarditis
 Bradycardia
< 50 bpm and/or a PR interval > 0.28 seconds
 Significant
sinus node disease in the past, if not treated with a
pacemaker
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
ATHENA-Studie: Baseline Characteristics
Characteristic
Patient age
<65 years
65-74 years
≥75 years
Female gender
Hypertension
Mean systolic blood pressure
AF at baseline*
History of cardioversion
Incidence/Mean Value
19%
40%
42%
47%
86%
134 mmHg
25%
34%
*AF at baseline: according to the stratification factor at randomization.
JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008
ATHENA-Studie: Baseline Characteristics
Characteristic
Structural heart disease**
Incidence/Mean Value
60%
-History of coronary artery disease
30%
-Ischemic dilated cardiomyopathy
5%
-Nonischemic dilated cardiomyopathy
4%
-Rheumatic valve disease
2%
-Nonrheumatic valve disease
15%
**Structural heart disease: coronary heart disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy and/or nonischemic dilated
cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart disease and/or nonrheumatic valvular heart disease and/or hypertrophic cardiomyopathy
and/or history of congestive heart failure and/or left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%.
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
ATHENA-Studie: Ergebnisse primärer Endpunkt
Multaq® (dronedarone) decreased the risk of
cardiovascular hospitalizations or death from any
cause by 24% (p<0.001).
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
ATHENA-Studie: Ergebnisse sekundärer Endpunkt
to placebo, Multaq® (dronedarone) significantly
decreased the risk of cardiovascular death by 30% (p=0.034).
 Compared
 Multaq®
(dronedarone) was associated with numerically fewer
deaths from any cause (16%, p=0.17).
 First
cardiovascular hospitalization was reduced by 25%
(p=<0.001).
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
ATHENA-Studie: andere Endpunkte
 Death
from arrhythmias was reduced by 45% (p=0.01) when
patients were treated with Multaq® (dronedarone).
 Multaq®
(dronedarone) demonstrated a lower risk of proarrhythmia than placebo and no excess of hospitalizations for
congestive heart failure.
 The
rate of study drug discontinuation was similar between the
two study arms.
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
Gastro-intestinal Effects (%)
ATHENA-Studie: Adverse Events
30%
25%
26.0%
22.0%
20%
15%
• There was a higher
frequency of reported gastrointestinal complications in
the Multaq® (dronedarone)
group than in the placebo
arm.
10%
5%
0%
Placebo
Multaq®
(dronedarone)
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
Skin disorders (mainly rash) (%)
ATHENA-Studie: Adverse Events
10.0%
10%
8.0%
• Multaq® (dronedarone) was
associated with a more
frequent occurrence of skin
disorders as compared to
placebo.
5%
0%
Placebo
Multaq®
(dronedarone)
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
Increased Blood Creatinine (%)
ATHENA-Studie: Adverse Events
4.7%
5%
4%
3%
• Patients treated with Multaq®
(dronedarone) demonstrated
increased serum creatinine
more frequently than those
given placebo.
2%
1.0%
1%
0%
Placebo
Multaq®
(dronedarone)
JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008
ATHENA: primärer Endpunkt
Zeit bis zur ersten kardiovaskulären Hospitalisation oder Tod
Cummulative Incidence (%)
50
HR=0.76
P<0.001
40
Placebo
Dronedarone
30
20
10
0
Patients at risk
Placebo
Dronedarone
0
6
12
18
24
2327
2301
1858
1963
1625
1776
1072
1177
385
403
30 Months
3
2
Mean follow-up 21 ± 5 months
Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678
Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions;
May 15, 2008; San Francisco, CA.
Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056





Rote-Hand-Brief
Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt wurden,
berichtet worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines akuten Leberversagens eine
Lebertransplantation erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz nach Behandlungsbeginn
auf.
Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests
durchgeführt werden, und zwar:
vor Behandlungsbeginn
und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten sowie im Monat 9
und 12 der Behandlung, danach in periodischen Abständen.
Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten
Monats kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests durchzuführen. Weitere Kontrollen
sollten entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen in Abhängigkeit vom
Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
http://www.bfarm.de/cln_103/DE/Pharmakovigilanz/roteHBriefe/roteHandBriefe-node.html
Zusammenfassung:
European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429
Cummulative Incidence (%)
50
HR=0.76
P<0.001
40
Placebo
Dronedarone
30
20
10
0
Patients at risk
Placebo
Dronedarone
0
6
12
18
24
2327
2301
1858
1963
1625
1776
1072
1177
385
403
30 Months
3
2
Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678
Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
Aktuelle Empfehlungen für den Einsatz von
Antiarrhythmika
Erhaltung des Sinusrhythmus
Keine (oder
minimale)
Herzerkrankung
Hypertonie
Flecainid
Propafenon
Sotalol
Amiodaron
Dofetilid
Substantielle LVH
Katheterablati
on
Nein
Ja
Flecainid
Propafenon
Sotalol
Amiodaron
Amiodaron
Dofetilid
Katheterablati
on
Koronararterienerk
rankung
Herzinsuffizien
z
Dofetilid Sotalol
Amiodaron
Dofetilid
Amiodaron
Katheterablati
on
Katheterablati
on
ACC/AHA/ESC-Richtlinien 2006 für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern
J Am Coll Cardiol (2006) 48: 854
Katheterablati
on