Download SITI DI AZIONE DEI FARMACI ANTIIPERTENSIVI

Classificazione dei principali Diuretici
1.
2.
3.
4.
5.
Diuretici Osmotici
Inibitori dell’Anidrasi Carbonica
Tiazidici
Diuretici dell’ansa
Risparmiatori di potassio
Tiazidi
Agenti risparmiatori
di potassio
Diuretici dell’ansa
Sito dell’azione dei diuretici nel nefrone
Diuretici Osmotici
Farmaco
Struttura
AssorbimentoOrale
t 1/2
Vie di eliminazione
Glicerolo
attivo
0.5-0.75 h
M
Isosorbide
attivo
5-9.5 h
R
Mannitolo
Negligible
0.25-1.7 h*
R
Urea
Negligible
ID
R
*In renal failure, 6-36 h
Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data
Diuretici Osmotici
Farmaco
Assorbimento Orale
t 1/2
Vie di
eliminazione
Glicerolo
attivo
0.5-0.75
h
M
Isosorbide
attivo
5-9.5 h
R
Mannitolo
Negligible
0.25-1.7
h*
R
Urea
Negligible
ID
R
Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M,
metabolism; ID, insufficient data
1.
•
•
•
Mannitolo
Somministrazione endovenosa
Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta
edema cerebrale e pressione endoculare
2.
•
•
•
Glicerolo e Isosorbide:
Somministrazione orale
Uso in oftalmologia
Edema corneale
Tubulo prossimale
Interstitial Space
Lumen
CH
Na+
HCO3-
A
H2CO3
H+
CA
inhibitor
s
Na+
HCO3
CA
CO2+H2O
S
=Symporter
-
ATP
S
Na+
HCO3-
H2CO3
CA
TYPE IV
K+
K+
H+
TYPE II
CO2+H2O
A
=Antiporter
CH
=Ion channel
Inibitori dell’Anidrasi Carbonica
Farmaco
Acetazolam
ide
Diclorofena
mide
Metazolam
ide
Potenza
relativa
Assorb.
orale
t 1/2
1
buono
6-9 h
R
30
ID
ID
ID
>1
<10
Buono
~14 h
Via di
eliminazi
one
25%R,
75%M
Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data
Inibitori anidrasi carbonica
Acetazolamide
Diclorofenamide
Metazolamide
Usi Terapeutici:
•Trattamento del glaucoma
•Trattamento di alcune forme di
epilessia
•Alcalosi metabolica
•
ADR
•Acidosi metabolica
•Iperammoniemia (encefalopatia)
•Mielodepressione
•Parestesie
•Calcolosi (precipitazione Fosfati)
Tratto Ascendente
60mV
Ansa di Henle
EK
70mV
Membrana basolaterale
K+
Na+
K+
Na+
Na+
ATPase

Diuretici dell’ansa
K+
K+
2Cl- K+
K+
Cl-
Zonula occludens
Ca2+
+ ve
Mg2+

Cl-
Blood
4-10 mV
- ve
Diuretici dell’ansa
Furosemide
Etacrynic Acid
Piretamide
Indacrinone
Brumetanide
Diuretici dell’ansa
Furosemide, Piretamide, Bumetanide, Acido Etacrinico, Torasemide
Farmacocinetica:
•Assorbimento nel tratto gastro-enterico
•Eliminazione per filtrazione e secrezione tubulare
Usi Terapeutici:
• Edema polmonare, Insufficienza cardiaca congestizia
• Ipertensione
• Ipercalcemia, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica
ADR – Controindicazioni
• ipotensione, iponatriemia, ipovolemia ipokaliemia, alcalosi ipocloremica
• iperuricemia, iperglicemia
• Ototossicità (evitare associazione con Aminoglicosidi)
Interazioni
Aminoglicosidi (ototossicità)
Cisplatino (ototossicità)
Digitalici (aritmie)
Litio
Sulfoniluree (iperglicemia)
FANS
Tiazidici (sinergismo)
probenecid
Tubulo distale
Interstitial Space
Lumen
Cl
Na+
S
S
K+
K+

Cl-
Cl-
Na+
Diuretici Tiazidici
Ca2+ CH
ATP
CH
Cl-

Ca2+
Na+
Ex
Ca2+
S
=Symporter
A
=Antiporter
CH
=Ion channel
K+
K+
Na+
Cl-
Diuretici Tiazidici
• Clorotiazide
• Idroclorotiazide
• Clortalidone
Farmacocinetica:
•Assorbimento nel tratto gastro-enterico
•Secreti nel lume
•Aumentata escrezione di Cl-, Na+, K+, HCO3-, ridotta escrezione Ca2+
Usi Terapeutici:
• Trattamento Ipertensione
• Ipercalciuria idiopatica, osteoporosi
• Diabete insipido (non responsivo a ADH)
ADR - Contraindicazioni
• Ipokalemia, Iponatremia, Alcalosi Ipocloremica
• Iperuricemia
• Iperglicemia
Interazioni
Anticoagulanti
Uricosurici
Sulfoniluree
Insulina
anestetici
Digitalici
Diuretici dell’ansa
FANS
Litio
chinidina
Difference between loop diuretics and Thiazides
Effect
Loop Diuretics
Thiazides
??? ?
??
Antihypertensive
??
?? ?
Hypokalemia
??
?? ?
Calcium Clearance
?
?
?
?
Natriuresis
Renal Blood Flow
Useful in Renal Insufficiency
? or ? ?
++
Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio
Cellula Principale
LUME
INTERSTIZIO
Na+

