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Sudden Cardiac Death
Epidemiology and Genetics of Sudden Cardiac Death
Rajat Deo, MD, MTR; Christine M. Albert, MD, MPH
may eventually aid in the identification of high-risk subsets
within the general population or provide new molecular targets
for intervention.
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Sudden cardiac death (SCD) generally refers to an unexpected
death from a cardiovascular cause in a person with or without
preexisting heart disease. The specificity of this definition varies
depending on whether the event was witnessed; however, most
studies include cases that are associated with a witnessed
collapse, death occurring within 1 hour of an acute change in
clinical status, or an unexpected death that occurred within the
previous 24 hours.1–3 Further, sudden cardiac arrest describes
SCD cases with resuscitation records or aborted SCD cases in
which the individual survived the cardiac arrest.
The incidence of SCD in the United States ranges between
180 000 and 450 000 cases annually.4 These estimates vary
owing to differences in SCD definitions and surveillance methods for case ascertainment.4,5 In recent prospective studies using
multiple sources in the United States,6,7 Netherlands,8 Ireland,9
and China,10 SCD rates range from 50 to 100 per 100 000 in the
general population.3 Despite the need for multiple sources of
surveillance to provide a more accurate estimate of SCD
incidence, it is clear that the overall burden in the population
remains high. Although improvements in primary and secondary
prevention have resulted in substantial declines in overall coronary heart disease (CHD) mortality over the past 30 years,11,12
SCD rates specifically have declined to a lesser extent.13–16 SCD
still accounts for ⬎50% of all CHD deaths and 15% to 20% of
all deaths.17,18 For some segments of the population, rates are not
decreasing19 and may actually be increasing.14,19 As a result,
SCD prevention represents a major opportunity to further reduce
mortality from CHD.
Despite major advances in cardiopulmonary resuscitation20
and postresuscitation care, survival to hospital discharge after
cardiac arrest in major metropolitan centers remains poor.21
Survival to hospital discharge was recently estimated to be only
7.9% among out-of-hospital cardiac arrests that were treated by
emergency medical services personnel.6 In addition, the majority
of SCDs occur at home, often where the event is unwitnessed.8,22
As a result, automated external defibrillators, which improve
resuscitation rates for witnessed arrests,21 may have limited
effectiveness on reducing overall mortality from SCD. Therefore, substantial reductions in SCD incidence will require effective primary preventive interventions. Since the majority of
SCDs occur in the general population, an in-depth understanding
of the epidemiology of SCD may lead to possible low-risk
interventions that could be applied broadly to populations. In
addition, recent data emerging related to the genetics of SCD
Demographics: Age, Sex, and Race
The incidence of SCD increases markedly with age regardless of
sex or race (Figure 1). For example, the annual incidence for
50-year-old men is ⬇100 per 100 000 population compared with
800 per 100 000 for 75-year-old men.23 Although SCD increases
with age, the proportion of deaths that are sudden is larger in the
younger age groups2,24,25 in which the socioeconomic impact of
SCD is greater. At any age,26 women have a lower incidence of
SCD than men, even after adjustment for CHD risk factors.27
This discrepancy may be decreasing over time.7,16 The decline in
SCD rates among women has been less than that observed for
men, in particular in the younger age groups.14 This may be due,
in part, to a lower overall burden of CHD in women with SCD.
Approximately two-thirds of women who present with SCD
have no known history of heart disease compared with 50% of
men.8,24,28 In addition, among cardiac arrest survivors29 and SCD
patients,30 women appear to have a higher prevalence of structurally normal hearts (Figure 2).
There are also racial differences in the incidence of SCD
that are not well understood. Black men and women appear to
experience out-of-hospital cardiac arrest several years earlier
than whites do. In 2 American cities, blacks had higher rates
(relative risk⫽1.3–2.8) of cardiac arrest than whites (Figure
3).23,31 Data from death certificates also suggest that SCD is
more common among black Americans than other ethnicities,
and Hispanic Americans may have lower SCD rates than
non-Hispanic populations.14,32 In addition, survival rates after
cardiac arrest are lower for African blacks.23,33 In Chicago,
the overall survival rate after an out-of-hospital cardiac arrest
among blacks was only 31% of that among whites.23 Blacks
are more likely to have an unwitnessed arrest with an
unfavorable rhythm such as pulseless electric activity documented at the time of the arrest.23,34 However, the disparity in
survival does not appear to be entirely due to the initial
rhythm at time of arrest. Even when limited to cardiac arrests
due to ventricular fibrillation (VF) or pulseless ventricular
tachycardia, rates of survival to hospital discharge are 27%
lower among black patients.35 In the National Registry of
Cardiopulmonary Resuscitation, much, but not all, of this
disparity appeared to be explained by black patients receiving
From the Section of Electrophysiology, Division of Cardiovascular Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA (R.D.); Division of
Preventive Medicine and Cardiovascular Medicine, Center for Arrhythmia Prevention, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA (C.M.A.).
Correspondence to Christine M. Albert, MD, MPH, Division of Preventive Medicine and Cardiovascular Medicine, Center for Arrhythmia Prevention,
Brigham and Women’s Hospital, 900 Commonwealth Ave E, Boston, MA 02215-1204. E-mail [email protected].
(Circulation. 2012;125:620-637.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023838
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Deo and Albert
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Figure 1. Incidence of sudden cardiac arrest according to age,
sex, and race in the Chicago CPR project. The study population
was comprised of 6451 patients including 3207 whites and 2910
blacks. Adapted from Albert et al,23 with permission from the publisher. Copyright © Massachusetts Medical Society, 1993.
treatment at hospitals with worse outcomes.35 As in all studies
of racial differences, it is difficult to separate socioeconomic
influences from a true genetic predisposition.
Underlying Pathophysiology
The pathophysiology of SCD is complex and is believed to
require the interaction between a transient event and underlying substrate. This process induces electric instability and
lethal ventricular arrhythmias followed by hemodynamic
collapse. Although the challenge remains to predict when
such interactions prove harmful, a variety of risk factors have
been proposed (Figure 4).
CHD is the most common substrate underlying SCD in the
Western world, being responsible for ⬇75% of SCDs.8,18,36,37
Figure 2. Structural heart disease in cardiac arrest survivors.
These pie charts depict the proportions of underlying cardiac
disease among men and women who survive out-of-hospital
cardiac arrests. The mean age was 58⫾12 years for men and
55⫾17 years for women. Coronary artery disease was the principal diagnosis in the majority of men. In contrast, women had
more nonischemic heart disease than men, including dilated
cardiomyopathy (19%) and valvular heart disease (13%).29 CAD
indicates coronary artery disease; DCM, dilated cardiomyopathy; VHD, valvular heart disease; SPASM, coronary vasospasm;
and RV, right ventricular. Adapted from Albert et al,29 with permission from the publisher. Copyright © American Heart Association, Inc., 1996.
Sudden Cardiac Death
621
Figure 3. Relative risk of cardiac arrest in blacks in comparison
with whites by age group. The bars represent 95% confidence
intervals. Adapted from Albert et al,23 with permission from the
publisher. Copyright © Massachusetts Medical Society, 1993.
Cardiomyopathies (dilated, hypertrophic, and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy) and primary electric
disorders related to channelopathies account for most of the
remainder.18 In ⬇5% of SCDs or cardiac arrests, a significant
cardiac abnormality is not found after extensive evaluation or
at autopsy.29,38,39 CHD predisposes to SCD in 3 general
settings: (1) acute myocardial infarction, (2) ischemia without
infarction, and (3) structural alterations such as scar formation or ventricular dilatation secondary to prior infarction or
chronic ischemia. In those who die suddenly of CHD, 19% to
27%40,41 have pathological evidence for myocardial necrosis,
and only 38% of cardiac arrest survivors will develop
enzymatic evidence of myocardial infarction.42 In autopsy
studies, stable plaques and chronic changes alone are found in
⬇50% of SCD patients with CHD41,43,44 suggesting that
plaque rupture and acute mycoardial infarction (MI) is
present in some, but not the majority, of SCD cases.
Presumably, the mechanism of SCD in cases without acute
MI is an electric event due to a ventricular arrhythmia triggered
by ischemia or other arrhythmogenic stimuli in the setting of a
chronically diseased heart.45 This hypothesis is difficult to prove,
because most deaths are not monitored, and those that are
constitute a highly selected population. Ventricular fibrillation
degenerates to asystole over the course of several minutes; as a
result, the majority of SCD patients demonstrate asystole or
pulseless electric activity when first examined by rescue teams.34
In cases where there has been a relatively short delay between
collapse and the initial determination of rhythm, the proportion
with documented ventricular tachyarrhythmias increases to 75%
to 80% (Figure 5).42,46 – 49 Studies in epidemiological cohorts of
men50 and women24 from the 1970s to 1990s suggest that 88%
to 91% of deaths that occur within 1 hour of symptom onset are
arrhythmic in nature. However, the proportion of SCD deaths
due to VF may be decreasing over time. VF is less often
encountered as the initial rhythm in recent emergency medical
services series,19 and the decline does not appear to be entirely
accounted for by changing resuscitation patterns or patient
characteristics.51
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Circulation
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Figure 4. Critical pathways leading to electric instability and sudden cardiac death. HTN indicates hypertension; CHD, coronary heart
disease; CHF, congestive heart failure; LV, left ventricular; PUFA, polyunsaturated fatty acids; NEFA, nonesterified fatty acids; SCD,
sudden cardiac death.
Risk Factors
Structural Heart Disease
Coronary heart disease or congestive heart failure markedly
increases SCD risk in the population.52 In the Framingham
Study, preexisting CHD was associated with a 2.8- to 5.3-fold
increase in risk of SCD, and congestive heart failure was
associated with a 2.6- to 6.2-fold increased risk.27 After
experiencing an MI, women and men have a 4- to 10-fold
higher risk of SCD, respectively.24,28 The absolute rate is
Figure 5. First cardiac rhythm documented at time of sudden
arrhythmic death.46 VT indicates ventricular tachycardia; VF,
ventricular fibrillation. Adapted from Bayes de Luna et al,46 with
permission from the publisher. Copyright © Elsevier, 1989.
highest in the first 30 days after MI and decreases gradually
with time.53,54 The incidence of SCD after MI has declined in
parallel with CHD mortality over time,54 and rates as low as
1% per year in patients receiving optimal medical therapy and
revascularization have been documented.55,56 However, rates
are still high in certain subsets of post-MI patients with
SCD.53 Both left ventricular dysfunction and New York Heart
Association class are powerful risk factors for SCD in
patients with either ischemic or nonischemic cardiomyopathy,57 and implantable cardioverter defibrillators prolong life
in these high-risk patients.58,59 Other markers of structural
heart disease associated with elevated SCD risk include left
ventricular hypertrophy,60,61 QTc prolongation,62 and abnormal heart rate profile during exercise.63 At the present time,
none of these markers have been incorporated into risk
stratification algorithms.
Although overt structural heart disease markedly increases
SCD risk, most patients who experience a cardiac arrest will not
have a left ventricular ejection fraction ⬍35% documented
before SCD.2,18,30,64 This finding presents a major challenge
when designing SCD preventive strategies, because those most
at risk by current criteria make up a small percentage of the total
number of SCDs in the population. One recent study among
postmenopausal women with overt CHD and relatively preserved systolic function raised the possibility that a combination
of easily accessible clinical and epidemiological risk factors
might be able to better reclassify SCD risk into clinically
meaningful risk categories in comparison with left ventricular
ejection fraction alone.65 However, as is the case for left
ventricular ejection fraction and most other clinical predictors,
high risk patients identified by this approach were also at a
Deo and Albert
similarly high risk for competing forms of cardiovascular
death.53,66 The high risk for competing causes of death limits the
effectiveness of therapies such as the implantable cardioverter
defibrillators that are specifically targeted toward SCD prevention. In addition, SCD is often the first manifestation of cardiovascular disease, and risk stratification in high-risk patients will
not address the majority of SCDs that occur in the population.
Therefore, a more thorough understanding regarding risk factors
for SCD in the general population is also needed.
CHD Risk Factors
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Because ⬇80% of men who experience SCD have underlying
CHD, it follows that the standard CHD risk factors are
predictive of SCD in the general population. Modifiable CHD
risk factors that have been demonstrated to predict SCD in
diverse cohorts include hypertension, hypercholesterolemia,
diabetes mellitus,67– 69 kidney dysfunction,70,71 obesity, and
smoking. 24,27,72,73 Although the prevalence of CHD among
female SCD patients may be lower than among male SCD
patients,29,30 conventional CHD risk factors still appear to
predict SCD in women.24,28,65 Smoking, in particular, is an
important risk factor for SCD with risk elevations in the
general population similar to that conferred by MI.24,43,44
Continued smoking increases the risk of recurrent cardiac
arrest,74 and smoking cessation is associated with a prompt
reduction in SCD risk among patients with CHD.26,75,76 Diabetes
mellitus and hypertension are also strong risk factors for
SCD,67– 69 and recent evidence has highlighted the potential
importance of diabetes as a potential risk stratifier for SCD even
in high-risk populations.77 Serum cholesterol appears to be more
strongly related to SCD at younger ages.24,28
All of the risk factors discussed above predict CHD in
general and are not specific for SCD, and with the exception
of diabetes,65,77 kidney disease,65,70,71 and smoking,75 do not
appear to predict SCD risk once overt CHD has been
established.52 However, modification of traditional CHD risk
factors will have an impact on SCD incidence at the population level. Reduced incidence rates of all manifestations of
CHD including SCD since the mid-1960s provide indirect
evidence of the success of CHD risk factor modification.
Electrocardiographic Measures of Risk
Standard 12-lead electrocardiographic measures including
heart rate, QRS duration, QT interval, and early repolarization have been assessed as risk factors for SCD. Populationbased studies have demonstrated that an elevated resting heart
rate78 and prolonged QT interval increase SCD risk in the
general population.62,79 Similarly, a prolonged QRS duration
has also been associated with SCD.80,81 Recent interest has
focused on early repolarization (ER) as a novel risk factor for
SCD and cardiovascular death. ER is defined as an elevation
of the junction between the end of the QRS complex and the
beginning of the ST segment (J point), and its presence in the
inferior or lateral ECG leads has been associated with a
history of sudden cardiac arrest and idiopathic VF in casecontrol studies.82– 84 In a population-based study from Finland, ER patterns associated with ⬎0.2 mV elevations in the
inferior leads were associated with marked elevations in the
risk of death from cardiac causes or from arrhythmia.85 In a
Sudden Cardiac Death
623
follow-up analysis from this same cohort, ER was associated
with arrhythmic death only when horizontal or descending ST
segments were present.84 Individuals with ER and rapidly
ascending/upsloping ST segment were not at elevated risk.
Nutritional Risk Factors
Dietary intake and blood-based measures of selected nutrients
have been specifically associated with SCD in observational
studies (Table 1).70,86 –101 Several epidemiological studies suggest that increased consumption of n-3 polyunsaturated fatty
acids is inversely associated with SCD to a greater extent than
nonfatal MI.102–106 In 4 observational studies, consuming fish
⬇1 to 2 times per week was associated with 42% to 50%
reductions in SCD risk.102–105 ␣-Linolenic acid, which is an
intermediate chain n-3 polyunsaturated fatty acids found in
foods of plant origin, has also been associated with a reduced
risk of SCD in 1 observational study of women.106 These data
from relatively healthy observational cohorts support experimental data demonstrating a protective effect of these nutrients
on arrhythmia susceptibility.107 Data from randomized clinical
trials, however, have not consistently supported this hypothesis.
The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell’Infarto miocardico (GISSI) Prevenzione trial, which tested
supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids (combination of 850 mg eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid
daily) in an open-label fashion among 11 324 patients with
recent MI, found a significant 45% reduction in SCD without
any benefit on nonfatal MI or stroke.108 More recently, however,
2 randomized, blinded trials of n-3 polyunsaturated fatty acids
performed in post-MI populations were unable to confirm these
benefits on SCD.109,110 The SCD event rates in both of these
post-MI populations were much lower than expected, and the
studies were likely underpowered. As a result, it will be
challenging to test whether interventions reduce SCD rates in
lower-risk populations.
Alcohol and magnesium intake may also have a selective
effect on SCD risk. Heavy alcohol consumption (⬎5 drinks
per day) is associated with an increased risk of SCD73 but not
nonfatal MI.111 In contrast, light-to-moderate levels of alcohol consumption (⬇ 1⁄2 to 1 drink per day) may be associated
with reduced risks of SCD.112–114 Magnesium intake may also
be related to SCD rates. In the Nurses’ Health Study, the
relative risk of SCD was significantly lower among women in
the highest quartile of dietary magnesium intake. In addition
each 0.25 mg/dL (1 SD) increment in plasma magnesium was
associated with a 41% reduced risk of SCD.87 A similar
inverse association between serum magnesium and SCD was
also found in the Atherosclerosis Risk in Communities study;
however, a single measure of dietary magnesium intake was
not associated with SCD risk.88
Finally, there is some evidence that certain dietary patterns
that account for additive and interactive effects of multiple
nutrients 115 are associated with lower SCD risk. A
Mediterranean-style diet consisting of higher intake of vegetables, fruits, nuts, whole grains, fish, moderate intake of
alcohol, and low intake of red/processed meat, has been
associated with lower risks of cardiovascular disease in
clinical trials116 and observational studies.117 The association
appears stronger for fatal in comparison with nonfatal events,
624
Circulation
Table 1.
