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V 0.7.1 MICROBIOLOGIA MOLECULAR Examen Material Vol Plazo Almac. Metodología (d. útiles) Adenovírus M-1001 . LCR, aspirado nasofaríngeo, haste conjuntival, urina 2 ml 13 Dias -20ºC Nested PCR S.P. (EDTA), soro, LCR 2 ml 15 Dias 4ºC PCR S.P. (EDTA), aspirado, biópsia 2 ml 13 Dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), soro, urina, tecido 2 ml 05 dias 4ºC Real Time PCR Exsudado faríngeo 2 ml 13 Dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), LCR, líquido articular 2 ml 13 Dias 4ºC Nested PCR S.P (EDTA), LCR 2 ml 13 Dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), LCR, Biópsia 5 ml 15 Dias 4ºC Seminested-PCR 13 Dias 4ºC Nested PCR 13 dias 4ºC Nested PCR 7 dias 4ºC Nested PCR Bactérias patógenas M-1002 Bartonella henselae M-1003 BK / JC poliomavírus c.v. M-1004 Bordetella sp M-1005 Borrelia M-1006 Brucella M-1007 Candida albicans M-1061 Chlamydia pneumoniae M-1008-1 Exsudado nasofaríngeo Chlamydia psitacci M-1008-2 S.P (EDTA) 2 ml Chlamydia trachomatis M-1008-3 Tampão em seco Clamídia: sêmen M-1008-4 Sêmen 5 ml 13 dias 4ºC Nested PCR S.P (EDTA), urina 2 ml 2 dias 4ºC Real Time PCR CMV c.v. M-1009-1 CMV M-1009-2 S.P (EDTA) 2 ml 5 dias 4ºC Real Time PCR S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento Soro 5 ml 13 dias -20 ºC Nested PCR S.P. (EDTA) 2 ml 13 dias 4ºC Nested PCR LCR 2 ml 13 dias 4ºC Nested PCR 16 dias 4ºC Nested PCR CMV Resistência M-1009-3 Coxsackievírus A e B M-1010 Coxiella M-1011 Criptococcus M-1012 Criptosporidium M-1013 Fezes EBV C.V. M-1014 S.P (EDTA) 2 ml 5 dias 4ºC Real Time PCR Soro 5 ml 13 dias -20ºC Nested PCR Soro 5 ml 2 dias -20ºC Nested PCR Fezes, exsudado 5 dias 4ºC PCR Tampão em seco 15 dias 4ºC Nested PCR Echovírus M-1015 Enterovírus M-1016 Entamoeba histolytica M-1062 Estudo Ginecológico completo: HPV, HSV 2 e Clamídia (EGC) M-1017 Haemophilus influenza M-1018 S.P (EDTA), LCR 2 ml 14 dias 4ºC Nested PCR Soro 2 ml 5 dias -20ºC Real Time PCR Soro 2 ml 5 dias -20°C Nested PCR Soro 2 ml 10 dias -20°C Nested PCR/ Sequenciamento Soro 2 ml 15 dias -20°C Sequenciamento Soro 2 ml 15 dias -20°C Sequenciamento Soro 2 ml 5 dias -20°C Real Time PCR Soro 2 ml 5 dias -20°C Nested PCR Soro 2 ml 10 dias -20°C Sequenciamento Soro 2 ml 10 dias -20°C Hibridação Soro 2 ml 5 dias -20ºC Nested PCR Tampão em seco, LCR, S.P. (EDTA) 2 ml 5 dias 4ºC Nested PCR HBV C.V. M-1019-1 HBV M-1019-2 HBV Genótipo M-1019-3 HBV Resistência a Lamivudina M-1019-7 HBV Resistência a Lamivudina, Entecavir,Emtricitabina, Adefovir e Telbivudina M-1019-8 HCV C.V. M-1020-1 HCV M-1020-2 HCV Sequenciamento M-1020-3 HCV Genotipificação M-1020-4 HDV M-1021 Herpes vírus I M-1022-1 Herpes vírus II M-1022-2 Tampão em seco, LCR, S.P. (EDTA) 2 ml 5 dias 4ºC Nested PCR Tampão em seco, LCR, S.P. (EDTA) 2 ml 3 dias 4ºC Nested PCR Tampão em seco, LCR, S.P. (EDTA) 2 ml 13 dias 4ºC PCR Tampão em seco, LCR, S.P. (EDTA) 2 ml 5 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA) 5 ml 15 dias 4ºC Nested PCR Soro 5 ml 15 dias -20ºC Nested PCR Soro 5 ml 5 dias -20ºC Real Time PCR S.P. (EDTA) 5 ml 5 dias 4ºC Nested PCR Soro 5 ml 15 dias -20ºC Sequenciamento S.P. (EDTA), LCR, Biópsia 5 ml 25 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), LCR, Biópsia 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Sêmen 5 ml 12 dias -20ºC Nested PCR Herpes vírus VI M-1022-3 Herpes vírus VII M-1022-4 Herpes vírus VIII M-1022-5 HEV M-1023 HGV M-1024 HIV–1 C.V. M-1025-1 HIV–1 M-1025-2 HIV Resistência a inibidores M-1025-5 Fungos patógenos M-1026-1 Fungos patógenos sequenciamento M-1026-2 HSV Sêmen M-1027-1 HSV 1-2 M-1027-2 S.P. (EDTA), LCR, Tampão em seco 2 ml 15 dias 4ºC Nested PCR Exsudado nasofaríngeo 16 dias 4ºC Nested PCR Exsudado nasofaríngeo 1 dias 4ºC Real Time PCR Exsudado nasofaríngeo 16 dias 4ºC Nested PCR Influenza A/B M-1028 Influenza A (Gripe A/H1N1 de origem suína) M-1028-1 Influenza A/B e Parainfluenza 1, 2, 3 M-1059 LCMV M-1029 Soro, LCR 5 ml 25 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), M.O. (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), LCR, Tampão em seco 5 ml 15 dias 4ºC Hibridação e Real Time PCR S.P. (EDTA), LCR, Tampão em seco 5 ml 15 dias 4ºC Hibridação e Real Time PCR S.P. (EDTA), LCR, Tampão em seco 5 ml 15 dias 4°C Hibridação e Real Time PCR LCR, Urina, Escarro 5 ml 7 dias 4°C Real Time PCR Legionella pneumophila M-1030 Leishmania sp M-1031 Leptospira M-1032 Listeria M-1033 Micobacterium Avium M-1034-1 M. Tuberculosis M-1034-3 Meningococo M-1035 S.P. (EDTA), LCR 2 ml 14 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA), Tecido do pulmão 2 ml 15 dias 4°C PCR 15 dias 4°C PCR Micoplasma M-1036 Microsporidium M-1037 Fezes Mycobacterium spp. M-1034-4 LCR, Urina, Escarro 2 ml 1``````5 dias 4°C Hibridação Urina 2 ml 5 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA), LCR, Soro 2 ml 14 dias 4°C Real Time PCR S.P. (EDTA), LCR 2 ml 14 dias 4°C Nested PCR Tampão em seco 5 dias 4°C Nested PCR/ RFLP/ Hibridação Tampão em seco 15 dias 4°C Sequenciamento Tampão em seco 5 dias 4°C Tampão em seco 5 dias 4°C Exsudado nasofaríngeo 13 dias 4°C Neisseria gonorrhoeae M-1038-1 Neisseria meningitidis M1038-2 Pneumococo M-1039 Papiloma vírus detecção e tipificação M-1040-1 Papiloma vírus sequenciamento M-1040-2 Papiloma vírus detecção M-1040-4 PCR Papiloma vírus tipificação M-1040-5 RFLP e/ou Sequenciamento Parainfluenza 1, 2, 3 M-1041 Paramixovírus (papeiras) Nested PCR M-1042 Soro, LCR 5 ml 13 dias -20°C Nested PCR Soro, LCR 5 ml 13 dias -20°C Nested PCR S.P. (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA) 5 ml 13 dias 4°C Nested PCR Fezes, LCR 2 ml 25 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Nested PCR 15 dias 4°C RT-Nested PCR Parvovírus B19 M-1043 Plasmodium ssp M-1044 Pneumocystis carinii M-1045 Proteus mirabilis M-1046 Rickettsias M-1047 Rotavírus M-1048 Fezes Rubéola M-1049 S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA), Fezes 5 ml 15 dias 4°C Nested PCR 15 dias 4°C Nested PCR 15 dias 4ºC Nested PCR 13 dias -20ºC PCR/Sequenciamento Salmonella Typhi M-1050-1 Salmonella Typhimurium e S. Enteriditis M-1050-2 Fezes Sarampo M-1051 S.P. (EDTA), LCR, L. Amniótico 5 ml Sequenciamento de DNA ribossômico 16s M-1052 DNA Toxoplasma M-1053 S.P. (EDTA), LCR, L. Amniótico 2 ml 05 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), Soro 2 ml 13 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA) 2 ml 13 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA), LCR, L. Amniótico 2 ml 5 dias 4ºC Nested PCR S.P. (EDTA), LCR, Tampão em seco 2 ml 13 dias 4ºC Nested PCR Treponema pallidum M-1054 Tropheryma Whippelii M-1055 Tripanosoma Cruzi M-1056 Varicela M-1057 Vírus Respiratório Sincicial (RSVA e B) M-1058 GENÉTICA MOLECULAR 1- DOENÇAS HEREDITÁRIAS Síndrome 3M G-1001 Sequenciamento do gene CUL7 S.P. (EDTA) 6 ml 100 dias 4°C Sequenciamento Polimorfismo I/D em intron 16 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C PCR-RFLP Sequenciamento COL2A1 S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Mutação G1138A Mutação G1123T S.P. (EDTA) L.A. 3 ml 3 ml 15 dias 1 5 dias 4°C 4°C Sequenciamento Sequenciamento Sequenciamento de intron-exon gene ABCD1 S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento ACE G-1002 Acondrogênese G-1003 Acondroplasia G-1004 Adrenoleucodistrofia G-1005 Síndrome de Aicardi-Goutieres G-1255-1 Tipo I (Sequenciamento do gene TREX1) S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1255-2 Tipo II (Sequenciamento do gene RNASEH2B) S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1255-3 Tipo III (Sequenciamento do gene RNASEH2C) S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1255-4 Tipo IV (Sequenciamento do gene RNASEH2A) S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1006-1 Screening exons 1-6, 9, 12, 17, 20, 23 e 24 gene JAG1 S.P. (EDTA) 3ml 215 dias 4°C Sequenciamento G-1006-2 Sequenciamento intron-exon gene JAG1 S.P. (EDTA) 3 ml 415 dias 4°C Sequenciamento G-1007-1 Tipo I Sequenciamento intron-exon gene Tirosinase S.P (EDTA) 2 ml 120 dias 4°C Sequenciamento G-1007-2 Tipo 2 OCA2 Deleção 2.7 kb S.P (EDTA) 2 ml 120 dias 4°C PCR G-1007-3 Tipo 2 OCA2 Sequenciamento S.P. (EDTA) 2 ml 115 dias 4°C Sequenciamento Mutações A149P e A174D S.P (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento Variantes com diminuição moderada Z, S e leve, M2 e M1 (Ala) S.P (EDTA) 2 ml 30 dias 4ºC Multiplex PCR Sequenciamento exon-intron do gene COL4A5 S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento G-1011-1 Sequenciamento exons 4, 5, 6, 7 e intron 8 do gene PS1 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1011-2 Sequenciamento exons 5, 6 e 8 do gene PS2. S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1011-3 Sequenciamento PS1 (ex 4-7, In8) e PS2 (ex 5, 6 e 8) S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1012 Apo-E, PS1, 2, APP16, 17, TAU S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1012-1 Apo-E, PS1, 2, APP16, 17 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1012-2 MAPT, CLU, PICALM, CR1 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1013-1 Sequenciamento exon-intron do gene TTR S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1013-2 Mutação pontual do gene TTR S.P (EDTA) 3 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento Síndrome de Alagille Albinismo Aldolase B G-1008 Doença de Alexander G-1256 Sequenciamento do gene GFAP Alfa Antitripsina (AAT) G-1009 Síndrome de Alport G-1010 Alzheimer: Presenilina 1 e 2 Alzheimer Amiloidose TTR Análise de Vinculação. G-1014 Estudo de ligação CONSULTAR Anemia de Diamond Blackfan G-1015 Sequenciamento exon-intron do gene RPS19 S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Mutação p.Glu6Val gene HBB S.P. (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento Anemia falciforme G-1215 Síndrome de Angelman G-1016 Sequenciamento gene UBE3A S.P. (EDTA) 3 ml 45 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento gene PAX6 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1017-1 Arg3500Gln S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1017-2 Arg3500Gln, Arg3500Trp, His3543Tyr S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento G-1017-3 Sequenciamento S.P. (EDTA) 6 ml 60 dias 4ºC Sequenciamento Genotipificação S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC RFLP Sequenciamento. exons 16 e 17 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Angiotensinógeno G-1212 Aniridia G-1240 Apo B Apo E G-1018 APP exon 16 e 17 G-1019 Aracnodactilia contratual congênita. Síndrome de Beals G-1020-1 Sequenciamento exons 15. 22-33 e 35-36 gene FBN2 S.P. (EDTA) 6 ml 100 dias 4ºC Sequenciamento G-1020-2 Sequenciamento restante de exons gene FBN2 S.P. (EDTA) 6 ml 3-6 meses 4ºC Sequenciamento G-1021-1 Tipo 1: TPM2 (R91G) Tipo 2b: TNNI2 (166del, 175del, R156X, R174Q) TNNT3 (R63H) S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento G-1021-3 Sequenciamento exon-intron do gene MYH3 S.P (EDTA) 2 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1021-4 Mutação pontual (Tipo 1: TPM2 (R91G)) Artrogripose Distal AT1R Angiotensina II Tipo 1 Receptor G-1022 Polimorfismo A1166C S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Expansão CAA S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC GeneScan/TP-PCR S.P (EDTA) 30 ml Consultar 4ºC Southern Blot S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC GeneScan S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC GeneScan S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC GeneScan S.P. (EDTA) 3 ml 20 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C GeneScan S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C GeneScan S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C GeneScan S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C GeneScan Ataxia de Friedreich G-1023 Ataxia cerebelar SCA 1 G-1024-1 Expansão CAG Ataxia cerebelar SCA 2 G-1024-2 Expansão CAG Ataxia cerebelar SCA 3 G-1024-3 Expansão CAG Ataxia cerebelar SCA 4 G-1024-4 SCA4 Ataxia cerebelar SCA 6 G-1024-5 Expansão CAG Ataxia cerebelar SCA 7 G-1024-6 Expansão CAG Ataxia cerebelar SCA 8 G-1024-7 Expansão CAG Ataxia episódica tipo I G-1210 Sequenciamento gene KCNA1 Ataxias cerebelar SCA 10 G-1024-8 Expansão ATTCT Ataxia com deficiência de vitamina E G-1234-1 Screening mutação 744delA gene TTPA S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento G-1234-2 Sequenciamento gene TTPA S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 10 ml 6-7 meses 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Multiplex PCR/ GeneScan Ataxia Telangiectasia- Síndrome de Luois-Bar G-1235 Sequenciamento gene ATM Atrofia Dentatorubral (DRPLA) G-1025 Expansão CAG Atrofia Muscular espinhal G-1026 Estudo SMN1/2 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C MLPA/ GeneScan S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C GeneScan Atrofia Muscular Bulbo-Espinhal (SBMA) G-1027 Expansão CAG Síndrome de Bartter, Tipo II e III G-1028-1 Sequenciamento do exon 7 do gene CLCNKB e de 2 fragmentos solapantes correspondentes ao exon 2 do gene KCNJ1 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1028-2 Sequenciamento intron-exon dos genes CLCNKB e KCNJ1 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de Batten. Ceroidolipofuscinose G-1029-1 Deleção 1kb do gene CLN3 S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C GeneScan G-1029-2 Mutação R151X, PPT1 S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Sequenciamento G-1029-3 Sequenciamento gene CLN3 S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Anormalidades de metilação no gene KCNQ1OT1, S.P (EDTA) H19DMR, KvDMR, CDKN1C e IGF2 Dissomia Uniparental 2 ml 35 dias 4°C MLPA 2 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Beare-Stevenson Cutis Gyrata G-1030 Estudo de 2 mutações gene FGFR2 Síndrome de Beckwith-Wiedemann G-1031 Síndrome de Berardinelli G-1032 Sequenciamento completo intron-exon do gene AGPAT2 S.P. (EDTA) Deficiência de Biotinidase G-1033 G98:d7i3, 456Q H, 538R C, 444D H e 444D H:171A T S.P (EDTA) 2 ml 30 dias 4°C ARMS-PCR Sequenciamento gene FOXL2 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Síndrome do Hiperestímulo Ovariano Falência Ovariana Prematura Síndrome do Ovário Policístico S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene SCN5A S.P. (EDTA) 6 ml 100 dias 4°C Sequenciamento Mutação pontual D816V S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Mutação T280M do gene CD96 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1037-1 Sequenciamento exon 3 e 4 do gene Notch 3 S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C Sequenciamento G-1037-2 Sequenciamento exon 2, 5 e 11 do gene Notch 3 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1037-3 Sequenciamento exons restantes do gene Notch 3 S.P (EDTA) 2 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1253-1 Screening exon 4 do gene TGFB1 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1253-2 Sequenciamento intron-exon gene TGFB1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1254-1 Screening de mutações gene ASPA S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1254-2 Sequenciamento gene ASPA S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Gene PRKAR1A S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Blefarofimose G-1034 Bmp 15 G-1035-1 G-1035-2 G-1035-3 Síndrome de Brugada G-1036 C-KIT G-1265 Síndrome C Opitz, (trigonocefalia) G-1283 CADASIL Camurati-Engelmann Doença de Canavan Síndrome de Carney G-1038 Cavernomas cerebrais G-1039-1 Mutações 1363C>T, dG699 e Q698X do gene KRIT1 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1039-2 Sequenciamento completo do gene KRIT1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Mutação IVS6+389 C>T no gene CTDP1 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1040-1 Duplicação PMP 22 S.P (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C GeneScan G-1040-2 Sequenciamento PMP 22 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de CCFDN G-1244 Charcot Marie-Tooth G-1040-3 MPZ S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1040-4 Conexina 32 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Gene GADP1 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene CHD7 S.P. (EDTA) 6 ml 2-3 meses 4°C Sequenciamento Sequenciamento do gene NLRP3 (CIAS1) S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Charcot Marie-Tooth Recessivo G-1041 Síndrome de Charge G-1042 Síndrome de Cinca G-1043 Deficiência de Cistationina Beta Sintase G-1267-1 Screening mutações IIe278Thr e Gly307Ser gene CBS S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1267-2 Sequenciamento gene CBS S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1044-1 Estudo do sequenciamento gênico e deleção CTNS S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento/ PCR G-1044-2 Mutação pontual Cistinose Deficiência de Citrulina G-1045-1 Mutação Arg360Stop gene SLC25A13 S.P. (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C Sequenciamento G-1045-2 Screening gene SLC25A13 S.P. (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C Sequenciamento G-1045-3 Sequenciamento gene SLC25A13 S.P. (EDTA) 5 ml 50 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene RPS6KA3 S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Screening S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Polimorfismo em promotor S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C PCR Síndrome de Coffin Lowry G-1218 Síndrome de Cohen G-1264-1 Colágeno 1 Colestase intra-hepática G-1046 Gene ATP8B1. Mutação I661T S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C Sequenciamento G-1046-1 Sequenciamento gene ABCB11 S.P. (EDTA) 5 ml 3 meses 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C PCR COMT G-1047 Polimorfismo Val158Met Degeneração de Cones e Bastonetes, (Amaurose Congênita de Leber) G-1048-1 Gene ABCA4. Dominante. Mutações 2888delG e R943Q S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1048-2 Gene CRX. Recessiva. Sequenciamento intron-exon S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1048-3 Screening 2. Mutações R1640W, N380K, L2060R e 5041 S.P. (EDTA) do 15 pb 3 ml 25 dias 4°X Sequenciamento Sequenciamento gene HRAS S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento exon 7 do FGFR1, o exon 7 do FGFR2 e S.P (EDTA) os exons 6 e 8 do gene FGFR3 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de Costello G-1247 Craniossinostose G-1049 Síndrome de Crigler-Najjar G-1274 Sequenciamento gene UGT1A1 S.P. (EDTA) 3 ml 60 dias 4°C Sequenciamento G-1050 Polimorfismos R702W, G908R e 1007fs. S.P. (EDTA) 2 ml 35 dias 4°C PCR G-1050-1 Sequenciamento gene NOD2/CARD15 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene FGFR2 S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de Crohn Síndrome de Crouzon G-1051 Síndrome de Currarino G-1052 Sequenciamento exon-intron do gene HLXB9 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1053 Sequenciamento intron exon S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Deficiência de hormônio pituitário G-1239-1 Sequenciamento gene PROP1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1239-2 Sequenciamento gene POU1F1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G1239-3 Sequenciamento gene HESX1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G1239-4 Sequenciamento gene LHX3 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G1239-5 Sequenciamento gene LHX4 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Deficiência de Hormônio do Crescimento G-1209 Sequenciamento gene GH1 Demência frontotemporal G-1054-1 Estudo deleções/duplicações MAPT-PGRN S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C MLPA G-1054-2 Sequenciamento gene MAPT S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4°C Sequenciamento G-1054-3 Sequenciamento gene PGRN S.P. (EDTA) 5 ml 50 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C GeneScan S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C GeneScan S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de Di George G-1055 Estudo deleção Catch22 Diabetes Insípida ligada ao cromossomo X G-1056 Sequenciamento exons 2 e 3 do gene AVPR2. Diabetes mellitus, MODY tipo 1 G-1057-1 Sequenciamento gene HNF4A Diabetes mellitus, MODY tipo 2 G-1057-2 Sequenciamento gene GCK Diabetes mellitus, MODY tipo 3 G-1057-3 Sequenciamento gene HNF1A Diabetes mellitus, MODY tipo 4 G-1057-4 Sequenciamento gene IPF1 Diabetes mellitus, MODY tipo 5 G-1057-5 Sequenciamento gene HNF1B Diabetes mellitus, MODY tipo 6 G-1057-6 Sequenciamento gene NEUROD1 Dissomia Uniparental G-1058 Disostose espondilocostal autossômica recessiva 1 (Síndrome de Jarcho-Levin) G-1249 Sequenciamento gene DLL3 Displasia Ectodérmica ligada ao X G-1059-1 MLPA gene EDA S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C MLPA G-1059-2 Sequenciamento gene EDA S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 10 ml 40 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 10 ml 70 dias 4°C Southern blot S.P (EDTA) 2 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C TP-PCR S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C PCR Displasia Epifisária Múltipla G-1060 Screening exons 8-14 do gene COMP e exon 2 do gene MATN3 Displasia Tanatofórica G-1231 Sequenciamento gene FGFR3 Distonia mioclônica Sequenciamento dos exons do 1 ao 7 e o 9 do gene DYT11 Distonia Progressiva Hereditária DYT1 G-1061 G-1062 DYT1 (TOR1 GAG deleção) Distonia Resistente a Dopamina G-1063 Sequenciamento DYT5 Distrofia facioscapulohumeral G-1064 Expansão região D4Z4 gene FSHD Distrofia oculofaríngea G-1065 Expansão GCG Distrofia Miotônica (Steinert) G-1066 Expansão gene DMPK Distrofia miotônica tipo 2, DM2 G-1067 Distrofia muscular congênita G-1260-1 Tipo 1C (Sequenciamento FKRP) S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1260-2 Tipo 2I (Sequenciamento FKRP) S.P. (EDTA9) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Distrofia muscular congênita, deficiência de merosina Tipo1A (MDC1A) G-1068 Sequenciamento gene LAMA2 S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Distrofia Muscular de Duchenne/Becker G-1069-1 Análise de deleções S.P (EDTA) 15 ml 25 dias 4°C Multiplex PCR G-1069-2 Análise de Portadores S.P (EDTA) 15 ml 25 dias 4°C MLPA G-1069-3 Sequenciamento gene DMD S.P. (EDTA) 10 ml 4 meses 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 15 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 15 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 15 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 15 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene EMD S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Screening exons 5-8 e 13-14 do gene TP63 S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene COL3A1 S.P. (EDTA) 9 ml 100 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C ARMS-PCR S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento S.P.(EDTA) 3 ml 20 dias 4°C Sequenciamento S.P.(EDTA) 6 ml 60 dias 4°C Sequenciamento S.P.(EDTA) 2 ml 30 dias 4°C MLPA Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 1A) G-1070-1 Sequenciamento MYOT Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 1B) G-1070-2 Sequenciamento gene LMNA Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 2A) G-1070-3 Sequenciamento CAPN3 Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 2B) G-1070-4 Sequenciamento DYSF Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD 2D) G-1070-5 Sequenciamento SGCA Distrofia Muscular Emery-Dreifuss, Autossômica dominante (EDMD2) G-1071-1 Sequenciamento gene LMNA Distrofia Muscular Emery-Dreifuss, Autossômica recessiva (EDMD3) G-1071-2 Sequenciamento gene LMNA Distrofia Muscular Emery-Dreifuss, Ligada ao X (EDMD) G-1071-3 Ectrodactilia G-1273 Ehlers-Danlos Tipo IV G-1072 ELAM-1 Molécula de Adesão 1 G-1073 Polimorfismo Ser128Arg Endocrinopatia múltipla auto-imune Tipo I G-1074 Sequenciamento gene AIRE Epidermólise bolhosa G-1075-1 G-1075-2 G-1075-3 Autossômica dominante: Sequenciamento exons 73-76 gene Col7A Autossômica dominante: Sequenciamento restante de exons Autossômica recessiva: Deleções/Duplicação gene Col7A1 Epilepsia G-1076-1 Análise de sequência completa Gene LGI1 S.P (EDTA) 2 ml 30 dias 4°C Sequenciamento G-1076-2 Mutação pontual S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene GABRG2 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene ARX S.P.(EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 55 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento S.P .(EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Epilepsia generalizada com convulsões febris adicionais G-1077 Epilepsia ligada ao X G-1078 Epilepsia mioclônica severa (SCN1A) G-1079 Análise de sequência completa Gene SCN1A Epilepsia noturna do lóbulo frontal autossômica dominante G-1266 Sequenciamento gene CHRNA4 Epilepsia que responde a piridoxina G-1279 Mutações R307X e N273fs gene ALDH7A1 Esclerose lateral amiotrófica 4, Juvenil (ALS4) G-1205-1 Sequenciamento gene SETX Esclerose lateral amiotrófica (ALS) G-1205-2 Sequenciamento gene SOD1 Esclerose lateral amiotrófica Familiar (FALS, ALS1) G-1205-3 Sequenciamento gene ANG Esclerose Tuberosa G-1080-1 Análise de deleções TSC1 e TSC2 S.P (EDTA) 2 ml 30 dias 4ºC MLPA G-1080-2 Sequenciamento completo TSC1 e TSC2 S.P (EDTA) 2 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1080-3 Análise de deleções TSC1 S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC MLPA G-1080-4 Sequenciamento TSC1 S.P (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1080-5 Análise de deleções TSC2 S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC MLPA G-1080-6 Sequenciamento TSC2 S.P (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1080-7 Sequenciamento e análise de deleções TSC1 e TSC2 S.P (EDTA) 6 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento/ MLPA Arg353Gln /deca nucleotídeo na posição 323 S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC PCR C46T S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC PCR Val34Leu S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC PCR G20210A S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC RealTime PCR Exons 3-19 S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC PCR Estudo de deleções gene FMR2 S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Análise de frag Sequenciamento gene ASAH1 S.P. (EDTA) 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento gene GLA S.P. (EDTA) 3 ml 50 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento exons 7, 8, 11 e 12 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1088-1 32 mutações + Poli T S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC GeneScan G-1088-2 Doadores: 32 mutações S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC GeneScan G-1088-3 F508 S.P (EDTA) 2 ml 14 dias 4ºC PCR G-1088-4 Sequenciamento completo S.P (EDTA) 2 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento G-1088-7 Screening de mutações em ACD S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento F VII G-1081 F XII G-1082 F XIII G-1083 Fator II G-1084 Fator von Willebrand G-1085 Falência ovariana prematura G-1250 Síndrome de Farber G-1086 Doença de Farby G-1276 Fenilcetonúria (PAH) G-1087 Fibrose Cística Febre Mediterrânea Familiar G-1089-1 Sequenciamento exons 2,3,5,10 S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento G-1089-2 Mutações: E148Q, P369S, F479L, M680I(G/C), M680I(G/A), I692del, M694V, M694I, K695R, V726A, A744S, R761H. S.P (EDTA) 2 ml 16 dias 4ºC SSP-PCR G-1089-3 Mutação pontual S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC Sequenciamento G-1089-4 Sequenciamento gene MEFV S.P. (EDTA) 5 ml 45 dias 4ºC Sequenciamento Febre Periódica (TRAPS) G-1090-1 Sequenciamento completo S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento G-1090-2 Screening P46L, C55S, C70S, C70R, C70Y, R92Q S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento gene WNT7A S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4ºC Sequenciamento R506Q S.P (EDTA) 2 ml 13 dias 4ºC Real Time G-1243-1 Mutação p.Gln188Arg S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1243-2 Screening de mutações S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1243-3 Sequenciamento gene GALT S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Síndrome de Furhmann G-1216 F. Leiden F V-506 G-1091 Galactosemia Galactosemia, variante Duarte G-1243-4 Mutação p.Asn314Asp Síndrome de Gaucher. Deficiência Glucocerebrosidase G-1228 Detecção de mutações S.P. (EDTA) 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Genótipo TA S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC GeneScan Sequenciamento gene SLC12A3 S.P. (EDTA) 5 ml 60 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento CYP1B1 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento myoc S.P. (EDTA) 3ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Polimorfismo T145M S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC PCR G-1207-1 Mutações Arg83Cys e Gln347X do gene G6PC S.P .(EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento G-1207-2 Sequenciamento do gene G6PC S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1207-3 Mutações c.1042-1043 do CT e Gly339Cys S.P. (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento G-1207-4 Sequenciamento do gene SLC37A4 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Gene AGL, estudo de mutações S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Síndrome de Gilbert G-1092 Síndrome de Gitelman G-1232 Glaucoma G-1093 Glaucoma juvenil autossômica dominante G-1094 Glicoproteína GPIb G-1095 Glicogenose Tipo Ia Glicogenose Tipo Ib Glicogenose Tipo 3 G-1096 Deficiência de Glicose 6-fosfato desidrogenase G-1226 Sequenciamento intron-exon gene G6PD Glud1 (Glutamato desidrogenase 1) G-1097-1 Screening exons 6, 7, 11 e 12 gene GLUD1 S.P (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento G-1097-2 Sequenciamento exon-intron gene GLUD1 S.P (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento exon 10 do gene SCL2A1 S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene PORCN S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento completo do gene PTCH1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Leu33Pro S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C PCR Glut1 G-1098 Síndrome de Goltz. Hipoplasia dérmica focal G-1269 Síndrome de Gorlin G-1099 GPIIIa G-1100 Doença granulomatosa crônica G-1101-1 Sequenciamento gene CYBB S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento G-1101-2 Sequenciamento gene CYBA S.P. (8EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Mutações C282Y, H63D, S65C S.P (EDTA) 2 ml 13 dias 4°C Real Time PCR Mutação Y250X gene TFR2 S.P.(EDTA) 3 ml 20 dias 4°C Sequenciamento Inversão intron 22A/Inversão intron 1 S.P. (EDTA) 10 ml 70 dias 4°C PCR Sequenciamento completo intron-exon S.P. (EDTA) 10 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Long PCR S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Hemocromatose G-1102 Hemocromatose hereditária tipo III G-1103 Hemofilia A G-1104 Hemofilia B G-1105 Hidrocefalia ligada ao cromossomo X G-1268 Sequenciamento gene L1CAM Hiperaldosteronismo sensível a glicocorticóides G-1251 Quimerismo CYP11B1 – CYP11B2 Hipercolesterolemia Familiar Dominante G-1106 Sequenciamento LDLR Hiperinsulinismo Familiar Tipo I G-1261-1 Screening prévio mutações gene ABCC8 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G-1261-2 Sequenciamento gene ABCC8 S.P. (EDTA9 3 ml 85 dias 4°C Sequenciamento Hiperplasia Supra-renal Congênita G-1107-1 Gene CYP21: Grandes deleções, duplicações e conversões gênicas. Sequenciamento mutações S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C MLPA/Secuenc G-1107-2 Gene 11 hidroxilase: Sequenciamento do gene S.P (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C Sequenciamento G-1107-4 Deficiência de 3ß Hidroxiesteróide desidrogenase Tipo II S.P. (EDTA) (Sequenciamento gene HSD3B2) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Hipertensão pulmonar primária G-1211-1 Estudo de deleções BMPR2 S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C MLPA G-1211-2 Sequenciamento gene BMPR2 S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1108-1 Mutação R1086H gene CACNA1S S.P.(EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1108-2 Sequenciamento exons 2 e do 6 ao 18 gene RYR1 S.P.(EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1108-3 Sequenciamento exons 39 ao 48 gene RYR1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1108-4 Sequenciamento exons 85 ao 104 gene RYR1 S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1110-1 Sequenciamento exons 9 e 15 do gene FGFR3 S.P (EDTA) 5 ml 20 dias 4°C Sequenciamento G-1110-2 Mutação N540K S.P (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene TRPM6 S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene PTH S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene RET S.P. (EDTA) 5 ml 60 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento completo gene PRF1 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene THRB S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento completo do gene IDS S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 10 ml 25 dias 4ºC TP-PCR Sequenciamento gene TGM1 S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Estudo deleções S.P. (EDTA) 3 ml Consultar 4ºC MLPA S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 5 ml 3 meses 4ºC Multiplex PCR S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Hipertermia Maligna Hipocondroplasia Hipomagnesemia com hipocalcemia secundária G-1206 Hipoparatireoidismo G-1262 Síndrome de Hirschsprung G-1229 Histiocitose Familiar G-1111 Resistência de Hormônios tireóideos G-1252 Doença de Hunter G-1112 Doença de Huntington G-1113 Expansão gene IT15 Ictiose congênita autossômica recessiva G-1282 Ictiose ligada ao X G-1114 Imunodeficiência severa combinada G-1263 Sequenciamento gene IL7RA Incontinência pigmentar G-1115 Deleção exons 4-10 do gene NEMO Síndrome de Insensibilidade Androgênica G-1223 Sequenciamento intron-exon gene AR Síndrome de Jackson-Weiss G-1205 Sequenciamento gene FGFR2 Síndrome de Kostmann G-1116 Cornelia de Lange Sequenciamento gene HAX 1 G-1222 Sequenciamento intron-exon gene NIPBL S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC MLPA Síndrome de Langer Giedion. Tricorrinofalangeana tipo II G-1117 Estudo de deleções Síndrome de Leri Weill – Haploinsuficiência SHOX G-1118 Estudo de deleções S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC MLPA G-1118-1 Sequenciamento gene SHOX S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P.(EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C MLPA Análise de deleções 17p13 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C MLPA G-1123-1 Mutação G188E S.P (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C Sequenciamento G-1123-2 Sequenciamento exon-intron do gene LPL S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1123-3 Estudo promotor S.P. (EDTA) 5 ml 20 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento exon-intron do gene OCRL S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G-1125-4 Estudo de deleções gene FBN1 S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C MLPA G-1125-1 Sequenciamento zona codificante do gene FBN1 S.P (EDTA) 6 ml 6 meses 4°C Sequenciamento G-1125-2 Sequenciamento zona codificante do gene TGFBR1 S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1125-3 Sequenciamento zona codificante do gene TGFBR2 S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene SIL1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1126-1 Sequenciamento exon-intron do gene PYGM S.P. (EDTA) 3 ml 50 dias 4°C Sequenciamento G-1126-2 Screening mutações: R49X, G204S, Y84X, W797R e 708/709del S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de Lesch-Nyhan G-1119 Sequenciamento exon-intron gene HPRT1 Leucodistrofia Metacromática G-1120 Sequenciamento do gene ARSA Lissencefalia ligada ao X G-1121 Sequenciamento gene DCX Lissencefalia Miller-Dieker G-1122 Lipoproteína-lipase Síndrome de Lowe G-1124 Síndrome de Marfan Síndrome de Marinesco-Sjögren G-1245 Doença de McARDLE Síndrome de McCune-Albright G-1238-1 Screening gene GNAS Consultar 25 dias Sequenciamento G-1238-2 Sequenciamento gene GNAS Consultar 40 dias Sequenciamento G-1127-1 Sequenciamento exon-intron do gene ATP7A S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1127-2 Mutação pontual S.P (EDTA) 5 ml 20 dias 4°C Sequenciamento G-1128-1 Sequenciamento gene RFXAP S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1128-2 Sequenciamento gene RFXANK S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G-1128-3 Sequenciamento gene RFX5 S.P. (EDTA) 3 ml 60 dias 4°C Sequenciamento G-1128-4 Sequenciamento gene CIITA S.P. (EDTA) 3 ml 60 dias 4°C Sequenciamento G-1129-1 CHRNA1 (G153S), CHAT (I3055), RAPSN (N88K exon 2) e S.P (EDTA) CHRNE (1267delG exon 12 e 1293insG) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1129-2 Dok7 S.P. (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Multiplex PCR S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 9 ml 190 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de Menkes MHC II Miastenia congênita Microdeleções do Cromossomo Y G-1130 (AZFa, AZFb, AZFc,DAZ) Miocardiopatia Espongiforme G-1219 Sequenciamento gene TAZ Miocardiopatia Hipertrófica Familiar G-1217 G-1217-1 Sequenciamento gene MYH7 S.P. (EDTA) 3 ml 50 dias 4°C Sequenciamento G-1217-2 Sequenciamento gene MYBPC3 S.P. (EDTA) 3 ml 45 dias 4°C Sequenciamento G-1217-3 Sequenciamento gene TNNT2 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G1217-4 Sequenciamento gene TNNI3 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G1217-4 Sequenciamento gene TPM1 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C MLPA S.P (EDTA) 2 ml 13 dias 4°C RealTime S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C MLPA Gene GLB1 S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Alelos *3, *4, *10, *11, *14, *15, *17, e *22 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C RealTime PCR Alelos *5A (C481T), *6A (G590A), e *7A (G857A) S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C RealTime PCR G-1138-1 Análise de Deleção (Homozigose) S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C PCR G-1138-2 Sequenciamento NPHP1 S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1138-3 Sequenciamento NPHP2 S.P. (EDTA) 3 ml 45 dias 4°C Sequenciamento Miopatia Miotubular Ligada ao X G-1131 Sequenciamento intron-exon gene MTM1 Síndrome de Morsier. Displasia Septo-óptica G-1132 Sequenciamento gene HESX1 Síndrome de Mowat-Wilson G-1133 Estudo de deleções MTHFR (Homocisteinemia) G-1134 Mutações C677T e A1298C Síndrome de MEB (Muscular-Eye-Brain) G-1135 Sequenciamento gene POMGnT1 Mutações R59H e 1622_1627insG G-1278 NAT 1 G-1136 NAT 2 G-1137 Nefronoptise Neurofibromatose Tipo I G-1139-1 Sequenciamento intron-exon gene NF1 S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1139-2 Estudo de deleções/duplicações S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C MLPA S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Neurofibromatose Tipo I like G-1139-4 Sequenciamento gene SPRED1 Neurofibromatose Tipo II G-1140-1 Sequenciamento intron-exon gene NFII S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1140-2 Estudo de deleções/duplicações S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C MLPA Neuropatia Hereditária sensível à pressão (HNPP) G-1141-1 Deleção PMP22 S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C GeneScan G-1141-2 Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Neutropenia Congênita Severa (SCN1 e SCN3) G-1142 Sequenciamento intron-exon gene ELA-2 (SCN1) S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1142-1 Sequenciamento gene HAX1 (SCN3) S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento gene PTPN11 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Síndrome de Noonan G-1143 Síndrome de Ondine (Síndrome de Hipoventilação) G-1144 Expansão Poli-Ala gene PHOX2B S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC GeneScan G-1144-1 Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento G-1145-1 Estudo de deleções/duplicações gene EXT1 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC MLPA G-1145-2 Sequenciamento exon-intron do gene EXT1 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1145-3 Estudo de deleções/duplicações gene EXT2 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC MLPA G-1145-4 Sequenciamento exon-intron do gene EXT2 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento ER polimorfismos PvuII e XbaI S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC PCR Osteocondromatose Osteoartrite G-1146 Osteogênese Imperfeita G-1147-1 Sequenciamento exon-intron do gene Col 1A1 S.P (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1147-2 Sequenciamento exon-intron do gene Col 1A2 S.P (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Osteopetrose autossômica recessiva G-1272 Sequenciamento gene TCIRG1 S.P. (EDTA) 5 ml 65 dias 4ºC Sequenciamento Genótipo do COL1A1 Ss S.P. (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC PCR S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento gene FLNA S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC MLPA Promotor 4G/5G S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC PCR Mutação N34S do gene SPINK1 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Osteoporose G-1148 Ornitina Carbamilase OTC G-1149 Sequenciamento exon-intron do gene OTC Síndrome de Otopalatodigital G-1150 PAI 1 G-1151 Pancreatite crônica G-1152 Pancreatite hereditária G-1153 Mutação R122H do gene tripsinogênio catiônico PANK2 (Síndrome HARP (hipobetalipoproteinemia, acantocitose, retinite pigmentosa e degeneração palidal) G-1154 Sequenciamento exon-intron do gene PANK-2 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Paralisia periódica familiar G-1155-1 Hipocalêmica: Sequenciamento exons 11 e 30 de CACNA1S e sequenciamento exon 12 de SCN4A. S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1155-2 Sequenciamento intron-exon de SCN4A S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1155-3 Sequenciamento intron-exon de CACNA1S S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1155-4 Hipercalêmica: Mutação T704M S.P (EDTA) 5 ml 3 dias 4°C PCR G-1155-5 Mutações L6891, I693T, T704M, A1156T, M1360V, 1495F, M1592V, F1490L+M1493I S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C Sequenciamento G-1155-6 Sequenciamento exons 13,19,21-24 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Paramiotonia congênita G-1156 Sequenciamento gene SCN4A Paraplegia Espástica Familiar G-1157-1 Estudo da duplicação do gene PLP1 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C MLPA G-1157-2 Sequenciamento exon-intron do gene SPG3 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1157-3 Sequenciamento exon-intron do gene SPG4 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1157-4 Sequenciamento exon-intron do gene SPG7 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1157-5 Pelizaeus-Merzbacher-Like Disease: Estudo de deleções/duplicações GJA12 S.P (EDTA) 5 ml 50 dias 4°C Southern Blot G-1157-6 Sequenciamento exon-intron do gene GJA12 S.P (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Estudo de mutações exon 31 e 41 do gene LRRK2 e exon S.P. (EDTA) 4 do gene PINK1 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Parkinson G-1158 Parkinson infantil autossômico recessivo (Deficiência de tirosina hidroxilase) G-1236 Deficiência de tirosina hidroxilase S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Exons 3 e 4 do gene alfa sinucleina S.P (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento G-1159-1 Estudo de deleções/duplicações do gene Park-2 S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC MLPA G-1159-2 Sequenciamento exon-intron do gene Park-2 S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1160-1 Screening mutações gene LRRK2 S.P. (EDTA) 3 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento G-1160-2 Sequenciamento intron-exon gene LRRK2 S.P. (EDTA) 6 ml 60 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento gene STK11 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento FGFR1 (exon 7) e GFR2 (exons 7,8,13,14 e 15) S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento gene CTSK S.P. (EDTA) 3 ml 45 dias 4ºC Sequenciamento Park-1 G-1159-1 Park-2 Park-8 Síndrome de Peutz-Jeghers G-1280 Síndrome de Pfeiffer G-1161 Picnodisostose G-1258 Deficiência de Piruvato Quinase G-1248 Sequenciamento gene PKLR S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC PCR-RFLP Polimorfismos de Rec. Estrogênicos G-1162 Rim Policístico G-1173-1 PKD1 e 2. Estudo indireto microssatélites S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Estudo indireto G-1173-2 Sequenciamento intron-exon genes PKD1 e/ou PKD2 S.P (EDTA) 5 ml 4 meses 4ºC Sequenciamento G-1173-3 Sequenciamento intron-exon gene PKHD1 S.P (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1173-4 Sequenciamento exons 15, 22, 27, 50, 55 e 59 PKHD1 S.P (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1173-5 Sequenciamento exons 3, 5, 9, 16, 17, 18, 32, PKHD1 34, S.P (EDTA) 36, 39, 57, 58 Y 61 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1173-8 Sequenciamento intron-exon gene PKD1 S.P. (EDTA) 5 ml 2 meses 4ºC Sequenciamento G-1173-9 Sequenciamento intron-exon gene PKD2 S.P. (EDTA) 5ml 2 meses 4ºC Sequenciamento G-1163-1 Screening mutações Arg854X, Asp645Glu e VS1-13 T>G do gene GAA S.P.(EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1163-2 Sequenciamento do gene GAA S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Síndrome de Pompe Síndrome de Prader/Willi G-1164-1 Estudo de Metilação S.P (EDTA) 5 ml 20 dias 4°C PCR G-1164-2 Dissomia Uniparental S.P (EDTA) 5 ml 20 dias 4°C GeneScan Polimorfismo T786C S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C PCR-RFLP G-1166-1 Screening exon 13 do gene COMP S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1166-2 Screening exons 8-14 e 15-19 do gene COMP S.P (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G-1166-3 Sequenciamento exon-intron do gene COMP S.P (EDTA) 3 ml 50 dias 4°C Sequenciamento Promotor eNOS G-1165 Pseudoacondroplasia Pseudohipoaldosteronismo G-1259-1 Tipo I autossômico dominante (NR3C2) S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G1259-2 Tipo I autossômico recessivo (SCNN1A) S.P. (EDTA) 3 ml 70 dias 4°C Sequenciamento G1259-3 Tipo I autossômico recessivo (SCNN1B) S.P. (EDTA) 3 ml 70 dias 4°C Sequenciamento G1259-4 Tipo I autossômico recessivo (SCNN1G) S.P. (EDTA) 3 ml 70 dias 4°C Sequenciamento G-1167-1 Deleção 16.4Kb 23-29 mais sequenciamento exons 24 e S.P (EDTA) 28 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1167-2 Sequenciamento gene ABCC6 intron-exon + deleção 16.4kb S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene CHRNG S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene ADAMTS 13 S.P. (EDTA) 5 ml 60 dias 4°C Sequenciamento LQT1. Sequenciamento intron-exon do gene KCNQ1 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento exon 9 gene SH3BP2 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene RLBP1 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G-1170-1 Análise de mutações (E72K, G74V, G109R) S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1170-2 Sequenciamento gene RS1 S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene MECP2 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Estudo de regiões Subteloméricas S.P (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C MLPA Pseudoxantoma Elástico Pterígio Múltiplo G-1242 Púrpura trombocitopênica trombótica G-1230 Síndrome QT largo G-1168 Querubinismo G-1224 Retinite pigmentosa dominante G-1169 RHO Retinitis punctata albescens G-1271 Retinosquise Síndrome de Rett G-1171 Retardo mental G-1172 G-1172-1 CGH arrays S.P. (EDTA) 5-10 ml 40 dias 4°C CGH arrays G-1172-2 CGH arrays (diagnóstico pré-natal) L.A. ADN 20 ml 40 dias 4°C CGH arrays S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 70 dias 4°C Sequenciamento Síndrome de Robinow G-1225-1 Sequenciamento intron-exon gene ROR2 Síndrome de Rothmund-Thompson G-1257 Sequenciamento gene RECQLA Síndrome de Rubinstein-Taybi G-1281-1 Sequenciamento gene CREBBP S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento G-1281-2 Estudo deleções/duplicações gene CREBBP S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C MLPA S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C MLPA Russel-Silver G-1220 Síndrome de Saethre-Chotzen G-1174-1 Sequenciamento gene FGFR2 S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1174-2 Sequenciamento gene FGFR3 S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1174-3 Sequenciamento gene TWIST S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene HEXB S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4°C Sequenciamento Mutação 2101 A>G no gene ATR S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Polimorfismo F206L S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C PCR Doença de Sandhoff G-1277 Síndrome de Seckel G-1241 Selectina L G-1175 Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel G-1176-1 Sequenciamento gene GPC3 S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G-1176-2 Estudo de deleções S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C MLPA G-1176-3 Sequenciamento e estudo de deleções S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento + MLPA Síndrome Nefrótica Congênita G-1177-1 Sequenciamento região codificante do gene NPHS1 S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento G-1177-2 Sequenciamento região codificante do gene NPHS2 S.P (EDTA) 5 ml 35 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA) 3 ml 17 dias 4°C MLPA S.P. (EDTA) 3 ml 35 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento gene GLRA1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4°C Sequenciamento G-1180-1 Estudo de mutações Conexina 26 e ADN mitocondrial A1555G S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1180-2 Screening genes GJB2 GJB6 e OTOF S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4°C Sequenciamento + PCR G-1180-3 Estudo de mutações ADN mitocondrial A1555G S.P. (EDTA) 3 ml 20 dias 4°C Sequenciamento G-1180-6 Estudo de mutações Conexina 26, OTOF e ADN mitocondrial S.P. (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Mutações pontuais GJB2 / GJB6 S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4°C Sequenciamento G-1181-1 NSD1 Estudo de deleção S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C MLPA G-1181-2 NSD1 Sequenciamento mutações NSD1 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Estudo de Deleção S.P (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C Multiplex PCR 3.7, a4.2, a20.5, aSEA, aFIL e aMED, S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Multiplex PCR G-1185 Sequenciamento do gene ß-globina S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1185-1 Estudo de deleções S.P. (EDTA9 3 ml 30 dias 4ºC MLPA Síndrome Velocardiofacial G-1178 Estudo deleções 22q11 Síndrome de Smith-Lemli-Opitz G-1179 DHCR7 Síndrome de Sobressalto. Hiperekplexia G-1183 Surdez Hereditária Surdez Hereditária AD G-1180-4 Síndrome de Sotos SRY G-1182 Talassemia Alfa G-1184 Talassemia Beta Doença de Tay-Sachs - Gangliosidose GM2 G-1186 +TATC1278, +1IVC12, +1IVS9, G269S, R247W e R249W S.P (EDTA) 10 ml 25 dias 4ºC ARMS-PCR G-1186-1 Sequenciamento gene HEXA S.P. (EDTA) 3 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento exônico com suas regiões flanqueantes S.P (EDTA) contendo IVS6-1 G>T, IVS7-6 T>G e IVS12+5G>A. 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT1) (Síndrome de Rendu-Osler) G-1187-1 Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT2) G-1187-2 Tirosinemia Ia G-1188 Miotonia de Thomsen G-1189-1 Sequenciamento exon-intron CLCN1 S.P (EDTA) 2 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-4489-2 Mutação pontual S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA9 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 1 mês 4ºC PCR Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC RFLP S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento intron-exon gene IRF6 S.P. (EDTA) 5 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento BsmaI polimorfismo intron 7 Receptor Vitamina D S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC RFLP Fokl polimorfismo 5´ Receptor Vitamina D S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC RFLP Gene FZDA S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4ºC Sequenciamento Sequenciamento intron-exon do gene VHL S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC MLPA Síndrome de Townes Brocks G-1233 Síndrome de Treacher-Collins G-1190 Trimetilaminuria ou síndrome de odor do pescado G-1270 Mutação R51G do gene FMO3 Toxicidade a 5-FU, Estudo Molecular G-1237 Trombocitose Familiar (TPO) G-1191 UMOD (uromodulin-associated kidney disease) G-1192 Sequenciamento exons 4,5 e 6 do gene UMOD Síndrome da Unha-Patela G-1193 Sequenciamento intron-exon gene LMX1B Síndrome de Vander Woude G-1194 VDR G-1195 VDR 2 G-1196 Vitreorretinopatia exsudativa familiar G-1197-2 Von Hippel Lindau G-1198 Síndrome de Waardenburg G-1199 Síndrome de Walker-Warburg G-1200 Sequenciamento do gene POMT1 Síndrome de Warburg micro 1 G-1246-1 Estudo mutações gene RAB3GAP1 S.P. (EDTA) 3 ml 40 dias 4ºC Sequenciamento G-1246-2 Sequenciamento gene RAB3GAP1 S.P. (EDTA9 3 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento Estudo de deleção S.P (EDTA) 5 ml 20 dias 4ºC MLPA G-1202-1 Sequenciamento exons 2, 14 e 18 S.P (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento G-1202-2 Sequenciamento completo ATP7B S.P (EDTA) 5 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento G-1202-3 1 Mutação de ATP7B S.P. (EDTA) 5 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento Síndrome de Williams G-1201 Síndrome de Wilson Síndrome de Wolfram G-1203 Síndrome X-Frágil Sequenciamento exons do 2 ao 8 G-1204-1 Screening S.P (EDTA) 10 ml 17 dias 4ºC TP-PCR G-1204-2 Southern Blot S.P (EDTA) 15 ml 55 dias 4ºC Southern blot S.P. (EDTA) 5 ml 35 dias 4ºC Sequenciamento Xantomatose cerebrotendinosa G-1221 Sequenciamento gene CYP27A1 Zigosidade CONSULTAR 2.- ONCOLOGIA MOLECULAR BRCA 1 e 2 O-1001-1 Sequenciamento intron-exon dos genes BRCA 1 e 2 10 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento O-1001-2 Screening 22 mutações BRCA-1 e BRCA-2: Mutações em S.P (EDTA) consenso em câncer hereditário em população espanhola S.P. (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento O-1001-3 Estudo deleções/duplicações BRCA1 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC MLPA/GeneSc O-1001-4 Estudo deleções/duplicações BRCA2 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC MLPA/GeneSc O-1001-9 Perda alélica (LOH) 25 dias 4ºC Microsatélites O-1001-4 BRCA 1 (análise de sequência) S.P (EDTA)+ biópsia S.P.(EDTA) 5 ml 60 dias 4ºC Sequenciamento O-1001-6 BRCA 2 (análise de sequência) S.P.(EDTA) 5 ml 60 dias 4ºC Sequenciamento O-1001-7 BRCA 1 (screening mutações em consenso em câncer hereditário em população espanhola) S.P. (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento O-1001-8 BRCA 2 (screening mutações em consenso em câncer hereditário em população espanhola) 3 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento 55 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml Câncer de cólon Polipótico (APC) O-1002-1 Sequenciamento completo exon 15 (90% das mutações) S.P. (EDTA) 10 ml O-1002-2 Screening: Fragmento do exon 15 contendo I1307K e E1317Q S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4ºC Sequenciamento O-1002-3 Mutação pontual S.P. (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento Câncer de cólon não-polipótico O-1003-1 Sequenciamento intron-exon do gene MLH 1 S.P (EDTA) 10 ml 100 dias 4ºC Sequenciamento O-1003-2 Sequenciamento Intron-exon do gene MSH 2 S.P (EDTA) 10 ml 100 dias 4ºC Sequenciamento O-1003-3 Sequenciamento Intron-exon do gene MSH 6 S.P (EDTA) 10 ml 10 dias 4ºC Sequenciamento O-1003-4 Instabilidade cromossômica em câncer de cólon: Estudo S.P (EDTA) + microsatélites Biópsia 25 dias 4ºC GeneScan O-1003-5 Mutação pontual S.P. (EDTA) 2 ml 20 dias 4ºC Sequenciamento S.P. (EDTA) 3 ml 30 dias 4ºC Sequenciamento 20 dias 4ºC Imunohistoquímica e FISH 4ºC Sequenciamento Câncer gástrico familiar O-1014 Sequenciamento gene CDH1 Cerb 2 O-1013 Tecido em parafina C-Myc O-1004 Sequenciamento completo Intron-exon S.P. (EDTA) 2 ml 25 dias Detecção de células metastáticas O-1005-1 Citoqueratina 19 Carcinoma de mama metastático S.P (EDTA) 10 ml 25 dias 4ºC O-1005-2 Citoqueratina 20 Carcinoma de tireóide metastático S.P (EDTA) 10 ml 25 dias 4ºC Nested PCR O-1005-3 PSA Câncer de Próstata metastático S.P (EDTA) 5 ml 17 dias 4ºC Nested PCR O-1005-4 Tirosinase Melanoma metastático S.P (EDTA) 2 ml 17 dias 4ºC Nested PCR Metilação do promotor (câncer de próstata) Urina depois de massagem prostática 10 dias 4ºC Metilação-PCR Sequenciamento intron-exon do gene MEN1 S.P (EDTA) 2 ml 4ºC Sequenciamento Sequenciamento exons 10,11,13-16 do gene RET S.P (EDTA) 2 ml 4ºC Sequenciamento Nested PCR GSTP1 Metilação do promotor O-1006 MEN-1 O-1007-1 25 dias MEN-2 O-1007-2 25 dias O-1007-3 Sequenciamento exons 10 e 11 do gene RET S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC Sequenciamento S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C 4ºC Melanoma Hereditário. Sequenciamento exon 1, 2 e 3 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Sequenciamento intron-exon S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento Perda alélica (LOH) S.P (EDTA) + biópsia 5 ml 25 dias 4°C Microsatélites Sequenciamento completo S.P. (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C Sequenciamento O-1012-1 Sequenciamento exon-intron do gene RB1 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento O-1012-2 Deleções/duplicações gene RB1 S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C MLPA S.P. EDTA), M.O. (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C Real Time PCR S.P (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA) 2 ml 25 dias 4°C Nested PCR 5 ml 15 dias 4°C Real Time PCR 5 ml 10dias 4°C RT-Nested/PCR S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR S.P (EDTA), M.O. (EDTA) 5 ml 15 dias 4°C Nested PCR/RealTime S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR/RealTime S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR/RealTime S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR/RealTime S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR Mutações do gene K-ras O-1008 Sequenciamento exon-intron do gene K-ras Mutações do gene p16 O-1009 p53 O-1010-1 O-1010-2 PTEN O-1011 Retinoblastoma 3.- HEMATOLOGIA MOLECULAR AML inv (16) (p13a22): CBFB-MYH11 H-1001 Análise da expressão do Gene mdr1 H-1002 Multidrug resistance Bcl-1 H-1003 Bcl-2 H-1004 Bcl-6 H-1006 Cromossomo Ph (BCR-ABL) H-1007-1 Quantificação H-1007-2 Detecção S.P (EDTA), M.O. (EDTA) S.P (EDTA), M.O. (EDTA) Estudo do reordenamento t(11:18) H-1008-1 Linfoma Marginal cutâneo Estudo do reordenamento AML/ETO H-1008-2 H-1008-12 Qualitativo Quantitativo Estudo do reordenamento CBFbeta MYH11 H-1008-3 Estudo do reordenamento DEK/CAN H-1008-4 Estudo do reordenamento E2A/PBX H-1008-5 H-1008-13 Qualitativo Quantitativo Estudo do reordenamento MLL/AF4 H-1008-6 Qualitativo H-1008-14 Quantitativo Estudo do reordenamento MYC/IgH H-1008-7 Estudo do reordenamento NPM/ALK H-1008-8 S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR/RealTime S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR/RealTime S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR S.P (EDTA), M.O. (EDTA) 2 ml 20 dias 4°C Nested/PCR S.P (EDTA) 2 ml 10 dias 4°C Nested/PCR/R S.P (EDTA) 2 ml 10dias 4°C Nested/PCR/R Estudo do reordenamento PLZF/RAR H-1008-9 Qualitativo H-1008-15 Quantitativo Estudo do reordenamento PML/RAR H-1008-10 H-1008-16 Qualitativo Quantitativo Estudo do reordenamento TEL/AML1 H-1008-11 H-1008-17 Qualitativo Quantitativo Hipereosinofilia : H-1009 Leucemia Linfoblástica Aguda H-1010 BCR-abl, TEL-AML1, E2A-PBX1, MLL-AF4 Qualitativa/Quantitativa Linfoma B. Clonalidade H-1011-1 Linfoma T. Clonalidade H-1011-2 Policitemia Vera H-1012-1 Gene BCR-X S.P (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Nested PCR H-1012-2 Jak2 (V617F) S.P (EDTA) 2 ml 12 dias 4°C Nested PCR S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4°C Sequenciamento S.P (EDTA), M.O. (EDTA) 5 ml 30 dias 4°C GeneScan S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 5 ml 20 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Sequenciamento S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4°C Sequenciamento Deleção 4977 pb no ADNmt S.P. (EDTA) 6 ml 4ºC Estudo de deleções (PCR / Southern Blot) Mutação T8993G S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR Mutação A8344G S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC Sequenciamento Mutação T8993G S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC Sequenciamento Porfiria aguda intermitente H-1015 Sequenciamento gene HMBS Testes de quimerismo (STR e VNTRs) H-1013 4.- DOENÇAS MITOCONDRIAIS Atrofia ótica de Leber MT-1001 Mutações G3460A, G11778A e T14484C Diabetes Mitocondrial t-RNA (Leu (UUR)) MT-1002 Mutação A3.243G Encefalopatia Mitocondrial Melas MT-1003 Mutações A3243, A3253, C3256, T3271 e T3291 Epilepsia Mioclônica MERRF MT-1004 Mutações A8344G e T8356C Síndrome de Kearns-Sayre MT-1008 70 dias Síndrome de Leigh MT-1005 Síndrome de Madelung MT-1006 Narp MT-1007 5.- FORENSE Identificação Gemelar F-1001 S.P (EDTA), 5 ml Tampão em seco, 25 dias 4ºC GeneScan S.P (EDTA), 5 ml Tampão em seco, 25 dias 4ºC GeneScan S.P (EDTA), 5 ml Tampão em seco, 35 dias 4ºC GeneScan S.P (EDTA), 2 ml Tampão em seco, 25 dias 4ºC GeneScan S.P. (EDTA) 2 ml 12 dias 4ºC PCR S.P.(EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 7 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 2 ml 15 dias 4ºC PCR S.P. (EDTA) 5 ml 55 dias 4ºC Sequenciamento Perfil Genético F-1002 Teste de Maternidade F-1003 Teste de Paternidade F-1004 6.- IMUNOLOGIA ESTUDO MOLECULAR HLA – B*5701 I-1001 ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ2 I-1002 ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ8 I-1003 ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ2 E HLA-DQ8 ASSOCIADOS À DOENÇA CELÍACA I-1004 ESTUDO DE TIPAJEM (B MOLECULAR HLA – DQ CLASSE II BAIXA RESOLUÇÃO) I-1005 ESTUDO MOLECULAR HLA – DQ TIPAJEM I-1006 ESTUDO MOLECULAR HLA – DR4 I-1007 ESTUDO MOLECULAR HLA – DRB1 ASSOCIADO À NARCOLEPSIA I-1008 ESTUDO TIPAJEM (B MOLECULAR HLA – DRB1 CLASSE II BAIXA RESOLUÇÃO) I-1009 ESTUDO MOLECULAR HLA-B27 I-1010 HLA CW TIPAJEM (BAIXA RESOLUÇÃO) I-1011 Agamaglobulinemia ligada ao X (Agamaglobulinemia de Bruton) I-1012 Sequenciamento gene BTK 8.-PERFIS GENÉTICOS Para mais informações, solicite os catálogos específicos de PERFIS GENÉTICOS. ANTIAGING P-1004-5 Complet homem (69 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-6 Complet mulher (73 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-8 Basic (43/46 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-7 Basic 2 (25 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-14 Cardio-Profile (38 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-15 Osteo-Profile (7 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-16 Próstata-Profile (5 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-2 Complet (40 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-4 Basic (25 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 25 dias 4ºC Snapshot P-1004-9 Complet (45 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 15 dias 4ºC Snapshot P-1004-10 Basic (25 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 15 dias 4ºC Snapshot P-1004-11 Cardio (21 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 15 dias 4ºC Snapshot P-1004-12 Detox (23 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 15 dias 4ºC Snapshot P-1004-13 Morte súbita (12 SNPs) S.P (EDTA) 3 ml 15 dias 4ºC Snapshot NUTRICH IP SPORT-PROFILE GENÉTICA MOLECULAR 1.