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« Les mécanismes de l’auto-immunisation »
Auto – Immunité
=
Ruptures de Tolérance
+
inflammations
Théorie des chaînes latérales (Erlich) et principe d’horror autotoxicus
NON
SOI
X
Pas d’activation
SOI
Composants du SOI
HORROR AUTOTOXICUS
activation
clonalité de la réponse spécifique :
régulations Ag par Ag
Période postnatale
Non soi
Agent infectieux
Spécificité
pré-établie
Mémoire
Persistance clonale
Période néonatale
Composant du
soi
Tolérance au soi
Par délétion clonale
Un double système,cellulaire
et moléculaire
de reconnaissance
de l’antigène
thymus
Bourse de Fabricius
Ou moelle osseuse
CD3
Organe de différenciation
Cellule
souche
T cell
B cell
TCR
= immunoglobulines
Récepteurs clonaux
Peptide issu de l’antigène
BcR
+ MHC
Antigène entier
Cellule présentatrice
de l’Ag (APC)
Antigène (protéine bactérienne)
L’Auto-immunité
De L’Auto-immunité
À la Tolérance
De la Tolérance à
1 – Sélection centrale par délétion ; amplification par le gène AIRE ;
régulation par le micro-environnement
2 – Sélection centrale et édition du récepteur pour l’Ag.
3 – Tolérances périphériques : L’anergie des cellules B
4 – Tolérances périphériques : Les morts programmées
5 – Immunité innée – immunité adoptive
auto-immunité innée – auto-immunité adoptive.
MHC
Cortex
cMEC
DN
Positive selection :
Retains clones that recognize
self MHC
TcR
DN
Medulla
Auto
Ag
mMEC
AIRE+
Negative selection :
KIll or deviates clones
that recognize self Ags including
PTAs
Death
by neglect
AIRE
DP
Death by
apoptosis
SP
periphery
DP
Survival (<5% of entered cells!)
La Tolérance centrale
•Par délétion clonale (apoptose)
•Par édition des récepteurs de l’antigène
•Par anergie centrale (?)
est
– Quoiqu’amplifiée (rôle du gène AIRE)
– Et puissamment régulée par le stroma
– Incomplète (échappement en périphérie
de clones autoréactifs)
nécessité d’une tolérance
périphérique
Autoimmune Regulator (AIRE) gene/protein (I)
Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis and ectodermal dystrophy
APECED
Rare syndrom, first reported in 1946 (M Leonard)
Associates : Polyendocrinopathie
Candidiasis
Ectodermal dystrophy
+ variable autoimmune manifetations
Gene found in 1997 by positional cloning
AIRE protein : 545 aa : transcriptional regulator
Zn finger PHD motif + SAND domain. 60 mutations described !
Expressed solely in the thymic medulla on MECs and DCs
AIRE KO mice : Responder immune system
multi-organ autoimmunity
Autoimmune Regulator (AIRE) gene/protein (II)
AIRE KO mice :
AIRE protein is expressed solely in the thymic medulla on MECs and DCs
Normally responder immune system
multi-organ autoimmunity
=> AIRE regulates the expression of Peripheral-Tissue Ags (PTAs) :
Transcriptional regulator that promotes the expression of a large number
Of genes coding for tissue specific Ags on medullary epithelial cells to
Induce central tolerance
L’Auto-immunité
De L’Auto-immunité
À la Tolérance
De la Tolérance à
1 – Sélection centrale par délétion ; amplification par le gène AIRE ;
régulation par le micro-environnement
2 – Sélection centrale et édition du récepteur pour l’Ag.
3 – Tolérances périphériques : L’anergie des cellules B
4 – Tolérances périphériques : Les morts programmées
5 – Immunité innée – immunité acquise
auto-immunité innée – auto-immunité acquise.
General scheme of V(D)J recombination
Self Receptors Editing versus Selection
T cells
B cells
La sélection clonale détruit beaucoup de cellules immunocompétente
L’édition des récepteurs économise beaucoup de cellules
Sélection clonale
tolérance
Edition du Répertoire
tolérance
Lymphoid Tissue Inducer cells : Regulators of the balance
Between tolerance and auto - immunity
Hematopoietic
Precursor cell
thymus medulla
Peripheral lymphoid organs
Lymphoid tissues
Inducer cell
CD3-4+
CD3-4+
Lymphoid tissues
Inducer cell
RANK
RANKL
Tissues
restricted Ags
CD80-
Medullay
TEC
Medullary
Thymocytes
with self TCR
AIRE
CD80+
DC
Mature
T cell
Mature
B cell
Lymphoid-Tissue Inducer Cells
•CD3-, CD4+ lymphotoxin +, RANKL+ TRAF6+ LTa+
•First discovered in neo-natal lymph nodes (Kelly & Scollay 1997)
•Hematopoietic derived population never giving rise to T or B cells
•Recruted in spleen and lymph nodes
•Located in thymus medulla
Positive selection :
Retains clones that recognize
self MHC
cortex
Negative selection :
Kills or deviates clones
that recognize self Ags including
PTAs
medulla
Mechanisms of peripheral Ag-specific tolerance
Event
mechanism
trigger
Clonal deletion
AICD
High doses of Ag
Clonal anergy
Lack of 2d
Signal
Continuous presence
Of Ag
T regulatory cells
2d signal
Presenting cell
Cytokine
Low dose Ag
Immune deviation
Th1 => Th2
- id.-
Outcome of anergy
Or Tr induction
T cell functional polarization during
activation
Immune deviation when the T cell goes in the wrong direction
IL12
IL-27
2d signal
Runx 3
TH1
T bet
TNFb
IL-2
INFg
IgG2a
CD28
TcR
MHC - Ag
intermediate states
THO
1st signal
Virgin T cell
Activated DC
IL-4
TH2
Gata 3
IL-4
IL5
IL3, IL13
IgG1
IgGE
Ig swich
Le second signal scelle le destin des
lymphocytes : La source de l’anergie ?
phase du contact cellulaire direct
phase des cytokines
activation
Signaux 1 +2
2d signal
Apoptose
Immédiate
(AICD)
1° signal
Ag-CLII - TCR
Cellule T
vierge
Signal proapoptotique
anergie
Signal 1 seulement
The CD28 pathway as the prototype of the second signal
Accessory cell
T Cell
CD86
CD28
CD80
The CD28 pathway is started by the CD40 pathway
CD86
CD28
CD3
TCR
1
CD4O CD40L
2d
signal
1st
signal
The CD28 pathway induces another regulatory pathay:
PD-1 - PD-Ls PD1/PDL1
Pat hway in
Tolerance
& Peripheral
2
virgin
B cell
virgin
T cell
act ivat ion including aut oreact ive clones
CD28
CTLA-4
activat ed
T cell
B7-1
CD86
PDL-1
PD-L1
PD1
PD-1
PDL-2
PD-L2 PDL-1
act ivat ed
B cell
PD1
PD-L1
consist ut ional expression