January 31, 2012
Biological Markers and Sudden Cardiac Death in Prospective Studies
Biomarker
Mechanism
Study
Findings
Long-chain n-3 fatty
acids
Ionic channel stabilization,
inflammation
Physicians’ Health Study86 (n⫽278)
Baseline level of long-chain n-3 fatty acids were inversely related
to the risk of SCD
Magnesium
Repolarization, membrane
stabilization
Nurses’ Health Study87 (n⫽88 735)
Higher plasma concentrations and dietary magnesium intake were
associated with lower risks of SCD
ARIC study88 (n⫽14 232)
Participants in the highest quartile of serum Mg were at a
significantly lower risk of SCD compared with those in the lowest
one
Dietary markers
Nonesterified fatty
acids
Membrane stabilization
Paris Prospective Study89 (n⫽5250
men)
Fasting plasma NEFA measurements at baseline were
independently associated with SCD after a 22-y follow-up period
Trans-fatty acids
Inflammation, endothelial
dysfunction
Cardiovascular Health Study90
(n⫽428)
Higher plasma phospholipid trans-18:2 fatty acids were associated
with higher risk of SCD. Higher trans-18:1 levels were associated
with lower SCD risk
Inflammation, oxidative
stress, insulin resistance
PRIME Study91 (n⫽9771 men)
Baseline concentrations of IL-6, but not CRP or fibrinogen, were an
independent risk factor for SCD after 10 y of follow-up
CRP
Inflammation, oxidative
stress
Nurses’ Health Study92 (n⫽121
700 women)
Baseline concentrations of CRP were not associated with SCD
events after 16 y of follow-up
CRP
Inflammation, oxidative
stress, apoptosis
Physicians’ Health Study93 (n⫽22,
071 men)
Baseline CRP levels were associated with an increased risk of SCD
over a 17-y follow-up period
ST2
Interleukin-1 receptor,
myocardial fibrosis
MUSIC Registry,94 ambulatory heart
failure patients (n⫽99)
Over a 3-y follow-up period, elevated soluble ST2 concentrations
at baseline were independently associated with SCD
Aldosterone
Myocardial tension,
fibrosis, electrical
remodeling
STEMI population95 (n⫽356)
Among patients referred for primary PCI for STEMI, high
aldosterone levels at admission were associated with death or
resuscitated cardiac arrest during a 6-mo follow-up period
Cystatin C
Marker of glomerular
filtration rate
Cardiovascular Health Study,70
excluded participants with
prevalent cardiac disease
(n⫽4482)
Over a median follow-up of 11.2 y, elevated cystatin C
concentrations at baseline had an independent association with
SCD in elderly people without prevalent cardiovascular disease
Renin
Fibrosis and electrical
remodeling
LURIC study,96 patients referred for
coronary angiography (n⫽3303)
Baseline plasma renin is associated with long-term cardiovascular
mortality including both SCD and death due to heart failure.
Vitamin D and
parathyroid
hormone
Fibrosis, electrical
remodeling, metabolic
effects
Cardiovascular Health Study,97
excluded participants with
prevalent cardiac disease
(n⫽2312)
The combination of lower vitamin D and higher PTH concentrations
was an independent risk factor for SCD among older adults
without cardiovascular disease
Vitamin D
Fibrosis and electrical
remodeling
German Diabetes and Dialysis
Study98 (n⫽1108)
Over a median follow-up of 4 y in this dialysis cohort with
diabetes, severe vitamin D deficiency was associated with SCD
Increased myocardial
tension
Nurses’ Health Study92 (n⫽121
700 women)
Increased baseline NT-pro-BNP concentrations were independently
associated with SCD events after 16 y of follow-up
Cardiovascular Health Study99
(n⫽5447)
Elevated baseline NT-pro-BNP levels were associated with SCD
after a median 12.5 y follow-up period
Vienna Heart Failure cohort (LVEF
⬍35%)100 (n⫽452)
After 3 y of follow-up, elevated BNP levels at baseline were an
independent risk factor for SCD in patients with CHF
Multiple Risk Factor Analysis Trial
(MRFAT, post-MI population) 101
(n⫽521)
During a 3.5-y follow-up period, elevated baseline BNP levels were
associated with SCD after adjustment for clinical risk factors and LVEF
Inflammatory markers
CRP, IL-6,
fibrinogen
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Metabolic markers
Neurohormonal markers
BNP
NT-pro-BNP
SCD indicates sudden cardiac death; ARIC, Atherosclerosis Risk in Communities; NEFA, nonesterified fatty acids; IL-6, interleukin 6; CRP, C-reactive protein; PRIME,
Etude PRospective de l’Infarctus du Myocarde; MUSIC, MUerte Súbita en Insuficiencia Cardíaca; STEMI, ST segment elevation myocardial infarction; PCI, percutaneous
coronary intervention; LURIC, Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health; PTH, parathyroid hormone; BNP, brain natriuretic peptide; NT pro-BNP, amino-terminal
pro-B type natriuretic peptide; and LVEF, left ventricular ejection fraction.
and may be driven partially through protection against ventricular arrhythmias and SCD.118 Recent data from the
Nurses’ Health Study suggest that women whose dietary
habits most resemble the Mediterranean dietary pattern have
a significantly lower risk of SCD.119
Biological Markers
In addition to the nutrient biomarkers described above,
multiple epidemiological investigations have evaluated dysregulation in inflammatory, metabolic, and neurohormonal
pathways as predisposing factors for SCD (Table 1). Several
Deo and Albert
Sudden Cardiac Death
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Figure 6. Sports engaged in at the time of the SCD events among 820 SCD events associated with exertion in France. N refers to the absolute number of SCD events that occurred during the specified sport. The percentage refers to the percent of deaths engaged in the specific
activity. The pink-shaded region represents the number of women.137 SDs indicate sudden deaths; SCD, sudden cardiac death. Adapted
from Marijon et al,137 with permission from the publisher. Copyright © American Heart Association, Inc., 2011.
epidemiological studies have assessed biomarkers at a time
when the majority of participants are free of significant
clinical cardiovascular disease. As a result, abnormal concentrations may reflect subclinical changes in cardiovascular
processes that eventually predispose individuals to SCD
risk. The early stages of hemodynamic stress, atherosclerotic plaque instability, and cardiac remodeling may only
be detectable with biomarkers that are associated with
inflammatory processes, metabolic factors, and neurohormonal regulation. Experimental evidence suggests that
these markers regulate pathophysiologic mechanisms implicated in CHD, heart failure, and cardiac arrhythmias.
Although many of the prospective epidemiological studies
on which these inferences are based have enrolled many
participants, they contain only a limited number of SCD
events. Future studies will require larger samples of SCD
cases with prospectively collected blood samples to validate these findings and to determine whether biomarkers
have a diagnostic role120 in identifying high-risk individuals in the general population.
Triggers
SCD risk in the population is not only a function of the
underlying substrate and its vulnerability to arrhythmias but also
the frequency of exposure to acute precipitants or triggers
(Figure 4). These triggers tend to increase sympathetic activity,
which in turn may precipitate arrhythmias and SCD.
Diurnal/Seasonal Variation
Several studies have demonstrated a circadian pattern to the
occurrence of SCD and out-of-hospital cardiac arrest.121 The
peak incidence occurs in the morning hours from 6 AM to
noon122 with a smaller peak in the late afternoon for out-ofhospital VF arrests.123,124 This morning peak in SCD is blunted
by ␤-blockers,125 supporting the concept that excessive activation of the sympathetic nervous system in the morning hours
may be responsible. Weekly and seasonal patterns to SCD onset
have also been appreciated. The risk of out-of-hospital cardiac
arrest126 and SCD127 appears to be highest on Monday with a
nadir over the weekend.126 These patterns of onset suggest that
activity and psychological exposures play roles in triggering
SCD. There have also been reports of seasonal variation in SCD
rates with lower rates in the summer and higher rates in winter
months in both hemispheres.127,128 SCD may be associated with
endogenous rhythms and environmental factors including temperature,128,129 sunlight exposure, and other climatic conditions.
Physical Activity
Physical activity has both beneficial and adverse effects on SCD
risk. Most studies,65,73,130 –133 but not all,134,135 have found
inverse associations between increasing regular physical activity
and SCD or sudden cardiac arrest. Results are most consistent
for moderate levels of exertion,65,73,131–133 where the majority of
studies have documented favorable associations. Despite the
long-term benefits of exercise, it is also well known that SCD
occurs with a higher-than-average frequency during or shortly
after vigorous exertion.136 Case-control and case-crossover studies performed among men have demonstrated that vigorous
exertion can trigger cardiac arrest130 and SCD.135 Regular
vigorous exertion diminishes the magnitude of this excess risk;
however, the risk remains significantly elevated even in the most
habitually active men.137 The magnitude of the risk associated
with exertion appears to be lower among women133 where
exertion-related SCD is much less common (Figure 6).137 The
626
Circulation
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effect of exertion on plaque vulnerability138 and the sympathetic
nervous system could account for both the transiently increased
risk of SCD during a bout of exertion and the ability of habitual
vigorous exercise to modify this excess risk.139,140 Acute bouts
of exercise decrease vagal activity leading to an acute increase in
susceptibility to ventricular fibrillation,139 whereas habitual exertion increases basal vagal tone, resulting in increased cardiac
electric stability.
Despite these transiently elevated relative risks, the absolute risk of SCD during any particular episode of exertion is
extremely low in most series,141 and exertion-related SCDs
are felt to be relatively rare outcomes. A recent national
survey in France estimated that the incidence of exertionrelated SCD in the population may be as high as 17 cases per
million population per year.137 In this study, the absolute
number of SCDs associated with exertion in the general
population (n⫽770) far exceeded that observed among young
competitive athletes (n⫽50), where the majority of the public
attention has been directed.
Psychosocial Determinants
Lower socioeconomic status, depression, anxiety, social isolation, and psychological stress have all been linked to an increase
in cardiovascular mortality in diverse populations.142,143 Although arrhythmic mechanisms have been postulated to partly
underlie these associations, there are few studies that have
prospectively examined associations with SCD. The incidence
of SCD is higher in regions with lower socioeconomic status,
and this gradient in risk is more exaggerated below age 65.144
Chronic psychological stressors such as anxiety disorders and
depression have also been associated with SCD in populationbased studies. Phobic anxiety has been directly associated with
SCD, but not nonfatal MI risk, in 3 separate populations of
men145 and women.146 Depression has also been associated with
elevated risks of cardiac arrest147 and SCD among women
without CHD.148 In addition to the chronic effects of psychosocial stress, it appears that acute mental stress can trigger SCD
as well. Acute increases in the incidence of SCD have been
documented in populations experiencing disasters such as earthquakes or wars.149,150 In addition to disasters, life stresses such as
death of a spouse and loss of a job have been associated with an
increase in total mortality151 and SCD152 in healthy populations.
Genetic Predisposition to SCD
Over the past decade, investigations focused on the genetic
bases of rare, inherited arrhythmic diseases (IADs) have
provided insight into understanding the heritability of vulnerability to ventricular arrhythmias.153 The discovery of novel
genes implicated in IADs and the effects of mutant alleles on
basic electrophysiology raised the possibility that common
genetic variants or polymorphisms in these same regions may
account for part of the familial component of SCD risk
observed in epidemiological studies. Subsequently, completion of the Human Genome Project provided the foundation
to identify novel genes and biological pathways implicated in
conduction system disease, cardiac arrhythmias, and SCD.
Familial Studies
Several studies have demonstrated a familial predisposition to
SCD.72,154 –156 SCD events and fatal arrhythmias such as VF are
often the initial manifestation of an acute myocardial infarction
and appear to cluster in families. Two case-control studies
demonstrate that a history of SCD in a first-degree relative is an
independent risk factor for VF155 or SCD156 in the setting of an
acute myocardial infarction (AMI). Similar results have been
documented in a prospective population-based study, where
parental history of SCD was ascertained before death. Over a 20
plus year follow-up period,72 parental history of SCD was an
independent risk factor for SCD (RR⫽1.80; 95% CI 1.11–2.88),
but not for fatal MI. Conversely, a parental history of fatal MI
was only associated with an increased risk of fatal MI and had no
effect on risk of SCD. These data in aggregate suggest that the
familial aggregation of SCD or ischemic VF may be distinct
from the familial risk pattern of MI or CHD. The consistent
associations implicating a family history of arrhythmic death as
an independent risk factor for SCD in the general population has
led to several studies focused on identifying genetic variants that
may influence vulnerability to ventricular arrhythmias and SCD
in the population.
Intermediate Phenotypes for SCD:
ECG Variables
As discussed previously, quantitative measures obtained from
ECGs, including those for heart rate, QRS duration, and QT
interval, have been associated with SCD. These measures are
heritable and have multiple environmental and genetic contributors.157–161 As a result, genetic working groups across the world
have partnered to identify common genetic variations associated
with these quantitative traits through genome-wide association
studies (GWAS). These genetic variants, which usually confer
modest effects, may provide further insight, not only into the
cardiac conduction system, but also into arrhythmic diseases
including SCD. Novel variants identified through this mechanism may also eventually serve as susceptibility alleles for SCD
in the population.
QT Interval
Three GWAS focused on variation in the QT interval among
individuals of European ancestry have been completed.162–164 In
total, these studies evaluated almost 30 000 individuals.163,164
Approximately half the loci identified in these unbiased
analyses map near the monogenic long–QT-syndrome genes
(KCNQ1, KCNH2, KCNE1, and SCN5A) (Table 2). The
strongest and most consistent signal is within the NOS1AP
gene, which encodes a nitric oxide synthase 1 adaptor
protein.162 This gene has been demonstrated to be a modulator of myocardial repolarization in translational models,165
and variants in NOS1AP also modulate risk in the long-QT
syndrome.166,167 Approximately half the genetic variants
identified in these GWAS were in loci not previously implicated in cardiac electrophysiology or recognized to regulate
myocardial repolarization. In combination, these variants
explain ⬇5% to 6% of variation in QT interval.
QRS Interval
A recent genome-wide meta-analysis of 14 studies including
a total of 40 407 individuals of European descent has identified 22 loci associated with QRS duration (Table 2).168 Some
of these loci map within or near genes implicated in ventric-
Deo and Albert
Table 2.
Chr
Sudden Cardiac Death
627
Genetic Variants of ECG Traits Identified Through Genome-Wide Association Studies
Gene/Region
SNP
Coded Allele
Freq.
Eff. (ms)
Findings/Notes
QT interval
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 30, 2017
1p36
RNF207
rs846111
0.29
1.5
The function of this locus is unknown
1q24
ATP1B1
rs10919071
0.87
2.0
ATP1B1 encodes a transmembrane protein that maintains Na⫹ and
K⫹ gradients across the membranes
1q23
NOS1AP
rs12143842
0.24
3.2
Neuronal nitric oxide synthase 1 regulates calcium cycling in the
sarcoplasmic reticulum
3p22
SCN5A
rs12053903
0.34
⫺1.2
Rare variants in SCN5A result in long-QT syndrome type 3 and the
Brugada syndrome
6q22
c6orf204, SLC35F1,
PLN
rs11756438
0.47
1.4
PLN inhibits cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2⫹-ATPase.
Increased PLN activity is linked to cardiomyopathy and ventricular
tachycardia
7q36
KCNH2
rs2968864
0.25
⫺1.4
7q36
KCNH2
rs4725982
0.22
1.6
11p15
KCNQ1
rs2074238
0.06
⫺7.9
11p15
KCNQ1
rs12576239
0.13
1.8
Rare variants in KCNQ1 are associated with long-QT syndrome
type 1 and short-QT syndrome type 2
16p13
LITAF
rs8049607
0.49
1.2
This gene has no known association with myocardial repolarization
16q21
NDRG4
rs7188697
0.74
1.7
17q12
LIG3
rs2074518
0.46
⫺1.1
LIG3 encodes DNA ligase III repair; the mechanism of modulating
repolarization is unknown
17q24
KCNJ2
rs17779747
0.35
⫺1.2
Rare variants are associated with Anderson syndrome, which is
characterized by periodic paralysis, dysmorphic features and
ventricular arrhythmias
21q22
KCNE1
rs1805128
0.01
0.88
Rare variants in KCNE1 result in long-QT syndrome type 5
1p31
NFIA
rs9436640
0.46
⫺0.59
The association of Nuclear Factor One with QRS duration is
unclear
1p32
CDKN2C
rs17391905
0.05
⫺1.35
This gene is a cyclin-dependent kinase inhibitor and regulates cell
growth
1p13
CASQ2
rs4074536
0.29
⫺0.42
Calsequestrin 2 is a calcium-handling protein that regulates
opening of the ryanodine receptor. Mutations in CASQ2 have been
implicated in CPVT
2p22
HEATR5B, STRN
rs17020136
0.21
0.51
Striatin is a calmodulin-binding protein. It has recently been
implicated in a dog model of ARVC
2p21
CRIM1
rs7562790
0.40
0.39
CRIM1 is expressed in cardiac tissues and encodes a
transmembrane protein that may bind to various members of the
TGF-␤ superfamily of ligands
3p22
SCN10A, SCN5A
rs9851724
0.33
⫺0.66
Both genes encode voltage-gated Na channels and are important in
cardiac conduction. SCN5A is also associated with the QTc interval
3p14
TKT, PRKCD,
CACNA1D
rs4687718
0.14
⫺0.63
TKT is an enzyme used in multiple metabolic pathways
3p14
LRIG1, SLC25A26
rs2242285
0.42
0.37
5q33
HAND1, SAP30L
rs13165478
0.36
⫺0.55
HAND1 encodes a transcription factor essential to cardiac
development. Mutations have been associated with septal defects
and ventricular arrhythmias
6p21
CDKN1A
rs9470361
0.25
0.87
CDKN1A is a cyclin-dependent kinase inhibitor that is important for
cardiac conduction system development. It can also aid with gap
junction assembly
6q22
C6orf204, SLC35F1,
PLN
rs11153730
0.49
0.59
Cardiac PLN regulates calcium uptake into the sarcoplasmic
reticulum by SERCA2a. This locus is also associated with the QTc
and left ventricular end diastolic dimension
7p14
TBX20
rs1362212
0.18
0.69
TBX20 demarcates the left and right ventricles
7p13
IGFBP3
rs7784776
0.43
0.39
The function of this locus is unknown
10q25
VTI1A
rs7342028
0.27
0.48
The function of this locus is unknown
Rare variants in KCNH2 are associated with congenital long-QT
syndrome type 2 and short-QT syndrome type 1
Novel locus associated with myocardial repolarization
QRS interval
LRIG1 is upregulated in malignancies
(Continued)
628
Table 2.