Na+
Na+
ATP
K+
Amiloride
Triamterene
H+
H+
Na+ o K+
Aldosterone
ATP
Recettore
Spironolattone
Canrenone
Canrenoato di K
H+
HCO3-
HCO3-
Cl-
H2CO3
ATP
A.C.
CO2+H2O
Cellula intercalare A
Diuretici risparmiatori di potassio
Amiloride - Triamterene
Farmacinetica:
• Assorbiti dal tratto gastro-enterico
Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa):
• Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia,
edema
• sindrome di Liddle
•Fibrosi cistica (amiloride)
ADR - Contraindicazioni
• Iperkalemia, acidosi metabolica
•Interazione con trimetroprim (AIDS)
•Iperglicemia, fotosensibilizzazione
•Nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini
Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio
Cellula Principale
LUME
INTERSTIZIO
Na+

Na+
Na+
ATP
K+
Amiloride
Triamterene
H+
H+
Na+ o K+
Aldosterone
ATP
Recettore
Spironolattone
Canrenone
Canrenoato di K
H+
HCO3-
HCO3-
Cl-
H2CO3
ATP
A.C.
CO2+H2O
Cellula intercalare A
Principali processi di biotrasformazione dello spironolattone
O
O
O
Detioacetilazione
O
(80% circa della dose)
O
S
C
CH3
O
O
Spironolattone
Canrenone
O
-
COOH
O
O
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
O
Estere coniugato
Con acido glucuronico
O
Canreonato
Diuretici risparmiatori di potassio
Aldosterone e analoghi,
Farmacinetica:
• Assorbiti dal tratto gastro-enterico
Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa):
• Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia,
edema
• cirrosi,
• Iperaldosteronismo
ADR - Contraindicazioni
• Iperkalemia, acidosi metabolica, ginecomastia, impotenza
(aldosterone)
•Sonnolenza, letargia
•Ulcera peptica, disturbi GI
• Controindicati nell’insufficienza renale
Interazioni farmacologiche
Farmaco
Meccanismo
Li+
 escrezione Li+ (tiazidi)
Aminoglicosidi
↑ Ototossicita (D. Ansa)
ACE-I
Tossicità Li+
Iperkalemia (D. Risp. K)
Digossina
Digossina GFR escrezione
tubulare (D. Risp. K)
Aritmie da Ipokalemia
Chinidina
Aritmie da Ipokalemia
Tossicità
Digossina
Pharmacokinetics
Bioavail
(%)
t½
(h)
Protein
binding
Elimination
Vd
(l/kg)
Oral dose
(mg/day)
Mannitol
-
0.3-1.7
-
renal
-
-
Furosemide
Ethacrinic Ac.
60
+
1-1.5
0.5-1
>95%
>95%
renal
renal
0.2-0.3
<0.15
20-400
50-200
Hydrochloroth.
Indapamide
60-80
>90
10-12
15-25
>95%
70-80%
renal
metabolism
0.5-3
25-60
12.5-100
2.5-10
Amiloride
Spironolactone
>50
60-90
6-21
1.5
>40%
++
Renal
metabolism
5-17
2
5-10
50-100
Adverse effects of diuretic use
Hypokalemia and Hyperkalemia
Volume depletion and Hyponatremia
Metabolic acidosis and alkalosis
Hypocalcemia and Hypercalcemia
Hypomagnesemia
Hyperuricemia
Carbohydrate intolerance
Hyperlipidemia
Factor contributing to diuretic resistance
High sodium intake
Patient noncompliance
Volume contraction
Decreased renal function
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
Some causes of diuretic resistance
“Forward”
heart failure
Excess
diuresis
-
Diuretic induced
Blood volume
+
Low cardiac input
-
K+
renin
Mg2+
+
Na+
angiotensin
+
Renal
blood
flow
-
aldosterone
+
-
Na+
K+
Indo-methacin
or
NSAID
therapy
inhibits
Probenecid and Lithium inhibit normal excretion
of thiazides and loop diuretics
NDI (i.e., due to lithium) is sensitive to thiazides
 GFR
Thiazides
 Distal tubule Na
reabsorption
EC volume
 Proximal tubule
Na & H20
reabsorption
 Urinary Excretion
 Urine Output
Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in diabetes
insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant 2000 Dec;15(12):1903-5
Hemodynamic consequences of diuretic therapy in patients with hypertension
Blood pressure
Blood pressure
Fluid volume
Fluid volume
Peripheral
Resistance
Peripheral
Resistance
Institution of Diuretic
Therapy
Initial few
weeks
Initial few
weeks
Diuretici Osmotici
1.
•
•
•
Mannitolo
Somministrazione endovenosa
Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta
edema cerebrale e pressione endoculare
2.
•
•
•
Glicerolo e Isosorbide:
Somministrazione orale
Uso in oftalmologia
Edema corneale
Inibitori anidrasi carbonica
Acetazolamide
Diclorofenamide
Metazolamide
Usi Terapeutici:
•Trattamento del glaucoma
•Trattamento di alcune forme di
epilessia
•Alcalosi metabolica
•
ADR
•Acidosi metabolica
•Iperammoniemia
•mielodepressione