-DOENÇAS HEREDITÁRIAS SÍNDROME 3M GENE: CUL7 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 6p21.1 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A síndrome 3-M é caracterizada por um severo retardo do crescimento pré e pós-natal, dismorfismo facial e inteligência normal. Características adicionais da síndrome 3-M incluem pescoço curto e largo, trapézios proeminentes, esterno deformado, tórax curto, hiperlordose e calcanhares proeminentes. Homens com a síndrome 3M têm hipogonadismo e, ocasionalmente, hipospádia. O CUL7 é o único gene conhecido associado com a síndrome 3-M; foram identificadas ao menos 25 mutações no gene CUL7 em pessoas com essa síndrome. O gene CUL7 fornece instruções para produzir uma proteína chamada cullin-7. Essa proteína desempenha um papel na fragmentação celular decompondo proteínas indesejadas, chamadas de sistema ubiquitina-proteasoma. 3M, Síndrome GEN: CUL7 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 6p21.1 HERENCIA: autosómica recesiva El Síndrome 3M se caracteriza por un severo retraso del crecimiento pre y postnatal, dismorfismo facial e inteligencia normal. Adicionalmente los individuos presentan cuello corto, trapecio prominente, esternón deforme, tórax corto, hiperlordosis y talones prominentes. Los varones con el síndrome 3M presentan hipogonadismo y, ocasionalmente, hipospadias. CUL7 es el único gen asociado con el Síndrome 3M, en el cual se han identificado al menos 25 mutaciones diferentes en individuos afectos. Este gen codifica una proteína llamada cullina-7, la cual desempeña un papel importante en la degradación de las proteínas no deseadas en el sistema ubiquitina-proteasoma. 3M SYNDROME GENE: CUL7 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 6p21.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive 3-M syndrome is characterized by severe pre- and postnatal growth retardation, facial dysmorphism, and normal intelligence. Additional features of 3-M syndrome include short broad neck, prominent trapezii, deformed sternum, short thorax, hyperlordosis and prominent heels. Males with 3-M syndrome have hypogonadism and, occasionally, hypospadias. CUL7 is the only gene known to be associated with 3-M syndrome, at least 25 mutations in the CUL7 gene have been identified in people with this syndrome. The CUL7 gene provides instructions for making a protein called cullin-7. This protein plays a role in the cell machinery that breaks down (degrades) unwanted proteins, called the ubiquitinproteasome system. ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA: FATOR DE RISCO DE DOENÇA CARDIOVASCULAR ACE GENE: ACE LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q23 MODO DE HERANÇA: Ligado ao X A enzima conversora de angiotensina (ACE) é uma metalopeptidase de zinco que converte angiotensina I (Ang I) para o peptídeo vasoativo Ang II e inativa a bradicina. A sequência completa do aminoácido deduzida do cDNA contém 1,306 resíduos e a sequência de DNA contém um polimorfismo que consiste na presença ou ausência de um fragmento de 250-bp. A ausência do segmento constitui uma deleção (D) e sua presença, uma inserção (I). O genótipo I/D ACE foi estabelecido como um fator de risco cardiovascular em populações selecionadas, mas a associação com a hipertensão essencial é controversa. O genótipo ACE DD foi associado com metade da variação nos níveis de ACE em plasma e níveis elevados de Ang II poderiam desempenhar um papel no aprimoramento da resistência periférica. ACE GEN: ACE LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q23 FORMA DE HERENCIA: Ligado al X La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es una metalopeptidasa de zinc que transforma angiotensina I (Ang I) en el péptido vasoactivo Ang II e inactiva a la bradikinina. La secuencia completa del aminoácido deducida del cDNA contiene 1306 residuos y la secuencia de DNA contiene un polimorfismo que consiste en la presencia o ausencia de un fragmento de 250-pb. La ausencia de esta secuencia constituye una deleción (D), y su presencia, una inserción (I). El genotipo I/D ACE ha sido establecido como un factor de riesgo cardiovascular en población seleccionada, pero la relación con la hipertensión es controvertida. El genotipo ACE DD ha sido relacionado con la mitad de la variación de los niveles de ACE en plasma e incremento en los niveles de Ang II podrían jugar un papel importante en el aumento de la resistencia periférica. ACE GENE: ACE CHROMOSOMAL LOCATION: 17q23 MODE OF INHERITANCE: X-linked Angiotensin-converting enzyme (ACE) is a zinc metallopeptidase that converts angiotensin I (Ang I) into the vasoactive peptide Ang II, and inactivates bradykinin. The complete amino acid sequence deduced from the cDNA contains 1,306 residues, and the DNA sequence contains a polymorphism consisting of the presence or absence of a 250-bp fragment.The absence of the segment constitutes a deletion (D) and its presence, an insertion (I). The I/D ACE genotype has been established as a cardiovascular risk factor in selected populations, but the association with essential hypertension is controversial. ACE DD genotype has been associated with half the variance in ACE plasma levels and increased levels of Ang II could play a role in enhancing peripheral resistance. ACONDROGÊNESE GENE: COL2A1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12q13.11-q13.2 INCIDÊNCIA: 1:40.000 e 1:60.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A acondrogênese é um grupo de transtornos graves que afetam o desenvolvimento de cartilagem e ossos. Essas condições são caracterizadas por um corpo pequeno, membros curtos e outras anomalias esqueléticas. Como resultado de problemas sérios de saúde, lactentes com acondrogênese geralmente morrem antes do nascimento, nascem mortos ou morrem de insuficiência respiratória logo após o nascimento. Alguns lactentes, no entanto, viveram por curto período de tempo com suporte médico intensivo. A acondrogênese tipo 2 é um dos diversos transtornos esqueléticos resultantes de mutações no gene COL2A1. Esse gene fornece instruções para produzir uma proteína que forma o colágeno tipo II. Esse tipo de colágeno é encontrado na maioria das vezes em cartilagens e no gel transparente que preenche o globo ocular (vítreo). É essencial para o desenvolvimento normal dos ossos e outros tecidos que formam a estrutura de sustentação do corpo (tecidos conjuntivos). Mutações no gene COL2A1 interferem no agrupamento das moléculas de colágeno tipo II, o que impede os ossos e outros tecidos conjuntivos de se desenvolverem adequadamente. Mutações nesse gene estão associadas à acondrogênese, condrodisplasia, osteoartrite familiar de início prematuro, SED congênita, acondrogênese de LangerSaldino, displasia de Kniest, Síndrome de Stickler tipo I e displasia espondiloepimetafisária tipo Strudwick. Acondrogénesis GEN: COL2A1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12q13.11-q13.2 INCIDENCIA: 1:40,000 – 1:60,000 MODO DE HERENCIA: Autosómica dominante Acondrogénesis es un grupo de trastornos que afectan el desarrollo del cartílago y el hueso. Esta se caracteriza porpequeña estatura, extremidades cortas, y otras anomalías esqueléticas. Ocasiona graves problemas de salud por loque bebés con acondrogénesis generalmente mueren antes de nacer, nacen muertos, o mueren poco después delnacimiento a causa de una insuficiencia respiratoria. En algunos casos, se ha conseguido una pequeña tasa desupervivencia con intenso apoyo médico.Acondrogénesis tipo 2 es uno de trastornos que sufre el esqueleto como consecuencia de mutaciones en el gen COL2A1. Este gen codifica para la proteína que forma el colágeno tipo II. Este tipo de colágeno se encuentran principalmente en el cartílago y el líquido vítreo. Es esencial para el desarrollo normal de los huesos y tejido conectivo. Las mutaciones en este gen también se asocian con condrodisplasia, osteoartritis de inicio temprano familiar, SEDcongénita, acondrogénesis de Langer-Saldino, displasia de Kniest, el síndrome de Stickler tipo I y displasia tipo S Strudwick. ACHONDROGENESIS GENE: COL2A1 CHROMOSOMAL LOCATION: 12q13.11-q13.2 INCIDENCE: 1:40,000 and 1:60,000 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Achondrogenesis is a group of severe disorders that affect cartilage and bone development. These conditions arecharacterized by a small body, short limbs, and other skeletal abnormalities. As a result of serious health problems,infants with achondrogenesis usually die before birth, are stillborn, or die soon after birth from respiratory failure. Someinfants, however, have lived for a short time with intensive medical support. Achondrogenesis type 2 is one of several skeletal disorders that result from mutations in the COL2A1 gene. This geneprovides instructions for making a protein that forms type II collagen. This type of collagen is found mostly in cartilageand in the clear gel that fills the eyeball (the vitreous). It is essential for the normal development of bones and othertissues that form the body's supportive framework (connective tissues). Mutations in the COL2A1 gene interfere with theassembly of type II collagen molecules, which prevents bones and other connective tissues from developing properly.Mutations in this gene are associated with achondrogenesis, chondrodysplasia, early onset familial osteoarthritis, SEDcongenita, Langer-Saldino achondrogenesis, Kniest dysplasia, Stickler syndrome type I, and spondyloepimetaphysealdysplasia Strudwick type. ACONDROPLASIA GENE: FGFR3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p16.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A acondroplasia é caracterizada pelo crescimento anormal dos ossos que resulta em baixa estatura com braços e pernas desproporcionalmente curtos e cabeça grande. Mais de 99% dos indivíduos com acondroplasia têm uma das duas mutações em FGFR3. Em cerca de 98% dos indivíduos, a mutação é uma substituição do G380R, resultante de uma mutação de ponto G para A no nucleotídeo 1138 do gene FGFR3. A acondroplasia é herdada de maneira autossômica dominante. Mais de 80% dos indivíduos com acondroplasia têm pais com estatura normal e têm acondroplasia como resultado de uma mutação de gene de novo. ACONDROPLASIA GEN: FGFR3 LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 4p16.3 HERENCIA: autosomica dominante La acondroplasia está caracterizada por un crecimiento óseo anormal que da lugar a una baja estatura con unacortamiento desproporcionado de los huesos largos (brazos y piernas cortas), tamaño de tronco normal ymacrocefalia, entre otras irregularidades. Más del 99% de los individuos con acondroplasia tiene una de las dos mutaciones descritas en el gen que codifica parael receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3). En cerca del 98%, la mutación es G380R. Presenta una herencia autosómica dominante y aproximadamente el 80% de los casos es resultado de una mutación de novo. ACHONDROPLASIA GEN: FGFR3 CHROMOSOMAL LOCATION: 4p16.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Achondroplasia is characterized by abnormal bone growth that results in short stature with disproportionately short armsand legs, a large head. More than 99% of individuals with achondroplasia have one of two mutations in FGFR3. In about 98% of individuals, the mutation is a G380R substitution, resulting from a G-to-A point mutation at nucleotide 1138 of the FGFR3 gene. Achondroplasia is inherited in an autosomal dominant manner. Over 80% of individuals with achondroplasia have parents with normal stature and have achondroplasia as the result of a de novo gene mutation. DRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X GENE: ABCD1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 INCIDÊNCIA: 1:20.000 e 1:50.000 MODO DE HERANÇA: Ligado ao X A X-ALD é um transtorno que afeta a substância branca do sistema nervoso e o córtex adrenal. São vistos em homens três fenótipos principais. A forma cerebral das crianças manifesta-se mais comumente entre quatro e oito anos. Inicialmente assemelha-se ao transtorno do déficit de atenção ou hiperatividade; debilitação progressiva da cognição e do comportamento. O segundo fenótipo é a adrenomieloneupatia. O terceiro fenótipo, “Doença de Addison”, se apresenta como insuficiência adrenocortical primária. Aproximadamente 20% das mulheres portadoras desenvolvem manifestações neurológicas que se assemelham à adrenomieloneuropatia, mas têm início mais tardio (aos 35 anos ou mais) e a doença é mais moderada do que nos homens afetados. Nosso laboratório oferece sequenciamento de DNA e análise de grandes deleções e reorganizações do gene ABCD1 com uma taxa de detecção de 98%. Adrenoleucodistrofia GEN: ABCD1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 INCIDENCIA: 1:20,000 - 1:50,000 MODO DE HERENCIA: Ligado al cromosoma X X-ALD es un desorden que afecta a la materia blanca del sistema nervioso y la corteza suprarrenal. Se conocen 3 tiposde fenotipos en hombres. La forma cerebral de los niños se desarrolla habitualmente entre los 4 y 8 años. Inicialmentese asocia a un desorden de déficit de atención o hiperactividad; debilitación progresiva del aprendizaje. El segundofenotipo, adrenomieloneuropatía. El tercer fenotipo, “enfermedad de Addison,” se presenta como insuficienciaadrenocortical primaria. Aproximadamente en el 20 % de mujeres portadoras desarrollan estos procesos que seasemejan a adrenomieloneuropatías, pero más tarde (a partir de los 35 años), y de una forma más suave que en loshombres. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación de DNA y análisis de deleciones y reordenamientos del genABCD1 con un límite de detección del 98% X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY GENE: ABCD1 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 INCIDENCE: 1:20,000 and 1:50,000 MODE OF INHERITANCE: X-linked X-ALD is a disorder that affects the nervous system white matter and the adrenal cortex. Three main phenotypes are seen in males. The childhood cerebral form manifests most commonly between ages four and eight years. It initially resembles attention deficit disorder or hyperactivity; progressive impairment of cognition, behaviour. The second phenotype adrenomyeloneuropathy. The third phenotype, "Addison disease only," presents with primary adrenocorticalinsufficiency. Approximately 20% of females who are carriers develop neurologic manifestations that resembleadrenomyeloneuropathy, but have later onset (age 35 years or later) and milder disease than do affected males. Ourlaboratory offers DNA sequencing and large deletions and rearrangements analysis of the ABCD1 gene with a detectionrate of 98%. AICARDI-GOUTIERES, SÍNDROME DE A Síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS) é uma encefalopatia geneticamente heterogênea caracterizada por atrofia cerebral, leucodistrofia, calcificações intracranianas, linfocitose crônica do fluido cerebrospinal (CSF), alfa-interferon (IFNA1) elevada no CSF e resultados sorológicos negativos para infecções pré-natais comuns. A AGS é fenotipicamente similar à infecção viral intra-uterina. Disfunções neurológicas graves tornam-se clinicamente aparentes na infância e se manifestam como microcefalia progressiva, espasticidade, postura distônica, retardo psicomotor profundo e frequentemente morte na primeira infância. Fora do sistema nervoso, trombocitopenia, hepatosplenomegalia e transaminases hepáticas elevadas juntamente com febre intermitente podem também erroneamente sugerir um processo infectante. A análise da sequência dos genes TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B e RNASEH2C detecta mutações em aproximadamente 83% dos indivíduos com descobertas clínicas e de MRI (alterações leucodistróficas) características de AGS. Os indivíduos afetados são quase sempre homozigotos ou heterozigotos compostos para mutações dentro do mesmo gene. Contudo, foram descritos alguns casos com doença resultante de uma mutação heterozigota de novo em TREX1. Cerca de 17% dos indivíduos com AGS clinicamente típica não têm mutações capazes de serem identificadas nesses quatro genes, o que sugere que existe ao menos um outro gene causador da doença, mas ainda é desconhecido. A mortalidade está correlacionada com o genótipo; sabe-se que morreram 34,3% dos pacientes com mutações TREX1, RNASEH2A e RNASEH2C contra 8,0% de pacientes com a mutação RNASEH2B. Nosso laboratório oferece a análise de sequência completa desses quatro genes. AICARDI-GOUTIERES TIPO I GENE: TREX1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p21.3-p21.2 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva (raramente autossômica dominante de novo) A forma neonatal de início prematuro do AGS é vista com mais frequência em associação com TREX1, RNASEH2A e RNASEH2C. Diferentes mutações de sentido incorreto e sem sentido, bem como pequenas deleções e inserções no gene TREX1 são responsáveis por cerca de 25% de todos os indivíduos afetados por AGS. AICARDI-GOUTIERES TIPO II GENE: RNASEH2B LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q14.1 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A forma de início tardio do AGS, às vezes ocorrendo após vários meses de desenvolvimento normal e ocasionalmente associada à função neurológica incrivelmente preservada, deve-se mais frequentemente a mutações do gene RNASEH2B. Diferentes mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção, assim como pequenas deleções nesse gene são responsáveis por cerca de 40% de todos os indivíduos afetados por AGS. AICARDI-GOUTIERES TIPO III GENE: RNASEH2C LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q13.2 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva Diferentes mutações sem sentido no gene que codifica a subunidade C da ribonuclease H2 (RNASEH2C) são responsáveis por cerca de 14% de todos os indivíduos afetados por AGS. AICARDI-GOUTIERES TIPO IV GENE: RNASEH2A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p13.13 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva Diferentes mutações sem sentido, bem como pequenas inserções no gene que codifica a subunidade A da ribonuclease H2 (RNASEH2A) são responsáveis por cerca de 4% de todos os indivíduos afetados por AGS. AICARDI-GOUTIERES, SÍNDROME DE El síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS) es una encefalopatía genéticamente heterogénea caracterizada por atrofia cerebral, leucodistrofia, calcificación intracraneal, linfocitosis crónica del fluido cerebroespinal (CSF), elevados niveles de alafa-interferón (IFNA1) en CSF, y resultado serológico negativo para infecciones prenatales. AGS es fenotípicamente similar a una infección viral intrauterina. Durante la infancia, se presentan disfunciones neurológicas severas, que se manifiestan como una microcefalia progresiva, espasticidad, distonía, profundo retraso psicomotor, y a menudo muerte en la temprana infancia. Además, del sistema nervioso, la presencia de trombocitopenia, hepatoesplenomegalia y elevados niveles de transaminasas junto con fiebre intermitente pueden sugerir erróneamente un proceso infeccioso. El análisis de secuencia de los genes TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, y RNASEH2C detecta mutaciones en aproximadamente el 83% de los individuos que presentan rasgos clínicos de la enfermedad. La mayoría de los individuos afectos presentan mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta dentro de un mismo gen. No obstante, en raras ocasiones se han presentado la enfermedad como resultado de una mutación de novo en heterocigosis en el gen TREX1. El 17% restante de individuos con rasgos clásicos de AGS no presenta mutaciones enninguno de los cuatro genes, lo que sugiere la existencia de algún otro gen relacionado con la enfermedad, aún pordescubrir. La mortalidad derivada de AGS puede correlacionarse con el genotipo, siendo aquel del 34% de pacientes conmutaciones en los genes TREX1, RNASEH2A y RNASEH2C, frente al 8% en pacientes con mutaciones en el genRNASEH2B. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa de los cuatro genes. AICARDI-GOUTIERES TIPO I GEN: TREX1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p21.3-p21.2 HERENCIA: autosómica recesiva (raramente autosómica dominante de novo) La forma neonatal de aparición temprana de AGS está frecuentemente relacionada con mutaciones en los genes REX1, RNASEH2A y RNASEH2C. Diferentes mutaciones missense y nonsense, así como pequeñas deleciones e inserciones en el gen TREX1 pueden detectarse en el 25% de todos los casos de AGS. AICARDI-GOUTIERES TIPO II GEN: RNASEH2B LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q14.1 HERENCIA: autosómica recesiva La forma tardía de AGS, que puede manifestarse tras varios meses de desarrollo normal y ocasionalmente asociada a preservación de la función neurológica, es debida mayoritariamente a mutaciones en gen RNASEH2B. Diferentes mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas deleciones en el gen TREX1 pueden detectarse en el 40% de todos los casos de AGS. AICARDI-GOUTIERES TIPO III GEN: RNASEH2C LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q13.2 HERENCIA: autosómica recesiva Diferentes mutaciones missense en el gen que codifica para la subunidad C de la ribonucleasa H2 (RNASEH2C) se detectan en el 14% de todos los casos de AGS. AICARDI-GOUTIERES TIPO IV GEN: RNASEH2A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19p13.13 HERENCIA: autosómica recesiva Diferentes mutaciones missense, así como pequeñas inserciones en el gen que codifica para la subunidad A de la ribonucleasa H2 (RNASEH2A) se detectan en el 4% de todos los casos de AGS. AICARDI-GOUTIERES, SYNDROME Aicardi-Goutieres syndrome (AGS) is a genetically heterogeneous encephalopathy characterized by cerebral atrophy, leukodystrophy, intracranial calcifications, chronic cerebrospinal fluid (CSF) lymphocytosis, increased CSF alphainterferon (IFNA1), and negative serologic investigations for common prenatal infections. AGS is phenotypically similar to in utero viral infection. Severe neurologic dysfunction becomes clinically apparent in infancy, and manifests as progressive microcephaly, spasticity, dystonic posturing, profound psychomotor retardation, and often death in early childhood. Outside the nervous system, thrombocytopenia, hepatosplenomegaly, and elevated hepatic transaminases along with intermittent fever may also erroneously suggest an infective process. Sequence analysis of TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, and RNASEH2C genes detects mutations in approximately 83% of individuals with characteristic clinical and MRI (leukodystrophic changes) findings of AGS. Affected individuals are almost always homozygotes or compound heterozygotes for mutations within the same gene. However, a few instances has been described with disease resulting from a de novo heterozygous mutation in TREX1. About 17% of individuals with clinically typical AGS have no mutations identifiable in these four genes, suggesting that at least one other diseasecausing gene exists, but remains unknown. Mortality is correlated with genotype; 34.3% of patients with TREX1, RNASEH2A, and RNASEH2C mutations versus 8.0% of RNASEH2B mutation-positive patients are known to have died. Our laboratory offers the complete sequence analysis of these four genes. AICARDI-GOUTIERES TYPE I GENE: TREX1 CHROMOSOMAL LOCATION: 3p21.3-p21.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive (rarely de novo autosomal dominant) The early-onset neonatal form of AGS is most frequently seen in association with TREX1, RNASEH2A, and RNASEH2C. Different missense and nonsense mutations, as well as small deletions and insertions in the TREX1 gene account for about 25% of all AGS affected individuals. AICARDI-GOUTIERES TYPE II GENE: RNASEH2B CHROMOSOMAL LOCATION: 13q14.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The later-onset form of AGS, sometimes occurring after several months of normal development and occasionally associated with remarkably preserved neurologic function, is most frequently due to RNASEH2B mutations. Different missense, nonsense and splicing mutations, as well as small deletions in this gene account for about 40% of all AGS affected individuals. AICARDI-GOUTIERES TYPE III GENE: RNASEH2C CHROMOSOMAL LOCATION: 11q13.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Different missense mutations in the gene encoding subunit C of ribonuclease H2 (RNASEH2C) account for about 14% of all AGS affected individuals. AICARDI-GOUTIERES TYPE IV GENE: RNASEH2A CHROMOSOMAL LOCATION: 19p13.13 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Different missense mutations, as well as small insertions in the gene encoding subunit A of ribonuclease H2 (RNASEH2A) account for about 4% of all AGS affected individuals. SÍNDROME DE ALAGILLE GENE: JAG1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 20p12.1-p11.23 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A Síndrome de Alagille (AGS) é um transtorno multisistema complexo que envolve primariamente fígado, coração, olhos, face e esqueleto. As características clínicas variam muito, mesmo dentro da mesma família. As principais manifestações clínicas da AGS são colestase, caracterizada por pobreza de ductos colédocos na biopsia hepática; defeitos cardíacos congênitos, envolvendo primariamente as artérias pulmonares; embrotoxo posterior nos olhos; características faciais típicas e vértebras em borboleta. Também ocorrem anomalias nervosas centrais e renais. A mortalidade é de aproximadamente 10%, com acidentes vasculares, doenças cardíacas e doenças do fígado sendo responsáveis pela maioria das mortes. O diagnóstico da AGS é baseado essencialmente em descobertas clínicas. Os dois genes associados à AGS são JAG1 e NOTCH2. A análise da sequência do JAG1 detecta mutações em mais de 88% dos indivíduos que atendem aos critérios de diagnóstico clínico; Hibridização fluorescente in situ (FISH) detecta uma microdeleção do 20p12, incluindo todo o gene JAG1, em aproximadamente 7% dos indivíduos afetados. Mutações em NOTCH2 são observadas em menos de 1% dos indivíduos com AGS. Nosso laboratório oferece sequenciamento de DNA do gene JAG1 com uma taxa de detecção de 98%. A análise de sequência detecta mutações em cerca de 88% dos indivíduos com AGS. Dois terços das mutações detectáveis são identificadas seqüenciando os exons 1-6, 9, 12, 17, 20, 23, 24. Alagille, Síndrome de GEN: JAG1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 20p12.1-p11.23 MODO DE HERENCIA: Autosómica dominante Dos genes han sido asociados con el síndrome de Alagille, JAG1 y NOTCH2. La secuenciación del gen JAG1 detectamutaciones en cerca del 88% de los individuos con diagnóstico clínico y mediante FISH se detecta microdeleción de20p12 incluyendo el gen JAG1 completo en aproximadamente un 7% de los individuos afectos. Se han observadomutaciones en el gen NOTCH2 en menos de un 1% de los individuos con síndrome de Alagille.Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen JAG1 así como un screening de los exones 1-6,9,12,17,20,23 y 24 del gen donde se localizan dos tercios de las mutaciones. ALAGILLE SYNDROME GENE: JAG1 CHROMOSOMAL LOCATION: 20p12.1-p11.23 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Alagille syndrome (AGS) is a complex multisystem disorder involving primarily the liver, heart, eyes, face, and skeleton.The clinical features are highly variable, even within families. The major clinical manifestations of AGS are cholestasis,characterized by bile duct paucity on liver biopsy; congenital cardiac defects, primarily involving the pulmonary arteries;posterior embryotoxon in the eye; typical facial features; and butterfly vertebrae. Renal and central nervousabnormalities also occur. Mortality is approximately 10%, with vascular accidents, cardiac disease, and liver diseaseaccounting for most of the deaths. The diagnosis of AGS is primarily based on clinical findings. The two genes associated with AGS are JAG1 andNOTCH2. Sequence analysis of JAG1 detects mutations in over 88% of individuals who meet clinical diagnostic criteria;fluorescence in situ hybridization (FISH) detects a microdeletion of 20p12, including the entire JAG1 gene, inapproximately 7% of affected individuals. Mutations in NOTCH2 are observed in fewer than 1% of individuals with AGS.Our laboratory offers DNA sequencing of the JAG1 gene with a detection rate of 98%.Sequence analysis detectsmutations in about 88% of individuals with AGS. Two-thirds of the detectable mutations are identified by sequencingexons 1-6, 9, 12, 17, 20, 23, 24 . ALBINISMO Tipo I GENE: TYR LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva TYR é o único gene conhecido que está associado ao albinismo oculocutâneo tipo 1. Nosso laboratório oferece análise da sequência do gene TYR, inclusive sequências de intron. OCA2 (Albinismo oculocutâneo tipo 2) GENE: OCA2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q INCIDÊNCIA: 1 em 35.700 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva O albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA1) é caracterizado pela síntese reduzida de melanina na pele, cabelos e olhos, associada a descobertas oculares de nistagmo, pigmento da íris reduzido com translucidez da íris, pigmento retinal reduzido, hipoplasia foveal com acuidade visual significativamente reduzida geralmente na faixa de 20/100 para 20/400, e direcionamento incorreto dos nervos ópticos resultando em estrabismo alternante e visão estereoscópica reduzida. Indivíduos com OCA1A têm cabelos brancos, pele branca que não bronzeia e íris completamente transparentes que não escurecem com o envelhecimento. No nascimento, indivíduos com OCA1B têm cabelos brancos ou loiros bem claros que escurecem com a idade, pele branca que, com o tempo desenvolvem alguns pigmentos generalizados e podem se bronzear com a exposição ao sol, e íris azuis que mudam para verde/castanho ou marrom/bronze com a idade. A acuidade visual pode ser 20/60 ou melhor em alguns indivíduos. O albinismo oculocutâneo tipo 2 (OCA2) é caracterizado pela hipopigmentação da pele e dos cabelos e as alterações oculares características encontradas em todos os tipos de albinismo, incluindo nistagmo, pigmento da íris reduzido com translucidez da íris, pigmento retinal reduzido com visualização dos vasos sanguíneos coróides em exame oftalmoscópico; hipoplasia foveal associada à redução da visão estereoscópica e um potencial evocado visual (VEP) alterado. A maioria dos indivíduos de herança africana subsahara com OCA2 são homozigotos para uma deleção comum de 2,7-kb. Albinismo Tipo I GEN: TYR LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q HERENCIA: Autosómica recesiva TYR es el único gen conocido asociado al albinismo óculo cutáneo tipo I. En nuestro laboratorio ofrecemos la secuenciación completa del gen Tirosinasa, responsable de esta patología. Tipo II: OCA2 GEN: OCA2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q INCIDENCIA: 1:35.700 HERENCIA: Autosómica recesiva El albinismo oculocutáneo se caracteriza por la hipopigmentación de la piel y el pelo y las características oculares varían encontrándolas en todos los tipos de albinismo, nistagmus, reducción de la pigmentación del iris, reducción de la pigmentación retinal, hipoplasia foveal asociada a reducción de la agudeza visual, reducción de la visión estereoscópica. Individuos con OCA1A tienen el pelo blanco, piel clara e iris translúcidos que no oscurecen con la edad. En el momento del nacimiento, los individuos con OCA1B tienen el pelo blanco o amarillo claro que oscurece con la edad, piel blanca que desarrolla al tiempo cierto grado de pigmentación e iris azul que cambia a gris o verdoso con el paso del tiempo. La mayoría de la población subsahariana afecta de albinismo oculocutáneo