Chr
10q11
Circulation
January 31, 2012
Continued
Gene/Region
SNP
Coded Allele
Freq.
DKK1
rs1733724
0.25
Eff. (ms)
Findings/Notes
0.49
DKK1 is involved with axial development during embryological
development. It also inhibits the Wnt signaling pathway, which is
an important modulator of connexin43 activity
TBX3 and TBX5 encode transcription factors found in the cardiac
conduction system. TBX5 (activator) competes with TBX3
(repressor) for the regulation of myocardial genes such as GJA1.
Mutations in TBX3 and TBX5 have been associated with rare
inherited syndromes manifested by structural and conduction
defects
12q24
TBX5
rs883079
0.29
0.49
12q24
TBX3
rs10850409
0.27
⫺0.49
13q22
KLF12
rs1886512
0.37
⫺0.40
The association of this transcription factor with QRS duration is
unclear
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14q24
SIPA1L1
rs11848785
0.27
⫺0.50
17q22
PRKCA
rs9912468
0.43
0.39
Protein kinase C alters sarcoplasmic reticulum Ca2⫹ loading.
17q21
GOSR2
rs17608766
0.16
0.53
The function of this locus is unknown
18q21
SETBP
rs991014
0.42
0.42
The function of this locus is unknown
1q32
CD46, LOC148696
rs12731740
0.03
⫺5.9
This locus has an unclear association with heart rate. It has been
observed in both white and nonwhite studies
6q22
GJA1
rs9398652
0.49
⫺12.7
GJA1 encodes Cx43, a connexin family protein and component of
cardiac gap junctions. It is responsible for synchronized cardiac
contractions. Mutations in GJA1 have been implicated in
hypoplastic left heart syndrome
6q22
SLC35F1, PLA
rs281868
0.44
1.50
This locus is ⬎3 Mb away from GJA1. It is also associated with
QTc. PLN is also involved in excitation-contraction coupling and
intracellular calcium signaling
7q22
SLC12A9
rs314370
0.94
9.65
It encodes a Cl⫺ cotransporter interacting protein
It contributes to Wnt signaling and cardiac development
RR interval
7q22
UfSp1
rs12666989
0.07
⫺9.31
11q12
FADS1
rs174547
0.91
4.20
12q24
GPR133
rs885389
0.30
14q12
MYH6
rs452036
0.62
⫺9.65
14q12
MYH6
rs365990
0.38
9.80
14q12
MYH7
rs223116
0.77
⫺4.47
⫺14
The function of this locus is unknown
FADS1 was previously associated with cholesterol levels
This locus encodes a G-protein-coupled receptor and is expressed
in both the atria and ventricles
Two different sarcomeric MYHC isoforms are present: ␣-MYHC
(encoded by MYH6) and ␤-MYHC (encoded by MYH7). Mutations in
these genes have been implicated in various cardiomyopathies
Chr indicates chromosome; SNP, single-nucleotide polymorphism; Freq., frequency; Eff., effectiveness; PLN, phospholamban; CPVT, catecholaminergic polymorphic
ventricular tachycardia; ARVC, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy; TGF-␤, transforming growth factor beta; TKT, transketolase; and MYHC, myosin heavy
chain.
ular conduction, such as sodium channels, transcription factors, and calcium-handling proteins. In addition, several loci
are associated with previously unidentified biological processes. Several of these loci also exhibit associations with PR
interval and QT interval, but most often in the inverse
direction for the latter. Overall, these loci in combination
explain ⬇5.7% of the observed variance in QRS duration.
The strongest association signal mapped in or near 2 genes,
SCN5A and SCN10A, which encode the ␣-subunit of the
Nav1.5 and Nav1.8 sodium channels, respectively. The
SCN5A locus is well established as a susceptibility locus for
a variety of IADs, but the involvement of SCN10A in cardiac
conduction was previously unrecognized until an initial
GWAS identified associations with PR interval and QRS
duration.169,170 Experimental models suggest that the SCN10A
transcript and product are expressed in mouse and human
hearts169 and localize to the mouse His-Purkinje system.168
RR Interval
GWAS have identified 9 loci associated with heart rate in
populations of European ancestry (Table 2).170,171 Two of these
loci have been identified in participants of East Asian ancestry.172 One of the variants described in both Europeans and East
Asians is located on chromosome 6q22 and is located near the
GJA1 gene. GJA1 encodes gap junction protein and is critical for
synchronized contraction of the heart. It is a major component of
cardiac gap junctions173 and is known to play a role in
arrhythmogenesis.174,175
Genetic Determinants of ECG Phenotypes as
Susceptibility Alleles for SCD
Several of the single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and
related loci associated with variations in ECG phenotypes
have been evaluated for specific associations with SCD.
NOS1AP variation has been associated with SCD risk in 3
Deo and Albert
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 30, 2017
separate studies.176 –178 In a combined analysis of 334 SCDs
among white individuals participating in the Atherosclerosis
Risk In Communities Study and Cardiovascular Health
Study, a tagging SNP approach identified 2 intronic variants
in NOS1AP that were associated with SCD even after
controlling for QT interval. Interestingly, the variant with the
strongest association (rs12567209) was not associated with
QT-interval duration. A follow-up study in the Rotterdam
cohort found evidence for replication for this latter variant in
analyses limited to witnessed SCDs177; however, a casecontrol study from Oregon did not.178 The latter study
reported another variant, which was correlated with the
rs12567209 SNP, to be nominally significant. A recent study
examined 49 independent loci, including NOS1AP, associated
with intermediate ECG traits of QT interval, QRS duration,
and heart rate in 1283 SCD cases.179 Only one locus,
TKT/CACNA1D/PRKCD, which had been previously associated with QRS duration, was associated with SCD after
adjustment for multiple testing. However, the QRSprolonging allele was associated with a reduction in risk,
which was opposite to that predicted based on associations
between QRS duration and SCD.
All of the above common variants individually confer relatively modest effect sizes on ECG characteristics, and, thus, may
not display detectable associations with SCD even with large
sample sizes. Therefore, attempts have been made to combine
variants into a genetic risk score to increase the power to detect
associations. Recently, all genome-wide significant SNPs associated with the QT interval were entered into a QT genotype
score, which was then evaluated for an association with SCD in
2 Finnish cohort studies.180 The QT genotype score was linearly
associated with QT interval and explained 8.6% of the variance
in the QT interval within these populations. A linear relationship
between the genotype score and SCD risk, however, was not
detected for the combined 116 SCD cases within these cohorts,
which may have been underpowered. From these data, it has
become clear that genetic variants identified in genome-wide
studies on ECG markers can provide important information for
future translational and experimental work, but will not be
sufficient to explain the heritability of SCD.
Intermediate Phenotypes for SCD: CHD
Given the high prevalence of CHD, often undiagnosed in
SCD patients, genetic variants that are associated with CHD
may also serve as susceptibility alleles for SCD in the general
population. Shared variants for both traits may further our
understanding regarding biological processes that predispose
to SCD in the setting of CHD. International consortiums have
meta-analyzed GWAS to enhance the power of identifying
loci associated with CHD in European, African American,
and South Asian populations.181–183 The most recent metaanalysis included ⬎22 000 cases of CHD in both the discovery and replication phase and identified 10 previously recognized and 13 novel loci associated with CHD.181 The majority
of these loci reside in gene regions that were not previously
suspected in the pathogenesis of coronary disease. The
strongest association signal remains a region on chromosome
9p21 that has been documented to regulate expression of 2
cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN2A and
Sudden Cardiac Death
629
CDKN2B,184 known to have critical roles in cell proliferation,
aging, senescence, and apoptosis.185 SNPs that tag the 9p21
region have been specifically associated with SCD in a
meta-analysis involving 492 SCDs among white individuals
from 6 prospective cohort studies.186 None of the other loci
associated with CHD in GWAS have been reported to be
associated with SCD.
Candidate Genes Analyses of SCD
These examinations of genetic variation associated with
intermediate phenotypes have been complemented by studies
using a candidate gene approach to identify susceptibility
alleles for SCD. This hypothesis-driven approach has focused
on several biological pathways implicated in the monogenic
arrhythmia disorders and SCD within the population.
Common Variants
Polymorphisms in genes fundamental to electric propagation,
cardiac conduction, sympathetic activation, thrombosis, atherogenesis, and the renin-angiotensin-aldosterone system have been
assessed for associations with SCD in isolated studies using a
variety of designs and definitions (Table 3).178,187–200 The prevalence of allelic variants in these studies is at least 5% and
often extends to 50% to 60% of the control population. As a
result, it is expected that these variants will have a modest
effect on SCD risk, because a particularly deleterious variant
would evolve over time to a rare variant/mutation in the
human gene pool (Figure 7). The vast majority of these
associations have not been independently replicated. Of the
candidates studied, genetic variants encoding for amino acid
polymorphisms in the ␤2-adrenergic receptor (Gln27Glu in
␤2AR) in whites191,193 and the ␣-subunit of the Nav1.5 cardiac
sodium channel (Y1102A in SCN5A) in African Americans189,190,201 have been associated with SCD or arrhythmic
events in ⬎1 study; however, results have not been entirely
consistent.192
Rare Variants
Given the high lethality of SCD, it is possible that the genetic
architecture might be more similar to that underlying the rare
IADs, which is characterized by rare alleles associated with
variable penetrance. Such rare alleles are best detected by direct
sequencing, which is rapidly becoming more accessible because
of the development of next-generation sequencing technologies.
To our knowledge, very few studies have used sequencing to
examine rare variation in unselected SCD cases from adult
populations.188,202 The entire coding sequence and splice junctions of 5 ion channel genes associated with IADs, SCN5A,
KCNE1, KCNE2, KCNQ1, and KCNH2, were directly sequenced in 113 cases of SCD.202 No unique or rare coding
sequence variants were identified in any of the ion channel genes
in 53 men.188 In 60 women with SCD, 6 rare missense variants
(10%) were identified in the cardiac sodium channel gene
(SCN5A).202 The overall frequency of these rare variants in
SCN5A was significantly higher in the SCD cases than in 733
controls from the same population (1.6%; P⫽0.001), and subtle
alterations in ion channel function were observed for 4 of the 5
variants. Although not a common cause of SCD, these data
suggest that functionally significant mutations and rare variants
630
Circulation
Table 3.
January 31, 2012
Candidate Genes for SCD in the General Population
N (SCD
Cases/
Controls)
Gene
Frequency of
Variant Allele
Westaway et al 2011178
CASQ2 GPD1L
10–45%
Americans of European
ancestry, general population
670/299
Polymorphisms in these genes are associated
with SCD
Albert et al 2010187
KCNQ1 KCNH2
SCN5A KCNE1
KCNE2
60–70%
Americans of European
ancestry, general population
516/1522
2 intronic variants (1 in KCNQ1 and 1 in
SCN5A) were associated with SCD
SCN5A
1–4%
Americans of European
ancestry with coronary disease
67/91
No association was observed between SCN5A
polymorphisms or mutations with SCD
Burke et al 2005189
SCN5A (Y1102A)
9%
Blacks, general population
182/107
Y1102A was associated with unexplained
arrhythmic death and SCA
Splawski et al 2002190
SCN5A (Y1102A)
13%
Blacks, general population
23/100
Variant is associated with an increased risk
of SCD or medication induced QTc
prolongation
Gavin et al 2011191
␤2AR (Gln27Glu)
45%
Americans of European
ancestry, general population
492/1388
When combined with the 2 analyses below,
the ␤2AR polymorphism is associated with
SCD
Tseng et al 2008192
␤2AR and ␤1AR
30–40% (␤2AR)
10–30% (␤1AR)
Aborted SCD and history of
MI/CAD, 75% Americans of
European ancestry
107/388
No association was observed between any of
the ␤AR polymorphisms and SCD
Sotoodehnia et al 2006193
␤2AR (Gln27Glu)
43% whites,
19% blacks
American cohort (4441
European ancestry, 808
Blacks)
195/5249
The ␤2AR variant is associated with SCD in
whites but not blacks
Alpha2B-AR
48%
Finnish, population based
278/405
The deletion/deletion genotype of the
␣2B-adrenoceptor gene increased the risk for
SCD in middle-aged men
Hernesniemi et al 2008195
IL-18
26%
Finnish, population based
275/388
The IL-18 polymorphism is associated with
SCD
Mikkelsson et al 2002196
GPIa
35–40%
Finnish, population based
275/369
Polymorphisms on the glycoprotein Ia
receptor are not associated with SCD
Factor V Leiden
and PT 20210A
6–9%
American cohort (93%
European ancestry)
145/592
Mutations in these genes are not associated
with SCD
Mikkelsson et al 2001198
GPIb␣
23%
Finnish
255/367
The variant was associated with coronary
thrombosis, fatal MI, and SCD in middle-aged
men
Mikkelsson et al 2000199
GPIIIa
30–40%
Finnish, population based
281/385
The PlA1/A2 polymorphism of GPIIIa is a risk
factor for coronary thrombosis and SCD in
middle age
REN
15%
Americans of European
ancestry, population based
211/730
Variations in AGTR1 and AGTR2 are
associated with SCA risk in a
population-based case-control study
Study
Population
Findings/Notes
Ion channels
Stecker et al 2006188
Autonomic nervous system
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Snapir et al 2003194
Thrombotic and atherogenic
factors
Reiner et al 2002197
Angiotensin-converting
enzyme pathway
Sotoodehnia et al 2009200
AGTR1
AGTR2
ACE2
BDRK2
AGT
ACE
KNG1
SCD indicates sudden cardiac death; SCA, sudden cardiac arrest; ␤1AR, ␤1-adrenergic receptor; ␤2AR, ␤2-adrenergic receptor; MI, myocardial infarction; CAD,
coronary artery disease; and IL-18, interleukin 18.
Deo and Albert
Figure 7. Overview of genetic studies. Genome-wide association studies aim to identify common allelic variants that have a
low relative risk of disease. Evolution will select for variants that
carry a high relative risk of disease; as a result, they will be rare.
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in SCN5A may contribute to SCD risk among women in whom
the prevalence of structural heart disease is lower.29,39
GWAS of SCD
In addition to these candidate gene studies for SCD, GWAS
have been performed directly on SCD cases to identify novel
genetic variants associated with SCD risk. This unbiased approach has the potential to discover previously unsuspected
genetic variants and novel biological pathways involved in the
genesis of lethal ventricular arrhythmias. The number of validated loci achieving genome-wide significance for SCD, however, is much smaller than for other complex diseases. This
finding is likely due, in large part, to the smaller numbers of
SCD cases available for genetic analyses and greater heterogeneity with respect to underlying pathology and case definitions
in comparison with other complex phenotypes.
One recent study sought to minimize heterogeneity by focusing on a highly specific arrhythmic phenotype. In the AGNES
case-control study,203 a GWAS was performed among 505 cases
of VF and 457 controls, all presenting with a first ST-elevation
MI. SNPs on chromosome 21q21 were associated with VF at a
level of genome-wide significance. The strongest signal, which
was found at rs2824292, remained significantly associated with
VF (OR⫽1.51; 95% CI, 0.30 – 0.76; P⫽0.005) after adjustment
for baseline characteristics and was replicated in another 156
cases of VF arrest in the setting of an acute MI from the
ARREST study. The genetic locus is situated near the CXADR
gene, which encodes the coxsackievirus and adenovirus receptor
(CAR) protein.204,205 These proteins have a recognized role in
the pathogenesis of viral myocarditis206 and may also be involved in connexin localization at intercalated discs of AV nodal
myocytes.207
Another recently published GWAS used a broader spectrum
of SCD cases from case-control and cohort studies.179 A
genome-wide approach was implemented to identify variations
among 1283 SCD cases from 5 separate studies and 20 000
controls, all of European ancestry. The most significant SNPs in
this discovery phase were then genotyped in an additional 1730
SCD and VF cases and 10 530 controls of European ancestry.
