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CARATTERI COMPLESSI
Novembre 2015
Giovanni Malerba
University of Verona, Italy
[email protected]
Human Complex Traits
Mendel : binary traits ( → monogenic – "Mendelian")
1822 - 1884
F. Galton : quantitative traits ( blending characters )
→ polygenic traits => multifactorial inheritance
Mono- or polygenic ?
Not trivial
Traits with continuous variation (ex. height, blood pressure), are
polygenic, but binary traits (ex. asthma, autism ) are not
necessarily monogenic.
1822 – 1911
Polygenic traits tend to aggregate in families but not to
show Mendelian segregation
K. Pearson:
Polygenic inheritance → binary traits
Liability: underlying risk of developing a trait
As a quantitative trait is expected to be multifactorial
When exceeding a given threshold value → disease
1857-1936
Heritability of polygenic traits
Parent-offspring regression
Twin studies
Sibling IBD regression compares phenotypic
similarity in siblings with different amounts of
genome sharing
Genome-wide SNP data, based on genetic similarity
between unrelated individuals
R.A. Fisher :
Model for Multiple Loci and Environmental Effects
Environment values
Phenotipic value
P = G + E + GxE
Genotipic values
Gene Environment Interaction
A+D+I
Additive G effects
Dominance G effects
Interaction between loci (epistatis)
1890-1962
Heritability of complex traits
http://www.snpedia.com/index.php/Heritability
Limitations and caveats regarding heritability
No way to tell you which genes contribute.
Population-level concept with only limited predictive value for
individuals.
Depends upon the variance in environment in the population.
[For instance, heritability estimates for some traits are higher in populations in Europe than in individuals of
European descent in the United States, which is believed to be because there is greater environmental
variability in the U.S. For this reason, a heritability estimate is meaningful only within the context where it is
measured. This also means that heritability estimates do not explain differences in the mean value of a trait
between different populations.]
Does not provide a bound on the potential effect of therapeutic
interventions.
http://www.cureffi.org/2014/11/19/genetics-24/
Eric Minikel
Heritability of complex traits
Genes & Alzheimer disease
178 different mutations
in 393 families
RICERCA DEL FATTORE GENETICO
LEGATO/ASSOCIATO AL FENOTIPO
Passando dagli anni 80 a oggi:
- è aumentato esponenzialemente il numero dei
marcatori studiati (poche migliaia nel 2000, milioni
oggi), cambiando anche il tipo di marcatori studiati
-si è modificato il disegno dello studio passando dallo
studio del gene candidato alla analisi di linkage
(parametrico e non parametrico -ASP and TDT
analyses) arrivando alle scansioni genomiche e allo
studio di esomi/genomi (NGS)
How to study the genetic factor
of complex traits ?
LINKAGE ANALYSIS
ASSOCIATION ANALYSIS
An Association Study
Healthy individual (control)
Affected individual (case)
Alternative forms of the genetic factor
controls
cases
More common among cases than controls : ASSOCIATION
Studio di associazione in breve
Individuo con
“genotipo” nero
Individuo con
“genotipo” rosso
Controlli
Casi
è maggiormente frequente nei casi rispetto a
ASSOCIAZIONE
NOTA: Con lo studio di associazione si possono studiare caratteri sia qualitativi
(affetto/non affetto : frequenza del genotipo tra i 2 gruppi?) che quantitativi (medie del
valore dei livelli di un dato parametro per i diversi genotipi)
Popolazione geneticamente omogenea
Fenotipo chiaro e “omogeneo” (criteri e strumentazione)
Numerosità del campione sufficiente per poter identificare
le vere associazioni (potenza statistica – discusso ieri)
La selezione dei casi e dei controlli (trasformazione del
fenotipo, fenotipi agli estremi della curva di distribuzione)
Si deve studiare il marcatore “associato”, oppure non si
osserva l'associazione -sebbene il marcatore sia nello
stesso gene- a meno del linkage disequilibrium
Replicare i risultati in altre popolazioni (stesso allele, effetto)
Arecibo msg (1974)