tipo 2 presenta una deleción en homocigosis de 2.7 kb en el gen OCA2. ALBINISM Type I GEN: TYR CHROMOSOMAL LOCATION: 11q MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive TYR is the only gene known to be associated with oculocutaneous albinism type 1 .Our lab offers sequence analysis of TYR gene , including intron sequences. OCA2 (Oculocutaneous albinism type 2) GENE: OCA2 CHROMOSOMAL LOCATION: 15q INCIDENCE: 1 in 35.700 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) is characterized by reduced synthesis of melanin in the skin, hair, and eyes, associated with ocular findings of nystagmus, reduced iris pigment with iris translucency, reduced retinal pigment, foveal hypoplasia with significantly reduced visual acuity usually in the range of 20/100 to 20/400, and misrouting of the optic nerves resulting in alternating strabismus and reduced stereoscopic vision. Individuals with OCA1A have white hair, white skin that does not tan, and fully translucent irises that do not darken with age. At birth, individuals with OCA1B have white or very light yellow hair that darkens with age, white skin that over time develops some generalized pigment and may tan with sun exposure, and blue irises that change to green/hazel or brown/tan with age. Visual acuity may be 20/60 or better in some individuals Oculocutaneous albinism type 2 (OCA2) is characterized by hypopigmentation of the skin and hair and the characteristic ocular changes found in all types of albinism, including nystagmus; reduced iris pigment with iris translucency; reduced retinal pigment with visualization of the choroidal blood vessels on ophthalmoscopic examination; foveal hypoplasia associated with reduction in visual acuity; and misrouting of the optic nerves at the chiasm associated with alternating strabismus, reduced stereoscopic vision, and an altered visual evoked potential (VEP).The majority of individuals of sub-Saharan African heritage with OCA2 are homozygous for a common 2.7-kb deletion. ALDOLASE B GENE: ALDOB, Aldolase B LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A intolerância hereditária à frutose (HFI) é um transtorno metabólico autossômico recessivo causado pela aldolase (frutose-disfosfato aldolase, deficiência B). Indivíduos afetados sofrem dor abdominal, vômito e hipoglicemia após a ingestão de frutose, sacarose ou sorbitol. A ingestão contínua de açúcares nocivos causa lesões hepáticas e renais, que com o tempo levam à cirrose do fígado e às vezes à morte, em especial em crianças pequenas. Uma vez clonada a codificação do gene para a aldolase humana B (ALDOB), pelo menos 22 mutações diferentes associadas à HFI foram descritas. Na Espanha, foram descobertas duas mutações principais: A149P e A174D. Outras mutações estão disponíveis mediante solicitação. Aldolasa B GEN: ALDOB LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q HERENCIA: autosómica recesiva La intolerancia hereditaria a la fructosa es una enfermedad metabólica autosómica recesiva causada por deficiencia de la aldolasa B. Los individuos afectos sufren dolor abdominal, vómitos, hipoglucemia después de la ingesta de fructosa, sacarosa o sorbitol. La ingesta continua de estos azúcares causa lesiones renales y hepáticas, las cuales eventualmente derivan en cirrosis y algunas veces en muerte, particularmente en niños pequeños. En España se han descrito dos mutaciones: A149P y A174D. ALDOLASE B GENE: ALDOB, Aldolase B CHROMOSOMAL LOCATION: 9q MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Hereditary fructose intolerance (HFI) is an autosomal recessive metabolic disorder caused by aldolase (fructosediphosphate aldolase, B deficiency). Affected subjects suffer abdominal pain, vomiting, and hypoglycaemia after the ingestion of fructose, sucrose, or sorbitol. Continued ingestion of noxious sugars causes hepatic and renal injury, which eventually leads to liver cirrhosis and sometimes death, particularly in small infants. Since the gene coding for human aldolase B (ALDOB) was cloned,2 at least 22 different mutations associated with HFI have been described. In Spain, two major mutations have been found: A149P and A174D. Other mutations are available upon request. DOENÇA DE ALEXANDER GENE: GFAP LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q21 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A doença de Alexander é um transtorno da substância branca cortical que afeta predominantemente lactentes e crianças e geralmente resulta em morte em um período de dez anos após o aparecimento. A maioria dos indivíduos apresenta sinais e sintomas neurológicos não específicos. As duas formas mais comuns são a infantil (cerca de 63% dos indivíduos afetados) e juvenil (cerca de 24%); entretanto, também são reconhecidas as formas neonatal e adulta. A forma infantil apresenta-se inicialmente nos primeiros dois anos de vida. Indivíduos geralmente têm retardo psicomotor progressivo com perda de marcos de desenvolvimento, megalocefalia, protuberância frontal, ataques, hiperreflexia e sinais piramidais, ataxia, e hidrocéfalo secundário à estenose aquedutal. Crianças afetadas sobrevivem de algumas semanas a vários anos. A forma juvenil geralmente aparece entre quatro e dez anos de idade, ocasionalmente no meio da adolescência. A sobrevivência varia do início da adolescência aos 20-30 anos. Indivíduos afetados podem apresentar sinais bulbares/pseudobulbares, ataxia, perda gradual da função intelectual, ataques, megalocefalia e problemas de respiração. O GFAP, que codifica a proteína glial fibrilar ácida, é o único gene conhecido até o momento que está associado à doença de Alexander. A análise da sequência do gene GFAP identifica mutações em cerca de 94% dos indivíduos afetados. ALEXANDER, ENFERMEDAD DE GEN: GFAP LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q21 HERENCIA: autosómica dominante La enfermedad de Alexander es un desorden de la materia blanca cortical que afecta mayoritariamente a niños y que frecuentemente tiene como consecuencia la muerte en un periodo diez años despues de la aparición de la enfermedad. La mayoría de individuos presenta síntomas neurológicos inespecíficos. Las dos formas mas comunes de la enfermedad son la infantil (alrededor del 63% de los individuos afectos) y juvenil (24% aprox.); sin embargo, también se han reconocido las formas neonatal y adulta. La forma infantil hace su aparición en los dos primeros años de vida y los rasgos clínicos mas frecuente son un progresivo retraso psicomotor, megaloencefalia y abombamiento frontal, ataques, hiperreflexia y signos piramidales, ataxia, e hidrocéfalo secundario a estenosis acueductal. La esperanza de vida va desde unas pocas semanas a varios años. La forma juvenil aparece en general entre los cuatro y los diez años de edad, siendo la esperanza de vida variable, desde la adolescencia temprana hasta los 20-30 años. Los individuos afectos presentan síntomas bulbares/pseudobulbares, ataxia, pérdida gradual de la función intelectual, ataques, megaloencefalia y problemas de respiración. El gen GFAP, que codifica para la proteína ácida fibrilar glial, es el único gen conocido asociado a la enfermedad. El análisis de secuencia del gen GFAP detecta mutaciones en el 94% de los individuos afectos. ALEXANDER DISEASE GENE: GFAP CHROMOSOMAL LOCATION: 17q21 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Alexander disease is a disorder of cortical white matter that predominantly affects infants and children and usually results in death within ten years after onset. Most individuals present with nonspecific neurologic signs and symptoms. The two most common forms are infantile (about 63% of affected individuals) and juvenile (about 24%); however, neonatal and adult forms are also recognized. The infantile form initially presents in the first two years of life. Individuals typically have progressive psychomotor retardation with loss of developmental milestones, megalencephaly and frontal bossing, seizures, hyperreflexia and pyramidal signs, ataxia, and hydrocephalus secondary to aqueductal stenosis. Affected children survive a few weeks to several years. The juvenile form usually presents between four and ten years of age, occasionally in the mid-teens. Survival is variable, ranging from the early teens to the 20s-30s. Affected individuals can present with bulbar/pseudobulbar signs, ataxia, gradual loss of intellectual function, seizures, megalencephaly, and breathing problems. GFAP, which encodes glial fibrillary acidic protein, is the only gene currently known to be associated with Alexander disease. Sequence analysis of GFAP gene identifies mutations in about 94% of affected individuals. EFICIÊNCIA DE ALFA – 1 –ANTITRIPSINA GENE: inibidor de protease (PI ou SERPINA 1) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14q32.1 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva O diagnóstico da AATD consiste em demonstrar a baixa concentração de plasma de alfa-1-antitripsina (AAT) ou uma observação de uma variante deficiente da proteína AAT por tipagem do inibidor de protease (PI) ou a detecção de mutações em ambas as cópias do gene SERPINA 1, que codifica a AAT.A PI*Z é a mais comum deficiência alélica. Noventa e cinco por cento da AATD resultam da presença de dois alelos Z. Nosso laboratório desenvolveu uma análise de PCR para detecção dos alelos Z e S. Alfa – 1 – antitripsina GEN: INHIBIDOR DE PROTEASA (PI o SERPINA1) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 14q32.1 MODO DE HERENCIA: Autosómico recesivo El diagnóstico de AAT consiste en demostrar la baja concentración de AAT en plasma o la observación de una variante deficiente de AAT por el inhibidor de proteasa (PI) o la detección de mutaciones en ambas copias del gen SERPINA1, que codifica la AAT. La deficiencia alélica más común es PI*Z. El 95% AATD se debe a la presencia de los 2 alelos Z. Nuestro laboratorio ha desarrollado un análisis por PCR para la detección de los alelos Z y S. ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY GENE: protease inhibitor (PI or SERPINA1) CHROMOSOMAL LOCATION: 14q32.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The diagnosis of AATD relies on demonstration of low plasma concentration of alpha-1-antitrypsin (AAT) and either observation of a deficient variant of the protein AAT by protease inhibitor (PI) typing or detection of mutations in both copies of the gene SERPINA1, which encodes AAT. PI*Z is the most common deficiency allele. Ninety-five percent of AATD results from the presence of two Z alleles. Our laboratory have been developed a PCR analysis for detection of Z and S allele. SÍNDROME DE ALPORT GENE: COL4A5 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq22-26 INCIDÊNCIA: 1 em 10.000 (população geral) MODO DE HERANÇA: Ligada ao X A síndrome de Alport é caracterizada por envolvimento renal, coclear e ocular. A característica distintiva desta síndrome é a hematúria microscópica (microhematúria). Homens com a síndrome de Alport ligada ao X (XLAS) têm microhematúria persistente desde cedo. Mais de 90% das mulheres com XLAS têm hematúria microscópica. Há dois métodos para testes clínicos: análise de sequência e deleção/duplicação. A análise da sequência do COL4A5 identifica mutações em cerca de 80% dos indivíduos afetados cujo histórico da família é consistente com a herança ligada ao X. A análise de deleção/duplicação do COL4A5 identifica deleções (geralmente multi-exônicas) em cerca de 10% dos indivíduos afetados cujo histórico da família é consistente com a herança ligada ao X. Alport, síndrome GEN: COL4A5 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq22-26 INCIDENCIA: 1 POR 10000 MODO DE HERENCIA: Ligado al cromosoma X El síndrome de Alport se caracteriza por tener afección renal, coclear y ocular. La principal señal de este síndrome es la hematuria microscópica (microhematuria). Los hombres con el síndrome Alport ligado al cromosoma X (XLAS) padecen microhematuria desde una edad muy temprana. Alrededor del 90% de mujeres con XLAS también la tienen. Hay 2 métodos para el diagnóstico clínico: secuenciación y análisis de deleción/duplicación. El análisis de secuenciación de COL4A5 identifica cerca del 80% de las mutaciones de individuos afectados con antecedentes familiares en herencia ligada al X. El análisis de deleción/duplicación del gen COL4A5 identifica deleciones (típicamente multiexónicas) cercanas al 10% de individuos afectados con antecedentes familiares ligada al X. ALPORT SYNDROME GENE: COL4A5 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq22-26 INCIDENCE: 1 per 10,000 (General population) MODE OF INHERITANCE: X-linked Alport syndrome is characterized by renal, cochlear, and ocular involvement. The hallmark of this syndrome is microscopic hematuria (microhematuria). Males with X-linked Alport syndrome (XLAS) have persistent microhematuria from early in life. Over 90% of females with XLAS have microscopic hematuria. For clinical testing there are two methods: sequence and deletion/duplication analysis. COL4A5 sequence analysis identifies mutations in about 80% of affected individuals whose family history is consistent with X-linked inheritance. COL4A5 deletion/duplication analysis identifies deletions (typically multi-exonic) in about 10% of affected individuals whose family history is consistent with X-linked inheritance. ALZHEIMER GENE: APOE, Apolipoproteína E LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19q13.2 GENE: APP, Proteína precursora beta amilóide LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 21q GENE: PS1, Presenilina-1 (doença de Alzheimer 3) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14q24.3 GENE: PS2, Presenilina-2 (doença de Alzheimer 4) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q A doença de Alzheimer (AD) caracteriza-se pela demência que geralmente começa com uma perda de memória sutil e deficientemente reconhecida que se agrava lentamente e, com o tempo, incapacita o indivíduo. Outras descobertas comuns incluem confusão, perda da capacidade de discernimento, distúrbios de linguagem, agitação, retraimento social e alucinações. A duração clínica típica da doença é de oito a dez anos, variando de um a 25 anos. Cerca de 25% de todos os doentes de Alzheimer são familiais dos quais cerca de 95% tem início tardio (após 60-65 anos) e 5% tem início prematuro (antes dos 65 anos). A associação do alelo APOE e4 com Alzheimer é significativa; no entanto, a genotipagem do APOE não é completamente específica ou sensível. Embora a genotipagem do APOE possa ter um papel auxiliar no diagnóstico da Alzheimer em indivíduos sintomáticos, ela não parece ter nenhum papel nesse momento em testes preditivos com indivíduos assintomáticos. São reconhecidas três formas de Alzheimer familiar de início prematuro (EOFAD) causadas por mutações em um dos três genes (APP, PSEN1 e PSEN2). A associação mais forte entre o alelo APOE e4 e a Alzheimer, com relação à população controle normal, é com o genótipo e4/e4. Esse genótipo ocorre em cerca de 1% da população controle normal e em quase 19% da população familiar de Alzheimer. Em indivíduos que têm o diagnóstico clínico de Alzheimer, a probabilidade de Alzheimer ser o diagnóstico correto é aumentada para cerca de 97% na presença do genótipo APOE e4/e4. Aproximadamente 42% das pessoas com Alzheimer não têm um alelo APOE e4. Dessa forma, a genotipagem do APOE não é específica para Alzheimer. A ausência de um alelo APOE e4 não anula o diagnóstico da doença. Os três genes conhecidos associados com a doença de Alzheimer familiar de início prematuro: PSEN1 Mutações em PSEN1 estão associadas à doença de Alzheimer tipo 3 (AD3). A AD3 é responsável por 30-70% da EOFAD. PSEN2 Mutações em PSEN2 estão associadas à doença de Alzheimer tipo 4 (AD4). As mutações em PSEN2 são responsáveis por menos de 5% de toda a EOFAD. APP Mutações em APP estão associadas à doença de Alzheimer tipo 1 (AD1). Alzheimer 1 é responsável por não mais que 10-15% da EOFAD. Por Alzheimer ser geneticamente heterogênea, o aconselhamento genético de pessoas com Alzheimer e membros de suas famílias deve ser adaptado às informações disponíveis para essa família. Alzheimer GEN: APOE, Apolipoproteína E LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19q13.2 GEN: APP, Amyloid beta precursor protein LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 21q GEN: PS1, Presenilina-1 (Alzheimer disease 3) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 14q24.3 GEN: PS2, Presenilina-2 (alzheimer disease 4) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q La enfermedad del Alzheimer se caracteriza por la demencia que típicamente comienza con una sutil pérdida de memoria y lentamente se hace más severa y, ocasionalmente, incapacita. Otros síntomas comunes son confusión, perdida de juicio, lenguaje confuso, nerviosismo, retiro y alucinaciones. La duración clínica normal de la enfermedades de 8 a 10 años, en un rango de 1 a 25 años. Sobre el 25% de todos los enfermos de Alzheimer familiar en los que el 95% de los casos la enfermedad se inicia después de los 65 años y sólo el 5% antes de esa edad. La asociación de alelo APOE e4 con la enfermedad es significantiva; sin embargo el genotipo APOE no es totalmente específico. Mientras que el genotipo de APOE puede tener un papel importante en el diagnóstico de la enfermedad en enfermos sintomáticos, parece no tener capacidad de diagnóstico para pacientes que aún no han desarrollado la enfermedad. Se reconocen tres formas de diagnóstico temprano de la enfermedad (EOFAD) causado por mutaciones en uno de estos 3 genes (APP, PSEN1, PSEN2). La fuerte relación entre el alelo APOE e4 y el Alzheimer, según el control normal de la población, es con el genotipo e4/e4. Este genotipo aparece en el 1% del control normal de población y cercano al 19% los enfermos. En individuos que han sido diagnosticados clínicamente, la probabilidad de que el enfermo sea correctamente diagnosticado se incrementa hasta casi el 97% con la presencia del genotipo APOE e4/e4. Aproximadamente el 42% de personas con Alzheimer no tienen un alelo APOE e4. Así, APOE e4 no es específico para el Alzheimer. La ausencia de un alelo APOE e4 no anula el diagnóstico de la enfermedad. Los 3 genes conocidos que se asocian a EOFAD: PSEN1  Mutaciones en PSEN1 se asocian con el Alzheimer tipo 3 (AD3) AD3 explica del 30 al 70% de EOFAD PSEN2  Mutaciones en este gen se asocian al tipo 4 (AD4)  AD4 explica casi el 5% de todos los EOFAD APP  Mutaciones en este gen se asocian al tipo 1 (AD1)  AD1 explica no más del 10-15% de las EOFAD Debido a que el Alzheimer es genéticamente heterogéneo, el asesoramiento genético de personas con la enfermedad y sus familias debería adaptarse a la información disponible para esa familia. ALZHEIMER GENE: APOE, Apolipoprotein E CHROMOSOMAL LOCATION: 19q13.2 GENE: APP, Amyloid beta precursor protein CHROMOSOMAL LOCATION: 21q GENE: PS1, Presenilin-1 (alzheimer disease 3) CHROMOSOMAL LOCATION: 14q24.3 GENE: PS2, Presenilin-2 (alzheimer disease 4) CHROMOSOMAL LOCATION: 1q Alzheimer disease (AD) is characterized by dementia that typically begins with subtle and poorly recognized failure of memory and slowly becomes more severe and, eventually, incapacitating. Other common findings include confusion, poor judgment, language disturbance, agitation, withdrawal, and hallucinations. The typical clinical duration of the disease is eight to ten years, with a range from one to 25 years. About 25% of all AD is familial of which about 95% is late-onset (after age 60-65 years) and 5% is early-onset (before age 65 years). The association of the APOE e4 allele with AD is significant; however, APOE genotyping is neither fully specific nor sensitive. While APOE genotyping may have an adjunct role in the diagnosis of AD in symptomatic individuals, it appears to have no role at this time in predictive testing of asymptomatic individuals. Three forms of early-onset familial AD (EOFAD) caused by mutations in one of three genes (APP, PSEN1, PSEN2) are recognized. The strongest association between the APOE e4 allele and AD, relative to the normal control population, is with the e4/e4 genotype. That genotype occurs in about 1% of the normal control population and in nearly 19% of the familial AD population. In individuals who have the clinical diagnosis of AD, the probability that AD is the correct diagnosis is increased to about 97% in the presence of the APOE e4/e4 genotype. Approximately 42% of persons with AD do not have an APOE e4 allele. Thus, APOE genotyping is not specific for AD. The absence of an APOE e4 allele does not rule out the diagnosis of AD The three genes known to be associated with early-onset familial Alzheimer disease:  PSEN1 Mutations in PSEN1 are associated with Alzheimer disease type 3 (AD3).  AD3 accounts for 30%-70% of EOFAD. PSEN2  Mutations in PSEN2 are associated with Alzheimer disease type 4 (AD4).  Mutations in PSEN2 account for less than 5% of all EOFAD. APP  Mutations in APP are associated with Alzheimer disease type 1 (AD1).  AD1 accounts for no more than 10%-15% of EOFAD. Because AD is genetically heterogeneous, genetic counseling of persons with AD and their family members must be tailored to the information available for that family. AMILOIDOSE GENE: TTR (Transtiretina) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 18q MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A amiloidose de transtiretina (TTR) é caracterizada por uma neuropatia sensomotora periférica de progressão lenta e neuropatia autonômica assim como alterações não neuropáticas de nefropatia, miocardiopatia, opacidades vítreas e amiloidose do sistema nervoso central. O aparecimento é geralmente aos trinta ou quarenta anos, mas pode aparecer depois. Geralmente, a neuropatia sensorial começa nas extremidades inferiores como parestesia e hipestesia dos pés seguida de neuropatia motora dentro de alguns anos. A análise da sequência de todo o gene TTR pode ser realizada de maneira eficiente porque consiste em apenas quatro exons, e todas as mutações identificadas até agora estão presentes nos exons 2, 3 ou 4. O sequenciamento direto detecta mais de 99% das mutações causadoras da doença (amiloidogênicas). Amiloidosis GEN: TTR (Transthyretin) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 18q FORMA DE HERENCIA: Autosómica dominante. La amiloidosis se caracteriza por una lenta y progresiva neuropatía sensomotora periférica y neuropatía autosómica así como cambios no neuropáticos de neuropatología, cardiomiopatía, opacidades vítreas y amiloidosis CNS. Aparece entre los 30 o 40 años, pero puede aparecer a más edad. Típicamente, la neuropatología sensorial comienza en las extremidades inferiores como parestesia e hipertesia de los pies seguida de una neuropatología motora con el paso de los años. La secuenciación del gen completo de TTR se puede llevar a cabo con eficiencia ya que consiste solamente en 4 exones, y todas las mutaciones hasta ahora identificadas están presentes en los exones 2, 3 ó 4. La secuenciación directa detecta más del 99% de los enfermos que padecen esta enfermedad por causa de mutaciones. AMYLOIDOSIS GENE: TTR (Transthyretin) CHROMOSOMAL LOCATION: 18q MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Transthyretin (TTR) amyloidosis is characterized by a slowly progressive peripheral sensorimotor neuropathy and autonomic neuropathy as well as non-neuropathic changes of nephropathy, cardiomyopathy, vitreous opacities, and CNS amyloidosis. Onset is usually in the third or fourth decade, but may be later. Typically, sensory neuropathy starts in the lower extremities as paresthesia and hypesthesia of the feet and is followed by motor neuropathy within a few years.Sequence analysis of the entire TTR gene can be performed efficiently because it consists of only four exons, and all the hitherto-identified mutations are present in exons 2, 3, or 4. Direct sequencing detects more than 99% of disease-causing (amyloidogenic) mutations. ANÁLISE DE VINCULAÇÃO É importante notar que a análise de vinculação não é um teste de diagnóstico direto e, portanto não pode ser usada para fazer ou confirmar um diagnóstico em um paciente sem um histórico da doença na família. A análise de vinculação pode ser usada para fazer predições sobre o estado da doença (inclusive diagnóstico pré-natal) contanto que haja um diagnóstico clínico da doença confirmado na família, e que haja um membro da família disponível para testes. A certeza dos resultados a partir da análise de vinculação depende do grau de informabilidade da família, o diagnóstico preciso da doença e a representação precisa das relações dos membros da família. Entre em contato para discutir cada caso conosco antes da coleta de amostras para assegurar que sejam obtidas as amostras apropriadas. As amostras podem incluir sangue, amniócitos, CVS, lâminas ou tecidos. Também solicitamos que sejam incluídos nas amostras um heredograma e qualquer histórico clínico pertinente. Análisis indirecto Es importante aclarar que el análisis indirecto no permite un diagnóstico directo de la enfermedad y además no puede ser utilizado para confirmar un diagnóstico en paciente sin una historia familiar de la enfermedad. El análisis indirecto puede ser usado para hacer predicciones sobre el estado de la enfermedad (incluyendo diagnósitco prenatal), hacer diagnóstico en casos familiares previamente estudiados. Las posibles muestras son: sangre, amniocitos, tejidos… Adjunto se debe enviar el informe del estudio molecular previo y la historia clínica familiar. LINKAGE ANALYSIS It is important to note that linkage analysis is not a direct diagnostic test and therefore cannot be used to make or confirm a diagnosis on a patient without a family history of the disease. Linkage analysis can be used to make predictions about disease status (including prenatal diagnosis) as long as there is a confirmed clinical diagnosis of the disease in the family, and that family member is available for testing. The certainty of results from linkage analysis is dependent upon the degree of informativeness of the family, the accurate diagnosis of the disease, and the accurate representation of relationships of the family members. Please call to discuss each case with us prior to sample collection to ensure that the appropriate samples are obtained. Samples may include blood, amniocytes, CVS, slides, or tissue. We also request that a pedigree and any pertinent clinical history be included with the samples. ANEMIA DE DIAMOND-BLACKFAN GENE: RPS19 (Proteína ribossômica S19) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19q13.2 INCIDÊNCIA: 5 a 10 a cada 1.000.000 de nascimentos MODO DE HERANÇA: Na maioria dos casos, a DBA ocorre esporadicamente. Em gerações subsequentes o padrão de herança é geralmente autossômico dominante. A Anemia de Diamond Blackfan (DBA) é uma doença sanguínea causada por uma falha na medula óssea. É caracterizada por uma ausência da capacidade de produzir glóbulos vermelhos (necessários para transportar oxigênio pelo corpo). É geralmente diagnosticada antes dos dois anos de idade com a maioria dos casos descobertos antes dos 4 meses de idade. A causa exata não está clara, mas o problema parece ser uma falha em um dos estágios iniciais da produção de glóbulos vermelhos. Em até 25 por cento das crianças afetadas há uma falha no gene chamado RPS19. Anemia de Diamond – Blackfan GEN: RPS19 (Ribosomal protein S19) LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 19q13.2 INCIDENCIA: de 5 a 10 de cada 1.000.000 de nacimientos. HERENCIA: En la mayoría de los casos de DBA suceden esporádicamente. En siguientes generaciones el modo de herencia es autosómico dominante. DBA es una enfermedad sanguínea por un fallo en la medula ósea. Se caracteriza por no tener capacidad de producir glóbulos rojos (necesarias para transportar el oxígeno en el cuerpo). Se diagnostica en pacientes de dos años de edad, aunque la mayoría de los casos se encuentran antes de los 4 meses. La verdadera causa no está clara, pero el problema parece ser un fallo en los primeros pasos de producción de los glóbulos rojos. En más del 25% de niños afectados hay un defecto en el gen RPS19. DIAMOND-BLACKFAN ANEMIA GENE: RPS19 (Ribosomal protein S19) CHROMOSOMAL LOCATION: 19q13.2 INCIDENCE: 5 to 10 in 1,000,000 births MODE OF INHERITANCE: In most cases DBA occurs sporadically. In subsequent generations the pattern of inheritance is typically autosomal dominant Diamond Blackfan Anaemia (DBA) is a blood condition caused by a failure within the bone marrow. It is characterized by an inability to produce red blood cells (necessary to transport oxygen around the body). It is typically diagnosed before the patients 2nd birthday with the majority of cases found before 4 months old. The exact cause is not clear, but the problem seems to be a fault in one of the early steps of red blood cell production. In up to twenty-five per cent of affected children there is a fault within a gene called RPS19. ANEMIA FALCIFORME GENE: HBB LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.5 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A doença de células falciformes (SCD) é caracterizada por graus variados de hemólise e episódios intermitentes de oclusão vascular resultando em isquemia dos tecidos e disfunção crônica e aguda dos órgãos. Dor e/ou inchaço das mãos ou pés são frequentemente as primeiras manifestações da doença de células falciformes e geralmente ocorrem em lactentes e crianças pequenas. As consequências da hemólise incluem anemia crônica, icterícia, pré-disposição para crise aplástica, colelitíase e atraso do crescimento e da maturação sexual. A oclusão vascular e a isquemia dos tecidos podem resultar em lesões agudas e crônicas em virtualmente qualquer órgão do corpo, mais significativamente no baço, cérebro, pulmões e rins. O termo doença de células falciformes abrange um grupo de transtornos sintomáticos associados a mutações no gene HBB e definidas pela presença de hemoglobina S (Hb S). A anemia falciforme é a forma Hb SS. As outras formas da doença de células falciformes resultam da co-herança de Hb S com outras variantes anormais da cadeia da globina beta. A hemoglobina falciforme (Hb S) resulta de uma mutação pontual (GLu6Val) na qual o códon que determina o aminoácido na posição ß6 mudou de GAG de codificação do ácido glutâmico para GTG de codificação da valina. Hb S é uma proteína heterotetramétrica composta de duas cadeias de hemoglobina alfa, duas cadeias de hemoglobina falciforme-beta e quatro grupos hemo. ANEMIA FALCIFORME GEN: HBB LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11p15.5 HERENCIA: autosómica recesiva La enfermedad de células falciformes se caracteriza por un grado variable de hemólisis y episodios intermitentes de oclusión vascular que dan como resultado isquemia tisular y disfunción crónica y aguda de los órganos. Dolor y/o hinchazón de las manos o los pies son con frecuencia las primeras manifestaciones, y usualmente tiene lugar en niños y bebes. Las consecuencias de la hemólisis incluyen anemia, ictericia, predisposición a crisis aplástica, coleolitiasis y retraso en el crecimiento y la maduración sexual. La oclusión vascular y la isquemia tisular pueden generar en daño crónico y agudo de virtualmente cualquier órgano del cuerpo, pero más significativamente el bazo, el cerebro, los pulmones y los riñones. El término enfermedad de células falciformes engloba un grupo de desórdenes sintomáticos asociados a mutaciones en el gen HBB, que codifica para la cadena beta de la hemoglobina, y se define por la presencia de hemoglobina S (Hb S). La anemia falciforme es la forma en la que están presentes dos alelos Hb S. Las otras formas de la enfermedad de células falciformes son el resultado de heredar la Hb S junto a otra variante anormal de la globina b. La hemoglobina falciforme (Hb S) es el resultado de una mutación puntual (Glu6Val) en la cual el codón que determina la posición del aminoácido 