The combined meta-analyses of all discovery and replication
Sudden Cardiac Death
631
populations resulted in the discovery of a novel marker at the
BAZ2B locus (bromodomain adjacent zinc finger domain 2B)
which reached genome-wide significance with a relatively
strong effect size (OR⫽1.92; 95% CI⫽1.57–2.34). The putative
risk allele was rare (minor allele frequency 1.4%) and in strong
linkage disequilibrium with genes critical in cardiogenesis and
formation of the autonomic nervous system. This finding of a
rare variant, which is unusual for GWAS, highlights the potential role that rare variants may play in SCD risk.
It should be noted that an unbiased evaluation of variants
associated with SCD in these 2 genome-wide studies did not
identify the same variants. This lack of replication, which is
commonly seen in genetic studies related to SCD, probably
relates to heterogeneity in the case definition. Although the case
definition used in the AGNES study is highly specific, it is also
quite selective and would not apply to the majority of SCDs in
the community.40 – 42 In contrast, the majority of cases in the
population-based samples were out-of-hospital SCD events defined broadly. However, the heterogeneity both within and
between studies probably limited the power to detect associations, even with a larger number of cases. Phenotypic homogeneity, therefore, is critical across studies, especially when pooling results in a genome-wide analysis to detect variants with
small effects. Larger sample sizes and a greater effort toward
establishing homogenous subphenotypes will be needed to
identify and replicate additional genetic variants associated with
SCD.
Future Directions
Although much is known regarding risk factors for SCD, there is
still a paucity of data for important subgroups within the
population, and established racial and sex differences are poorly
understood. In addition, our ability to accurately identify individuals most at risk for SCD within the population remains poor.
Unlike global CHD risk prediction, where there are widely
accepted predictive models, there are no similar models for SCD
risk prediction among the general population, despite multiple
studies reporting on individual risk factors. Risk stratification
algorithms based on findings from epidemiological studies that
evaluate traditional cardiovascular risk factors, lifestyle and
dietary habits, biological markers, and genetic variants in combination may aid in the identification of susceptible subgroups
within the population. It will also be critical to determine
whether novel markers associate with SCD to a greater extent
than with other manifestations of heart disease. Such markers
will not only improve risk stratification, but will also provide
insights into arrhythmic mechanisms within the population that
could lead to novel preventive and therapeutic strategies.
The heritability of SCD remains poorly understood with the
current data. Although candidate gene and genome-wide analyses have enlightened our appreciation for the intricacies of
cardiac electrophysiology, arrhythmias, and SCD, many questions remain. Very few of the SNPs identified or assessed in
these studies have been replicated, and many do not have clear
functional implications as of yet. Because of the rapid development of next-generation sequencing technologies, large-scale
sequencing projects are becoming possible that will allow the
examination of rare genetic variation as a component of SCD
risk. It is also possible that structural variations, including
632
Circulation
January 31, 2012
copy-number variants, inversions, and translocations, may contribute to SCD risk and will not be identified with standard
GWAS and sequencing techniques. To address this potential
complexity of the genetic architecture, large-scale collaborations
involving populations with synchronized definitions of SCD will
be necessary.
SCD is a complex disorder that has been a research and
clinical focus for several decades. As our understanding of
this condition continues to improve with epidemiological
studies, experimental investigations, and clinical trials, strategies to reduce the incidence and lethality of SCD across the
population remain important priorities. Low-risk interventions and therapies that are directed toward cardiovascular
disease in general and SCD specifically will likely help
reduce the burden of SCD in the population. In addition,
continued campaigns in SCD education and awareness
among the population remain important steps in reducing the
impact of this condition.
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Sources of Funding
Dr Deo is supported by National Institutes of Health grant
K23DK089118. This work was also funded by an Established
Investigator Award from the AHA to Dr. Albert and HL091069 from
the NHLBI to Dr. Albert.
Disclosures
Dr Albert is the Principal Investigator on research grants received
from National Heart, Lung, and Blood Institute, and St. Jude Medical
Inc, as well, to study genetic and biological markers as risk
predictors of sudden cardiac death. Dr Albert has previously received
funding from National Heart, Lung, and Blood Institute, and Boston
Scientific, as well, to study triggers and predictors of ventricular
arrhythmias in patients with implantable cardioverter-defibrillators,
and from Siemens Healthcare Diagnostics to study biomarkers and
prediction of sudden cardiac death.
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KEY WORDS: death, sudden
䡲
epidemiology
䡲
genetics
Epidemiology and Genetics of Sudden Cardiac Death
Rajat Deo and Christine M. Albert
Circulation. 2012;125:620-637
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023838
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Mort subite
Epidémiologie et génétique de la mort subite
Rajat Deo, MD, MTR ; Christine M. Albert, MD, MPH
e terme de mort subite (MS) se rapporte généralement à
un décès de cause cardiovasculaire survenu de manière
totalement imprévisible chez une personne atteinte ou non
d’une affection cardiaque préexistante. La spécificité de cette
définition varie selon que l’événement s’est ou non produit en
présence d’un témoin ; cela étant, la plupart des études ont
porté sur des cas dans lesquels le collapsus avait été constaté
par un tiers (la personne étant décédée dans l’heure ayant
suivi une modification brutale de son état clinique) ou sur
des décès survenus brutalement au cours des précédentes
24 heures.1–3 Par ailleurs, on parle d’arrêt cardiaque subit
dans le cas d’une MS récupérée grâce à une procédure de
réanimation documentée ou d’une MS qui a spontanément
avorté, l’intéressé ayant survécu à l’arrêt cardiaque.
L’incidence annuelle des MS aux Etats-Unis est comprise
entre 180 000 et 450 000 cas.4 Les variations dans les
estimations tiennent aux différences en matière de définitions
de la MS et de méthodes de suivi employées pour documenter
les cas.4,5 Dans les études prospectives récemment menées
à partir des informations recueillies aux Etats-Unis,6,7 aux
Pays-Bas,8 en Irlande9 et en Chine,10 les taux de MS varient de
50 à 100 cas pour 100 000 individus.3 Bien qu’il apparaisse
nécessaire de multiplier les observatoires afin de pouvoir
établir des estimations plus précises de l’incidence des MS,
il est néanmoins indubitable que le poids global de ces
événements au sein de la population demeure élevé. Alors que
les progrès accomplis dans le domaine de la prévention
primaire et secondaire ont notablement réduit la mortalité
globale imputable aux affections coronaires au cours des
trente années écoulées,11,12 l’impact sur l’incidence des MS a
été plus limité.13–16 Ces événements représentent aujourd’hui
encore plus de 50 % des décès de causes coronaires et entre
15 et 20 % de la mortalité globale.17,18 Dans certaines strates de
la population, loin de diminuer,19 les taux semblent en fait
augmenter.14,19 C’est pourquoi il apparaît essentiel de prévenir
les MS si l’on veut que la mortalité de cause coronaire
continue à diminuer.
En dépit des progrès majeurs réalisés en matière de
réanimation cardiorespiratoire20 et de soins ultérieurs, les taux
de survie après hospitalisation pour arrêt cardiaque dans
les grandes métropoles demeurent médiocres.21 Selon une
estimation récente, ils ne dépasseraient pas 7,9 % pour les
arrêts cardiaques survenus en milieu extrahospitalier et pris
en charge par le personnel urgentiste.6 De plus, les MS se
produisent majoritairement au domicile, en l’absence de tout
témoin.8,22 De ce fait, la mise à disposition de défibrillateurs
externes automatiques, qui a permis d’améliorer le taux
de récupération des arrêts cardiaques survenus sur la voie
publique,21 n’a qu’un impact limité en termes de diminution
de la mortalité globale par MS. C’est pourquoi, si l’on veut
significativement diminuer l’incidence de ces accidents, il y a
lieu de se doter de moyens de prévention primaire efficaces.
Etant donné que la majorité des MS survient dans la
population générale, la connaissance approfondie de
l’épidémiologie de ces événements peut permettre d’identifier
certains types d’interventions à faible risque susceptibles
d’être mises en œuvre à large échelle. De plus, les données
récemment acquises sur la génétique de la MS pourraient,
à terme, faciliter l’identification des sous-groupes à haut
risque au sein de la population générale ou révéler de
nouvelles cibles moléculaires accessibles à une intervention.
L
Caractéristiques démographiques :
âge, sexe et origine ethnique
L’incidence de la MS augmente fortement au cours de
l’avancée en âge indépendamment du sexe ou de l’origine
ethnique (Figure 1). Ainsi, l’incidence annuelle chez
l’homme est d’environ 100 cas pour 100 000 à 50 ans, mais
atteint 800 cas pour 100 000 à 75 ans.23 Bien que le risque
de MS augmente avec l’âge, le taux de décès de survenue
brutale est plus élevé dans les tranches d’âge inférieures,2,24,25
où la MS a un impact socio-économique plus important.
Quel que soit l’âge,26 l’incidence de la MS est plus faible chez
les femmes que chez les hommes, cela même après ajustement
en fonction des facteurs de risque coronaire.27 Il semblerait
toutefois que l’écart tende à se resserrer avec le temps.7,16
Les taux de MS ont, en effet, moins diminué chez les femmes
que chez les hommes, en particulier dans les tranches
d’âge inférieures.14 Cela pourrait en partie tenir au fait
que les femmes victimes de MS sont globalement moins
sujettes que les hommes aux coronaropathies. Près des
deux tiers des femmes qui décèdent de MS n’ont aucun
antécédent connu d’affection cardiaque, contre seulement
50 % des hommes.8,24,28 De plus, que l’on considère aussi
bien les personnes ayant survécu à un arrêt cardiaque29
que celles ayant présenté une MS,30 il semblerait que la
proportion d’événements survenus en l’absence d’anomalie
Laboratoire d’Electrophysiologie, Service de Médecine Cardiovasculaire, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Pennsylvanie, Etats-Unis (R.D.) ;
Service de Médecine Préventive et Cardiovasculaire, Centre de Prévention des Troubles du Rythme Cardiaque, Brigham and Women’s Hospital, Boston,
Massachusetts, Etats-Unis (C.M.A.).
Correspondance : Christine M. Albert, MD, MPH, Division of Preventive Medicine and Cardiovascular Medicine, Center for Arrhythmia Prevention,
Brigham and Women’s Hospital, 900 Commonwealth Ave E, Boston, MA 02215–1204, Etats-Unis. E-mail : [email protected].
(Traduit de l’anglais : Epidemiology and Genetics of Sudden Cardiac Death. Circulation. 2012;125:620–637.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation est disponible sur le site http://circ.ahajournals.org
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Page 347
Deo et Albert
Figure 1. Incidence de la mort subite selon l’âge, le sexe et
l’origine ethnique dans le programme de réanimation
cardiorespiratoire de Chicago. La population de l’étude comptait
6 451 patients, dont 3 207 Blancs et 2 910 Noirs. Adapté d’Albert
et al23 avec l’autorisation de l’éditeur. Copyright © Massachusetts
Medical Society, 1993.
structurale cardiaque soit plus élevée parmi les femmes
(Figure 2).
Il existe également, dans l’incidence de la MS, des différences
interethniques que l’on s’explique mal. Les hommes et les
femmes noirs semblent être victimes d’arrêts cardiaques
extrahospitaliers à un âge de plusieurs années inférieur à
celui des sujets blancs. Dans deux villes américaines, les taux
d’arrêts cardiaques se sont révélés plus élevés chez les Noirs
(risque relatif compris entre 1,3 et 2,8) que chez les sujets
blancs (Figure 3).23,31 Les données fournies par les certificats
de décès suggèrent également que la MS est plus répandue
parmi les Noirs américains que dans les autres groupes
ethniques, alors que les taux sont plus faibles chez les
Américains d’origine hispanique que dans les autres
communautés.14,32 De plus, les taux de survie après arrêt
cardiaque sont inférieurs chez les Africains.23,33 A Chicago, il a
été établi que le taux global de survie après arrêt cardiaque
extrahospitalier chez les sujets noirs atteignait seulement
31 % de celui observé chez les sujets blancs.23 Les sujets noirs
sont davantage exposés aux arrêts cardiaques survenant
en l’absence de témoin et qui ont pour origine immédiate
documentée un trouble du rythme tel qu’une activité
électrique sans pouls.23,34 Cela étant, la différence de taux de
survie ne semble pas seulement due au type d’anomalie
rythmique sous-tendant l’arrêt cardiaque. Même si l’on ne
retient que les événements imputables à une fibrillation
ventriculaire (FV) ou à une tachycardie ventriculaire sans
pouls, les taux de survie intrahospitalière sont de 27 %
inférieurs chez les sujets noirs.35 Selon le registre national
américain des réanimations cardiorespiratoires, cette
disparité semblerait être liée en grande partie (mais pas
totalement) au fait que les patients noirs sont pris en charge
dans des hôpitaux moins efficients en termes de résultats.35
Comme dans toute étude ayant trait aux différences
interethniques, il est difficile de faire la part entre les
facteurs socio-économiques et la prédisposition génétique
réelle.
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La mort subite
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Figure 2. Pathologies cardiaques structurales chez les personnes
ayant survécu à un arrêt cardiaque. Ces diagrammes à secteurs
décrivent les pourcentages d’affections cardiaques sous-jacentes
chez les sujets des deux sexes ayant survécu à un arrêt
cardiaque survenu en milieu extrahospitalier. L’âge moyen était de
58 ± 12 ans pour les hommes et de 55 ± 17 ans pour les femmes.
La maladie coronaire a été le diagnostic principal chez la majorité
des hommes. En revanche, les femmes ont été plus souvent
sujettes que les hommes à des troubles cardiaques d’origine non
ischémique, notamment à type de cardiomyopathie dilatée (19 %)
ou de valvulopathie cardiaque (13 %).29 MC : maladie coronaire ;
CMD : cardiomyopathie dilatée ; VC : valvulopathie cardiaque ;
C. cong. : cardiopathie congénitale ; spasme : spasme coronaire ;
VD : ventricule droit. Adapté d’Albert et al29 avec l’autorisation de
l’éditeur. Copyright © American Heart Association, Inc., 1996.
Figure 3. Comparaison des risques relatifs d’arrêt cardiaque
encourus par les Noirs et par les Blancs en fonction de la tranche
d’âge. Les barres figurent les intervalles de confiance à 95 %.
Adapté d’Albert et al23 avec l’autorisation de l’éditeur.
Copyright © Massachusetts Medical Society, 1993.
Mécanismes physiopathologiques
La physiopathologie de la MS est complexe et semble
nécessiter une interaction entre un événement transitoire
et un substrat sous-jacent. Ce processus génère une instabilité
électrique et un trouble du rythme ventriculaire létal, cela
étant suivi d’une défaillance hémodynamique. Bien qu’il soit
difficile de prévoir à quel moment ce type d’interaction est
appelé à devenir dangereux, divers facteurs de risque peuvent
jouer un rôle (Figure 4).
La maladie coronaire est le principal substrat pourvoyeur
de MS dans les pays occidentaux, en cause dans près de
75 % des cas.8,18,36,37 Les cas restants sont pour l’essentiel
imputables aux cardiomyopathies (dilatée, hypertrophique et
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Circulation
Septembre 2012
Figure 4. Eléments physiopathologiques majeurs responsables de l’instabilité électrique et de la survenue d’une mort subite. HTA :
hypertension artérielle ; Eco : événement coronaire ; ICC : insuffisance cardiaque congestive ; VG : ventriculaire gauche ; AGPI : acides gras
polyinsaturés ; AGNE : acides gras non estérifiés ; MS : mort subite.
ventriculaire droite arythmogène) et aux troubles électriques
primitifs en rapport avec l’existence de canalopathies.18
Dans près de 5 % des MS et des arrêts cardiaques, aucune
anomalie cardiaque notable n’est décelée lors d’une enquête
approfondie ou à l’autopsie.29,38,39 La maladie coronaire prédispose à la MS dans trois contextes généraux : (1) l’infarctus
aigu du myocarde, (2) l’ischémie sans infarctus et (3) les
anomalies structurales consistant, par exemple, en la
formation d’une cicatrice ou en une dilatation ventriculaire
secondaire à un infarctus ou à une ischémie chronique. Parmi
les individus qui décèdent brutalement d’un trouble coronaire,
19 à 27 %40,41 présentent des lésions anatomopathologiques
en faveur d’une nécrose myocardique et seulement 38 % des
personnes ayant survécu à un arrêt cardiaque sont sujettes à
une élévation de leurs paramètres enzymatiques témoignant
de la survenue d’un infarctus du myocarde.42 Dans les études
post-mortem, des plaques stables et des remaniements
chroniques isolés ont été mis en évidence chez environ 50 %
des patients coronariens victimes de MS,41,43,44 ce qui tend à
indiquer que l’événement peut parfois être secondaire à la
rupture d’une plaque d’athérosclérose ou à un infarctus du
myocarde (IDM) en phase aiguë, mais que cela n’est pas
l’éventualité la plus fréquente.
