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Genes y el ambiente como causales de cáncer Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D. Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S. Rabson para Investigación Intramuros Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007 Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson (Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein (Anterior Director de INS) Primero tiempos del Instituto Nacional de Cáncer Categorias de causales de cáncer Ambiente Genes + - - + Espontáneo Microbios – 1960s Químicos – 1970s Estilo de vida – 1980s Síndromes hereditarios Variantes de baja penetrancia Interacciones Variación internacional de tasas de cáncer Tipo de cancer A/B Tasas más altas Tasa más bajas Melanoma Nasofaringe Próstata 155 100 70 Australia Hong Kong E.U.A. (Negro) Japón R.U. China Hígado Cervico – uterino Estómago 50 28 22 China Brasil Japón Canadá Israel Kuwait Pulmón Colon 19 19 E.U.A. (Negro) E.U.A. (Blanco) India India Vejiga Páncreas Ovario Mama 16 11 8 7 Suiza E.U.A. (Negro) N.Z. (Maori) Hawaii (Hawaiiano) India India Kuwait Israel (No Judíos Leucemia 5 Canadá India Riesgos relativos RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas con historia de migración 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 E // 4E E // 4E E // 4E E // 4E rural - E urbana - rural - E urbana <8 años E <8 8+ años E 8+ en O años en en O años en O O Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: 1819-27 B // 4E B//1-2 O B//3-4 O Estimado anual de aumento de porcentaje de incidencia de cáncer SEER 1992-2001 HB MB HN MN Hígado 3.9 5.0 4.8 2.2 Melanoma 3.2 3.2 2.2 -3.4 Tiroides 2.8 4.8 0.8 3.8 Riñón 1.4 1.4 1.9 2.8 Testis 1.3 6.4 LNH -0.5 0.8 -1.5 2.9 Esófago 1.9 -0.2 -5.8 -4.1 Cáncer esofágico,Cancer, 1973 – 1998 (Hombres) Esophageal 1973-1998 (Males) Tasa Ratepor per100,000 100,000 Carcinoma de células escamosas Squamous Cell Carcinoma Black Males 10 Carcinoma de células escamosas Hombres negros Squamous Cell Carcinoma White Males Adenocarcinoma Hombres blancos Hombres blancos Adenocarcinoma White Males 1 Adenocarcinoma Black Males 0.1 73-74 78-80 84-86 90-92 Year Año of de Diagnosis diagnóstico 96-98 Adenocarcinoma Hombres negros Tasas de mortalidad de cáncer por condado (ajustadas por edad población de EUA 1970) Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos, 1950-69 Muelle en 1943 Trabajando bajo una nube de asbesto Fundición de cobre, Montana Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado económico (Ajustados por edad para la población de EUA 1970) Cavidad oral y faringe: mujeres blancas, 1950-69 Como disfrutar del tabaco sin fumar Pulmón (Femeninos) Mortalidad por cáncer, 1923-1975 por condado Relación con la tasa nacional Contaminación ambiental dentro de vivienda en China Las causas del cáncer • • • • • • • • • Tabaco Alcohol Nutrición, incluyendo balance de energía Infección e inflamación Peligros ocupacionales Contaminación ambiental Medicamentos, incluyendo hormonas Radiación ionizante y ultravioleta Susceptibilidad genética +++++ ++? +++? ++? +? +? +? +? ++??? Nota: Casi el 50% de todos los cáncer parecen relacionados a factores de riesgo modificables. Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para retinoblastoma Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3 Niño con aniridia congénita Cerebro (12%) Mama (25%) Sarcoma de tejido blando (12%) Carcinoma adrenocortical (1%) Síndrome Li-Fraumeni _________________________________ • Herencia dominante Leucemia (en médula ósea)(6%) • Variedad notable de tumores de ataque temprano • Predisposición a tumores secundarios • Mutaciones en línea germinal p53 Genes supresores de tumores familiares clonados Retinoblastoma Tumor de Wilms Síndrome Li-Fraumeni Neurofibromatosis 1 Neurofibromatosis 2 Síndrome von Hippel-Lindau Melanoma familiar 1 Cáncer de mama familiar 1 Cáncewr de mama familiar 2 Síndrome de nevo basocelular RB1 WT1 p53 NF1 NF2 VHL p16 BRCA1 BRCA2 PTC 13q14 11p13 17p13 17q11 22q12 3p25 9p21 17q21 13q12 9q22 1986 1990 1990 1990 1993 1993 1994 1994 1995 1996 % de incidencia acumulada Incidencia acumulada de cáncer secundario después de retinoblastoma hereditario 40 30 20 10 0 0 10 20 30 Sobrevida (años) Radioterapia No radioterapia 40 50 Genes de susceptibilidad (modificadores)* Función Ejemplos Conducta OPRMI, LEP Metabolismo ALDH2, NAT2, MTHFR Hormonas COMT, SRD5A2 Factores de crecimiento IGF1, GMCSF Ciclo celular CHEK2 Reparación de DNA XRCC1, XRCC3 Apoptosis FAS, CASP8 Telomerasa TERT, DKC1 Angiogénesis VEGF, CD14 Regulación inmune CCR5, TNF, IL8 *Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos pueden inferirse conociendo el sustrato o ruta del gen variante. Moviéndonos hacia estudios en gran escala: Consorcio internacional • Compañeros multicéntricos que estratégicamente y costo-eficiente utiliza estudios epidemiológicos financiados separadamente con colecciones de bioespecímenes. • Consorcio de cohorte, case-control y basados en la familia, que maximiza el poder de la tecnología genómica y otras emergentes. • Estrategias de replicación: ofrece confirmación rápida de hallazgos positivos y negativos de grupos de datos independientes. • Estrategias de agrupamiento: Combina bases de datos para poder estadístico para identificar riesgos de exposición, variantes de genes e interacciones. InterLymph (18,000 Casos) Consorcio internacional de epidemiología del linfoma Centros participantes Variante IL1B-511 Variante TNF G-308A Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38 Consorcio de cohortes del INC Explotando la revolución molecular para descubrimiento y prevención del cáncer Estrategia general para cáncer de próstata y mama Estudios de asociación de genoma Estudio inicial 1150 casos/1150 controles 540,000 Tag SNP Estudio de seguimiento #1 3500 casos/3500 controles ~28,000 SNP Estudio de seguimiento #2 3500 casos/3500 controles Al menos 1,500 SNP Mapeo fino 30 ±20 loci Epidemiología durante la revolución molecular • Mover con mayor velocidad y fuerza para identificar determinantes genéticos/ambientales en la inducción/progresión del cáncer. •Probar en rutas causales y mecanismos como posibles objetivos para intervenciones. • Favorecer plataformas y estrategias de estudios en gran escala, incluyendo iniciativas asociadas. • Fomentar la investigación multidisciplinaria para galvanizar descubrimientos y llevarlos a la práctica clínica y de salud pública. Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006 Robert Warwick Miller, M.D. 1921 – 2006