6b cambia de GAG, que codifica para el ácido glutámico, a GTG, que codifica para la valina. La Hb S es una proteína heterotetramérica compuesta por dos cadenas de hemoglobina alfa, dos cadenas de hemoglobina falciforme y cuatro grupos hemo. SICKLE CELL ANEMIA GENE: HBB CHROMOSOMAL LOCALITATION: 11p15.5 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Sickle cell disease (SCD) is characterized by variable degrees of hemolysis and intermittent episodes of vascular occlusion resulting in tissue ischemia and acute and chronic organ dysfunction. Pain and/or swelling of the hands or feet are often the earliest manifestations of sickle cell disease and usually occur in infants and young children. Consequences of hemolysis include chronic anemia, jaundice, predisposition to aplastic crisis, cholelithiasis, and delayed growth and sexual maturation. Vascular occlusion and tissue ischemia can result in acute and chronic injury to virtually every organ of the body, most significantly the spleen, brain, lungs, and kidneys. The term sickle cell disease encompasses a group of symptomatic disorders associated with mutations in the HBB gene and defined by the presence of hemoglobin S (Hb S). Sickle cell anemia is the Hb SS form. The other forms of sickle cell disease result from co-inheritance of Hb S with other abnormal globin beta chain variants. Sickle hemoglobin (Hb S) results from a single point mutation (Glu6Val) in which the codon determining the amino acid at position β6 has changed from GAG coding for glutamic acid to GTG coding for valine. Hb S is a heterotetrameric protein made up of two hemoglobin alpha chains, two hemoglobin sickle-beta chains, and four heme moieties. SÍNDROME DE ANGELMAN GENE: UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q11-q13 MODO DE HERANÇA: deleção; disomia uniparental, impressão de defeitos, algumas reorganizações autossômicas dominantes. A síndrome de Angelman (AS) é caracterizada por atraso severo no desenvolvimento ou retardo mental, debilitação severa de comunicação, marcha atáxica e um comportamento único que inclui rir e sorrir com frequência e excitabilidade. Também são comuns microcefalia e ataques. A síndrome de Angelman é causada por uma deleção ou rompimento da região do gene 15q11-q13 do cromossomo maternal. Nosso ensaio de sensibilidade à metilação detecta deleções do cromossomo maternal 15, disomia uniparental do cromossomo paterno 15 e defeitos de impressão. Aproximadamente 78% dos casos de síndrome de Angelman são detectáveis com a utilização desse ensaio. Essa análise direta de DNA para a síndrome de Angelman é recomendada para a confirmação de um diagnóstico em um paciente com ou sem um histórico da doença na família. O cariótipo dos pais de uma criança afetada e estudos de metilação de um feto estão disponíveis para diagnóstico pré-natal. Estudos adicionais, incluindo análise de deleção FISH e estudos de disomia uniparental (que requerem amostras de sangue dos pais), são recomendados após um resultado positivo. Angelman, síndrome GEN: UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q11-q13 FORMA DE HERENCIA: deleción; disomia uniparental; impresión de defectos; algunas reordenamientos autosómicos dominantes. El síndrome de Angelman (AS) se caracteriza por un severo retraso del desarrollo o retraso mental, debilitación severa de comunicación, ataxia y un comportamiento único como es la risa frecuente y excitabilidad. Microcefalia y ataques son normales también. Nuestro ensayo de metilación detecta el cromosoma 15 materno, la disomía uniparental del cromosoma 15 paterno y los defectos de impronta. Aproximadamente el 78% de los casos con síndrome de Angelman se detectan mediante este análisis. Este análisis directo del DNA para los enfermos con este síndrome se recomienda para confirmar el diagnóstico de pacientes con o sin antecedentes familiares. El cariotipo de unos padres de un hijo afectado y los estudios de metilación de un feto son válidos para un diagnóstico prenatal. Otros estudios, incluyendo análisis por deleciones FISH y estudios disómicos uniparentales (requieren muestras de sangre de los padres), se recomiendan después de un positivo. ANGELMAN SYNDROME GENE: UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) CHROMOSOMAL LOCATION: 15q11-q13 MODE OF INHERITANCE: deletion; uniparental disomy; imprinting defects; some autosomal dominant rearrangements Angelman syndrome (AS) is characterized by severe developmental delay or mental retardation, severe speech impairment, gait ataxia, and a unique behavior that includes frequent laughing, smiling, and excitability. Microcephaly and seizures are also common. Angelman syndrome is caused by a deletion or disruption of the maternal chromosome 15q11-q13 gene region. Our methylation-sensitive assay detects deletions of the maternal chromosome 15, uniparental disomy of the paternal chromosome 15, and imprinting defects. Approximately 78% of Angelman syndrome cases aredetectable using this assay. This direct DNA analysis for Angelman syndrome is recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family history of the condition. Karyotyping parents of an affected child and methylation studies of a fetus are available for prenatal diagnosis. Further studies, including FISH deletion analysis and uniparental disomy studies (which require parental blood samples), are recommended following a positive test result. ANGIOTENSINÓGENO GENE: AGT LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q42.2 A regulagem da pressão sanguínea arterial (BP) é complexa e está sob o controle de diferentes sistemas fisiológicos. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) é um dos importantes sistemas reguladores. Genes que codificam produtos do RAAS são genes plausíveis candidatos à modificação da pressão sanguínea. O gene angiotensina (AGT) é um dos poucos candidatos que foi pesquisado a fundo e sua variante genética em exon 2 mostra uma transição resultando em substituição da metionina por treonina na posição aminoácida 235 (M235T). Associações positivas entre o polimorfismo M235T AGT, níveis plasmáticos de angiotensinogênio e hipertensão arterial essencial indicam um caminho pelo qual o gene AGT determina a pressão sanguínea arterial. ANGIOTENSINÓGENO GEN: AGT LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 1q42.2 El gen AGT codifica para el angiotensinógeno, uno de los principales componentes del sistema renina-angiotensinaaldosterona el cual desempeña un papel fundamental en el control de la presión arterial. La relación entre las variantes génicas del AGT y la hipertensión ha sido extensamente estudiada. Una de las variantes más estudiadas es el cambio aminoacídico Met235Thr, que ha sido relacionado con niveles plasmáticos de angiotensinógeno más elevados y con mayor riesgo de desarrollo de hipertensión. ANGIOTENSINOGEN GENE: AGT CHROMOSOMAL LOCALITATION: 1q42.2 The regulation of arterial blood pressure (BP) is complex and under the control of different physiological systems. The renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) is one of the important regulatory systems. Genes encoding products of the RAAS are plausible candidate genes for modifying blood pressure. The angiotensinogen gene (AGT) is one of the few candidates that has been investigated extensively and its genetic variant in exon 2 shows a transition resulting in replacement of methionine by threonine at amino-acid position 235 (M235T). Positive associations between the AGT M235T polymorphism, plasma angiotensinogen levels, and essential arterial hypertension indicate a pathway by which the AGT gene determines arterial BP. ANIRIDIA GENE: PAX6 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p13 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A aniridia é caracterizada por hipoplasia completa ou parcial da iris com hipoplasia foveal associada resultando em acuidade visual reduzida e nystagmus (movimentos oculares involuntários) que aparecem no início da infância. Anormalidades oculares frequentemente associadas, muitas vezes de início tardio, incluem catarata, glaucoma e vascularização e opacificação corneal. A aniridia pode ocorrer como uma anormalidade ocular isolada sem envolvimento sistêmico, causada pela mutação do PAX6 ou deleção de uma região reguladora que controla sua expressão, ou como parte da síndrome de WAGR (tumor de Wilms-aniridia- anomalias genitais-atraso), com uma deleção do 11p13 envolvendo o lócus PAX6 (aniridia) e o lócus adjacente WT1 (tumor de Wilms). Indivíduos com deleção de PAX6 e WT1 têm até 50% de risco de desenvolver o tumor de Wilms. A análise da sequência da região de codificação do gene PAX6 detecta mutações em cerca de 55% dos probandos sem histórico de aniridia na família e em 62,5% daqueles com histórico positivo na família. ANIRIDIA GEN: PAX6 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11p13 HERENCIA: autosómica dominante La aniridia se caracterizada por hipoplasia del iris completa o parcial con hipoplasia foveal asociada, dando como resultado una agudeza visual reducida así como nystagmus (movimientos oculares involuntarios) en la primera infancia. La anirida viene acompañada frecuentemente de otras anomalías oculares, de aparición más tardía, como catarata, glaucoma, y opacidad y vascularización de la córnea. La aniridia puede manifestarse como una anomalía ocular aislada sin implicaciones sistémicas, causada por mutaciones o deleciones del gen PAX6, o bien como parte del síndrome WAGR (tumores de Wilms-aniridia-anomalías genitales-retraso), causado entonces por la deleción completa de la región 11p13, incluyendo a los locus adyacentes PAX6 (aniridia) y WT1 (tumores de Wilms). Los individuos con este tipo de deleción completa presentan un 50% de probabilidades de desarrollar tumores de Wilms. El análisis de secuencia de la región codificante y las zonas intrónicas flanqueantes del gen PAX6 detecta mutaciones en aproximadamente el 55% de los individuos sin antecedentes familiares de aniridia y en el 62.5% de aquellos con historial familiar positivo. El análisis de grandes deleciones (MLPA, en general) por su parte, es capaz de detectar deleciones de genes completos o de zonas de regulación de la expresión génica en el 22% de los individuos con historial familiar negativo y en el 17% de pacientes con historial familiar positivo. ANIRIDIA GENE: PAX6 CHROMOSOMAL LOCATION: 11p13 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Aniridia is characterized by complete or partial iris hypoplasia with associated foveal hypoplasia resulting in reduced visual acuity and nystagmus (involuntary movements of the eyeballs) presenting in early infancy. Frequently associated ocular abnormalities, often of later onset, include cataract, glaucoma, and corneal opacification and vascularization. Aniridia may occur either as an isolated ocular abnormality without systemic involvement, caused by mutation of PAX6 or deletion of a regulatory region controlling its expression, or as part of the Wilms tumor-aniridiagenital anomalies-retardation (WAGR) syndrome, with a deletion of 11p13 involving the PAX6 (aniridia) locus and the adjacent WT1 (Wilms tumor) locus. Individuals with deletion of PAX6 and WT1 have up to 50% risk of developing Wilms tumor. Sequence analysis of coding region of PAX6 gene detects mutations in about 55% of probands with no family history of aniridia an in 62.5% of those with positive familiy history. Deletion testing (ususally MLPA), in turn, detects exonic, whole-ge or control regions deletions in about 22% of probands with no family history of aniridia an in 17% of those with positive familiy history. APOB R3500Q GENE: apoB LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2p24 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A apolipoproteína defeituosa familiar (apo) B 100 (FDB), junto com a hipercolesterolemia familiar (FH), pertencem ao grupo de hiperlipidemia primária tipo II/a com base na classificação de Fredrickson. O FDB é um traço dominante autossômico que resulta em hipercolesterolemia. Manifestações clínicas de FDB são explicadas pelo acúmulo de plasma de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) carregando a apoB100 defeituosa. Essa alteração diminui a afinidade da proteína para o receptor de LDL (LDLR) que é responsável por 80% de sua limpeza do plasma. As consequências são hipercolesterolemia, xantoma tendinoso e aterosclerose prematura, que causa início prematuro de doença cardio e cerebrovascular e morte prematura. A mutação mais comum é a G10699A, que resulta na substituição de Arg por Gln (R3500Q). As partículas de LDL de portadores da mutação R3500Q possuem somente 32% da média de afinidade de ligação para LDLR em fibroblastos cultivados. O FDB é um dos poucos problemas genéticos que podem ser tratados fenotipicamente com medicamentos de redução de lipídios e dietas, portanto seu diagnóstico precoce e tratamento são muito importantes. Apo B GEN: apoB LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p24 HERENCIA: autosómica dominante La deficiencia familiar de apoB100 (FDB) junto con la hipercolesterolemia familiar pertenecen al tipo II/a de hiperlipidemia primaria según la clasificación de Fredrickson. FDB es una enfermedad autosómica dominante que resulta en hipercolesterolemia. Las manifestaciones clínicas son explicadas debido a la acumulación en plasma de LDL debido a apoB100 defectuosa. Estos cambios en la apoB100 producen una menor afinidad por el receptor de LDL (responsable en el 80% de los casos). Las consecuencias son hipercolesterolemia, xantoma tendinoso y arterosclerosis prematura, la cual causa temprana enfermedad cardio y cerebrovascular y muerte temprana. La mutación más común es la G10699A, la cual resulta en la sustitución de Arg por Gln (R3500Q). Los portadores de la mutación poseen sólo el 32% de la media de unión al receptor LDL en cultivo de fibroblastos. La FDB es uno de los problemas genéticos más frecuentes que pueden ser tratados fenotípicamente mediante medicamentos que disminuyen los lípidos, dieta… APO B R3500Q GENE: apoB CHROMOSOMAL LOCATION: 2p24 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Familial defective apolipoprotein (apo) B 100 (FDB), together with familial hypercholesterolemia (FH), belong to the type II/a primary hyperlipidemia group based on Fredrickson’s classification. FDB is an autosomal dominant trait resulting in hypercholesterolemia. Clinical manifestations of FDB are explained by plasma accumulation of low density lipoproteins (LDL) bearing defective apoB100. This change lowers the protein affinity for LDL receptor (LDLR) which is responsible for 80% of its clearance from plasma. The consequences are hypercholesterolemia, tendinous xanthomata and premature atherosclerosis, which cause early onset of cardio- and cerebrovascular disease and early death. The most common mutation is G10699A, which results in substitution of Arg for Gln (R3500Q). The LDL particles from carriers of the R3500Q mutation posses only 32% of the average binding affinity for the LDLR in cultured fibroblasts. FDB is one of the few genetic problems which can be treated phenotypically by lipid lowering drugs and diet regimens, and thus its early diagnosis and treatment is greatly valuable. ARACNODACTILIA CONTRATUAL CONGÊNITA GENE: FBN2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q23-q31 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A aracnodactilia contratual congênita (CCA, Síndrome de Beals) é um transtorno do tecido conectivo de herança autossômica dominante caracterizado por múltiplas contraturas de flexão, aracnodactilia, cifoescoliose grave, orelhas anormais e hipoplasia muscular. Embora as características clínicas possam ser similares às da síndrome de Marfan (MFS), múltiplas contraturas de juntas (especialmente cotovelos, joelhos e juntas dos dedos) e ouvidos enrrugados são característicos da CCA e raramente encontrados em MFS. O gene FBN2 que codifica a matriz extracelular microfibrila, fibrilina 2, é o único gene conhecido associado à CCA. A frequência de detecção de mutação por análise de sequência em indivíduos afetados é de 27-75%. Muitos indivíduos com CCA têm um pai afetado, embora um probando possa ter o transtorno como resultado de uma mutação de gene de novo. Aracnodactilia contractural congénita. Síndrome de Beals GEN: FBN2 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 5q23-q31 HERENCIA: autosomica dominante La aracnodactilia contractural congénita (CCA, síndrome de Beals) es un trastorno del tejido conectivo caracterizado por contracturas de flexión múltiples, aracnodactilia, cifoscoliosis grave, pabellones auriculares anormales e hipoplasia muscular. A pesar de que los signos clínicos son similares al síndrome de Marfan (MFS), las contracturas articulares múltiples (especialmente del codo, la rodilla y los dedos) y las orejas arrugadas son característicos de la CCA y raramente se observan en el MFS. El único gen asociado con la CCA es el gen FBN2 que codifica para la fibrilina-2, una proteína de la matriz extracelular. La frecuencia de detección de mutaciones en individuos afectos tras el análisis de la secuencia es del 27-75%, según estudios. Muchos individuos con CCA tienen un padre afecto aunque el desorden también puede aparecer como consecuencia de una mutación de novo. CONGENITAL CONTRACTURAL ARACHNODACTYLY GENE: FBN2 CHROMOSOMAL LOCATION: 5q23-q31 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Congenital contractural arachnodactyly (CCA, Beals syndrome) is an autosomal dominantly inherited connective tissue disorder characterized by multiple flexion contractures, arachnodactyly, severe kyphoscoliosis, abnormal pinnae and muscular hypoplasia. Although the clinical features can be similar to Marfan syndrome (MFS), multiple joint contractures (especially elbow, knee and finger joints), and crumpled ears are characteristic of CCA and rarely found in MFS. FBN2 gene encoding the extracellular matrix microfibril, fibrillin 2, is the only gene known to be associated with CCA. Mutation detection frequency by sequence analysis in affected individuals is 27-75%. Many individuals with CCA have an affected parent, although a proband may have the disorder as a result of a de novo gene mutation. ARTROGRIPOSE MÚLTIPLA CONGÊNITA DISTAL, TIPO I GENES: TPM2, TNNI2, TNNT3 e MYH3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9p13.2, 11p15.5, 11p15.5, 17p11 INCIDÊNCIA: 1:3000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante As artrogriposes distais são um grupo de transtornos caracterizados por múltiplas contraturas congênitas dos membros. Em geral, as artrogriposes distais são caracterizadas por contraturas congênitas não progressivas de duas ou mais diferentes áreas do corpo sem doença muscular e/ou neurológica primária que afete a função dos membros. Características comuns a todas as artrogriposes distais incluem um padrão consistente de envolvimento de junta distal, envolvimento de junta proximal limitado, um padrão de herança autossômica dominante e expressividade amplamente variável. Foram reconhecidos e classificados hierarquicamente dez tipos de artrogriposes distais diferentes de acordo com a proporção das características que compartilham uns com os outros. A artrogripose distal prototípica é a artrogripose distal tipo 1, que é primariamente caracterizada por camptodactilia e pé torto, embora os ombros e quadris também possam ser afetados. Em nosso laboratório está disponível a detecção da mutação de TNNI2, (166del, 175del, R156X, R174Q), TNNT3 (R63H) e TPM2 (R91G) como um primeiro exame, mas também a análise de sequenciamento do gene MYH3 como segunda chance. Artrogriposis distal tipo 1 genes: TPM2, TNNI2, TNNT3 y MYH3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9p13.2, 11p15.5, 11p15.5, 17p11. INCIDENCIA: 1:3000 HERENCIA: autosómica dominante La artrogriposis distal es un grupo de enfermedades caracterizada por múltiples contracturas en las extremidades. En general la artrogriposis distal se caracteriza por ser no progresiva, presentar contracturas congénitas de dos o más partes del cuerpo sin enfermedad muscular o neurológica principal que afecta a la función de las extremidades. La característica común de las artrogriposis distales incluyen un consistente patrón de afectación distal, un limitado patrón proximal, un patrón de herencia dominante y una amplia expresión fenotípica. Se han descrito 10 tipos distintos de artrogriposis distal de acuerdo a las características que compartían unos y otros. El prototipo es la artrogriposis distal tipo 1 que cursa con camptodactilia, deformidades en los pies aunque los hombros y cadera pueden estar también afectos. En nuestro laboratorio se ofrece el análisis molecular de TNNI2 (166del, 175del, R156X, R174Q), TNNT3 (R63H) y TPM2 (R91G) como primer estudio pudiendo realizar la secuenciación completa de estos genes en caso de obtener un resultado negativo en el estudio de mutaciones. ARTHROGRYPOSIS MULTIPLEX CONGENITA, DISTAL, TYPE I GENES: TPM2, TNNI2, TNNT3 and MYH3 CHROMOSOMAL LOCATION: 9p13.2, 11p15.5, 11p15.5, 17p11. INCIDENCE: 1:3000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The distal arthrogryposes are a group of disorders characterized by multiple congenital contractures of the limbs. In general, the distal arthrogryposes are characterized by nonprogressive, congenital contractures of two or more different body areas without primary neurological and/or muscle disease that affects limb function. Features common to all distal arthrogryposes include a consistent pattern of distal joint involvement, limited proximal joint involvement, an autosomal dominant inheritance pattern, and widely variable expressivity. Ten different distal arthrogryposes were recognized and classified hierarchically according to the proportion of features they share with one another. The prototypic distal arthrogryposis is distal arthrogryposis type 1, which is primarily characterized by camptodactyly and clubfoot, although the shoulders and hips may also be affected.In our laboratory is available mutation detection of TNNI2 (166del, 175del, R156X, R174Q), TNNT3 (R63H) y TPM2 (R91G) as a first screening but also the sequencing analysis of MYH3 gene as a second chance. ATAXIA DE FRIEDREICH GENE: FRDA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q13 FREQUÊNCIA DE PORTADORES: 1 em 120 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A ataxia de Friedreich (FRDA) é caracterizada por ataxia lentamente progressiva com início geralmente antes dos 25 anos de idade. É geralmente associada à ausência de reflexos dos tendões, disartria, respostas de Babinski e perda dos sentidos de posição e vibração. Uma estimativa de 96% dos casos de ataxia de Friedreich têm uma expansão demonstrável das repetições de trinucleótidos (CAA) homozigóticos. A maioria dos portadores da ataxia de Friedreich tem um alelo expandido e um alelo dentro dos limites normais. É recomendada a análise do DNA dos pacientes com um histórico de ataxia de Friedreich na família para determinar o estado do portador. Diagnóstico pré-natal está disponível para famílias nas quais a presença de uma expansão de repetição de trinucleótidos foi demonstrada. Cerca de 1% dos alelos expandidos não são detectados pela análise de PCR, sendo assim Southern blot e/ou análise de TPPCR são usados para analisar amostras com apenas uma repetição de tamanho normal detectada por PCR. Ataxia de Friedreich GEN: FRDA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q13 FRECUENCIA DE PORTADORES: 1 CADA 120 HERENCIA: Autosómica recesiva La ataxia de Friedreich (FRDA) se caracteriza por una lenta y progresiva ataxia que empieza a aparecer antes de los 25 años. Asociada genralmente a la ausencia de reflejos en los tendones, disartria, respuestas de Babinski y pérdida de los sentidos de posición y vibración. Se estima que el 96% de los casos de esta ataxia tienen una repetición demostrable de trinucleótidos (CAA) homocigóticos. La mayoría de los portadores de la ataxia de Friedriech presentan un alelo expandido y otro dentro de los límites. En pacientes en los que el historial familiar presenta esta ataxia se recomienda determinar el estado del portador. El diagnóstico prenatal es posible en familias en las que la presencia de la repetición trinucleotídica ha sido demostrada. Alrededor de 1% de alelos expandidos no son detectables por análisis de PCR, por lo tanto se usan las técnicas Southern Blot y/o TP-PCR; y la PCR sólo detectan muestras con un tamaño normal. FRIEDREICH ATAXIA GENE: FRDA CHROMOSOMAL LOCATION: 9q13 CARRIER FREQUENCY: 1 in 120 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Friedreich ataxia (FRDA) is characterized by slowly progressive ataxia with onset usually before the age of 25 years. It is typically associated with depressed tendon reflexes, dysarthria, Babinski responses, and loss of position and vibration senses. An estimated 96% of cases of Friedreich ataxia have a demonstrable homozygous trinucleotide repeat expansion (CAA). Most carriers of Friedreich ataxia have one expanded allele and one allele within normal limits. DNA analysis of patients with a family history of Friedreich ataxia is recommended to determine carrier status. Prenatal diagnosis is available for families in which the presence of a trinucleotide repeat expansion has been demonstrated. About 1% of expanded alleles are not detected by PCR analysis, therefore Southern blot and/or TP-PCR analysis is used to analyze samples with only one size normal repeat detected by PCR. PAINEL DE ATAXIAS LOCALIZAÇÕES CROMOSSÔMICAS: 6p23 (SCA1), 12q24 (SCA2), 14q32.1 (Doença de Machado-Joseph, SCA3), 19p13 (SCA6), 3p21.1-p12 (SCA7), 13q21 (SCA8), 22q13 (SCA10), 5q31-33 (SCA12), 6q27 (SCA17), 9q13 (Ataxia de Friedreich), 12p13.31 (Atrofia Dentatorubral-Palidoluisiana, a.k.a. DRPLA) MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante para todas menos Ataxia de Friedreich (recessiva) As ataxias listadas acima têm as características comuns de instabilidade de marcha, falta de coordenação, disartria, fala escandida e explosiva e hiperreflexia. Se houver suspeita de um transtorno específico, primeiro pode ser feita uma análise do gene desse transtorno específico. Se for negativo, prossegue-se com o painel completo de ataxia. Diagnóstico pré-natal está disponível para famílias nas quais a presença de uma expansão de repetição de trinucleótidos foi demonstrada. É recomendada a análise direta de DNA dos genes da ataxia para pacientes sintomáticos, com ou sem um histórico de ataxia na família. A análise do DNA de pacientes com um histórico de ataxia de Friedreich na família é recomendada para determinar o estado do portador. Também é possível a análise do DNA de pacientes assintomáticos com um histórico positivo de uma ataxia autossômica dominante na família. O teste preditivo desses pacientes, incluindo diagnóstico pré-natal, introduz riscos e questões complexas. Por esse motivo recomendamos aconselhamento genético ao longo do processo de testes. Ataxia espinocerebelosa LOCALIZACIONES CROMOSÓMICAS: 6p23 (SCA1), 12q24 (SCA2), 14q32.1 (Machado-Joseph Disease, SCA3), 19p13 (SCA6), 3p21.1-p12 (SCA7), 13q21 (SCA8), 22q13 (SCA10), 5q31-33 (SCA12), 6q27 (SCA17), 9q13 (Friedreich Ataxia), 12p13.31 (Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy, a.k.a. DRPLA) MODO DE HERENCIA: autosómico dominante para todos, menos la ataxia de Friedreich que es recesiva. Las ataxias descritas arriba tienen como característica común la inestabilidad en el paso, falta de coordinación, disartria, explosiva habla hiperreflexia. Si se sospecha de un síntoma en particular, primero se puede analizar ese específico gen. Si es negativo, se continuaría con el test completo de ataxia. Es posible el análisis prenatal para familias en las que se ha demostrado la presencia de repeticiones trinucleotídicas. El análisis directo de DNA de los genes de la ataxia se recomienda en pacientes que presenten los síntomas, con o sin historial familiar en ataxia. El análisis de pacientes con historial familiar con el síndrome de ataxia de Friedreich se recomienda para determinar el estado del portador. Incluso se puede realizar el análisis de pacientes asintomáticos y con un positivo en el historial familiar de un autonómico dominante en ataxia. El test de predicción de estos pacientes, incluido el prenatal, incorpora problemas complicados y riesgos. Por esta razón, recomendamos el asesoramiento genético a través de un proceso de pruebas. ATAXIA PANEL CHROMOSOMAL LOCATIONS: 6p23 (SCA1), 12q24 (SCA2), 14q32.1 (Machado-Joseph Disease, SCA3), 19p13 (SCA6), 3p21.1-p12 (SCA7), 13q21 (SCA8), 22q13 (SCA10), 5q31-33 (SCA12), 6q27 (SCA17), 9q13 (Friedreich Ataxia), 12p13.31 (Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy, a.k.a. DRPLA) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant for all but Friedreich Ataxia (recessive) The ataxias listed above have the common characteristics of wide-based unsteady gait, lack of coordination, dysarthria, scanning and explosive speech, and hyperreflexia. If a particular disorder is suspected, gene analysis of that specific disorder can be done first. If negative, the full ataxia panel will follow. Prenatal diagnosis is available for families in which the presence of a trinucleotide repeat expansion has been demonstrated. Direct DNA analysis of the ataxia genes is recommended for symptomatic patients, with or without a family history of ataxia. DNA analysis of patients with a family history of Friedreich ataxia is recommended to determine carrier status. DNA analysis of asymptomatic patients with a positive family history of an autosomal dominant ataxia is also possible. Predictive testing of these patients, including prenatal diagnosis, introduces complex issues and risks. For this reason we recommend genetic counseling throughout the testing process. ATAXIA EPISÓDICA TIPO I GENE: KCNA1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12q13.32 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A ataxia episódica, um transtorno que afeta o cerebelo, é uma síndrome raramente herdada da ataxia intermitente. Indivíduos afetados são normais entre os ataques, mas se tornam atáxicos sob situações estressantes e fadiga. Há duas formas distintas, Ataxia Episódica tipo 1 e tipo 2, ambas com início prematuro dos sintomas e ataques episódicos de ataxia em resposta à acetazolamida (AZM). A Ataxia Episódica tipo 1 (EA1), um transtorno que envolve tanto o sistema nervoso central como o periférico, é caracterizada por ataques de ataxia e mioquimia persistente, uma forma de movimento muscular involuntário. Episódios de ataxia, com desequilíbrio da marcha e balbuceio na fala ocorrem espontaneamente ou podem ser precipitados por movimento repentino, excitação ou exercício. Os ataques geralmente duram de segundos a vários minutos por vez e podem ocorrer novamente diversas vezes por dia. A EA1 é causada por mutação no gene do canal de potássio KCNA1. ATAXIA EPISÓDICA TIPO 1 GEN: KCNA1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 12q13.32 HERENCIA: autosómica dominante La ataxia episódica, un desorden que afecta al cerebelo, es un síndrome de ataxia intermitente hereditario raro. Los individuos afectados son normales entre los ataques pero se vuelven atáxicos bajo condiciones estresantes y de cansancio. Hay dos formas diferentes, Ataxias Episódicas tipo 1 y tipo 2, ambas con aparición temprana de los síntomas y ataques episódicos de ataxia que responden a la acetazolamida (AZM). La Ataxia Episódica tipo 1 (EA1), un desorden que implica tanto al sistema nervioso central como al periférico, se caracteriza por ataques de ataxia y miokimia persistente, una forma de movimiento muscular involuntario. Los episodios de ataxia, con balanceo al andar y balbuceo al hablar, ocurren de manera espontánea o pueden verse provocados por un movimiento repentino, excitación o ejercicio. Los ataques generalmente duran desde unos segundos hasta varios minutos, una o varias veces al día. La EA1 está causada por mutaciones en el gen KCNA1 que codifica para un canal de potasio. EPISODIC ATAXIA TYPE 1 GENE: KCNA1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 12q13.32 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Episodic ataxia, a disorder affecting the cerebellum, is a rare inherited syndrome of intermittent ataxia. Affected individuals are normal between attacks but become ataxic under stressful conditions and with fatigue. There are two distinct forms, Episodic Ataxia type 1 and type 2, both with an early onset of symptoms and episodic attacks of ataxia responsive to acetazolamide (AZM). Episodic Ataxia type 1 (EA1), a disorder involving both the central and the peripheral nervous system, is characterized by attacks of ataxia and persistent myokymia, a form of involuntary muscular movement. Episodes of ataxia, with gait imbalance and slurring of speech, occur spontaneously or can be precipitated by sudden movement, excitement, or exercise. The attacks generally last from seconds to several minutes at a time and may recur many times a day. EA1 is caused by mutation in the potassium channel gene KCNA1. ATAXIA COM DÉFICIT DE VITAMINA E GENE: TTPA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q13.1-q13.