Il est permis de penser que, lorsqu’elle ne survient pas dans
un contexte d’IDM aigu, la MS est causée par une anomalie
électrique engendrée par un trouble du rythme ventriculaire,
lui-même provoqué par une ischémie ou un autre stimulus
arythmogène sur fond de cardiopathie chronique.45 Cette
hypothèse est difficilement vérifiable sachant que la plupart
des décès se produisent en l’absence de toute surveillance
médicalisée et que les individus qui font l’objet d’un tel
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monitorage forment une population hautement sélectionnée.
La fibrillation ventriculaire évolue en asystolie en l’espace de
quelques minutes, de sorte que, chez la majorité des patients
victimes d’une MS, l’examen immédiat effectué par le
personnel urgentiste met en évidence une asystolie ou une
activité électrique sans pouls.34 Lorsque la détermination
initiale du rythme peut être réalisée dans un délai relativement
court après la survenue du collapsus, le taux de tachyarythmies ventriculaires documentées augmente jusqu’à 75 à
80 % (Figure 5).42,46–49 Des études épidémiologiques menées
dans les années 1970 à 1990 sur des cohortes d’hommes50 et de
femmes24 suggèrent que 88 à 91 % des décès qui se produisent
dans l’heure qui suit l’apparition de symptômes seraient dus à
un trouble du rythme cardiaque. Cela étant, la proportion des
MS imputables à une FV semble diminuer au fil du temps.
Selon de récentes données émanant de services d’urgences
médicales,19 la FV constituerait moins souvent le trouble du
rythme inaugural, sa diminution d’incidence ne semblant pas
être totalement imputable à l’évolution des protocoles de
réanimation ou des caractéristiques des patients.51
Facteurs de risque
Cardiopathies structurales
La maladie coronaire et l’insuffisance cardiaque congestive
augmentent notablement le risque de MS encouru par les
individus.52 Dans l’étude de Framingham, l’existence d’une
coronaropathie a été associée à un risque de MS 2,8 à 5,3 fois
supérieur et celle d’une insuffisance cardiaque congestive a un
risque 2,6 à 6,2 fois plus élevé.27 Après un IDM, le risque de
MS est quadruplé chez la femme et décuplé chez l’homme.24,28
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Deo et Albert
Figure 5. Premier événement arythmique documenté lors
d’une mort subite liée à un trouble du rythme cardiaque.46
TV : tachycardie ventriculaire ; FV : fibrillation ventriculaire.
Adapté de Bayes de Luna et al46 avec l’autorisation de l’éditeur.
Copyright © Elsevier, 1989.
La mort subite
349
une reclassification des risques de MS en catégories cliniquement plus pertinentes que celles fondées sur la seule fraction
d’éjection ventriculaire gauche.65 Pour autant, comme cela est
le cas pour la fraction d’éjection ventriculaire gauche et pour
la plupart des autres facteurs prédictifs cliniques, les patients
identifiés par cette approche comme étant à haut risque
se sont révélés encourir un risque tout aussi élevé de décès
d’origine cardiovasculaire revêtant une forme autre que la
MS.53,66 Cet important risque de décès lié à des causes
concurrentes limite l’efficacité des traitements qui, telle la
pose d’un défibrillateur automatique implantable, visent
exclusivement à prévenir la MS. De plus, celle-ci constitue
souvent la première manifestation d’une maladie cardiovasculaire, de sorte que la stratification des niveaux de risque
chez les seuls patients à haut risque conduit à ignorer la
majorité des MS qui se produisent au sein de la population.
C’est pourquoi il est également nécessaire d’acquérir une
meilleure connaissance des facteurs de risque de MS présents
dans la population générale.
Facteurs de risque coronaire
Le risque absolu est maximal au cours des 30 premiers jours
qui suivent l’IDM et diminue ensuite progressivement au fil du
temps.53,54 L’incidence de la MS post-IDM connaît toutefois
une diminution parallèle à celle de la mortalité de cause
coronaire,54 des taux n’excédant pas 1 % par an étant
désormais rapportés chez les patients ayant bénéficié
d’un traitement médical optimal et d’une intervention de
revascularisation.55,56 Malgré tout, les taux de MS post-IDM
demeurent encore élevés dans certains sous-groupes de
patients.53 La dysfonction ventriculaire gauche et la classe
de la New York Heart Association sont de puissants facteurs
de risque de MS chez les patients atteints d’une cardiomyopathie, que celle-ci soit ou non de type ischémique,57 la
pose d’un défibrillateur automatique implantable ayant pour
effet d’allonger l’espérance de vie de ces patients à haut
risque.58,59 Les autres marqueurs d’atteinte structurale du
muscle cardiaque qui contribuent à augmenter le risque
de MS sont l’hypertrophie ventriculaire gauche,60,61 l’allongement de l’espace QTc62 et la réponse anormale de la fréquence
cardiaque à l’effort.63 Pour l’heure, aucun de ces marqueurs
n’a encore été incorporé aux algorithmes de stratification
des risques.
Bien que la présence d’une cardiopathie structurale
manifeste augmente fortement le risque de MS, chez la
plupart des patients qui sont victimes d’un arrêt cardiaque,
celui-ci ne se produit pas dans un contexte de diminution
documentée de la fraction d’éjection ventriculaire gauche en
deçà de 35 %.2,18,30,64 Cette observation rend compte de la
difficulté qu’il y a à concevoir des stratégies de prévention de
la MS, car les individus qui, selon les critères actuels,
encourent le risque le plus élevé ne représentent qu’une
faible fraction des MS qui surviennent dans la population.
Les résultats d’une récente étude menée chez des femmes
ménopausées atteintes de maladie coronaire patente mais
dont la fonction systolique était relativement préservée
suggèrent qu’une combinaison de facteurs de risque cliniques
et épidémiologiques faciles à rechercher pourrait permettre
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Etant donné que près de 80 % des hommes victimes de MS
présentent une maladie coronaire sous-jacente, il ressort que
les classiques facteurs de risque coronaire sont prédictifs
de MS dans la population générale. Les facteurs de risque
coronaire sur lesquels il est possible d’agir et dont la valeur
prédictive en termes de survenue d’une MS a été établie dans
diverses cohortes comprennent l’hypertension artérielle,
l’hypercholestérolémie, le diabète,67–69 l’insuffisance rénale,70,71
l’obésité et le tabagisme.24,27,72,73 Bien que la prévalence de la
maladie coronaire semble plus faible chez les femmes qui sont
victimes de MS que chez les hommes,29,30 les facteurs de risque
coronaire conventionnels demeurent néanmoins prédictifs
de MS parmi la population féminine.24,28,65 Le tabagisme
est notamment un important facteur de risque de MS, car
l’augmentation du risque qu’il induit dans la population
générale est du même ordre que celle imputable à l’IDM.24,43,44
La poursuite du tabagisme augmente le risque de nouvel
arrêt cardiaque,74 alors que l’arrêt du tabac est rapidement
suivi d’une diminution du risque de MS chez les sujets
coronariens.26,75,76 Le diabète et l’hypertension artérielle sont
également de puissants facteurs de risque de MS,67–69 de
récentes données ayant, de plus, montré que le diabète
pourrait être un intéressant élément à prendre en compte
dans la stratification des risques de MS, y compris dans
les populations à haut risque.77 Il semblerait que la
cholestérolémie soit surtout corrélée avec le risque de MS
chez le sujet jeune.24,28
Tous les facteurs de risque qui viennent d’être mentionnés
favorisent la survenue d’événements coronaires considérés
dans leur globalité et ne sont pas spécifiquement prédictifs de
MS ; de plus, hormis le diabète,65,77 l’atteinte rénale65,70,71 et
le tabagisme,75 ils ne semblent pas prédire le risque de MS
lorsqu’il existe une maladie coronaire avérée.52 Cela étant,
la modification des facteurs de risque coronaire connus a un
impact sur l’incidence de la MS à l’échelon de la population.
La diminution d’incidence des diverses manifestations de la
maladie coronaire, dont la MS, qui est observée depuis le
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Circulation
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milieu des années 1960 constitue une preuve indirecte du
succès des mesures visant à agir sur les facteurs de risque
coronaire.
Paramètres électrocardiographiques d’évaluation
du risque
Des travaux ont été menés pour déterminer si les caractéristiques de l’électrocardiogramme standard à douze dérivations,
telles que la fréquence cardiaque, la durée des complexes
QRS, l’espace QT et la repolarisation précoce, pouvaient être
retenues en qualité de facteurs de risque de MS. Des études de
populations ont ainsi montré qu’une fréquence cardiaque de
repos élevée78 et un espace QT de durée allongée augmentent
tous deux le risque de MS dans la population générale.62,79
L’allongement de la durée des complexes QRS est, lui aussi,
associé au risque de MS.80,81 L’attention s’est depuis peu
portée sur la repolarisation précoce (RP) en tant qu’autre
facteur de risque de MS et de décès de cause cardiovasculaire.
La RP est définie par l’ascension de la zone de jonction entre
la fin du complexe QRS et le début du segment ST (point J),
la présence d’une telle anomalie dans les dérivations électrocardiographiques inférieures ou latérales de l’ECG ayant été
rattachée à la survenue d’arrêts cardiaques subits et de FV
idiopathiques dans des études cas-témoins.82–84 Dans une
étude de population finlandaise, l’existence d’une RP donnant
lieu à un sus-décalage de plus de 0,2 mV dans les dérivations
inférieures s’est montrée corrélée avec une forte augmentation
du risque de décès lié à une cause cardiaque ou à un trouble du
rythme.85 Dans une analyse de suivi de cette même cohorte, la
RP n’est apparue associée au décès par survenue d’un trouble
du rythme que dans les cas où le segment ST était horizontal
ou descendant.84 Les individus qui présentaient une RP mais
chez lesquels le segment ST dessinait une pente rapidement
ascendante n’encouraient pas de risque important.
Facteurs de risque d’origine alimentaire
Des études observationnelles ont permis de rattacher
spécifiquement la consommation et le taux sanguin de
certains nutriments au risque de MS (Tableau 1).70,86–101
Plusieurs études épidémiologiques tendent à indiquer que la
consommation plus importante d’acides gras polyinsaturés
n-3 diminuerait le risque de MS de façon inversement
proportionnelle et ce, plus fortement encore que le risque
d’IDM non fatal.102–106 Dans quatre études observationnelles,
la consommation de poisson environ une ou deux fois par
semaine a eu pour effet d’abaisser le risque de MS de 42 à
50 %.102–105 L’ingestion d’acide α-linolénique, un acide gras
polyinsaturé n-3 à chaîne intermédiaire présent dans les
aliments d’origine végétale, a également contribué à diminuer
le risque de MS dans une étude observationnelle menée chez
la femme.106 Ces observations recueillies au sein de cohortes
d’individus en relativement bonne santé corroborent les
données expérimentales ayant objectivé un effet protecteur de
ces nutriments à l’égard de la sensibilité aux troubles du
rythme.107 Néanmoins, les essais cliniques randomisés n’ont
pas tous validé cette hypothèse. L’essai de prévention du
GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell’Infarto miocardico [groupe italien d’étude de la survie
après infarctus du myocarde]), qui visait à évaluer sur un
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mode ouvert les effets de la supplémentation en acides gras
polyinsaturés n-3 (prise journalière de 850 mg d’acide
d’eicosapentaénoïque et d’acide docosahexaénoïque) chez
11 324 patients ayant des antécédents d’IDM récent, a montré
que ce traitement avait induit une diminution significative de
45 % de l’incidence des MS, mais n’avait, en revanche, eu
aucun impact bénéfique sur les taux d’IDM et d’accidents
vasculaires cérébraux non fatals.108 Toutefois, deux essais
randomisés en double aveugle menés plus récemment sur les
acides gras polyinsaturés n-3 dans des cohortes de patients en
post-infarctus n’ont pas permis de confirmer cette influence
favorable sur le risque de MS.109,110 Dans les deux populations
étudiées, l’incidence de la MS a été nettement inférieure à
ce qui était attendu, ce qui porte à penser que ces essais
manquaient probablement de puissance. Cela signifie qu’il
sera encore plus difficile d’évaluer la capacité d’interventions
diététiques à réduire les taux de MS dans les populations chez
lesquelles le risque est plus faible.
L’ingestion d’alcool et celle de magnésium pourraient
également exercer un effet sélectif sur le risque de MS. Une
forte consommation d’alcool (au-delà de 5 verres par jour)
augmente le risque de MS,73 mais pas celui d’IDM non
fatal.111 Il semblerait, en revanche, que l’ingestion d’alcool en
quantités faibles à modérées (c’est-à-dire n’excédant pas un
demi-verre à un verre par jour) ait pour effet de diminuer le
risque de MS.112–114 La prise de magnésium pourrait également
influer sur la propension à la MS. Dans la Nurses’ Health
Study (étude américaine sur l’état de santé des infirmières), le
risque relatif de MS s’est révélé significativement abaissé chez
les femmes dont la ration alimentaire en magnésium se situait
dans le quartile le plus élevé. En outre, à chaque augmentation
de 0,25 mg/dl (1 ET) de la magnésémie a correspondu une
diminution de 41 % du risque de MS.87 La même relation
inverse entre magnésémie et MS a été rapportée dans
l’étude Atherosclerosis Risk in Communities (risque d’athérosclérose dans les communautés ethniques) ; cela étant, aucune
corrélation n’a été mise en évidence entre la mesure isolée de
la ration alimentaire en magnésium et le risque de MS.88
Pour terminer, des observations tendent à indiquer que
certains schémas alimentaires qui associent des nutriments
ayant des effets additifs et/ou synergiques115 contribuent à
réduire le risque de MS. Aussi bien des essais cliniques116 que
des études observationnelles117 ont démontré la diminution du
risque cardiovasculaire associée à l’adoption d’un régime de
type méditerranéen, consistant en une consommation plus
importante de fruits et légumes, de fruits à écale, de céréales
complètes et de poisson, une ingestion modérée d’alcool et
une faible consommation de viande rouge ou cuisinée. Le lien
paraît plus puissant pour les événements fatals que pour
ceux n’entraînant pas la mort et pourrait en partie tenir à la
protection exercée à l’égard des troubles du rythme
ventriculaire et de la MS.118 Les récentes données de la Nurses’
Health Study suggèrent que les femmes ayant des habitudes
alimentaires proches de ce régime dit méditerranéen
encourent un risque de MS significativement abaissé.119
Marqueurs biologiques
Au-delà des biomarqueurs nutritionnels décrits ci-dessus, de
nombreux travaux épidémiologiques ont évalué le rôle joué
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Mécanisme
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Marqueur du débit de
filtration glomérulaire
Population de patients atteints d’IDM-ST+95
(n = 356)
Cohorte de la Vienna Heart Failure (FEVG <35 %)100
(n = 452)
Multiple Risk Factor Analysis Trial (MRFAT,
patients en post-IDM)101 (n = 521)
La mort subite
AGNE : acides gras non estérifiés ; ARIC : Atherosclerosis Risk in Communities ; BNP : peptide natriurétique de type B ; CRP : C-réactive protéine ; FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; IDM : infarctus du
myocarde ; IDM-ST+ : infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST ; IL-6 : interleukine-6 ; LURIC : Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health ; MS : mort subite ; MUSIC : MUerte Súbita en Insuficiencia
Cardíaca ; NT Pro-BNP : fragment N-terminal du propeptide natriurétique de type B ; ICP : intervention coronaire percutanée ; PRIME : étude prospective de l’Infarctus du Myocarde ; PTH : parathormone.
