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GLUCOCORTICOIDI Cortisolo o Idrocortisone CH3 H3C CH3 H3C CH3 HO Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei Cortisolo o Idrocortisone Cholesterol Steroid20a hydroxylase 20a-OH-cholesterol P450sccCYPXIA Colesterol Side Chain cleavage enzyme Pregnenolone Progesterone Aldosterone P45017aCYPXVIIA Steroid17a hydroxylase 17a-OH-pregnenolone Dehydroepiandrosterone 3b-HSD 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase 17a-OH-progesterone Androstenedione Oestrone P45021CYPXXIA Steroid21 hydroxylase 11-deoxycortisol Testosterone Oestradiol P45011bCYPXIB Steroid11b hydroxylase Cortisol (hydrocortisone) + + IL-1 IL-2 TNF-a Sistema immunitario Linfociti, neutrofili monociti/macrofagi ___ Cortisolo • Il cortisolo è sintetizzato dalla zona fascicolata/reticolare del surrene • La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a sua volta sotto il controllo dell’ipotalamo via CRH (corticotropin-releasing hormone). • L’ACTH (via un recettore serpentino, Gs): • 1) aumenta la traslocazione (?) del substrato nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450scc) • 2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003 Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003 Glucocorticoidi Recettore Glucocoiticoidi GR dimero Transattivazione Trascrizione genica Proteine antiinfiammatorie, ma anche effetti collaterali GR monomero Inibizione fattori di trascrizione NF-kB, AP-1, NF-AT Transrepressione da Barnes, Nature, 402(S), 1999 Glucocorticoid regulated genes a) • • • • • Increased gene trascription Lipocortin-1 (annexin-1) b2-adrenoceptor Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10 IL-RII, IL1ra IkB-a b) Decreased gene transcription • Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13, TNF-a, GM-CSF • Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1a, MIP-1, MCP-3 • Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2) • Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1 • Receptors (IL-2R, NKiR) Adcock & Caramori (2001) Goodman & Gilman’s, 2001 Principali usi terapeutici dei GC a) Patologie endocrine Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria b) Patologie non endocrine Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica) Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa) Malattie allergiche Asma bronchiale Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB) Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica) Malattie oculari Principali usi terapeutici dei GC (segue) b) Patologie non endocrine Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?) Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo) GC e metabolismo intermedio a) Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici (t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN) Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari b) Promozione gluconeogenesi (fegato) Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio2,6-bifosfonati) effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto GC e metabolismo intermedio (segue) c) Facilitazione permissiva effetto lipolitico di agonisti b-adrenergici e GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi liberi Redistribuzione del grasso nell’organismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing –”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare e perdita si grasso alle estremità) Effetti collateri della terapia con GC • Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali); • Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite; • Riduzione delle masse muscolari • Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta, diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione); • Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi); • Cateratta; • Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni; • Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno) • Ritardo della crescita nei bambini (?) • Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente; • Ulcere peptiche; • Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno Vie di somministrazione dei glucocorticoidi • Via orale (per tutte le molecole) • Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone • Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone • Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide • EV e IM: desametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone Goodman&Gilman’s Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med., 139, 359-370, 2003