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A ataxia com déficit de vitamina E (AVED) aparece na puberdade na maioria dos indivíduos; as características comuns da doença incluem ataxia progressiva, falta de coordenação das mãos, perda de propriocepção e arreflexia. Outras características observadas com frequência são disdiadococinesia, sinal positivo de Romberg, titubeio da cabeça, acuidade visual reduzida, e sinal positivo de Babinski. O fenótipo e a gravidade da doença variam bastante entre famílias com mutações diferentes; a idade de aparecimento e o curso da doença são mais uniformes dentro de uma determinada família, mas os sintomas e a gravidade da doença podem variar mesmo entre irmãos. Na maioria dos casos, a análise molecular de TTPA, o gene que codifica a proteína de transferência de α-tocoferol e o único gene conhecido associado com AVED, permite a confirmação do diagnóstico demonstrando a presença de mutações patogênicas. A sequenciação dos cinco exons e das regiões intrônicas flanqueantes do DNA genômico TTPA detecta mutações em mais de 90% dos indivíduos com AVED. A mutação 744delA foi identificada em ~80% dos indivíduos de descendência mediterrânea ou norte africana com AVED. ATAXIA CON DÉFICIT DE VITAMINA E GEN: TTPA LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 8q13.1-q13.3 HERENCIA: autosómica recesiva Las características más comunes de la enfermedad incluyen ataxia progresiva, torpeza en las manos, pérdida de propiocepción y arreflexia. Otras características observadas a menudo son disdiadocokinesia, signo de Romberg positivo, titubeo de la cabeza, desceso de la agudeza visual y signo de Babinski positivo. El fenotipo y la severidad de la enfermedad varian ampliamente entre familias con diferentes mutaciones; la edad de aparición y el curso de la enfermedad son más uniformes dentro de una misma familia pero los síntomas pueden variar entre hermanos. En la mayoría de los casos, el análisis molecular de TTPA, el gen que codifica para la proteína de tranferencia del atocoferol y único gen conocido asociado a la AVED, permite la confirmación del diagnóstico mediante el hallazgo de mutaciones patogénicas. La secuenciación de los exones codificantes y las regiones intrónicas flanqueantes del gen TTPA detecta mutaciones en más del 90% de los individuos con AVED. La mutación 744delA ha sido identificada en aproximadamente el 80% de los individuos de origen mediterráneo o del norte de África que presentan AVED. ATAXIA WITH VITAMIN E DEFICIENCY GENE: TTPA CHROMOSOMAL LOCATION: 8q13.1-q13.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Most individuals with ataxia with vitamin E deficiency (AVED) present at puberty; common characteristics of the disease include progressive ataxia, clumsiness of the hands, loss of proprioception, and areflexia. Other features often observed are dysdiadochokinesia, positive Romberg sign, head titubation, decreased visual acuity, and positive Babinski sign. The phenotype and disease severity vary widely among families with different mutations; age of onset and disease course are more uniform within a given family, but symptoms and disease severity can vary even among sibs. In most cases, molecular analysis of TTPA, the gene encoding α-tocopherol transfer protein and the only gene known to be associated with AVED, allows confirmation of the diagnosis by demonstrating the presence of pathogenic mutations. Sequencing the five exons and flanking intron sequences of TTPA genomic DNA detects mutations in more than 90% of individuals with AVED. 744delA mutation has been identified in ~80% of individuals of Mediterranean or North African descent with AVED. ATAXIA-TELANGIECTASIA (SÍNDROME DE LOUIS-BAR) GENE: ATM LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q22.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A ataxia-telangiectasia (A-T) é caracterizada por ataxia cerebelar progressiva que aparece entre um e quatro anos de idade, apraxia oculomotora, infecções frequentes, coreoatetose, telangiectasias da conjuntiva, imunodeficiência e um risco elevado de malignidade, em especial leucemia e linfoma. Indivíduos com A-T são incomumente sensíveis à radiação ionizante. O ATM (ataxia-telangiectasia mutated) é o único gene conhecido associado com a ataxia-telangiectasia. O ATM codifica uma proteína serina cinase que age como um sensor de dano ao DNA e regula o mecanismo de resposta a danos do DNA. Também envolvido em transdução de sinal e controle do ciclo celular. A análise da sequência do gene ATM detecta mutações em >95% dos indivíduos com A-T. ATAXIA-TELANGIECTASIA (LOUIS-BAR, SÍNDROME DE) GEN: ATM LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11q22.3 HERENCIA: autosómica recesiva La ataxia-telangiectasia (A-T) se caracteriza por ataxia cerebelar progresiva que comienza entre los 1-4 años de edad, apraxia oculomotora, infecciones frecuentes, coreoatetosis, telangiectasias de la conjuntiva, inmunodeficiencia y un riesgo incrementado de malignidad, particularmente leucemia y linfoma. Los individuos con A-T son inusualmente sensitivos a la radiación ionizante. ATM (ataxia-telangiectasia mutated) es el único gen que se conoce asociado a la A-T y codifica para una proteína serina quinasa que detecta daños en el ADN y regula el mecanismo de respuesta a daños en el ADN, también está implicada en la traducción de señales y el control del ciclo celular. El análisis de la secuencia del gen ATM detecta mutaciones en >95% de los individuos con A-T. ATAXIA-TELANGIECTASIA (LOUIS-BAR SYNDROME) GENE: ATM CHROMOSOMAL LOCATION: 11q22.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Ataxia-telangiectasia (A-T) is characterized by progressive cerebellar ataxia beginning between one and four years of age, oculomotor apraxia, frequent infections, choreoathetosis, telangiectasias of the conjunctivae, immunodeficiency, and an increased risk for malignancy, particularly leukemia and lymphoma. Individuals with A-T are unusually sensitive to ionizing radiation. ATM (ataxia-telangiectasia mutated) is the only gene known to be associated with ataxia-telangiectasia. ATM encodes a serine protein kinase which acts as a DNA damage sensor and regulates DNA damage response mechanism. Also involved in signal transduction and cell cycle control. Sequence analysis of ATM gene detects mutation in >95% of individuals with A-T. ATROFIA DENTATORUBRO PALIDOLUSIANA (DRPLA) GENE: DRPLA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p INCIDÊNCIA: < 1 em 100.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante com antecipação O DRPLA é um transtorno progressivo caracterizado por ataxia, mioclônus, epilepsia e deterioração intelectual progressiva em crianças e ataxia, coreoatetose e demência ou alterações de caráter em adultos. A idade média de aparecimento é 30 anos (faixa de idade de 1-62 anos). Tanto em casos familiares como em casos esporádicos de DRPLA há uma expansão de repetição demonstrável de trinucleótidos (CAG) os quais se acredita que sejam o fator causador da doença. A análise direta de DNA do gene DRPLA é recomendada para pacientes que apresentam sintomas da doença, com ou sem um histórico de ataxia cerebelar e demência na família. Também é possível a análise do DNA de pacientes com um histórico familiar positivo que não têm sinais ou sintomas de DRPLA. O teste preditivo desses pacientes, incluindo diagnóstico pré-natal, introduz riscos e questões complexas. Por esse motivo, recomendamos aconselhamento genético pré-teste para DRPLA. Atrofia dentato–rubro–palidolusiana GEN: DRPLA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12p INCIDENCIA: MENOR A 1 POR 100,000 HERENCIA: Autosómico dominante con anticipación DRPLA es una enfermedad progresiva caracterizada por ataxia, mioclono, epilepsia y un deterioro progresivo intelectual en niños. Y en adultos, ataxia, coreoatetosis y demencia o cambios de carácter. La edad principal de diagnóstico es a los 30 años (en un rango de edad de 1 a 62 años). Tanto en casos familiares o esporádicos de DRPLA hay una repetición demostrable de trinucleótidos (CAG) que se cree que es la causa de esta enfermedad. El análisis directo de DNA del gen DRPLA se recomienda en pacientes que presentan síntomas, con o sin historial familiar de ataxia cerebelar y demencia. Hay análisis de DNA de pacientes con un historial familiar positivo que no presentan los síntomas de DRPLA. La prueba para diagnosticar a estos pacientes, incluido el diagnóstico prenatal, introduce complejas cuestiones y riesgos. Por esta razón recomendamos un asesoramiento genético anterior al test de DRPLA. DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHY (DRPLA) GENE: DRPLA CHROMOSOMAL LOCATION: 12p INCIDENCE: < 1 in 100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant with anticipation DRPLA is a progressive disorder characterized by ataxia, myoclonus, epilepsy, and progressive intellectual deterioration in children, and ataxia, choreoathetosis, and dementia or character changes in adults. The mean age of onset is 30 years (age range 1-62 years). In both familial and sporadic cases of DRPLA there is a demonstrable trinucleotide repeat expansion (CAG) believed to be the causative factor of the condition. Direct DNA analysis of the DRPLA gene is recommended for patients who show symptoms of the condition, with or without a family history of cerebellar ataxia and dementia. DNA analysis of patients with a positive family history who do not have signs or symptoms of DRPLA is also possible. Predictive testing of these patients, including prenatal diagnosis, introduces complex issues and risks. For this reason we recommend pre-test genetic counseling for DRPLA. ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL GENE: SMN (sobrevivência do neurônio motor 1) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q11.2 -13.3 FREQUÊNCIA DE PORTADORES: 1 em 40 a 1 em 60 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A atrofia muscular espinhal (SMA) é caracterizada por fraqueza muscular progressiva causada pela degeneração e perda das células do corno anterior (i.e. menos neurônios motores) na medula espinhal e nos núcleos do tronco cerebral. O aparecimento da fraqueza varia desde antes do nascimento até a adolescência ou início da idade adulta. Em quase todos os casos de atrofia muscular espinhal há uma deleção homozigota demonstrável dos exons 7 e /ou 8 do gene SMN. Especificamente, 98% dos pacientes com SMA tipo I (Werdnig-Hoffman) têm a deleção; 92% dos pacientes com SMA tipo II (intermediária) têm a deleção e 88% dos pacientes com SMA tipo III (Kugelberg-Welander) têm a deleção. É recomendada a análise direta do DNA do gene SMN para confirmação de um diagnóstico, no lugar do método mais invasivo de confirmação por biopsia muscular. Também está disponível teste de portador. O diagnóstico pré-natal está disponível para famílias nas quais há confirmação de uma criança afetada com deleção homozigota. Atrofia muscular espinal GEN: SMN LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q11.2 -13.3 FRECUENCIA DE PORTADORES: 1:40 a 1:60 HERENCIA: autosómica recesiva La atrofia muscular espinal (Spinal Muscular Atrophy o SMA) se caracteriza por una progresiva debilidad muscular causada por la degeneración y pérdida de las células del asta anterior (menos neuronas motoras) en la espina dorsal y en el cerebro. El comienzo de la debilidad va desde el nacimiento hasta la etapa adolescente o incluso adulta. En la mayoría de los casos de atrofia muscular espinal existe una deleción de los exones 7 y/o 8 del gen SMN. Específicamente la deleción se presenta en el 98% de los pacientes con SMA tipo I (Werdnig-Hoffman), el 92% de los pacientes con SMA tipo II (intermedia) y el 88% de los pacientes con SMA III (Kugelberg-Welander). El análisis de la deleción se realiza mediante la técnica de MLPA. Es posible realizar el estudio de portadores y el diagnóstico prenatal en familias con casos previos de SMA. SPINAL MUSCULAR ATROPHY GENE: SMN (survival of motor neuron 1) CHROMOSOMAL LOCATION: 5q11.2 -13.3 CARRIER FREQUENCY: 1 in 40 to 1 in 60 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Spinal muscular atrophy (SMA) is characterized by progressive muscle weakness caused by degeneration and loss of the anterior horn cells (i.e., lower motor neurons) in the spinal cord and the brain stem nuclei. The onset of weakness ranges from before birth to adolescence or young adulthood. In almost all cases of spinal muscular atrophy there is a demonstrable homozygous deletion of exons 7 and/or 8 of the SMN gene. Specifically, 98% of patients with SMA type I (Werdnig-Hoffman) have the deletion; 92% of patients with SMA type II (intermediate) have the deletion, and 88% of patients with SMA type III (Kugelberg-Welander) have the deletion. Direct DNA analysis of the SMN gene is recommended for confirmation of a diagnosis, in place of the more invasive method of muscle biopsy confirmation. Carrier testing is also available. Prenatal diagnosis is available for families in which there is an affected child confirmed to have a homozygous deletion. DOENÇA DE KENNEDY (SBMA) GENE: Receptor de andrógeno LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq11-q12 INCIDÊNCIA: 1/50.000 MODO DE HERANÇA: Ligada ao X A Doença de Kennedy, também conhecida como Atrofia Muscular Bulbar e Espinhal (SBMA), é um transtorno neuromuscular degenerativo que afeta músculos proximais envolvidos em atividades voluntárias tais como caminhar, controle do pescoço e da cabeça e engolir. A SBMA é um subtipo raro da Atrofia Muscular Espinhal de aparecimento na idade adulta. Tanto casos familiares como casos esporádicos de SBMA exibem uma extensão de repetição demonstrável de trinucleótidos (CAG) no exon 1. É recomendada a análise direta do DNA do gene SBMA para pacientes sintomáticos com ou sem um histórico da doença na família. Também é possível a análise do DNA de pacientes com um histórico positivo na família que não apresentam sinais ou sintomas de SBMA. O teste preditivo desses pacientes, incluindo diagnóstico pré-natal, introduz riscos e questões complexas. Por esse motivo, recomendamos aconselhamento genético pré-teste para SBMA. Atrofia muscular espinobulbar GEN: androgen receptor LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq11-q12 INCIDENCIA: 1/50,000 HERENCIA: Ligada al X La enfermedad de Kennedy, también conocida como atrofia muscular y espinal (SBMA), es una enfermedad degenerativa neuromuscular que afecta a músculos distales implicados en movimientos voluntarios como andar, control de la cabeza o cuello y tragar, la SBMA es un raro tipo de atrofia muscular y espinal que aparece siendo el paciente adulto. Tanto los casos familiares como esporádicos presentan una demostrable repetición expansión de trinucleótidos (CAG) en el exón 1. Se recomienda el análisis de DNA en pacientes sintomáticos con o sin antecedentes familiares. Se puede hacer el análisis de DNA en los que si tienen antecedentes, pero sin señales, ni síntomas de la enfermedad. Las pruebas predictivas en estos pacientes, incluido el análisis prenatal, añade riesgos. Por esta razón, se recomienda hacer un pre-test genético. KENNEDY DISEASE (SBMA) GENE: androgen receptor CHROMOSOMAL LOCATION: Xq11-q12 INCIDENCE: 1/50,000 MODE OF INHERITANCE: X-linked Kennedy Disease, also known as Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA), is a degenerative neuromuscular disorder that affects proximal muscles involved in voluntary activities such as walking, head and neck control and swallowing. SBMA is a rare adult-onset subtype of Spinal Muscular Atrophy. Both familial and sporadic cases of SBMA exhibit a demonstrable trinucleotide repeat expansion (CAG) in exon 1. Direct DNA analysis of the SBMA gene is now recommended for symptomatic patients with or without a family history of the disorder. DNA analysis of patients with a positive family history who do not have signs or symptoms of SBMA is also possible. Predictive testing of these patients, including prenatal diagnosis, introduces complex issues and risks. For this reason we recommend pre-test genetic counseling for SBMA. SÍNDROME DE BARTTER TIPOS II e III GENE: KCNJ1 e CLCNKB LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q21-25 e 1p36 INCIDÊNCIA: 1,7/100.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva Pacientes com síndrome de Bartter pré-natal apresentam com frequência poliidrâmnios e retardamento do crescimento e nasceram prematuramente. A inabilidade dos túbulos dos rins de reter sal e água resulta em perda de fluido urinário, então é comum poliúria. A depleção de volume resultante aumenta a sede e a resposta normal é o aumento da ingestão de líquido. Se os pacientes não puderem receber sal e água suficientes, pode ocorrer desidratação e estado mental alterado. Em casos graves da síndrome de Bartter, é comum vômito, produzindo ainda mais depleção de volume. A inabilidade dos túbulos dos rins de reter potássio, cálcio ou magnésio pode levar a fraqueza muscular, espasmos, tetania ou palpitações. Alguns pacientes com casos graves de síndrome de Bartter prénatal também tiveram retardamento mental. Bartter síndrome tipo II y III GENES: KCNJ1 y CLCNKB LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q21-25 y 1p36 INCIDENCIA: 1.7:100,000 HERENCIA: autosómica recesiva Los pacientes con síndrome de Bartter prenatal presentan frecuentemente polihidroamnios, retraso del crecimiento y suelen ser prematuros. En algunos casos, se ha descrito retraso mental. También es común la incapacidad de los riñones para retener agua y sal originan una pérdida de fluido urinario, por lo que la poliuria es típica. La pérdida de volumen incrementa la sed y la respuesta normal es el aumento de la ingesta de líquido. Si los pacientes no reciben suficiente agua y sal, la deshidratación y la alteración del estado mental pueden presentarse. En los casos severos de síndrome de Bartter, es probable la presentación de vómitos, la debilidad muscular debido a la incapacidad de los riñones en retener potasio, calcio y magnesio, la aparición de palpitaciones, espasmos. BARTTER SYNDROME TYPE II and III GENE: KCNJ1 y CLCNKB CHROMOSOMAL LOCATION: 11q21-25 y 1p36 INCIDENCE: 1.7:100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Patients with antenatal Bartter syndrome often present with polyhydramnios and growth retardation and were delivered prematurely. The inability of the kidney tubules to retain salt and water results in urinary fluid loss, so polyuria is common. The resulting volume depletion increases thirst, and the normal response is to increase fluid intake. If patients cannot receive sufficient salt and water, dehydration and altered mental status can occur. In severe cases of Bartter syndrome, vomiting is not uncommon, producing further volume depletion. Inability of the kidney tubules to retain potassium, calcium, or magnesium can lead to muscle weakness, spasms, tetany, or palpitations. A few patients with severe cases of antenatal Bartter syndrome have also had mental retardation. SÍNDROME DE BARTTEN. LIPOFUSCINOSE CEROIDE As lipofuscinoses ceróides neuronais (NCL; CLN) são um grupo clinica e geneticamente heterogêneo de transtornos neurodegenerativos caracterizados pelo acúmulo intracelular de material de armazenamento de lipopigmentos autofluorescentes em diferentes padrões ultraestruturalmente. O curso clínico inclui demência progressiva, ataques e deficiência visual progressiva. GENE: CLN3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16p12.1 INCIDÊNCIA: 1:25.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva O aparecimento da JNCL (Síndrome de Batten) se dá geralmente entre quatro e dez anos de idade. O primeiro sinal clínico é frequentemente a perda visual rapidamente progressiva resultando em cegueira total dentro de dois a quatro anos. Epilepsia com ataques tônico-clônicos generalizados, ataques parciais complexos ou ataques mioclônicos geralmente aparecem entre cinco e dezoito anos. A expectativa de vida varia do final da adolescência aos 30 anos de idade. A mutação comum é uma deleção 1-kb que remove os exons 7-8. GENE: PPT1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p32 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva Foi demonstrado que as mutações no gene PPT1 estão relacionadas ao NCL, especialmente nas formas infantil, infantil tardia e juvenil. Cerca de 60% dos indivíduos afetados por NCL apresentam uma mutação R151X no gene PPT1. Batten, síndrome. Ceroidolipofuscinosis Las ceroidolipofuscinosis neuronales son un conjunto de enfermedades clínica y genéticamente heterogéneas caracterizadas por la acumulación intracelular de lipopigmentos autofluorescentes en diferentes patrones ultraestructurales. El desarrollo de la enfermedad incluye demencia progresiva, ataques, y fallo visual progresivo. GEN: CLN3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16p12.1 INCIDENCIA: 1:25,000 HERENCIA: autosómica recesiva La ceroidolipofuscinosis neuronal juvenil (JNCL, síndrome de Batten) se manifiesta en sus inicios entre los 4 y los 10 años. La primera señal clínica es la rápida y progresiva pérdida de visión, resultando una completa ceguera de 2 a 4 años. Epilepsia con procesos generalizados tónico-clónicos o procesos mioclónicos, que aparecen de los 5 a los 18 años. La esperanza de vida varía desde la adolescencia hasta los treinta años. La mutación común es una deleción en 1-kb que elimina los exones 7-8. GEN: PPT1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p32 HERENCIA: autosómica recesiva Se ha demostrado la implicación de ciertas mutaciones del gen PPT1 en diferentes tipos de ceroidolipofuscinosis neuronal, especialmente en las formas infantil, infaltil-tardía y juvenil. Alrededor del 60% de los individuos afectos de NCL presentan una mutación nonsense (R151X) en el gen PPT1. BATTEN SYNDROME.CEROID-LIPOFUSCINOSES The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL; CLN) are a clinically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders characterized by the intracellular accumulation of autofluorescent lipopigment storage material in different patterns ultrastructurally. The clinical course includes progressive dementia, seizures, and progressive visual failure. GENE: CLN3 CHROMOSOMAL LOCATION: 16p12.1 INCIDENCE: 1:25,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The onset of JNCL (Batten syndrome) is usually between ages four and ten years. Rapidly progressing visual loss resulting in total blindness within two to four years is often the first clinical sign. Epilepsy with generalized tonic-clonic seizures, complex-partial seizures, or myoclonic seizures typically appears between ages five and 18 years. Life expectancy ranges from the late teens to the 30's. The common mutation is a 1-kb deletion that removes exons 7-8. GENE: PPT1 CHROMOSOMAL LOCATION: 1p32 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Mutations in PPT1 gene have been demonstrated to be NCL-related, especially in infantile, late infantile and juvenile forms. About 60% of NCL affected individuals present a mutation R151X in PPT1 gene. SÍNDROME DE BEARE-STEVENSON GENE: FGFR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q26 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrata é um transtorno genético caracterizado por anomalias da pele e a fusão prematura de determinados ossos do crânio (craniosinostose). Essa fusão prematura impede o crânio de crescer normalmente e afeta a forma da cabeça e da face, também afeta o crescimento do cérebro, causando desenvolvimento atrasado e incapacidade intelectual. Uma anomalia da pele chamada cutis gyrata é também característica desse transtorno. A pele tem uma aparência enrugada, especialmente na face, próximo aos ouvidos e nas palmas e solas dos pés. A síndrome de Beare-Stevenson pode ser causada por uma das duas mutações FGFR2 (Tyr375Cys e Ser372Cys). Este gene codifica o receptor do fator de crescimento de fibroblastos 2. BEARE-STEVENSON CUTIS GYRATA GEN: FGFR2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 10q26 HERENCIA: autosómica dominante El Síndrome Beare-Stevenson cutis gyrata se caracteriza por anormalidades de la piel y la fusión prematura de ciertos huesos del cráneo (craneosinostosis). Esta fusión temprana impide el crecimiento normal del cráneo, afectando a la forma de la cabeza y la cara. Esto también repercute en el crecimiento del cerebro, causando retraso intelectual y del desarrollo. El cutis gyrata, característico de este desorden, se presenta como un aspecto arrugado de la piel, en particular sobre la cara, cerca de los oídos, y en las palmas y las plantas de los pies. El síndrome de Beare-Stevenson puede estar causado por una o dos mutaciones del gen FGFR2 (Tyr375Cys y Ser372Cys). Esta gen codifica el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2. BEARE-STEVENSON syndrome GENE: FGFR2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 10q26 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome is a genetic disorder characterized by skin abnormalities and the premature fusion of certain bones of the skull (craniosynostosis). This early fusion prevents the skull from growing normally and affects the shape of the head and face, also affects the growth of the brain, causing delayed development and intellectual disability. A skin abnormality called cutis gyrata is also characteristic of this disorder. The skin has a wrinkled appearance, particularly on the face, near the ears, and on the palms and soles of the feet. Beare-Stevenson syndrome can be caused by one of two FGFR2 mutations (Tyr375Cys and Ser372Cys). SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN GENE: KCNQ1OT1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.5 INCIDÊNCIA: 1 em 13.700 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A BWS é um transtorno de crescimento caracterizado por macrossomia (tamanho corporal grande), macroglossia, visceromegalia, tumores embrionais (ex., tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, rabdomiossarcoma), omfalocele, hipoglicemia neonatal, dobras/orifícios nos ouvidos, citomegalia adrenocortical e anomalias renais. Os testes de genética molecular disponíveis em nosso laboratório são: (1) Perda de metilação observada em 50% dos indivíduos; (2) Ganho de metilação observado em 2 – 7%; (3) Disomia uniparental paternal observada em 10 – 20%. Beckwith–Wiedemann, Síndrome de GEN: KCNQ1OT1 LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 11p15.5 INCIDENCIA: 1 in 13,700 FORMA DE HERENCIA: BWS es un desorden del crecimiento caracterizado por la macrosomía (tamaño del cuerpo grande), macroglosía, visceromegalia, tumores en embriones (por ejemplo tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma), onfalocele, hipoglicemia neonatal, pliegues/orificios de los oídos, citomegalia adrenocortical y anormalidades en los riñones. Las pruebas genético moleculares de nuestro laboratorio permiten observar: 1) La pérdida de metilaciones observada en el 50% de los individuos. 2) El aumento de metilaciones observada del 2 al 7% de los individuos. 