Rénine
Deo et Albert
Les concentrations élevées de NT-pro-BNP à l’inclusion ont été indépendamment liées aux événements de MS après
un suivi de 16 ans
L’existence d’un taux élevé de NT-pro-BNP à l’entrée dans l’étude est apparue comme un facteur indépendant de
risque de MS au terme d’une période médiane de suivi de 12,5 ans
Après 3 ans de suivi, l’existence d’un taux augmenté de BNP à l’entrée dans l’étude s’est révélée être un facteur
indépendant de risque de MS chez les patients coronariens
Au cours d’une période de suivi de 3,5 ans, l’existence d’un taux augmenté de BNP à l’entrée dans l’étude s’est
montrée corrélée avec la survenue d’un MS après ajustement en fonction des facteurs de risque cliniques et de la FEVG
Chez les patients hospitalisés en vue de faire l’objet d’une ICP première pour un IDM-ST+, l’existence d’un taux
d’aldostérone augmenté à l’admission a été corrélée avec la survenue d’un décès ou d’un arrêt cardiaque récupéré sur
une période de suivi de 6 mois
Au cours d’une période médiane de suivi de 11,2 ans, l’existence d’un taux élevé de cystatine C à l’entrée dans l’étude
est apparue comme un facteur indépendant favorisant la MS chez le sujet âgé indemne de toute affection
cardiovasculaire
La réninémie mesurée à l’entrée dans l’étude s’est montrée corrélée avec la mortalité cardiovasculaire à long terme,
cela englobant notamment la MS et le décès lié à une insuffisance cardiaque
L’association d’un faible taux de vitamine D et d’un taux augmenté de PTH a constitué un facteur indépendant de risque
de MS chez le sujet d’âge avancé indemne de toute affection cardiovasculaire
Au cours d’une période médiane de suivi de 4 ans de cette cohorte de patients dialysés et atteints de diabète,
l’existence d’une carence sévère en vitamine D s’est montrée corrélée avec le risque de MS
Etude PRIME91
(n = 9 771 hommes)
Nurses’ Health Study92
(n = 121 700 femmes)
Physicians’ Health Study93
(n = 22 071 hommes)
Registre MUSIC,94 patients insuffisants cardiaques
non hospitalisés (n = 99)
Cardiovascular Health Study,70 exclusion des individus
présentant déjà une affection cardiaque (n = 4 482)
Le taux d’IL-6 mesuré à l’entrée dans l’étude est apparu comme un facteur indépendant de risque de MS au terme d’un
suivi de 10 ans, ce qui n’a pas été le cas des taux de CRP et de fibrinogène
Il n’a pas été objectivé de corrélation entre le taux de CRP mesuré à l’entrée dans l’étude et l’augmentation du risque
de MS sur une période de suivi de 16 ans
Une corrélation a été mise en évidence entre le taux de CRP mesuré à l’entrée dans l’étude et l’augmentation du risque
de MS sur une période de suivi de 17 ans
Sur une période de suivi de 3 ans, l’existence d’un taux élevé de ST2 soluble à l’entrée dans l’étude s’est révélée être
un facteur indépendant favorisant la MS
Paris Prospective Study89
(n = 5 250 hommes)
Cardiovascular Health Study90
(n = 428)
Résultats
Une corrélation inverse a été objectivée entre le taux d’acides gras n-3 à longue chaîne mesuré à l’entrée dans l’étude
et le risque de MS
L’élévation de la magnésémie et l’augmentation de la ration alimentaire en magnésium ont toutes deux contribué à
réduire le risque de MS
Le risque de MS est apparu significativement plus faible chez les participants dont la magnésémie se situait dans le
quartile le plus élevé que chez ceux qui présentaient des valeurs s’inscrivant dans le quartile le plus bas
Les taux plasmatiques d’AGNE mesurés à jeun à l’entrée dans l’étude se sont montrés corrélés de façon indépendante
avec le risque de MS après une période de suivi de 22 ans
L’élévation du taux plasmatique de phospholipides du type des acides gras trans-18:2 a eu pour effet d’augmenter le
risque de MS. En revanche, l’élévation du taux d’acides gras trans-18:1 a exercé l’effet inverse
Physicians’ Health Study86
(n = 278)
Nurses’ Health Study87
(n = 88 735)
Etude ARIC88 (n = 14 232)
Etude
Fibrose et remodelage
Etude LURIC,96 patients adressés en vue d’une
coronarographie (n = 3 303)
électrique
Vitamine D et Fibrose, remodelage électrique, Cardiovascular Health Study,97 exclusion des individus
présentant déjà une affection cardiaque (n = 2 312)
parathormone
effets métaboliques
Vitamine D
Fibrose et remodelage
German Diabetes and Dialysis
électrique
Study98 (n = 1 108)
Marqueurs neuro-hormonaux
BNP
Augmentation de la tension
Nurses’ Health Study92
(n = 121 700 femmes)
NT-Pro-BNP
myocardique
Cardiovascular Health Study99 (n = 5 447)
Cystatine C
Inflammation, stress oxydatif,
apoptose
ST2
Récepteur à l’interleukine-1,
fibrose myocardique
Marqueurs métaboliques
Aldostérone
Tension myocardique, fibrose,
remodelage électrique
CRP
Acides gras non Stabilisation membranaire
estérifiés
Acides gras
Inflammation, dysfonction
trans
endothéliale
Marqueurs inflammatoires
CRP, IL-6,
Inflammation, stress oxydatif,
fibrinogène
insulinorésistance
CRP
Inflammation, stress oxydatif
Marqueurs d’origine alimentaire
Acides gras n-3
Stabilisation des canaux
à longue chaîne
ioniques, inflammation
Magnésium
Repolarisation, stabilisation
membranaire
Biomarqueur
Tableau 1. Liens relevés entre les marqueurs biologiques et la mort subite dans les études prospectives
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par les perturbations des voies inflammatoires, métaboliques
et neuro-hormonales en tant que facteurs prédisposant à la
MS (Tableau 1). Dans plusieurs études épidémiologiques, les
taux de marqueurs biologiques ont été mesurés alors que les
participants étaient en majorité indemnes de toute pathologie
cardiovasculaire cliniquement significative. L’existence de
concentrations anormales pouvait, dès lors, constituer la
traduction d’altérations infracliniques de processus cardiovasculaires ayant pour effet de prédisposer l’individu concerné
à la MS. Les premiers stades du stress hémodynamique, de
l’instabilité des plaques d’athérosclérose et du remodelage
cardiaque ne sont décelables que par la mesure des biomarqueurs qui sont le reflet des processus inflammatoires,
des voies métaboliques et de la régulation neuro-hormonale.
Certaines données expérimentales suggèrent que ces
marqueurs moduleraient les mécanismes physiopathologiques
qui sous-tendent la maladie coronaire, l’insuffisance
cardiaque et les troubles du rythme cardiaque. Toutefois, bien
que nombre des études épidémiologiques prospectives à partir
desquelles ont été formulées ces conclusions aient porté sur de
vastes cohortes, elles n’ont permis d’enregistrer qu’un nombre
limité de MS. Les futures études devront être menées sur des
échantillons réunissant un nombre plus élevé de cas de MS
avec recueil de prélèvements sanguins sur un mode prospectif
pour pouvoir valider ces observations et tenter d’établir si
les marqueurs biologiques présentent ou non un intérêt
diagnostique120 pour le dépistage des individus à haut risque
au sein de la population générale.
Facteurs déclenchants
Le risque de MS auquel la population est soumise dépend
non seulement du substrat sous-jacent et de sa vulnérabilité
aux arythmies, mais aussi de la fréquence d’exposition
aux éléments favorisants de survenue aiguë ou facteurs
déclenchants (Figure 4). Ces facteurs tendent à augmenter
l’activité sympathique, ce qui est susceptible de provoquer
un trouble du rythme cardiaque et une MS.
Variations diurnes et saisonnières
Plusieurs études ont montré que les MS et les arrêts
cardiaques qui surviennent en milieu extrahospitalier
obéissent à un rythme circadien.121 L’incidence maximale est
observée entre 6 h du matin et midi,122 les arrêts cardiaques
secondaires à une FV connaissant un second pic, moins
marqué, en fin d’après-midi.123,124 Ce pic matinal de survenue
de la MS est aboli par les bêtabloquants,125 ce qui conforte le
rôle imputé à l’hyperactivation matinale du système nerveux
sympathique. Les variations d’incidence de la MS au cours de
la semaine et selon les saisons ont également été étudiées.
Le risque d’arrêt cardiaque126 et de MS127 en milieu extrahospitalier semble être maximal le lundi et présenter un nadir
pendant le week-end.126 Ces schémas de survenue portent
à supposer que l’activité et les influences psychologiques
pourraient jouer un rôle dans l’induction d’une MS. Il
a également été fait état de variations saisonnières dans
l’incidence des MS, celle-ci étant plus faible en été et en
augmentation pendant les mois d’hiver dans les deux
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hémisphères.127,128 Le risque de MS pourrait être influencé par
certains rythmes endogènes et par des facteurs environnementaux tels que la température, l’exposition au rayonnement solaire128,129 et autres conditions climatiques.
L’activité physique
L’exercice physique a sur le risque de MS des effets à la fois
bénéfiques et néfastes. La plupart des études,65,73,130–133
mais pas toutes,134,135 ont objectivé une relation inverse entre
l’augmentation de l’activité physique régulière et le risque
de MS ou d’arrêt cardiaque subit. Les données les plus
concordantes concernent l’entraînement physique de degré
modéré,65,73,131–133 que la majorité des travaux créditent d’un
impact bénéfique. S’il est démontré que l’exercice physique
exerce un effet favorable à long terme, il est tout aussi
clairement établi que la MS connaît une fréquence de
survenue supérieure à la moyenne pendant ou peu de temps
après les efforts intenses.136 Des études cas-témoins et de cas
croisés menées chez des hommes ont montré qu’un effort
physique énergique peut provoquer un arrêt cardiaque130 ou
une MS.135 Lorsque de tels efforts intenses sont pratiqués
sur une base régulière, cela atténue la majoration du risque ;
celui-ci demeure néanmoins significativement augmenté,
même chez les hommes les plus rompus aux efforts
physiques.137 Le risque engendré par l’effort semble être plus
faible chez les femmes,133 celles-ci étant beaucoup moins
souvent victimes de MS à l’occasion d’activités physiques
(Figure 6).137 L’effet exercé par les efforts sur la vulnérabilité
des plaques d’athérosclérose138 et sur le système nerveux
sympathique pourrait expliquer tout à la fois l’augmentation
transitoire du risque de MS engendrée par les efforts aigus et
l’atténuation de ce sur-risque associée à la pratique régulière
d’exercices physiques vigoureux.139,140 Les efforts de courte
durée diminuent l’activité vagale, ce qui provoque une
augmentation aiguë de la sensibilité à la fibrillation
ventriculaire,139 alors qu’un entraînement physique régulier
augmente le tonus vagal de base, ce qui renforce la stabilité
électrique du cœur.
En dépit de ces risques relatifs transitoires élevés, le risque
absolu de MS au cours d’une activité physique quelle qu’elle
soit est extrêmement faible dans la plupart des séries,141 ce
qui porte à penser que la survenue d’une MS imputable à
l’exercice physique constitue une éventualité relativement
rare. Dans une récente enquête nationale menée en France,
l’incidence annuelle des MS liées à l’activité physique au sein
de la population a néanmoins été estimée à 17 cas par million
d’habitants.137 Dans l’étude en question, le nombre absolu
de MS imputables à l’activité physique enregistré dans
la population générale (n = 770) s’est révélé très supérieur
à celui rapporté parmi les jeunes athlètes de compétition
(n = 50) et sur lequel le public focalise l’essentiel de son
attention.
Les facteurs psychosociaux
Le statut socio-économique médiocre, la dépression, l’anxiété,
l’isolement social et la tension psychologique sont autant de
facteurs dont il a été établi, dans diverses populations, qu’ils
augmentent la mortalité cardiovasculaire.142,143 Bien que
Page 353
Deo et Albert
La mort subite
353
Figure 6. Sports pratiqués lors des MS survenues à l’effort chez 820 sportifs français. N désigne le nombre absolu de MS survenues
pendant la pratique du sport considéré. Le pourcentage est celui des décès imputables à la pratique de ce sport. Les parties plus claires
représentent les nombres de femmes.137 MS : mort subite. Adapté de Marijon et al137 avec l’autorisation de l’éditeur. Copyright © American
Heart Association, Inc., 2011.
certains aient supposé que les corrélations observées
pouvaient être en partie sous-tendues par des mécanismes
arythmiques, quelques études ont examiné par une approche
prospective les liens unissant ces facteurs à la MS. L’incidence
de la MS est plus élevée dans les zones géographiques où le
niveau socio-économique est faible, le gradient de risque étant
encore plus marqué chez les individus âgés de moins de
65 ans.144 Des études de populations ont, par ailleurs, montré
que les facteurs de tension psychologique chronique tels que
les troubles anxieux ou la dépression favorisent également la
MS. Dans trois cohortes distinctes d’hommes145 et de
femmes,146 un lien direct a été objectivé entre l’existence d’une
anxiété phobique et le risque de MS, mais pas avec celui
d’IDM non fatal. La dépression a également été associée à
une augmentation des risques d’arrêt cardiaque147 et de MS
chez la femme non coronarienne.148 Outre les effets chroniques
des tensions psychosociales, un stress psychique aigu peut
lui aussi provoquer une MS. De brusques augmentations de
l’incidence des MS ont ainsi été observées dans des
populations confrontées à des catastrophes telles qu’un
tremblement de terre ou une guerre.149,150 Au-delà des
catastrophes, les événements traumatisants comme le décès
du conjoint ou la perte de son emploi contribuent également
à augmenter la mortalité globale151 et les MS152 parmi les
individus en bonne santé.
Prédisposition génétique à la MS
Au cours des dix années écoulées, les recherches menées sur
les fondements génétiques des arythmies héréditaires (AH)
rares ont permis de mieux comprendre la transmissibilité de la
vulnérabilité à l’égard des troubles du rythme ventriculaire.153
10:00:26:07:12
Page 353
La découverte de nouveaux gènes impliqués dans ces AH
ainsi que des effets exercés par les allèles mutants sur
l’électrophysiologie basale a conduit à supposer que des
variants ou des polymorphismes génétiques courants siégeant
dans ces mêmes régions pouvaient en partie rendre compte
de la composante familiale du risque de MS mise en évidence
par les études épidémiologiques. Par la suite, la finalisation
du Projet sur le génome humain a jeté les bases de l’identification d’un nouvel ensemble de gènes et de voies biologiques
impliqués dans les troubles de la conduction, les arythmies
cardiaques et la MS.
Etudes familiales
Plusieurs études ont montré qu’il existe une prédisposition
familiale à la MS.72,154–156 Celle-ci ainsi que les troubles
du rythme fatals tels que la FV sont souvent la première
manifestation d’un infarctus aigu du myocarde et semblent
présenter une tendance à l’agrégation dans certaines familles.
Deux études cas-témoins ont ainsi montré que la survenue
d’une MS chez un parent du premier degré constitue un
facteur indépendant de risque de FV155 ou de MS156 chez les
individus victimes d’un infarctus myocardique aigu (IMA).
Des observations similaires ont été rapportées dans une
étude de population prospective, au cours de laquelle les
antécédents parentaux de MS ont été documentés avant même
la survenue des décès. Sur une période de suivi de plus de
20 ans,72 l’existence de tels antécédents est apparue comme un
facteur indépendant de risque de MS (RR : 1,80 ; IC à 95 % :
1,11–2,88), mais non d’IDM fatal. En revanche, un
antécédent familial d’IDM fatal a seulement eu pour effet
d’augmenter le risque d’IDM fatal sans modifier le risque de
Page 354
354
Circulation
Septembre 2012
MS. Considérées dans leur globalité, ces données suggèrent
que l’agrégation familiale de la MS ou de la FV d’origine
ischémique pourrait être distincte de la prédisposition
familiale à l’IDM ou à la maladie coronaire. Les liens
constants mis en évidence entre les antécédents familiaux
de décès par trouble du rythme cardiaque et le risque de MS
dans la population générale ont conduit à plusieurs études
dont l’objectif était de rechercher les variants génétiques
susceptibles d’influer sur la vulnérabilité à l’égard des troubles
du rythme ventriculaire et de la MS au sein de la population.
Phénotypes intermédiaires de la MS :
les paramètres électrocardiographiques
Comme cela a déjà été évoqué plus haut, des liens ont été
établis entre le risque de MS et les mesures quantitatives
des paramètres électrocardiographiques, dont la fréquence
cardiaque et les durées des complexes QRS et des espaces QT.
Ces caractéristiques électrocardiographiques sont transmissibles et sous-tendues par de nombreuses influences
environnementales et génétiques.157–161 Cela a conduit des
équipes de généticiens du monde entier à s’unir pour
rechercher les variations génétiques courantes à l’origine de
ces traits quantitatifs par la réalisation d’études d’associations
pangénomiques (EAPG). Ces variants génétiques, dont
les effets sont généralement modestes, peuvent fournir de
nouveaux éclairages non seulement sur le système de
conduction cardiaque, mais aussi sur les événements
pathologiques liés à des troubles du rythme, dont la MS.
Les nouvelles mutations identifiées par cette approche
pourraient également être ensuite employées comme allèles
de susceptibilité à la MS dans la population.
L’espace QT
Trois EAPG entreprises pour analyser la variabilité de
l’espace QT parmi les individus d’ascendance européenne
sont récemment parvenues à leur terme.162–164 Au total, ce sont
près de 30 000 personnes qui ont été ainsi étudiées.163,164
Environ la moitié des loci découverts grâce à ces analyses non
biaisées se situent au voisinage des gènes (KCNQ1, KCNH2,
KCNE1 et SCN5A) responsables du syndrome du QT long,
qui est une affection monogénique (Tableau 2). Le signal à la
fois le plus puissant et le plus constant siège au sein du gène
NOS1AP, qui code pour une protéine adaptatrice de la
monoxyde d’azote synthétase de type 1.162 L’emploi de
modèles traductionnels a permis d’établir que ce gène module
la repolarisation myocardique,165 les variants de NOS1AP
influant, par ailleurs, sur le risque de syndrome du QT
long.166,167 Près de la moitié des variants génétiques identifiés
par ces EAPG sont portés par des loci auxquels il n’avait
jusqu’alors été attribué aucun rôle dans l’électrophysiologie
cardiaque ni dans la régulation de la repolarisation
myocardique. Conjointement, ces mutations rendent compte
d’environ 5 à 6 % de la variabilité de l’espace QT.
