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CARATTERI COMPLESSI Novembre 2015 Giovanni Malerba University of Verona, Italy [email protected] Human Complex Traits Mendel : binary traits ( → monogenic – "Mendelian") 1822 - 1884 F. Galton : quantitative traits ( blending characters ) → polygenic traits => multifactorial inheritance Mono- or polygenic ? Not trivial Traits with continuous variation (ex. height, blood pressure), are polygenic, but binary traits (ex. asthma, autism ) are not necessarily monogenic. 1822 – 1911 Polygenic traits tend to aggregate in families but not to show Mendelian segregation K. Pearson: Polygenic inheritance → binary traits Liability: underlying risk of developing a trait As a quantitative trait is expected to be multifactorial When exceeding a given threshold value → disease 1857-1936 Heritability of polygenic traits Parent-offspring regression Twin studies Sibling IBD regression compares phenotypic similarity in siblings with different amounts of genome sharing Genome-wide SNP data, based on genetic similarity between unrelated individuals R.A. Fisher : Model for Multiple Loci and Environmental Effects Environment values Phenotipic value P = G + E + GxE Genotipic values Gene Environment Interaction A+D+I Additive G effects Dominance G effects Interaction between loci (epistatis) 1890-1962 Heritability of complex traits http://www.snpedia.com/index.php/Heritability Limitations and caveats regarding heritability No way to tell you which genes contribute. Population-level concept with only limited predictive value for individuals. Depends upon the variance in environment in the population. [For instance, heritability estimates for some traits are higher in populations in Europe than in individuals of European descent in the United States, which is believed to be because there is greater environmental variability in the U.S. For this reason, a heritability estimate is meaningful only within the context where it is measured. This also means that heritability estimates do not explain differences in the mean value of a trait between different populations.] Does not provide a bound on the potential effect of therapeutic interventions. http://www.cureffi.org/2014/11/19/genetics-24/ Eric Minikel Heritability of complex traits Genes & Alzheimer disease 178 different mutations in 393 families RICERCA DEL FATTORE GENETICO LEGATO/ASSOCIATO AL FENOTIPO Passando dagli anni 80 a oggi: - è aumentato esponenzialemente il numero dei marcatori studiati (poche migliaia nel 2000, milioni oggi), cambiando anche il tipo di marcatori studiati -si è modificato il disegno dello studio passando dallo studio del gene candidato alla analisi di linkage (parametrico e non parametrico -ASP and TDT analyses) arrivando alle scansioni genomiche e allo studio di esomi/genomi (NGS) How to study the genetic factor of complex traits ? LINKAGE ANALYSIS ASSOCIATION ANALYSIS An Association Study Healthy individual (control) Affected individual (case) Alternative forms of the genetic factor controls cases More common among cases than controls : ASSOCIATION Studio di associazione in breve Individuo con “genotipo” nero Individuo con “genotipo” rosso Controlli Casi è maggiormente frequente nei casi rispetto a ASSOCIAZIONE NOTA: Con lo studio di associazione si possono studiare caratteri sia qualitativi (affetto/non affetto : frequenza del genotipo tra i 2 gruppi?) che quantitativi (medie del valore dei livelli di un dato parametro per i diversi genotipi) Popolazione geneticamente omogenea Fenotipo chiaro e “omogeneo” (criteri e strumentazione) Numerosità del campione sufficiente per poter identificare le vere associazioni (potenza statistica – discusso ieri) La selezione dei casi e dei controlli (trasformazione del fenotipo, fenotipi agli estremi della curva di distribuzione) Si deve studiare il marcatore “associato”, oppure non si osserva l'associazione -sebbene il marcatore sia nello stesso gene- a meno del linkage disequilibrium Replicare i risultati in altre popolazioni (stesso allele, effetto) Arecibo msg (1974)