3) Disomía uniparental paterna observada en el 10-20%. BECKWITH-WIEDEMANN SYNDROME GENE: KCNQ1OT1 CHROMOSOMAL LOCATION: 11p15.5 INCIDENCE: 1 in 13,700 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant BWS is a disorder of growth characterized by macrosomia (large body size), macroglossia, visceromegaly, embryonal tumors (e.g., Wilms tumor, hepatoblastoma, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma), omphalocele, neonatal hypoglycemia, ear creases/pits, adrenocortical cytomegaly, and renal abnormalities. Molecular genetic testing available in our laboratory are: (1) loss of methylation observed in 50% of individuals; (2) gain of methylation observed in 2 - 7%; (3) paternal uniparental disomy observed in 10-20%. (4) SÍNDROME DE BERADINELLI-SEIP GENE: AGPAT2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34.3 INCIDÊNCIA: 1 para 12 milhões nos EUA, 1 para um milhão na Noruega, 1 para 500.000 em Portugal. MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A lipodistrofia congênita de Berardinelli-Seip (BSCL) é geralmente diagnosticada no nascimento ou logo após. Devido à ausência de adipócitos funcionais, os lipídios são armazenados em outros tecidos, inclusive em músculos e no fígado. Indivíduos afetados desenvolvem resistência à insulina. Hepatomegalia secundária a esteatose hepática ocorre virtualmente em todos os indivíduos. A hipertrofia do músculo esquelético ocorre em todos os indivíduos afetados. A miocardiopatia hipertrófica é relatada em 20-25% dos indivíduos afetados e é uma causa significativa de morbidez de insuficiência cardíaca e mortalidade prematura. Está disponível em nosso laboratório a análise de sequenciamento do gene AGPAT2. Berardinelli, síndrome GEN: AGPAT2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34.3 INCIDENCIA: 1 cada 12 millones en USA, 1 cada millón en Noruega, 1 cada 500,000 en Portugal FORMA DE HERENCIA: autosómico recesivo La lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip (BSCL) se diagnostica generalmente en el nacimiento o poco después, debido a la ausencia de adipocitos funcionales, los lípidos se almacenan en otros tejidos, incluso en músculos e hígado. Los individuos afectados desarrollan resistencia a insulina. Virtualmente todos los individuos presentan hepatomegalia secundaria a esteatosis hepática. Todos estos pacientes presentan hipertrofia de los músculos esqueléticos. En el 20-25% de los casos padecen hipertrofia cardiomiopática que es una importante causa de muerte por fallos cardiacos y mortalidad temprana. En nuestro laboratorio podemos secuenciar el gen AGPAT2. BERARDINELLI-SEIP CONGENITAL LIPODYSTROPHY GENE: AGPAT2 CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34.3 INCIDENCE: 1 per 12 million in USA, 1 per million in Norway, 1 per 500,000 in Portugal MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy (BSCL) is usually diagnosed at birth or soon thereafter. Because of the absence of functional adipocytes, lipid is stored in other tissues, including muscle and liver. Affected individuals develop insulin resistance. Hepatomegaly secondary to hepatic steatosis occurs in virtually all individuals. Skeletal muscle hypertrophy occurs in all affected individuals. Hypertrophic cardiomyopathy is reported in 20-25% of affected individuals and is a significant cause of morbidity from cardiac failure and early mortality. In our laboratory is avaible the sequencing analysis of AGPAT2 gene. DEFICIÊNCIA DA BIOTINIDASE GENE: BTD LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p25 INCIDÊNCIA: 1:137.401 para BD profunda; 1:109.921 para BD parcial; e 1:61.067 para a incidência combinada de BD profundo e parcial. A frequência de portadores na população geral é em torno de 1:120. MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva No estado não tratado, a deficiência da biotinidase profunda é geralmente caracterizada inicialmente por ataques, hipotonia, ataxia, atraso no desenvolvimento, problemas de visão, perda da audição e anomalias cutâneas tais como alopecia, erupção da pele e candidíase. Com a idade, ocorrem fraqueza dos membros motores, paresia espástica e diminuição da acuidade visual. Indivíduos com deficiência da biotinidase parcial podem ter hipotonia, erupção da pele e perda de cabelo, em especial durante momentos de estresse. Uma vez que ocorrem problemas de visão, perda da audição e atraso do desenvolvimento, estes são geralmente irreversíveis, mesmo com terapia de biotina. Pode ser usada ARMS PCR para identificar um painel de mutações comuns de BTD (G98del3ins, Q456H, R538C, D444H e a mutação dupla A171T:D444H) com uma taxa de mutação de ~60%. Biotinidasa deficiencia GEN: BTD LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p25 INCIDENCIA: 1:137,401 en BD profunda; 1:109,921 en BD parcial; y 1:61,067 para la combinación de ambas. La frecuencia de portadores es 1:120. HERENCIA: autosómica recesiva En los casos sin tratamiento, la deficiencia de biotinidasa profunda presenta normalmente hipotonía, ataxia, retraso en el desarrollo, problemas de visión, pérdida de audición y anormalidades cutáneas como alopecia, sarpullidos y candidiasis. Con la edad, debilidad motora, parálisis espástica y disminución de la agudeza visual. Los individuos con deficiencia parcial de biotinidasa pueden tener hipotonía, sarpullido y caída de pelo, particularmente en situaciones de estrés. Los problemas de visión, de audición y de retraso del desarrollo no son reversibles cuando se comienza con la terapia de biotina. Se utiliza la técnica de ARMS-PCR para detectar las mutaciones más comunes: G98del3ins, Q456H, R538C, D444H, y la doble mutación A171T:D444H, con una tasa de mutación del 60%. BIOTINIDASE DEFICIENCY, BD GENE: BTD CHROMOSOMAL LOCATION: 3p25 INCIDENCE: 1:137,401 for profound BD; 1:109,921 for partial BD; and 1:61,067 for the combined incidence of profound and partial BD. Carrier frequency in the general population is about 1:120. MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive In the untreated state, profound biotinidase deficiency is usually characterized initially by seizures, hypotonia, ataxia, developmental delay, vision problems, hearing loss, and cutaneous abnormalities such as alopecia, skin rash, and candidiasis. With age, motor limb weakness, spastic paresis, and decreased visual acuity occur. Individuals with partial biotinidase deficiency may have hypotonia, skin rash, and hair loss, particularly during times of stress. Once vision problems, hearing loss, and developmental delay occur, they are usually irreversible even with biotin therapy. ARMS PCR can be used to identify a panel of common BTD mutations (G98del3ins, Q456H, R538C, D444H, and the double mutation A171T:D444H) with a rate mutation of ~60%. BLEFAROFIMOSE GENE: FOXL2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3q23 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome clássica da blefarofimose (BPES) é uma má-formação complexa das pálpebras invariavelmente caracterizada por quatro características principais: blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto. Foram descritos dois tipos da síndrome de blefarofimose: a BPES tipo I inclui as quatro características principais e infertilidade da mulher causada por falência ovariana prematura (FOP); BPES tipo II inclui somente as quatro características principais. O FOXL2 é o único gene conhecido atualmente associado à BPES. Em torno de 70% dos indivíduos com BEPS têm uma mutação no único exon codificador de FOXL2. Ocasionalmente, indivíduos com BPES têm reestruturações citogenéticas, tais como deleções intersticiais e translocações envolvendo 3q23. Mutações são identificadas em aproximadamente 80% dos indivíduos afetados usando uma combinação de análise de sequência da região de codificação (único exon) e teste de deleção usando métodos tais como multiplex ligation-dependent probe amplification (MPLA). A proporção de casos causados por mutações de novo é estimada em mais de 50%. BLEFAROFIMOSIS GEN: FOXL2 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 3q23 HERENCIA: autosomica dominante El síndrome clásico de blefarofimosis (BPES) es una malformación del párpado compleja invariablemente caracterizada por cuatro rasgos principales: blefarofimosis, ptosis, epicanto inverso y telecanto. Han sido descritos dos tipos de síndrome de blefarofimosis: BPES tipo I, incluye los cuatro rasgos principales y la infertilidad femenina causada por el fallo ovárico prematuro (POF); y BPES tipo II que incluye sólo los cuatro rasgos principales. FOXL2 es el único gen asociado actualmente con BPES. Entorno al 70% de los afectos presentan mutaciones en el único exón codificante del gen FOXL2. Ocasionalmente, los individuos con BPES presentan cambios citogenéticos como deleciones intersticiales y translocaciones que afectan a la localización 3q23. Las mutaciones son identificadas en aproximadamente el 80% de los individuos afectados mediante una combinación de varias técnicas: análisis de la secuencia codificante y análisis de deleciones por MLPA. Más del 50% de los casos de BPES se estima que son causados por mutaciones de novo. BLEPHAROPHIMOSIS GENE: FOXL2 CHROMOSOMAL LOCATION: 3q23 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Classic blepharophimosis syndrome (BPES) is a complex eyelid malformation invariably characterized by four major features: blepharophimosis, ptosis, epicanthus inversus, and telecanthus. Two types of blepharophimosis syndrome have been described: BPES type I includes the four major features and female infertility caused by premature ovarian failure (POF); BPES type II includes only the four major features. FOXL2 is the only gene currently known to be associated with BPES. About 70% of individuals with BEPS have a mutation in the single coding exon of FOXL2. Occasionally individuals with BPES have cytogenetic rearrangements, such as interstitial deletions and translocations involving 3q23. Mutations are identified in approximately 80% of affected individuals by using a combination of sequence analysis of the coding region (single exon) and deletion testing using methods such as multiplex ligation-dependent probe amplification (MPLA). The proportion of cases caused by de novo mutations is estimated to be more than 50%. Bmp15 GENE: Bmp15 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp11.2 MODO DE HERANÇA: Ligada ao X Foi recentemente mostrado que a proteína morfogenética óssea -15 (BMP-15), um fator de crescimento ovócito pertencente à superfamília de fatores de crescimento transformadores, é necessária para a fertilidade feminina normal. Demonstramos anteriormente que a BMP-15 regula a proliferação e a diferenciação da célula da granulosa (GC); a saber, a BMP-15 promove a mitose da GC, suprime a expressão do receptor do hormônio estimulante do folículo (FSH) e estimula a expressão do kit ligante. A proteína Bmp15 está ligada à Falência Ovariana Prematura (POF), Síndrome do Hiperestímulo Ovariano (OHSS) e à Síndrome do Ovário Policístico (PCOS). Bmp15 GEN: Bmp15 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp11.2 MODO DE HERENCIA: Ligada al cromosoma X La proteína morfogenética de hueso-15 (BMP-15) es un factor de crecimiento de ovocito perteneciente a la superfamilia de factores de crecimiento transformantes. Es una proteína necesaria para la fertilidad femenina ya que regula la proliferación y diferenciación de las células de la granulosa (CG), promueve la mitosis de las CG, suprime la expresión del receptor de la hormona estimulante del folículo (FSH) y estimula la expresión de su ligando. La proteína BPM15 está relacionada con Fallo Ovárico Prematuro (POF), Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (OHSS) y Síndrome de Ovario Poliquístico (PCOS). Bmp15 GENE: Bmp15 CHROMOSOMAL LOCATION: Xp11.2 MODE OF INHERITANCE: X linked Bone morphogenetic protein-15 (BMP-15), an oocyte growth factor belonging to the transforming growth factorsuperfamily, has recently been shown to be necessary for normal female fertility in mammals. We have previously demonstrated that BMP-15 regulates granulosa cell (GC) proliferation and differentiation; namely, BMP-15 promotes GC mitosis, suppresses follicle-stimulating hormone (FSH) receptor expression, and stimulates kit ligand expression. Bmp15 protein is linked to Premature Ovarian Failure (POF), Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) and Polycytisc Ovary Syndrome (PCOS). SÍNDROME DE BRUGADA GENE: SCN5A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3P21 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome de Brugada é caracterizada por anomalias no segmento ST nas derivações V1-V3 no eletrocardiograma (ECG) e um alto risco de arritmias ventriculares e morte súbita. SCN5A, o gene que codifica a subunidade α do canal de sódio, é o único gene conhecido associado com a síndrome de Brugada. O teste de genética molecular do SCN5A identifica mutações em aproximadamente 20-25% dos indivíduos com a síndrome de Brugada. A proporção dos casos causados por mutações de novo é estimada em 1%. Brugada, Síndrome de GEN: SCN5A LOCALIZACION CROMOSOMICA: 3p21 HERENCIA: autosómica dominante El Síndrome de Brugada se caracteriza por anormalidades en el segmento ST en las derivaciones V 1-V3 detectadas en el electrocardiograma y un riesgo alto de arritmias ventriculares y muerte súbita. SCN5A, el gen codificante de la subunidad a del canal de sodio, es el único gen asociado actualmente con dicho síndrome. El estudio genético molecular de SCN5A identifica mutaciones en, aproximadamente, el 20-25% de los individuos con el síndrome de Brugada. La proporción de casos debidos a una mutación de novo se estima que es el 1%. BRUGADA SYNDROME GENE: SCN5A CHROMOSOMAL LOCATION:3P21 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Brugada syndrome is characterized by ST-segment abnormalities in leads V1-V3 on ECG (electrocardiogram) and a high risk of ventricular arrhythmias and sudden death. SCN5A, the gene encoding the α-subunit of the sodium channel, is the only gene currently known to be associated with Brugada syndrome. Molecular genetic testing of SCN5A identifies mutations in approximately 20-25% of individuals with Brugada syndrome. The proportion of cases caused by de novo mutations is estimated at 1%. C-KIT, MUTAÇÃO D816V GENE: C-KIT LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4q11-12 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante O termo “mastocitose” denota um grupo heterogêneo de transtornos caracterizados por crescimento anormal e acúmulo de mastócitos (MC) em um ou mais sistemas de órgãos (mastocitose sistêmica). Os sintomas são resultantes da liberação do mediador químico dos MCs, da infiltração de MCs neoplásticos nos tecidos ou ambos. MCs são células hematopoiéticas que residem em tecidos vascularizados chamados de tecidos conectivos. Várias citocinas e o microambiente local são considerados contribuidores para a mastopoiese. Uma citocina crucial nesse processo, o principal fator de crescimento dos MCs, é a Célula-Tronco (SFC) ou kit-ligante. Os efeitos da SFC no MC e seus progenitores são mediados por meio de um receptor dos MCs – receptor transmembrana tirosina cinase, KIT ou CD117. Este, por sua vez, é codificado pelo proto-oncogene c-kit. Portanto, “mutações de ganho de função” no gene ckit podem estar associadas ao aumento do crescimento e resistência à apoptose do MC e seus progenitores. Diversas mutações c-kit foram identificadas, mas a mutação pontual somática D816V (Asp-816-Val) é a mais frequentemente detectada (>80% de todos os pacientes com SM). Aparentemente, defeitos adicionais são necessários (moleculares, genéticos e cromossômicos) para que ocorra um crescimento celular autônomo. C-KIT, MUTACIÓN D816V GEN: C-KIT LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 4q11-12 HERENCIA: autosómica dominante El término mastocitosis engloba un grupo heterogéneo de desórdenes caracterizados por un crecimiento y acumulación anormales de mastocitos (MC) en uno o más órganos, en este último caso hablamos de mastocitosis sistémica. Los síntomas son originados por la liberación de mediadores químicos de las MC, la infiltración patológica de MC neoplásicas en los tejidos o por ambas. Las MC son células hematopoyéticas que residen en los tejidos vascularizados (tejido conectivo). Diversas citoquinas y el microambiente local se considera que contribuyen a la mastopoyesis. Una citoquina crucial en este proceso, el principal factor de crecimiento de las MC, es el factor de células madre (SCF) o ligando c-kit. Los efectos del SCF sobre los MC y sus progenitores están mediados a través de un receptor específico de los MC, el receptor transmembrana tirosina quinasa KIT o CD117. Este receptor está codificado por el proto-oncogen c-kit. Por tanto, mutaciones de ganancia de función en el gen c-kit podrían estar asociadas con el aumento del crecimiento y resistencia a apoptosis de los MC y sus progenitores. Varias mutaciones en c-kit han sido identificadas pero la mutación puntual somática D816V es la detectada más frecuentemente (>80% de todos los pacientes con mastocitosis sistémica). Parece ser que son necesarios otros defectos adicionales (moleculares, genéticos y cromosómicos) para que tenga lugar un crecimiento celular autónomo. C-KIT, D816V MUTATION GENE: C-KIT CHROMOSOMAL LOCALITATION: 4q11-12 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The term “mastocytosis” denotes a heterogeneous group of disorders characterised by abnormal growth and accumulation of mast cells (MC) in one or more organ systems (systemic mastocytosis). Symptoms result from MC chemical mediator’s release, pathologic infiltration of neoplastic MC in tissues or both. MC are haematopoietic cells that reside in vascularized tissues, namely the connective tissues. Several cytokines and the local microenvironment are considered to contribute to mastopoiesis. A pivotal cytokine in this process, the principle MC growth factor, is the Stem Cell (SCF) or kit-ligand. The effects of SCF on MC and their progenitors are mediated through a specific MC’s receptor – transmembrane tyrosine kinase receptor, KIT or CD117. This is in turn encoded by the c-kit proto-oncogene. Therefore, a “gain-of-function mutations” in the c-kit gene might be associated to enhanced growth and resistance to apoptosis of MC and their progenitors. Several c-kit mutations have been identified but the somatic point mutation D816V (Asp-816-Val) is the most frequently detected (> 80 % of all patients with SM). Apparently additional defects are needed (molecular, genetic and chromosomal) in order for an autonomous cellular growth to occur. CADASIL GENE: NOTCH3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p13.2-p13.1 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) é uma doença hereditária de pequenos vasos sanguíneos que causa ataques e demência. Essa doença causa repetidos ataques isquêmicos e está relacionada a mutações no gene NOTCH3. Nosso laboratório oferece sequenciamento de DNA para a identificação de mutações no terceiro e quarto exons do gene NOTCH3 com uma taxa de detecção de aproximadamente 90%. O teste negativo deve ser seguido de sequenciamento dos exons 2, 5 e 11. Cadasil GEN: NOTCH3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19p13.2-p13.1 MODO DE HERENCIA: Autosómica dominante. La arteriopatía autosómica dominante del cerebro con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es una enfermedad hereditaria de pequeños vasos sanguíneos que causa apoplejía y demencia. Esta enfermedad causa repetidos ataques isquémicos y se relaciona a la mutación del gen NOTCH3. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación de DNA para la identificación de mutaciones en el tercer y cuarto exón del gen NOTCH3 con un índice de detección del 90% aproximadamente. En las pruebas negativas se continúa el análisis con la secuenciación de los exones 2, 5 y 11. CADASIL GENE: NOTCH3 CHROMOSOMAL LOCATION: 19p13.2-p13.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is an inherited small vessel disease causing stroke and dementia. This condition causes repeated ischemic attacks and is related to mutations in the NOTCH3 gene. Our laboratory offers DNA sequencing for the identification of mutations in the third and fourth exón of NOTCH3 gene with a detection rate of approximately 90%. Negative test should be followed of 2, 5 and 11 exons sequencing. DOENÇA DE CAMURATI-ENGELMANN GENE: TGFB1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p13.2-p13.1 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A doença de Camurati-Engelmann (CED) é caracterizada por hiperostose dos ossos longos e do crânio, fraqueza muscular proximal, dor severa nas extremidades, marcha gingante e contraturas nas juntas. Características faciais tais como protuberâncias frontais, alargamento da mandíbula, proptose e compressão do nervo craniano resultando em paralisia facial são vistos em indivíduos gravemente afetados em épocas tardias da vida. O diagnóstico da CED é baseado no exame físico e descobertas radiográficas e pode ser confirmado por teste de genética molecular. O TGFB1 é o único gene conhecido associado à CED. A análise de sequência identifica mutações no TGFB1 em cerca de 90% dos indivíduos afetados. A maior parte dessas mutações são mutações de sentido incorreto no exon 4 levando a substituições de um único aminoácido na proteína codificada (Arg218Cys, Arg218His, His222Asp, Cys223Ser, Cys223Arg, Cys223Gly e Cys225Arg). Se não forem encontradas mutações no exon 4, os exons remanescentes devem ser sequenciados. CAMURATI-ENGELMANN, ENFERMEDAD DE GEN: TGFB1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19q13.1 HERENCIA: autosómica dominante La enfermedad de Camurati-Engelmann (CED) está caracterizada por hiperostosis de los huesos largos y del cráneo, debilidad muscular proximal, dolor severo en las extremidades, balanceo al andar y contracturas en las articulaciones. Rasgos faciales como abombamiento frontal, alargamiento de la mandíbula, proptosis y compresión del nervio craneal resultante en parálisis facial pueden observarse en individuos afectos de forma severa en épocas tardías de la vida. El diagnóstico de CED está basado en el examen físico y en los hallazgos radiográficos y debería ser confirmado por análisis genético molecular. El gen TGFB1 es el único gen conocido asociado a la enfermedad. El análisis de secuencia detecta mutaciones del gen TGFB1 en el 90% de los individuos afectos. La mayoría de estas mutaciones son de cambio aminoacídico (missense) y se encuentran localizadas en el exón 4 (Arg218Cys, Arg218His, His222Asp, Cys223Ser, Cys223Arg, Cys223Gly and Cys225Arg) del gen. En caso de no encontrar mutaciones en el exón 4, se debe proceder a la secuenciación completa del gen. CAMURATI-ENGELMANN DISEASE GENE: TGFB1 CHROMOSOMAL LOCATION: 19q13.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Camurati-Engelmann disease (CED) is characterized by hyperostosis of the long bones and the skull, proximal muscle weakness, severe limb pain, a wide-based, waddling gait, and joint contractures. Facial features such as frontal bossing, enlargement of the mandible, proptosis, and cranial nerve impingement resulting in facial palsy are seen in severely affected individuals later in life. Diagnosis of CED is based on physical examination and radiographic findings and can be confirmed by molecular genetics testing. TGFB1 is the only gene known to be associated with CED. Sequence analysis identifies mutations in TGFB1 in about 90% of affected individuals. The majority of these mutations are missense mutations in exon 4 leading to single amino acid substitutions in the encoded protein (Arg218Cys, Arg218His, His222Asp, Cys223Ser, Cys223Arg, Cys223Gly and Cys225Arg). If no mutations are found in exon 4, the remaining exons should be sequenced. DOENÇA DE CANAVAN GENE: ASPA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17pter-p13 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A doença de Canavan é caracterizada por macrocefalia, falta de controle da cabeça e atrasos no desenvolvimento entre 3 e 5 meses de idade, hipotonia severa e incapacidade de sentar, caminhar ou falar de forma independente. Com o tempo, a hipotonia evolui para a espasticidade. Torna-se necessária assistência para a alimentação. A expectativa de vida é geralmente até a adolescência. ASPA, o gene que codifica a enzima aspartoacilase, é o único gene conhecido associado com a doença de Canavan. Três mutações comuns (E285A, Y231X e A305E) são responsáveis por cerca de 99% dos alelos causadores da doença em pessoas de etnia judaica asquenazi e aproximadamente 50-55% dos alelos causadores da doença em não judeus. Se essas mutações não forem encontradas em probandos, os exons remanescentes do gene ASPA devem ser sequenciados. CANAVAN, ENFERMEDAD DE GEN: ASPA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17pter-p13 HERENCIA: autosómica recesiva La enfermedad de Canavan está caracterizada por macrocefalia, pérdida del control de la cabeza y retrasos en el desarrollo normal desde los tres a los cinco meses de edad, hipotonía severa e incapacidad para sentarse, caminar o hablar por sí mismos. La hipotonía puede en ocasiones dar paso a espasticidad. La alimentación asistida se hace necesaria, y la esperanza de vida ronda en general la adolescencia. El gen ASPA, que codifica para la enzima aspartoacilasa es el único gen conocido asociado a la enfermedad de Canavan. Tres mutaciones muy comunes en dicho gen (E285A, Y231X and A305E) representan aproximadamente el 99% de las mutaciones presentes en individuos afectos de etnia judía asquenazí, y el 50-55% de individuso afectos no judíos. Nuestro laboratoRio ofrece tanto el screening de estas mutaciones frecuentes, como la secuenciación competa del gen ASPA. CANAVAN DISEASE GENE: ASPA CHROMOSOMAL LOCATION: 17pter-p13 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Canavan disease is characterized by macrocephaly, lack of head control, and developmental delays by the age of three to five months, severe hypotonia, and failure to achieve independent sitting, ambulation, or speech. Hypotonia eventually changes to spasticity. Assistance with feeding becomes necessary. Life expectancy is usually into the teens. ASPA, the gene encoding the enzyme aspartoacylase, is the only gene known to be associated with Canavan disease. Three common mutations (E285A, Y231X and A305E) account for about 99% of the disease-causing alleles in Ashkenazi Jewish persons and approximately 50-55% of disease-causing alleles in non-Jewish persons. If these mutations are not found in proband, the remaining exons of ASPA gene should be sequenced. COMPLEXO DE CARNEY GENE: PRKAR1A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q23-q24 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante O complexo de Carney (CNC) é uma síndrome autossômica dominante caracterizada por anomalias na pigmentação da pele, mixomas, tumores endócrinos e hiperatividade e schwanomas. O diagnóstico do CNC geralmente depende de critérios de diagnóstico clínico. Mutações em dois genes, PRKAR1A e um gene desconhecido no lócus cromossômico 2p16 são as causas. A análise da sequência da região de codificação do PRKAR1A tem uma taxa de detecção de mutações de aproximadamente 55%. Aproximadamente 70% dos indivíduos diagnosticados com CNC têm pai ou mãe afetado; aproximadamente 30% têm uma mutação de novo. CARNEY, SÍNDROME DE GEN: PRKAR1A LOCALIZACION CROMOSOMICA: 17q23-q24 HERENCIA: Autosómica dominante El síndrome o complejo de Carney (CNC) se caracteriza por anormalidades en la pigmentación de la piel, mixoma (cardíaco, cutáneo, mamario), tumores endocrinos o hiperactividad, tumores testiculares y swannomas. La presencia de manchas pigmentadas cutáneas es la característica representativa del CNC más común. El diagnóstico del CNC se basa generalmente en los criterios clínicos de diagnóstico. Mutaciones en el gen PRKAR1A, que codifica para la subunidad reguladora 1 alfa de la proteina quinasa A, y en el locus cromosómico 2p16, han sido determinadas como causantes del CNC (tipos 1 y 2, respectivamente). El análisis de la secuencia de la región codificante del gen PRKAR1A detecta entorno al 55% de las mutaciones. El análisis de deleciones/duplicaciones localiza un 2% de las mutaciones del gen PRKAR1A. El CNC se hereda de manera autosómica dominante. Aproximadamente el 30% de los individuos afectos poseen una mutación de novo. CARNEY COMPLEX GENE: PRKAR1A CHROMOSOMAL LOCATION: 17q23-q24 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The Carney complex (CNC) is an autosomal dominant syndrome characterized by skin pigmentary abnormalities,myxomas, endocrine tumors or overactivity, and schwannomas. The diagnosis of CNC usually relies on clinical diagnostic criteria. Mutations in two genes, PRKAR1A and an unknown gene at chromosomal locus 2p16, are causative. Sequence analysis of the PRKAR1A coding region has a mutation detection rate of approximately 55%. Approximately 70% of individuals diagnosed with CNC have an affected parent; approximately 30% have a de novo mutation. MÁ-FORMAÇÃO CAVERNOSA CEREBRAL FAMILIAR GENE: KRIT1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q21-q22 INCIDÊNCIA: 4-8:1000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante Má-formações cavernosas cerebrais (CCMs) são má-formações vasculares que consistem em canais (cavernas) capilares dilatados agrupados estreitamente com uma única camada de endotélio sem parênquima cerebral ou elementos de parede de vasos maduros que têm intervenção normal. Os diâmetros variam de alguns milímetros a vários centímetros. Os canais aumentam em tamanho e número com o tempo. Foram relatadas CCMs em lactentes e crianças, mas a maioria dos indivíduos que apresentaram os sintomas está entre 20 e 50 anos. Até 25% dos indivíduos com CCM permanecem livres dos sintomas ao longo de suas vidas. Aproximadamente 50-75% das pessoas com CCM têm sintomas, incluindo ataques, déficits neurológicos focais, dores de cabeça não específicas e hemorragia cerebral. A Má-formação cavernosa cerebral é definida como a ocorrência de CCMs em pelo menos dois membros de uma família, e/ou a presença de uma mutação causadora da doença em um dos genes associados com a CCM e/ou a presença de CCMs múltiplas. A falta de indivíduos homozigotos relatados para a mutação KRIT1 sugere a possibilidade de letalidade homozigota. Cavernomas cerebrales GEN: KRIT1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q21-q22 INCIDENCIA: 4-8:1000 MODO DE HERENCIA: Autosómica dominante Los Cavernomas Cerebrales (CCMs de sus siglas en inglés, Cerebral Cavernous Malformation) son malformaciones vasculares a modo de espacios vasculares dilatados, angiomas cavernosos cerebrales, que constan de una sola capa de endotelio sin parénquima cerebral. El diámetro de estas dilataciones va de unos pocos milímetros hasta varios centímetros incrementando el tamaño y el número con el tiempo. CCMs puede aparecer en los lactantes y en niños, pero en la mayoría de los casos manifestación de los síntomas se produce entre la segunda y quinta décadas de vida. Hasta el 25% de las personas con CCMs pueden permanecer asintomáticas durante toda su vida. Aproximadamente el 50-75% de las personas con CCMs tienen síntomas, incluyendo convulsiones, déficits neurológicos focales, dolores de cabeza y hemorragia cerebral. Los Cavernomas Cerebrales Familiares se definen como la aparición de los propios cavernomas en al menos dos miembros de la familia y/o la presencia de patologías causada por la mutación en uno de los genes asociados con CCM y/o la presencia de múltiples CCM. La falta de estudios de individuos homocigotos para la mutación KRIT1 sugiere la posibilidad de que la homocigosis sea letal. CEREBRAL CAVERNOUS MALFORMATION FAMILIAL GENE: KRIT1 CHROMOSOMAL LOCATION: 7q21-q22 INCIDENCE: 4-8:1000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Cerebral cavernous malformations (CCMs) are vascular malformations consisting of closely clustered enlarged capillary channels (caverns) with a single layer of endothelium without normal intervening brain parenchyma or mature vessel wall elements. The diameters range from a few millimeters to several centimeters. The channels increase in size and number over time. CCMs have been reported in infants and children, but the majority of individuals present with symptoms between the second and fifth decades. Up to 25% of individuals with CCM remain symptom free throughout their lives. Approximately 50-75% of persons with CCM have symptoms, including seizures, focal neurologic deficits, nonspecific headaches, and cerebral hemorrhage. Familial cerebral cavernous malformation is defined as the occurrence of CCMs in at least two family members, and/or the presence of a disease-causing mutation in one of the genes associated with CCM and/or the presence of multiple CCMs. The lack of reported individuals homozygous for KRIT1 mutation suggests the possibility of homozygote lethality. SÍNDROME DE CCFDN GENE: CTDP1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 18q23-qter (intervalo crítico de 115 Kb) MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A síndrome das cataratas congênitas, dismorfismo facial e neuropatia (CCFDN) é um transtorno do desenvolvimento autossômico recessivo que ocorre em um grupo endogâmico de Vlax Roma (Ciganos). A síndrome de CCFDN é caracterizada por cataratas congênitas e microcórnea, proeminência central da face, engrossamento dos tecidos periorais, dentição anterior direcionada para frente (dismorfismo facial) e hipognatismo. Uma neuropatia progressiva distalmente acentuada, predominantemente motora periférica que afeta primeiramente os membros inferiores e depois os membros superiores se desenvolve durante a infância e a adolescência e está associada a deformidades esqueléticas. Estudos de condução motora e sensorial mostram diminuição para a faixa de desmielinização. A CCFDN é causada pela substituição de um único nucleotídeo em um elemento Alu anti-sentido no intron 6 (IVS6+389 C>T) de CTDP1 (codificando a proteína fosfatase FCP1, um componente essencial da maquinaria de transcrição eucariótica), resultando em um raro mecanismo de junção aberrante e uma inserção Alu no mRNA processado. Assim, a CCFDN se junta ao grupo de “síndromes de transcrição” e é o primeiro defeito “puramente” transcricional identificado que afeta a expressão do gene mediado por polimerase. CCFDN, SÍNDROME DE GEN: CTDP1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 18q23-qter (intervalo crírico de 115 Kb) HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de CCFDN (Cataratas Congénitas, Dismorfismo facial y Neuropatía) es una enfermedad autosómica recesiva que aparece fundamentalmente en grupos endogámicos de etnia gitana (Vlax Roma). Este síndrome está caracterizado por catarata congénita y microcórnea, rasgos varios de dismorfismo facial (prominencia central de la cara, delgadez de los tejidos periorales, adelantamiento de la dentadura) e hipognatismo. Durante la infancia y la adolescencia se desarrolla neuropatía motora periférica distal, afectando en principio a la parte inferior de las extremidades para pasar luego a la parte superior. Los estudios de conducción motora y sensorial arrojan datos cercanos a la desmielinización. CCFDN está causado por una sustitución de un único nucleótido en el intrón 6 (IVS6+389 C>T) del gen CTDP1 (que codifica para la proteína fosfatasa FCP1, indispensable en la maquinaria molecular de transcripción a ARNm). Esta mutación de splicing