Le complexe QRS
Une récente méta-analyse pangénomique de 14 études ayant
porté sur un total de 40 407 individus d’origine européenne a
identifié 22 loci ayant une influence sur la durée des complexes
10:00:26:07:12
Page 354
QRS (Tableau 2).168 Certains de ces loci siègent au sein ou
à proximité des gènes impliqués dans la conduction
ventriculaire, tels ceux codant pour les canaux sodiques,
les facteurs de transcription et les protéines de transport du
calcium. En outre, différents loci interviennent dans des
processus biologiques qui n’avaient pas été identifiés
jusqu’alors. Plusieurs de ces loci influent également sur
l’espace PR et l’espace QT, mais l’effet exercé sur ce dernier est
le plus souvent de direction opposée. L’ensemble de ces loci
rend compte d’environ 5,7 % de la variance observée dans la
durée des complexes QRS. Le signal le plus puissant siège au
sein ou au voisinage de deux gènes, SCN5A et SCN10A, qui
codent respectivement pour les sous-unités α des canaux
sodiques Nav1.5 et Nav1.8. Le locus associé à SCN5A est
connu pour favoriser divers types d’arythmies héréditaires ;
en revanche, le rôle joué par SCN10A dans la conduction
cardiaque n’a été découvert qu’après qu’une première EAPG
a eu objectivé l’influence qu’il exerçait sur les durées
de l’espace PR et du complexe QRS.169,170 Des modèles
expérimentaux suggèrent que le transcrit et le produit de
SCN10A seraient exprimés dans les tissus cardiaques tant
chez la souris que chez l’homme,169 leur localisation étant
supposée être le faisceau de His chez la première.168
L’espace RR
Les EAPG ont permis d’identifier 9 loci qui influent sur la
fréquence cardiaque dans les populations d’ascendance
européenne (Tableau 2).170,171 Deux de ces loci ont été
découverts chez des individus originaires d’Asie de l’Est.172
L’un des variants décrits aussi bien chez les Européens que
chez les Asiatiques siège sur le chromosome 6q22, à proximité
du gène GJA1. Ce dernier code pour la protéine des jonctions
communicantes et est indispensable au synchronisme des
contractions cardiaques. Il s’agit d’un élément majeur des
jonctions communicantes cardiaques,173 dont il apparaît,
en outre, qu’il est impliqué dans la genèse des troubles du
rythme.174,175
Facteurs génétiques sous-tendant les variations des
phénotypes électrocardiographiques à l’origine
d’une prédisposition allélique à la MS
Plusieurs des polymorphismes mononucléotidiques (PMN) et
des loci à l’origine de variations des phénotypes électrocardiographiques ont été étudiés quant à leurs liens particuliers avec
la MS. Des variants de NOS1AP ont ainsi été identifiés
comme contribuant au risque de MS dans trois études
distinctes.176–178 Dans une analyse groupée de 334 MS
survenues chez des participants blancs à l’Atherosclerosis
Risk In Communities Study (étude sur le risque d’athérosclérose dans les communautés ethniques) et à la Cardiovascular Health Study (étude sur la santé cardiovasculaire),
le marquage des PMN a permis d’identifier deux variants
introniques de NOS1AP qui se sont révélés responsables de
MS, y compris après ajustement en fonction de l’espace QT. Il
est d’ailleurs intéressant de noter que le variant pour lequel la
relation s’est révélée la plus forte (rs12567209) n’exerce
aucune influence sur la durée de l’espace QT. Une étude de
suivi de la cohorte de Rotterdam a confirmé la responsabilité
Page 355
Deo et Albert
Tableau 2.
La mort subite
355
Variants génétiques des traits électrocardiographiques identifiés par les études d’associations pangénomiques
Gène/région
PMN
Fréquence de
l’allèle codé
Eff. (ms)
Commentaires
Espace QT
1p36
1q24
RNF207
ATP1B1
rs846111
rs10919071
0,29
0,87
1,5
2,0
1q23
NOS1AP
rs12143842
0,24
3,2
3p22
SCN5A
rs12053903
0,34
–1,2
6q22
rs11756438
0,47
1,4
7q36
7q36
11p15
11p15
16p13
16q21
17q12
c6orf204,
SLC35F1,
PLN
KCNH2
KCNH2
KCNQ1
KCNQ1
LITAF
NDRG4
LIG3
rs2968864
rs4725982
rs2074238
rs12576239
rs8049607
rs7188697
rs2074518
0,25
0,22
0,06
0,13
0,49
0,74
0,46
–1,4
1,6
–7,9
1,8
1,2
1,7
–1,1
17q24
KCNJ2
rs17779747
0,35
–1,2
21q22
KCNE1
rs1805128
0,01
0,88
On ignore la fonction de ce locus
ATP1B1 code pour une protéine transmembranaire qui maintient les
gradients transmembranaires d’ions Na+ et K+
La monoxyde d’azote synthétase neuronale de type 1 régule le cycle du
calcium dans le réticulum endoplasmique
Des variants rares de SCN5A sont responsables de syndromes du QT
long de type 3 et de syndromes de Brugada
Le PLN inhibe la Ca2+ ATPase au sein du réticulum endoplasmique cardiaque.
L’augmentation d’activité du PLN est impliquée dans le développement de
cardiomyopathies et de tachycardies ventriculaires
Des variants rares de KCNH2 sont responsables de syndromes congénitaux
du QT long de type 2 et de syndromes du QT court de type 1
Des variants rares de KCNQ1 sont responsables de syndromes du QT long de
type 1 et de syndromes du QT court de type 2
Ce gène n’a aucune influence connue sur la repolarisation myocardique
Locus nouvellement identifié comme agissant sur la repolarisation myocardique
LIG3 code pour la réparation de l’ADN ligase III ; le mécanisme de
modulation de la repolarisation est inconnu
Des variants rares provoquent la maladie de Fabry (ou syndrome d’Anderson),
qui se caractérise par une paralysie périodique, une dysmorphie et des
troubles du rythme ventriculaire
Des variants rares de KCNE1 sont responsables de syndromes du
QT long de type 5
NFIA
rs9436640
0,46
–0,59
1p32
CDKN2C
rs17391905
0,05
–1,35
1p13
CASQ2
rs4074536
0,29
–0,42
2p22
HEATR5B,
STRN
CRIM1
rs17020136
0,21
0,51
rs7562790
0,40
0,39
3p22
SCN10A,
SCN5A
rs9851724
0,33
–0,66
3p14
rs4687718
0,14
–0,63
3p14
5q33
TKT, PRKCD,
CACNA1D
LRIG1, SLC25A26
HAND1, SAP30L
rs2242285
rs13165478
0,42
0,36
0,37
–0,55
6p21
CDKN1A
rs9470361
0,25
0,87
6q22
C6orf204,
SLC35F1, PLN
rs11153730
0,49
0,59
7p14
7p13
10q25
TBX20
IGFBP3
VTI1A
rs1362212
rs7784776
rs7342028
0,18
0,43
0,27
0,69
0,39
0,48
Chromosome
Complexe QRS
1p31
2p21
10:00:26:07:12
Page 355
L’influence exercée par le facteur nucléaire I sur la durée des complexes
QRS demeure mal cernée
Ce gène inhibe les kinases cycline-dépendantes et régule la croissance
cellulaire
La calséquestrine 2 est une protéine de transport du calcium qui régule
l’ouverture des récepteurs à la ryanodine. Des mutations de CASQ2
ont été reconnues responsables de TVPC
La striatine est une protéine de liaison de la calmoduline qui a récemment été
mise en cause dans le développement de CVDA dans un modèle canin
CRIM1 est exprimé dans les tissus cardiaques et code pour une protéine
transmembranaire susceptible de se lier à divers membres de la
superfamille des ligands du TGF-β
Ces gènes codent tous deux pour des canaux sodiques voltage-dépendants
et jouent un rôle important dans la conduction cardiaque. SCN5A
influe également sur l’espace QTc
TKT est une enzyme qui intervient dans de multiples voies métaboliques
LRIG1 est activé dans les affections malignes
HAND1 code pour un facteur de transcription indispensable au développement
cardiaque. Certaines mutations ont été identifiées comme responsables de
malformations septales et de troubles du rythme ventriculaire
CDKN1A est un inhibiteur des kinases cycline-dépendantes qui joue un rôle
important dans le développement des voies de conduction cardiaque. Il pourrait
également faciliter la constitution des jonctions communicantes
Le PLN cardiaque régule l’entrée du calcium dans le réticulum endoplasmique
médiée par SERCA2a. Ce locus influe également sur la durée de l’espace QTc
et sur le diamètre télédiastolique du ventricule gauche
TBX20 régit le développement des ventricules gauche et droit
On ignore la fonction de ce locus
On ignore la fonction de ce locus
(Suite)
Page 356
356
Circulation
Tableau 2.
Septembre 2012
Suite
Gène/région
PMN
Fréquence de
l’allèle codé
Eff. (ms)
Commentaires
10q11
DKK1
rs1733724
0,25
0,49
12q24
12q24
TBX5
TBX3
rs883079
rs10850409
0,29
0,27
0,49
–0,49
13q22
KLF12
rs1886512
0,37
–0,40
14q24
17q22
17q21
18q21
Espace RR
1q32
SIPA1L1
PRKCA
GOSR2
SETBP
rs11848785
rs9912468
rs17608766
rs991014
0,27
0,43
0,16
0,42
–0,50
0,39
0,53
0,42
DKK1 intervient dans le développement axial de l’embryon. Par ailleurs,
il inhibe la voie de signalisation de Wnt, qui est un important
modulateur de l’activité de la connexine 43
TBX3 et TBX5 codent tous deux pour des facteurs de transcription présents
dans les voies de conduction cardiaque. TBX5 (activateur) s’oppose à TBX3
(répresseur) dans la régulation de gènes myocardiques tels que GJA1. Des
mutations de TBX3 et TBX5 sont à l’origine de syndromes héréditaires rares
caractérisés par des anomalies structurales et des troubles de la conduction
L’influence exercée par ce facteur de transcription sur la durée des
complexes QRS demeure mal cernée
Contribue à la signalisation de Wnt et au développement cardiaque
La protéine kinase C modifie la charge du réticulum endoplasmique en ions Ca2+
On ignore la fonction de ce locus
On ignore la fonction de ce locus
CD46,
LOC148696
rs12731740
0,03
–5,9
6q22
GJA1
rs9398652
0,49
–12,7
6q22
SLC35F1, PLA
rs281868
0,44
7q22
SLC12A9
rs314370
0,94
9,65
7q22
11q12
12q24
UfSp1
FADS1
GPR133
rs12666989
rs174547
rs885389
0,07
0,91
0,30
–9,31
4,20
–14
14q12
14q12
14q12
MYH6
MYH6
MYH7
rs452036
rs365990
rs223116
0,62
0,38
0,77
–9,65
9,80
–4,47
Chromosome
1,50
L’influence exercée par ce locus sur la fréquence cardiaque demeure
mal cernée. Celui-ci a été identifié dans des études menées aussi bien
chez des sujets blancs que dans d’autres groupes raciaux
GJA1 code pour Cx43, une protéine de la famille des connexines qui est l’un des
éléments constitutifs des jonctions communicantes cardiaques. Ce gène régit le
synchronisme des contractions cardiaques. Des mutations de GJA1 ont été
identifiées comme impliquées dans le syndrome d’hypoplasie du cœur gauche
Ce locus, qui est situé à plus de 3 Mb de GJA1, influe également sur la durée de
l’espace QTc. Le PLN intervient également dans le couplage excitationcontraction et dans la signalisation calcique intracellulaire
Ce gène code pour une protéine qui interagit avec le cotransporteur des ions Cl–
On ignore la fonction de ce locus
FADS1 a été précédemment décrit comme influant sur le taux de cholestérol
Ce locus code pour un récepteur couplé à la protéine G et est exprimé à
la fois dans les oreillettes et dans les ventricules
Il existe deux isoformes différentes du MYHC sarcomérique : l’α-MYHC
(codé par MYH6) et le β-MYHC (codé par MYH7). Des mutations de ces
gènes ont été reconnues responsables de diverses cardiomyopathies
PMN : polymorphisme mononucléotidique ; Eff. : efficience ; PLN : phospholamban ; TVPC : tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique ; CVDA :
cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène ; TGF-β : facteur de croissance transformant bêta ; TKT : transkétolase ; MYHC : chaîne lourde de la myosine.
du variant en question dans les analyses limitées aux MS
survenues en présence de témoins177 ; en revanche, cette
observation n’a pas été corroborée par une étude cas-témoins
menée dans l’Oregon.178 Les investigateurs de cette dernière
ont décrit un autre variant, corrélé avec le PMN rs12567209 et
pour lequel le lien dépassait à peine le seuil de significativité.
Une récente étude ayant porté sur 1 283 cas de MS a examiné
le rôle joué dans la survenue de tels événements par 49 loci
indépendants, dont NOS1AP, qui conditionnent les phénotypes électrocardiographiques intermédiaires représentés par
l’espace QT, la durée des complexes QRS et la fréquence
cardiaque.179 Parmi ces différents loci, seul TKT/CACNA1D/
PRKCD (dont il avait déjà été établi qu’il influe sur la durée
des complexes QRS) s’est montré corrélé avec le risque de MS
après ajustement en fonction des variables multiples. Il est
toutefois apparu que l’allèle à l’origine de l’élargissement des
complexes QRS contribue à réduire le risque, ce qui est à
l’opposé de ce que l’on prévoyait sur la base du lien existant
entre la durée desdits complexes et la MS.
10:00:26:07:12
Page 356
Les variants courants qui viennent d’être évoqués exercent
tous des effets relativement modestes sur les paramètres
électrocardiographiques, de sorte que leurs liens avec la MS
peuvent être difficiles à objectiver, même en analysant de
vastes populations. Certains ont donc tenté de combiner les
variants en un score de risque génétique afin d’augmenter
la puissance de détection des associations. Récemment, la
totalité des PMN recensés dans le génome entier comme
exerçant une influence significative sur l’espace QT ont été
incorporés à un score de génotype QT, qui a été ensuite évalué
quant à sa valeur prédictive du risque de MS dans deux études
de cohortes finlandaises.180 Ce score génotypique s’est révélé
corrélé de façon linéaire avec l’espace QT et a expliqué 8,6 %
de la variance de ce paramètre au sein des populations
étudiées. Aucune relation linéaire n’a, en revanche, été
objectivée entre le score génotypique et le risque de MS pour
les 116 cas de MS qu’ont totalisés les deux cohortes, qui
n’offraient peut-être pas une puissance suffisante. De ces
données, il ressort clairement que les variants génétiques
Page 357
Deo et Albert
identifiés par les études pangénomiques menées sur les
marqueurs électrocardiographiques peuvent fournir des
informations d’un grand intérêt pour de futures recherches
traductionnelles et expérimentales, mais ne suffiront pas
à expliquer l’héritabilité de la MS.
Phénotypes intermédiaires de la MS :
la maladie coronaire
Compte tenu de la prévalence élevée des coronaropathies,
souvent méconnues chez les sujets victimes de MS, les variants
génétiques associés à la maladie coronaire peuvent également
être recherchés en tant qu’allèles de prédisposition à la MS
dans la population générale. L’identification des variants qui
influent sur les deux traits à la fois peut, en effet, permettre de
mieux cerner les processus biologiques qui prédisposent les
individus coronariens à la MS. Des groupes de collaboration
internationaux ont réalisé des méta-analyses à partir d’EAPG
afin d’augmenter la puissance d’identification des loci qui
sous-tendent la maladie coronaire dans des populations
européennes, noires américaines et d’Asie du Sud-Est.181–183 La
méta-analyse la plus récente, qui a porté sur plus de 22 000 cas
de maladie coronaire tant en phase de recherche que de
réplication, a confirmé l’existence de 10 loci déjà connus
comme associés au risque de coronaropathie et en a identifié
13 nouveaux.181 La plupart de ces loci siègent dans des
régions géniques dont, jusqu’alors, on ne soupçonnait pas
l’implication dans la pathogenèse de la maladie coronaire. Le
site pour lequel l’association demeure la plus puissante est une
région du chromosome 9p21 qui était déjà connue pour
réguler l’expression de CDKN2A et CDKN2B, deux gènes
inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes184 dont on sait
qu’ils jouent un rôle majeur dans la prolifération, la
sénescence et l’apoptose cellulaires.185 Les PMN localisés à la
région 9p21 ont été directement rattachés au risque de MS par
une méta-analyse ayant porté sur 492 cas survenus chez des
individus blancs dans six études de cohortes prospectives.186
Aucun des autres loci dont les EAPG avaient établi la
responsabilité dans la maladie coronaire ne s’est révélé
impliqué dans le risque de MS.
La mort subite
357
la thrombose, l’athérogenèse et le système rénineangiotensine-aldostérone.178,187–200 Dans ces travaux, la
prévalence des variants alléliques a été d’au moins 5 % et
a souvent atteint 50 à 60 % de la population témoin. Cela
autorise à considérer que ces variants ne doivent que
modestement influer sur le risque de MS dans la mesure où
un variant particulièrement dangereux est appelé à évoluer
au cours du temps en une mutation rare dans le patrimoine
génétique humain (Figure 7). Dans leur immense majorité,
les liens rapportés n’ont pas été confirmés par des études
ultérieures. Parmi les gènes candidats explorés, les variants qui
codent pour les polymorphismes affectant les acides aminés
des récepteurs β2-adrénergiques (Gln27Glu dans β 2AR)
chez les Blancs191,193 et de la sous-unité α du canal sodique
cardiaque Nav1.5 (Y1102A dans SCN5A) chez les Noirs
américains189,190,201 ont été identifiés comme impliqués dans
la MS ou les événements arythmiques dans au moins
deux études ; toutefois, les résultats n’ont pas toujours été
concordants.192
Variants rares
Etant donné la létalité élevée de l’arrêt cardiaque subit, il n’est
pas exclu que son architecture génétique soit plus proche de
celle des arythmies héréditaires peu courantes, qui repose sur
des allèles rares ayant une pénétrance variable. La meilleure
méthode d’identification de ces allèles rares est le séquençage
direct, qui, grâce aux techniques de seconde génération, est
rapidement en train de devenir beaucoup plus largement
accessible. A notre connaissance, très peu d’études ont été
menées en employant le séquençage pour rechercher les
variations rares parmi les cas non sélectionnés de MS
survenus dans des populations d’adultes.188,202 Dans 113 cas de
MS, il a été possible d’effectuer le séquençage direct de
la totalité de la séquence codante et des jonctions d’épissage
de cinq gènes, SCN5A, KCNE1, KCNE2, KCNQ1 et KCNH2,
codant pour des canaux ioniques et impliqués dans la
survenue d’arythmies héréditaires.202 Chez 53 hommes, ce
séquençage n’a objectivé aucune variation isolée ou rare de la
Analyses des gènes candidats
potentiellement pourvoyeurs de MS
Ces recherches des variants génétiques associés aux
phénotypes intermédiaires ont été complétées par des
études fondées sur la méthode des gènes candidats afin
d’identifier les allèles de prédisposition à la MS. Cette
approche, qui consiste à formuler des hypothèses, a été
appliquée à plusieurs voies biologiques impliquées dans
la survenue de troubles du rythme cardiaque et de MS à
fondement monogénique au sein de la population.
Variants courants
Des études menées indépendamment les unes des autres et en
employant des méthodologies et des définitions différentes
(Tableau 3) ont recherché les influences potentiellement
exercées sur le risque de MS par les polymorphismes des gènes
jouant des rôles essentiels dans la propagation des influx
électriques, la conduction cardiaque, l’activation sympathique,
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Figure 7. Synopsis des études génétiques. Les études
d’associations pangénomiques visent à identifier les variants
alléliques courants qui induisent un faible risque relatif de
morbidité. L’évolution tend à ne conserver que les variants à
l’origine d’un haut risque relatif de morbidité, ce qui rend compte
de leur rareté.
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358
Circulation
Tableau 3.
Septembre 2012
Gènes candidats potentiellement responsables de MS dans la population générale
Gènes
Fréquence de
variation allélique
CASQ2, GPD1L
10–45 %
60–70 %
Stecker et al 2006188
KCNQ1, KCNH2,
SCN5A, KCNE1,
KCNE2
SCN5A
Burke et al 2005189
SCN5A (Y1102A)
9%
Américains d’ascendance
européenne, population
générale
Américains d’ascendance
européenne, population
générale
Américains d’ascendance
européenne atteints de
maladie coronaire
Noirs, population générale
Splawski et al 2002190
SCN5A (Y1102A)
13 %
Noirs, population générale
23/100
Système neurovégétatif
Gavin et al 2011191
β2AR (Gln27Glu)
45 %
Américains d’ascendance
européenne, population
générale
492/1 388
Tseng et al 2008192
β2AR et β1AR
30–40 % (β2AR)
10–30 % (β1AR)
107/388
β2AR (Gln27Glu)
43 % chez les Blancs,
19 % chez les Noirs
Alpha2B-AR
48 %
MS avortée et antécédents
d’IDM ou de maladie
coronaire, 75 % d’Américains
d’ascendance européenne
Cohorte américaine
(4 441 sujets d’ascendance
européenne, 808 Noirs)
Finlandais, étude de
population
Etude
Canaux ioniques
Westaway et al 2011178
Albert et al 2010187
Sotoodehnia et al 2006193
Snapir et al 2003194
Facteurs thrombotiques et athérogènes
Hernesniemi et al 2008195
IL-18
Mikkelsson et al 2002196
1–4 %
26 %
Population
N (cas de
MS/témoins)
670/299
Les polymorphismes de ces gènes sont
impliqués dans la MS
516/1 522
Deux variants introniques (intéressant
respectivement KCNQ1 et SCN5A) ont
été reconnus responsables de MS
Aucun lien n’a été identifié entre les
polymorphismes ou les mutations de
SCN5A et la MS
Un lien a été établi entre Y1102A et la
survenue de décès inexpliqués à
fondement arythmique et d’ACS
Le variant contribue à augmenter les
risques de MS et d’allongement de
l’espace QTc d’origine
médicamenteuse
67/91
182/107
Le variant β2AR est responsable de MS
chez les Blancs mais pas les Noirs
278/405
Le génotype délétion/délétion du gène
codant pour les récepteurs α2Badrénergiques augmente le risque de
MS chez l’homme d’âge moyen
Finlandais, étude de
population
Finlandais, étude de
population
275/388
Cohorte américaine (93 %
d’individus d’ascendance
européenne)
Finlandais
145/592
Le polymorphisme du gène IL-18 est
responsable de MS
Les polymorphismes du gène codant
pour les récepteurs à la glycoprotéine
Ia n’ont pas d’influence sur le
risque de MS
Les mutations de ces gènes ne sont pas
responsables de MS
35–40 %
6–9 %
Mikkelsson et al 2001198
Facteur V de
Leiden et
PT 20210A
GPIbα
Mikkelsson et al 2000199
GPIIIa
30–40 %
Finlandais, étude de
population
281/385
15 %
Américains d’ascendance
européenne, étude de
population
271/730
Voie de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
Sotoodehnia et al 2009200
REN
AGTR1
AGTR2
ACE2
BDRK2
AGT
ACE
KNG1
23 %
En combinant les données avec celles
des deux analyses ci-dessous, le
polymorphisme de β2AR contribue à
augmenter le risque de MS
Aucun des polymorphismes des gènes
βAR n’a pu être relié au risque de MS
195/5 249
GPIa
Reiner et al 2002197
Commentaires
275/369
255/367
Le variant a été reconnu responsable de
thrombose coronaire, d’IDM fatal et de
MS chez l’homme d’âge moyen
Le polymorphisme PIA1/A2 du gène GPIIIa
est un facteur de risque d’infarctus du
myocarde et de MS chez les individus
d’âge moyen
Les mutations d’AGTR1 et d’AGTR2 ont
été identifiées comme des facteurs
d’augmentation du risque d’ACS dans
une étude de population cas-témoins
ACS : arrêt cardiaque subit ; β 1AR : récepteur β 1-adrénergique ; β 2AR : récepteur β 2-adrénergique ; IDM : infarctus du myocarde ; IL-18 : interleukine-18 ;
MS : mort subite.
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Deo et Albert
séquence codante de l’un quelconque des gènes codant pour
des canaux ioniques.188 Chez 60 femmes victimes de MS,
six mutations faux-sens rares (10 %) ont été identifiées, qui
intéressaient le gène des canaux sodiques cardiaques
(SCN5A).202 La fréquence globale de ces variants rares de
SCN5A s’est révélée significativement plus élevée dans les cas
de MS que chez 733 témoins issus de la même population
(1,6 % ; p = 0,001) ; de plus, quatre des cinq variants étaient à
l’origine de discrètes altérations de la fonction des canaux
ioniques. Ces observations permettent de penser que, même
si elles ne constituent pas des causes courantes de MS, les
mutations fonctionnellement conséquentes et les variations
rares de SCN5A pourraient contribuer au risque de MS
chez les femmes, population dans laquelle la prévalence des
cardiopathies structurales est plus faible.29,39
EAPG de la MS
A côté de ces études menées sur les gènes candidats de la MS,
des EAPG ont été directement effectuées sur des cas de MS
afin de rechercher de nouveaux variants génétiques impliqués
dans la survenue de tels événements. Cette approche non
biaisée peut permettre de découvrir des variants encore
méconnus ainsi que de nouvelles voies biologiques impliquées
dans la genèse des troubles du rythme ventriculaire fatals. Le
nombre de loci validés comme sous-tendant le risque de
MS de façon statistiquement significative à l’échelon
pangénomique est toutefois beaucoup plus faible que pour
les autres maladies complexes. Cela est probablement en
grande partie lié au fait que les cas de MS disponibles pour
les analyses génétiques sont en nombre plus réduit et que les
définitions des pathologies sous-jacentes et des cas sont plus
hétérogènes que pour les autres phénotypes complexes.
Les investigateurs d’une récente étude ont tenté de limiter le
plus possible cette hétérogénéité en concentrant leur analyse
sur un phénotype arythmique très précis. Dans cette étude
cas-témoins baptisée AGNES,203 une EAPG a été réalisée
sur 505 cas de FV et 457 témoins, les deux groupes étant
constitués d’individus qui avaient tous présenté un premier
IDM avec sus-décalage du segment ST. Des PMN portés par
le chromosome 21q21 ont été identifiés comme significativement pourvoyeurs de FV à l’échelle pangénomique. Le signal
le plus puissant, qui correspondait au PMN rs2824292, est
demeuré significativement corrélé avec le risque de FV (odds
ratio [OR] : 1,51 ; IC à 95 % : 0,30–0,76 ; p = 0,005) après
ajustement pour les caractéristiques initiales et a pu être
répliqué, dans l’étude ARREST, dans 156 autres cas d’arrêt
cardiaque consécutif à une FV survenus chez des individus
présentant un IDM aigu. Le locus génétique est situé au
voisinage du gène CXADR, qui code pour la protéine du
récepteur aux virus Coxsackie et aux adénovirus (CAR).204,205
Cette protéine, qui joue un rôle connu dans la pathogenèse des
myocardites virales,206 pourrait également être impliquée
dans la localisation des connexines au niveau des disques
intercalaires des myocytes du nœud auriculo-ventriculaire.207
Une autre EAPG récemment publiée a été réalisée sur une
gamme plus large de cas de MS issus d’études cas-témoins et
de cohortes.179 Les investigateurs ont eu recours à cette
approche pangénomique pour rechercher les variations parmi
1 283 cas de MS enregistrés dans cinq études distinctes ainsi
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La mort subite
359
que chez 20 000 témoins, les individus ainsi analysés étant
tous d’ascendance européenne. Les PMN identifiés comme
ayant été les plus statistiquement significatifs dans cette phase
de découverte ont ensuite été génotypés dans 1 730 autres cas
de MS et de FV et chez 10 530 témoins qui, là encore, étaient
tous d’ascendance européenne. Les méta-analyses combinées
de l’ensemble des populations des phases de découverte et de
réplication ont permis d’identifier un nouveau marqueur
siégeant au niveau du locus BAZ2B (bromodomaine adjacent
au domaine doigt de zinc 2B) qui a atteint la significativité
statistique à l’échelle pangénomique et dont l’effet est apparu
de taille relativement importante (OR : 1,92 ; IC à 95 % :
1,57–2,34). L’allèle supposé à risque s’est révélé rare
(fréquence allélique mineure : 1,4 %) et en fort déséquilibre
de liaison avec les gènes qui jouent un rôle crucial dans la
formation du cœur et celle du système neurovégétatif. La mise
en évidence d’un tel variant rare, qui est inhabituelle dans
les EAPG, met en lumière l’impact que peut avoir ce type de
variant sur le risque de MS.
Il convient de noter que les recherches non biaisées
des variants associés à la MS effectuées dans le cadre de ces
deux études pangénomiques n’ont pas identifié les mêmes
mutations. Cette absence de reproductibilité, qui est courante
dans les études génétiques menées sur la MS, est probablement liée aux différences de définitions des cas. Bien que, dans
l’étude AGNES, les cas aient été définis sur des critères
extrêmement précis, la définition était toutefois relativement
sélective et, donc, non applicable à la majorité des MS
observées en milieu communautaire.40–42 A l’inverse, les cas
analysés dans les études de populations étaient pour l’essentiel
des MS extrahospitalières définies de façon sommaire. Cela
étant, l’hétérogénéité des cas tant dans une même étude que
d’un travail à l’autre a probablement limité la puissance
de détection des associations, même lorsque les analyses
ont porté sur un nombre de cas plus élevé. Il est donc
indispensable que les phénotypes explorés dans les différentes
études soient homogènes, surtout si l’on veut pouvoir
regrouper les résultats dans une analyse pangénomique en
vue de rechercher les variants ayant des effets réduits. Pour
identifier et répliquer les autres variants génétiques impliqués
dans la MS, les études devront à la fois porter sur des
échantillons plus vastes et sur des sous-phénotypes dont
l’homogénéité aura été mieux assurée.
Orientation futures
Bien que nous en sachions déjà beaucoup sur les facteurs
de risque de MS, les données disponibles à ce jour sur
d’importantes sous-populations sont encore ténues et les
différences observées selon l’origine ethnique et d’un sexe à
l’autre demeurent mal élucidées. De plus, notre capacité
à dépister précisément, au sein de la population, les individus
exposés à un risque de MS maximal reste faible. Alors que
pour le risque coronaire global il existe des modèles prédictifs
largement reconnus, aucun modèle équivalent n’a encore été
développé pour évaluer le risque de MS dans la population
générale et ce, malgré les multiples études ayant mis en
lumière différents facteurs de risque. L’identification des sousgroupes prédisposés au sein de la population pourrait être
facilitée par l’élaboration d’algorithmes de stratification des
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360
Circulation
Septembre 2012
risques à partir des données des études épidémiologiques
menées pour évaluer tout à la fois l’impact des facteurs
de risque cardiovasculaire établis, du mode de vie et des
habitudes alimentaires, des marqueurs biologiques et
des variants génétiques. Il sera également important de
déterminer si de nouveaux marqueurs sont plus puissamment
corrélés avec la MS qu’avec les autres manifestations de la
maladie cardiaque. De tels marqueurs contribueraient non
seulement à améliorer la stratification des risques, mais aussi à
mieux cerner les mécanismes arythmiques dans la population,
ce qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies
préventives et thérapeutiques.
L’héritabilité de la MS demeure mal comprise compte tenu
des données dont nous disposons. Bien que les analyses
fondées sur les gènes candidats et les études pangénomiques
aient permis de mieux comprendre les intrications entre
l’électrophysiologie cardiaque, les troubles du rythme et la
MS, de nombreuses questions demeurent encore sans réponse.
Seul un très petit nombre des PMN identifiés ou évalués dans
ces études ont pu être confirmés et, pour beaucoup d’entre
eux, on ignore encore quelles sont les influences fonctionnelles
qu’ils exercent. Du fait du rapide développement des
techniques de séquençage de nouvelle génération, il devient
désormais possible d’entreprendre des programmes de
séquençage à grande échelle qui permettront l’identification
de variants génétiques rares jouant un rôle dans le risque de
MS. Il est également possible que ce dernier soit sous-tendu
par des mutations structurales consistant, par exemple, en
des variations du nombre de copies, des inversions ou des
translocations et que ni les EAPG ni les méthodes de
séquençage classiques ne permettent d’identifier. Cette
complexité potentielle de l’architecture génétique ne
pourra être maîtrisée qu’en entreprenant de vastes études
collaboratives sur des populations dans lesquelles la définition
de la MS repose sur des critères homogènes.
La MS est un événement complexe qui fait l’objet de
recherches et d’études cliniques depuis plusieurs décennies.
Alors que notre compréhension de ce trouble ne cesse de
progresser grâce aux études épidémiologiques, aux études
expérimentales et aux essais cliniques, réduire l’incidence et la
létalité de la MS au sein de la population demeure au cœur des
priorités. Les interventions et traitements à faible risque axés
sur les affections cardiovasculaires en général et sur la MS en
particulier permettront très certainement de diminuer le tribut
payé par les populations à cette dernière. En outre, les
campagnes régulières d’éducation et de sensibilisation du
public à la MS demeurent d’importantes mesures à mettre en
œuvre si l’on veut réduire l’impact de ce type d’accident.
Sources de financement
Le Dr Deo a bénéficié d’une bourse K23DK089118 des National
Institutes of Health des Etats-Unis. L’étude a également été financée
par un Established Investigator Award de l’AHA décerné au
Dr Albert et par une bourse HL091069 octroyée par le National
Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) des Etats-Unis au
Dr Albert.
Déclarations
Le Dr Albert a bénéficié de bourses de recherche émanant du NHLBI
et de St. Jude Medical Inc. en sa qualité d’investigateur principal dans
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des études destinées à évaluer des marqueurs génétiques et
biologiques quant à leur valeur prédictive du risque de mort subite. Le
Dr Albert a, par ailleurs, bénéficié de dotations du NHLBI et de
Boston Scientific en vue d’étudier les éléments déclencheurs et les
facteurs prédictifs de troubles du rythme ventriculaire chez les
patients munis de défibrillateurs automatiques implantables et a
reçu le soutien financier de Siemens Healthcare Diagnostics en vue de
l’étude des biomarqueurs et des facteurs prédictifs de mort subite.
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M  : mort, subite 䊏 épidémiologie 䊏 génétique