implica la inserción de dicho elemento Alu en el tránscrito de ARNm. CCFDN es por tanto un llamado síndrome transcripcional, siendo además el primero de ellos que afecta a la expresión génica mediada por la polimerasa II. CCFDN SYNDROME GENE:CTDP1 CHROMOSOMAL LOCATION: 18q23-qter (115 Kb-critical interval) MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Congenital cataracts and facial dysmorphism neuropathy (CCFDN) syndrome is an autosomal recessive developmental disorder that occurs in an endogamous group of Vlax Roma (Gypsies). CCFDN syndrome is characterized by congenital cataracts and microcornea, prominent midface, thickening of the perioral tissues, forwardly directed anterior dentition (facial dysmorphism), and hypognathism. A progressive distally accentuated, predominantly motor peripheral neuropathy affecting first the lower and then the upper limbs developes during childhood and adolescence and is associated with skeletal deformities. Motor and sensory conduction studies show slowing into the demyelinating range. CCFDN is caused by a single-nucleotide substitution in an antisense Alu element in intron 6 (IVS6+389 C>T) of CTDP1 (encoding the protein phosphatase FCP1, an essential component of the eukaryotic transcription machinery), resulting in a rare mechanism of aberrant splicing and an Alu insertion in the processed mRNA. CCFDN thus joins the group of 'transcription syndromes' and is the first 'purely' transcriptional defect identified that affects polymeraseII-mediated gene expression DOENÇA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH A doença de Charcot-Marie-Tooth é uma polineuropatia periférica sensorioneural. Afetando aproximadamente 1 em 2500 indivíduos, a CMT é o transtorno hereditário mais comum do sistema nervoso periférico. Foram identificadas formas autossômicas dominantes, autossômicas recessivas e ligadas ao X. CMT 1 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante Mutações pontuais de PMP22; menos de 5% de CMT1 A neuropatia Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (CMT1) é uma neuropatia periférica desmielinizante caracterizada por atrofia e fraqueza muscular distal, perda de sensibilidade e baixa velocidade de condução dos nervos. Geralmente tem progressão lenta e é frequentemente associada com a deformidade dos pés (pes cavus) e bilateral foot drop. A CMT1A representa 70-80% de toda CMT1 e envolve anomalias do gene PMP22. Todos os indivíduos com CMT1A têm uma duplicação do PMP22. Aproximadamente 5-10% da CMT1 é do tipo 1B. Nosso laboratório oferece sequenciamento de DNA de todos os exons de codificação no gene MPZ, que detecta >99% dos indivíduos com CMT1B. CMT 2 MODO DE HERANÇA: Todos os tipos de CMT2 são herdados de maneira autossômica dominante com exceção dos CMT2B1, CMT2B2, CMT2H e CMT2K, que são herdados de maneira autossômica recessiva. A maioria dos probandos com tipos autossômicos dominantes de CMT2 herdaram a mutação causadora da doença de um dos pais afetados. A CMT2 é clinicamente similar à CMT1, embora geralmente menos severa. Os nervos periféricos não são dilatados ou hipertróficos. Os quinze subtipos de CMT2 são clinicamente similares e são diferenciados por descobertas de genética molecular. Os genes conhecidos associados com os tipos CMT2 são KIF1B e MFN2 (CMT2A), RAB7 (CMT2B), LMNA (CMT2B1), GARS (CMT2D), NEFL (CMT2E/1F), HSPB1 (CMT2F), MPZ (CMT2I/CMT2J) e GDAP1 (CMT2K). Nosso laboratório oferece MPZ. Outros genes estão disponíveis mediante solicitação. CMT X MODO DE HERANÇA: ligada ao X A neuropatia Charcot-Marie-Tooth X tipo 1 (CMTX1) é caracterizada por uma neuropatia motora e sensorial que varia de moderada a severa em homens afetados e geralmente entre moderada a sem sintomas em mulheres portadoras. Surdez sensorineural e sintomas do sistema nervoso central também ocorrem em algumas famílias. Teste de genética molecular do gene GJB1 (Cx32) detecta cerca de 90% dos casos de CMTX1. Esse teste está clinicamente disponível. Charcot–Marie–Tooth La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es una polineuropatología sensoneural periférica. Aproximadamente, afecta a 1 de cada 2500 individuos, la CMT es uno de los desórdenes del sistema nervioso heredables más comunes. Se han reconocido las formas autosómica dominante, recesiva y ligada al X. CMT 1 Modo de herencia: autosómica dominante Las mutaciones puntuales de PMP22 aparecen en menos del 5% de los casos de CMT1 La neuropatía de tipo 1 de Charcot-Marie-Tooth (CMT1) es una neuropatía periférica desmielinizante caracterizada por la debilidad del músculo distal y atrofia, pérdida de sensibilidad y lenta conducción nerviosa. Es normal que tenga un progreso lento y a menudo se relaciona con la deformidad de los pies (pes cavus) y BILATERAL FOOT DROP. CMT1A representa el 70-80% de todos los casos de CMT1 e implica anormalidades en el gen PMP22. Todas las personas con CMT1A tienen una duplicación del gen PMP22. Y aproximadamente el 5-10% de los casos de CMT1 es de tipo 1B. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación del DNA de los 6 exones codificantes del gen MPZ, con lo que detectamos >99% de los casos CMT1B. CMT 2 Modo de herencia: Todos los tipos de CMT2 presentan una herencia autosómica dominante, con la excepción de CMT2B1, CMT2B2, CMT2H y CMT2K, los que son autosómicos recesivos. La mayoría de los tipos autosómicos dominantes CMT2 han heredado la enfermedad debido a mutaciones de uno de los padres afectados. CMT2 es clínicamente igual que CMT1, aunque algo menos severa. Los nervios periféricos no presentan alargamiento ni hipertrofia. Los 15 subtipos de CMT2 son similares clínicamente y sólo se pueden distinguir por genética molecular. Los genes conocidos que se asocian con los tipos de CMT2 son el KIFI B y MFN2 (CMT2A), RAB7 (CMT2B), LMNA (CMT2B1), GARS (CMT2D), NEFL (CMT2E/1F), HSPB1 (CMT2F), MPZ (CMT2I/CMT2J), y GDAP1 (CMT2K). Nuestro laboratorio ofrece MPZ. Otros genes están disponibles bajo petición. CMT X Modo de herencia: Ligado al X La neuropatía X de tipo 1 de Charcot-Marie-Tooth (CMTX1) se caracteriza por que una neuropatía motora y sensorial que va de moderada a severa que afecta a hombres y normalmente de leve a sin síntomas en mujeres. Algunas familias presentan sordera. Pruebas genético-moleculares del gen GJB1 (Cx32) detecta sobre el 90% de los casos de CMTX1. Estas pruebas están clínicamente disponibles. CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE Charcot-Marie-Tooth disease is a sensorineural peripheral polyneuropathy. Affecting approximately 1 in 2,500 individuals, CMT is the most common inherited disorder of the peripheral nervous system. Autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked forms have been recognized CMT 1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant PMP22 point mutations; less than 5% of CMT1 Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1 (CMT1) is a demyelinating peripheral neuropathy characterized by distal muscle weakness and atrophy, sensory loss, and slow nerve conduction velocity. It is usually slowly progressive and often associated with pes cavus foot deformity and bilateral foot drop. CMT1A represents 70%-80% of all CMT1 and involves abnormalities of the PMP22 gene. All individuals with CMT1A have a duplication of PMP22. Approximately 510% of CMT1 is type 1B. Our laboratory offers DNA sequencing of all six coding exons in the MPZ gene, which detects >99% of individuals with CMT1B. CMT 2 MODE OF INHERITANCE: All types of CMT2 are inherited in an autosomal dominant manner with the exception of CMT2B1, CMT2B2, CMT2H, and CMT2K, which are inherited in an autosomal recessive manner. Most probands with autosomal dominant types of CMT2 have inherited the disease-causing mutation from an affected parent. CMT2 is clinically similar to CMT1, although typically less severe. Peripheral nerves are not enlarged or hypertrophic. The fifteen subtypes of CMT2 are similar clinically and are distinguished by molecular genetic findings. The genes known to be associated with the CMT2 types are KIF1B and MFN2 (CMT2A), RAB7 (CMT2B), LMNA (CMT2B1), GARS (CMT2D), NEFL (CMT2E/1F), HSPB1 (CMT2F), MPZ (CMT2I/CMT2J), and GDAP1 (CMT2K). Our laboratory offers MPZ. Other genes are available upon request. CMT X MODE OF INHERITANCE: X-linked manner Charcot-Marie-Tooth neuropathy X type 1 (CMTX1) is characterized by a moderate to severe motor and sensory neuropathy in affected males and usually mild to no symptoms in carrier females. Sensorineural deafness and central nervous system symptoms also occur in some families. Molecular genetic testing of the GJB1 (Cx32) gene detects about 90% of cases of CMTX1. Such testing is clinically available. NEUROPATIA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH TIPO 4 GENE: GDAP1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q21.11 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A neuropatia de Charcot-Marie-Tooth tipo 4 (CMT4) é um grupo de neuropatias desmielinizantes e axonais motoras e sensoriais progressivas que se diferenciam de outras formas de CMT pela herança autossômica recessiva. Indivíduos afetados têm o fenótipo CMT típico de fraqueza muscular e atrofia associadas com perda da sensibilidade. Foram identificados os genes associados a oito subtipos de CMT4: GDAP1 (CMT4A), MTMR2 (CMT4B1), CMT4B2 (CMT4B2), SH3TC2 (KIAA1985) (CMT4C), NDRG1 (CMT4D), EGR2 (CMT4E), PRX (CMT4F), FGD4 (CMT4H) e FIG1 (CMT4J). Cerca de 25% da CMT autossômica recessiva é atribuível a mutações no GDAP1. No caso de resultado negativo, recomenda-se continuar o estudo mediante sequenciação do restante de genes implicados. Charcot–Marie–Tooth Recesivo GEN: GDAP1 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 8q21.11 HERENCIA: autosómico recesivo El Charcot-Marie-Tooth tipo 4 (CMT4) comprende un grupo de neuropatías motoras y sensoriales progresivas que incluyen variantes axonales y desmielinizantes que se caracteriza por un patrón de herencia autosómico recesivo. Los individuos afectados tienen el fenotipo típico CMT, consistente en debilidad muscular y atrofia asociada con la pérdida sensorial. Ha sido clasificado en ocho subtipos en los cuales intervienen distintos genes: GDAP1 (CMT4A), MTMR2 (CMT4B1), CMT4B2 (CMT4B2), SH3TC2 (KIAA1985) (CMT4C), NDRG1 (CMT4D), EGR2 (CMT4E), PRX (CMT4F), FGD4 (CMT4H) y FIG1 (CMT4). Cerca del 25% de los casos de CMT4 han sido asociados con mutaciones en el gen GDPA1. En caso de resultado negativo se recomienda continuar el estudio mediante secuenciación del resto de genes implicados. CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY TYPE 4 GENE: GDAP1 CHROMOSOMAL LOCATION: 8q21.11 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4 (CMT4) is a group of progressive motor and sensory axonal and demyelinating neuropathies that are distinguished from other forms of CMT by autosomal recessive inheritance. Affected individuals have the typical CMT phenotype of muscle weakness and atrophy associated with sensory loss. The genes associated with eight CMT4 subtypes have been identified: GDAP1 (CMT4A), MTMR2 (CMT4B1), CMT4B2 (CMT4B2), SH3TC2 (KIAA1985) (CMT4C), NDRG1 (CMT4D), EGR2 (CMT4E), PRX (CMT4F), FGD4 (CMT4H), and FIG1 (CMT4J). About 25% of autosomal recessive CMT is attributable to mutations in GDAP1 SÍNDROME DE CHARGE GENE: CHD7 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q12.1 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante CHARGE é um mnemônico que significa coloboma, defeito cardíaco, atresia do cóano, crescimento e desenvolvimento retardados, anomalia genital e anomalia dos ouvidos, que estão presentes com frequência em diversas combinações e em graus variados em indivíduos com a síndrome de CHARGE. O CHD7 que codifica a proteína com domínios cromo-helicase de ligação ao DNA é o gene atualmente conhecido associado à síndrome de CHARGE. A análise de sequência/ varredura da mutação da região de codificação do CHD7 detecta mutações em aproximadamente 60-65% dos indivíduos diagnosticados com a síndrome de CHARGE. A maioria dos indivíduos diagnosticados com a síndrome de CHARGE representa casos simples. CHARGE, Síndrome de GEN: CHD7 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q12.1 HERENCIA: autosómica dominante Los individuos afectos con síndrome de CHARGE presentan de modo general aunque en diferentes combinaciones y distintos grados: coloboma, malformaciones cardiovasculares, atresia del coana, retraso en el crecimiento y en el desarrollo, anomalías genitales y del oído. El único gen asociado con el síndrome de CHARGE es el CHD7 (chromodomain helicase DNA binding protein 7). El análisis de la secuencia de las regiones codificantes del gen CHD7 detecta mutaciones en aproximadamente el 60-65% de los individuos diagnosticados con síndrome de CHARGE. La mayoría de los individuos diagnosticados con síndrome de CHARGE se deben a mutaciones de novo. CHARGE SYNDROME GENE: CHD7 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 8q12.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant CHARGE is a mnemonic that stands for coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth and development, genital abnormality, and ear abnormality, which are frequently present in various combinations and to varying degrees in individuals with CHARGE syndrome. CHD7, encoding the chromodomain helicase DNA binding protein, is the gene currently known to be associated with CHARGE syndrome. Sequence analysis/mutation scanning of the CHD7 coding region detects mutations in approximately 60-65% of individuals diagnosed with CHARGE syndrome. Most individuals diagnosed with CHARGE syndrome represent simplex cases. SÍNDROME CRÔNICA INFANTIL NEUROLÓGICA CUTÂNEA E ARTICULAR GENE: NLRP3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q44 INCIDÊNCIA: Apesar de ser rara (foram relatados cerca de 100 casos no mundo todo) MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome crônica infantil neurológica cutânea e articular (CINCA) também denominada NOMID (doença inflamatória multi-sistêmica de início neonatal) foi recentemente reconhecida como uma entidade única que associa 3 sinais cardinais: uma erupção cutânea urticariácea maculopapular que está presente com frequência no nascimento, mas cuja presença varia com o tempo; sinais articulares de expressão variável incluindo tumefação temporária sem sequelas entre crises ou anomalias imprevisíveis de crescimento de cartilagem sugerindo um pseudotumor, que, ao sofrer biopsia, revela uma cartilagem desorganizada sem células inflamatórias; envolvimento do sistema nervoso central com dores de cabeça. A punção lombar quase sempre fornece evidências de meningite crônica com neutrófilos e às vezes eosinófilos. Geralmente, as crianças nascem prematuramente e dismaturas; uma anomalia da placenta com inflamação foi observada em alguns casos. Testes de laboratório revelam sinais de uma síndrome inflamatória não específica com anemia, leucocitose polinuclear, trombocitose, taxa elevada de sedimentação de eritrócitos (ESR) e concentrações elevadas de proteínas inflamatórias. Não foram detectados auto-anticorpos ou imunodeficiência. A síndrome CINCA é uma doença rara pediátrica extraordinariamente rara multissistêmica, inflamatória e de duração crônica. Caracteriza-se pela presença de una tríade característica: rash (erupção transitória que lembra a da escarlatina, rubéola, ou púrpura, conforme os casos, no decorrer de determinadas doenças febris não eruptivas, ou como reação de intolerância a um medicamento) cutânea, meningite (inflamação das meninges, membranas que envolvem a medula espinhal e o cérebro) crônica (que tem uma duração prolongada por muito tempo) e artropatia (nome genérico de doença articular). Apresenta dois nomes, CINCA, do acrônimo inglês de Articular e Cutâneo Neurológico Infantil Crônico (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular) e NOMID nos EUA, do acrônimo inglês de Doença Neonatal Multissistêmica Inflamatória (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease), em virtude do que é frequente encontrar a denominação CINCA/NOMID. Os pacientes têm uma morfologia característica: baixa estatura, cabeça dilatada, nariz em sela de montar e extremidades curtas e grossas com dedos unidos. A grande frequência de prematuridade associada faz pensar em uma infecção fetal, ainda que não foi possível encontrar nenhum agente viral responsável e continua sendo uma doença de origem desconhecida. Os primeiros sintomas aparecem geralmente no momento do nascimento, exceto em pouquíssimos pacientes nos quais as primeiras manifestações aparecem mais tardiamente durante a amamentação. Em todos os casos, estão fundamentalmente afetados o sistema nervoso, a pele e articulações. O primeiro sintoma a aparecer é o rash cutâneo, que se caracteriza por ser uma urticária não pruriginosa (que produz coceira), que varia durante o dia. As articulações mais comumente afetadas são joelhos, tornozelos e pés, enquanto que cotovelos, pulsos e mãos estão normais. As manifestações neurológicas se devem à meningite crônica e são: cefaléias (dor de cabeça), convulsões e espasticidade (contrações involuntárias persistentes de um músculo) de membros inferiores, sintomas que indicam a irritação meníngea. Muitos pacientes apresentam atrofia cerebral e baixo quociente intelectual. Com o tempo, vai surgindo a afetação dos órgãos sensoriais: inflamação ocular com atrofia (diminuição de volume e peso de um órgão) ótica, pseudopapiledema (inflamação anormal da papila de modo que aparece elevada), uveíte (inflamação da úvea, face posterior pigmentada da íris) crônica, surdez e rouquidão. Acompanham a febre, linfadenopatias (inflamação dos nódulos linfáticos) e hepatoesplenomegalia (fígado e baço anormalmente grandes). Radiograficamente, observam-se modificações que afetam as epífises (extremos dos ossos compridos), metáfise (cartilagem de crescimento dos ossos compridos) e cartilagens de crescimento, que assemelham tumorações ósseas, que provocam uma artropatia e deformidade das grandes articulações. A biópsia (operação que consiste em extirpar no indivíduo vivo um fragmento de órgão ou de tumor com o objetivo de submetê-lo a um exame microscópico) de pele caracteriza-se por hidradenite neutrofílica das glândulas ecrinas (glândulas cujo canal excretor desemboca diretamente na superfície da pele).O prognóstico a longo prazo não é bom, devido à surdez e afetação visual progressivas e à piora das manifestações dependentes do sistema nervoso central (sistema formado pelo encéfalo e pela medula espinhal). Cinca, Síndrome de GEN: NLRP3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q44 INCIDENCIA: 100 casos a nivel mundial HERENCIA: autosómica dominante El síndrome CINCA es una enfermedad rara pediátrica extraordinariamente rara multisistémica, inflamatoria y de curso crónico. Se caracteriza por la presencia de una triada característica: rash (erupción transitoria que recuerda la de la escarlatina, rubéola, o púrpura según los casos, en el curso de ciertas enfermedades febriles no eruptivas, o como reacción de intolerancia a un medicamento) cutáneo, meningitis (inflamación de las meninges, membranas que envuelven la médula espinal y el cerebro) crónica (que tiene un curso prolongado por mucho tiempo) y artropatía (nombre genérico de enfermedad articular). Presenta dos nombres, CINCA, del acrónimo inglés de Articular y Cutáneo Neurológico Infantil Crónico (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular) y NOMID en EE.UU, del acrónimo inglés de Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease), por lo que es frecuente encontrar la denominación CINCA/NOMID. Los pacientes tienen una morfología característica: baja estatura, cabeza ensanchada, nariz en silla de montar y extremidades cortas y gruesas con dedos unidos. La gran frecuencia de prematuridad asociada hace pensar en una infección fetal, aunque no ha sido posible encontrar ningún agente viral responsable y sigue siendo una enfermedad de origen desconocido. Los primeros síntomas se producen generalmente en el momento del nacimiento, excepto en unos pocos pacientes en los que las primeras manifestaciones aparecen más tardíamente durante la lactancia. En todos los casos están fundamentalmente afectados el sistema nervioso, la piel y articulaciones. El primer síntoma en aparecer es el rash cutáneo, que se caracteriza por ser una urticaria no pruriginosa (que producen picor), que varía durante el día. Las articulaciones más comúnmente afectadas son rodillas, tobillos y pies, mientras que codos, muñecas y manos están normales. Las manifestaciones neurológicas se deben a la meningitis crónica y son: cefaleas (dolor de cabeza), convulsiones y espasticidad (contracciones involuntarias persistentes de un músculo) de miembros inferiores, síntomas que indican la irritación meníngea. Muchos pacientes presentan atrofia cerebral y bajo cociente intelectual. Con el tiempo va apareciendo la afectación de los órganos sensoriales: inflamación ocular con atrofia (disminución de volumen y peso de un órgano) óptica, pseudopapiledema (inflamación anormal de la papila de modo que aparece elevada), uveítis (inflamación de la úvea, cara posterior pigmentada del iris) crónica, sordera y ronquera. Se acompaña de fiebre, linfadenopatías (inflamación de los nódulos linfáticos) y hepatoesplenomegalia (hígado y bazo anormalmente grandes). Radiográficamente se observan modificaciones que afectan a las epífisis (extremos de los huesos largos), metáfisis (cartílago de crecimiento de los huesos largos) y cartílagos de crecimiento, que asemejan tumoraciones óseas, que provocan una artropatía y deformidad de las grandes articulaciones. La biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) de piel se caracteriza por hidradenitis neutrofílica de las glándulas ecrinas (glándulas cuyo canal excretor desemboca directamente en la superficie de la piel).El pronóstico a largo plazo no es bueno, debido a la sordera y afectación visual progresivas y al empeoramiento de las manifestaciones dependientes del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal). CHRONIC INFANTILE NEUROLOGICAL CUTANEOUS AND ARTICULAR SYNDROME GENE: NLRP3 CHROMOSOMAL LOCATION: 1q44 INCIDENCE: Despite its rarity (about 100 caseshave been reporterd worldwide) MODE OF INHERITANCE: autosomal dpminant Chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA) syndrome also referred to as NOMID (neonatal onset multisystemic inflammatory disease), was recently recognized as a unique entity that associates 3 cardinal sings: a maculopapular urticarial skin rash that is often present at birth but whose presence varies with time; a rtucular sings of variable expression including transient swelling without sequelae between crises or unpredictable anomalies of growth cartilage suggestive of a pseudo-tumor, wich, when biopsied, reveals disorganized cartilage with no inflammatory cells; central nervous system involvement with headaches. Lumbar puncture almost always provides evidence of chronic meningitis with neutrophils and sometimes eosinophils. Generally, the infants are born pretem anddysmature; a placenta anormaly with inflammation was observed in some cases. Laboratory tests reveal signs of a non-specific inflammatory syndrome with anemia, polynuclear leukocytosis, thrombocystosis, elevated erythrocyte sedimentation rate (ESR) and elevated concentrations of inflammatory proteins. No autoantibodies or immune deficiency are detected. DEFICIÊNCIA DE CISTATIONINA BETA-SINTASE GENE: CBS LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 21q22.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A homocistinúria é um transtorno metabólico devido à deficiência de cistationina beta-sintase que provoca um aumento da secreção urinária de homocistina e metionina. As principais manifestações clínicas envolvem os olhos (lente ectópica e/ou miopia severa) e os sistemas nervoso central (atraso no desenvolvimento/retardo mental), esquelético (altura e comprimento dos membros excessivos) e vascular (tromboembolismo). CBS é o único gene conhecido associado à homocistinúria causada pela deficiência de cistationina beta-sintase. Foi encontrado até o momento um grande número de mutações de sentido incorreto. Há apenas quatro mutações sem sentido conhecidas e o restante são diversas deleções, inserções e mutações de junção. Globalmente, a maioria dos indivíduos é de compostos heterozigotos com mutações privadas. Nosso laboratório oferece uma triagem das mutações mais frequentes (I278T, G307S) bem como a análise completa da sequência do gene CBS. CISTATIONINA BETA-SINTASA, DEFICIENCIA DE GEN: CBS LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 21q22.3 HERENCIA: autosómica recesiva La homocistinuria es un desorden metabólico causado por una defiencia de cistationina beta-sintasa, lo que provoca un aumento de la excreción urinaria de homocisteína y metionina. Los principales rasgos clínicos implican a los ojos (lente ectópica y/o miopía severa), el sistema nervioso central (retraso mental o en el desarrollo) esqueleto (longitud y peso excesivos de las extrremidades) y el sistema circulatorio (tromboembolismo). El gen CBS es el único gen conocido asociado a la homocistinuria causada por defiencia de cistationina beta-sintasa. Un gran número de mutaciones missense y unas pocas nonsense han sido descritas hasta la fecha; el resto son mutaciones de splicing, y deleciones e inserciones de diferentes tañanos. Globalmente, la mayoría de los individuos afectos son heterocigotos compuestos con mutaciones privadas. Nuestro laboratorio ofrece tanto un screening de las mutaciones mas frecuentes (I278T, G307S), como la secuenciación completa del gen CBS. CYSTATHIONINE BETA-SYNTHASE DEFICIENCY GENE: CBS CHROMOSOMAL LOCATION: 21q22.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Homocystinuria is a metabolic disorder due to cystathionine beta-synthase deficiency producing increased urinary homocystine and methionine. Major clinical manifestations involve the eyes (ectopia lentis and/or severe myopia) and the central nervous (developmental delay/mental retardation), skeletal (excessive height and length of the limbs) and vascular systems (thromboembolism). CBS is the only gene known to be associated with homocystinuria caused by cystathionine beta-synthase deficiency. A large number of missense mutations have been found to date. There are only four known nonsense mutations and the remainder are various deletions, insertions, and splicing mutations Most individuals globally are compound heterozygotes with private mutations. Our laboratory offers a screening of the most frequent mutations (I278T, G307S) as well as the complete analysis sequence of the CBS gene. CISTINOSE GENE: CTNS LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17p INCIDÊNCIA: entre 1 em 100.000 e 1 em 200.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A cistinose nefropática é caracterizada por crescimento insatisfatório, síndrome de Fanconi renal tubular, raquitismo hipofosfatêmico, disfunção glomerular e envolvimento de outros tecidos e órgãos. Em indivíduos não tratados, a falha no crescimento é geralmente notada entre seis e nove meses de idade. Sinais da síndrome de Fanconi renal tubular aparecem cedo, aos seis meses de idade, e incluem poliúria, polidipsia, desidratação e acidose. Cristais na córnea podem estar presentes antes de um ano de idade e estão sempre presentes após 16 meses de idade, pelo menos em indivíduos não tratados com cistinose nefropática. Em indivíduos não tratados, a função glomerular se deteriora gradualmente, resultando em insuficiência renal aproximadamente aos dez anos de idade. A cistinose intermediária é caracterizada por todos os tipos de manifestações iniciais da cistinose nefropática, mas em uma idade mais tardia. A insuficiência renal glomerular ocorre em todos os indivíduos afetados, geralmente entre Mutações em CTNS causam todos os três tipos de cistinose. Nos Estados Unidos e no norte da Europa, aproximadamente 40% dos indivíduos com cistinose nefropática são homozigotos para uma deleção de 57 kb. Em indivíduos com cistinose intermediária e não nefropática, a deleção pode estar presente no estado heterozigoto entre 15 e 25 anos de idade. A cistinose não nefropática é caracterizada apenas por fotofobia. Cistinosis GEN: CTNS LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17p INCIDENCIA: 1:100.000 y 1:200.000 HERENCIA: autosómica recesiva La cistinosis nefropática se caracteriza por un pobre crecimiento, síndrome tubular renal de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico, disfunción glomerular, e implicación de otros tejidos y órganos. En individuos sin tratamiento, el defecto en el crecimiento se hace notorio desde los 6 – 9 meses de edad. Los signos del síndrome tubular renal de Fanconi se presentan a los 6 meses de edad incluyendo poliuria, polidipsia, deshidratación y acidosis. Cristales en la córnea pueden aparecer al año de vida siendo presentes siempre después de los 16 meses. La cistinosis intermedia se caracteriza por las típicas presentaciones fenotípicas de la cistinosis nefropatica pero a una edad más tardía. La cistinosis no nefropática presenta sólo fotofobia. En el norte de Europa y EEUU aproximadamente el 40% de los individuos con cistinosis nefropática son homocigotos para una deleción de 57 kb. En los individuos de 15 -25 años con cistinosis intermedia y no nefropática, la deleción puede presentarse en heterocigosis. CYSTINOSIS GENE: CTNS CHROMOSOMAL LOCATION: 17p INCIDENCE: between 1 in 100.000 and 1 in 200.000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Nephropathic cystinosis is characterized by poor growth, renal tubular Fanconi syndrome, hypophosphatemic rickets, impaired glomerular function, and involvement of other tissues and organ systems. In untreated individuals, growth failure is generally noticed at six to nine months of age. Signs of renal tubular Fanconi syndrome appear as early as six months of age and include polyuria, polydipsia, dehydration, and acidosis. Corneal crystals can be present before one year of age, and are always present after 16 months of age, at least in untreated individuals with nephropathic cystinosis. In untreated individuals, glomerular function gradually deteriorates, resulting in renal failure at approximately ten years of age. Intermediate cystinosis is characterized by all the typical early manifestations of nephropathic cystinosis, but at a later age. Renal glomerular failure occurs in all affected individuals, usually between Mutations in CTNS cause all three types of cystinosis. In the United States and northern European populations, approximately 40% of individuals with nephropathic cystinosis are homozygous for a 57-kb deletion. In individuals with intermediate and non-nephropathic cystinosis, the deletion can be present in the heterozygous state15 and 25 years of age. Non-nephropathic cystinosis is characterized by photophobia only. DEFICIÊNCIA DE CITRINA GENE: SLC25A13 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q21.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A citrina é uma proteína mitocondrial e tem um papel em diversas rotas metabólicas. Os dois fenótipos da deficiência de citrina são a citrulinemia tipo II (CTLN2) e a colestase intra--hepática neonatal causada pela deficiência de citrina (NICCD). A CTLN2 é caracterizada por início na fase adulta (geralmente entre 20 e 50 anos de idade), episódios recorrentes de hiperamonemia e sintomas neuropsiquiátricos associados. Crianças com menos de um ano com NICCD têm colestase intra-hepática temporária e disfunção hepática variável. SLC25A13 é o único gene conhecido associado à deficiência de citrina. A maioria das mutações do SLC25A13 causa truncamento da proteína citrina. A análise da sequência dos exons e das regiões flanqueantes identifica variantes do SLC25A13 em mais de 95% dos indivíduos suspeitos de terem a deficiência de citrina. CITRULINA, DEFICIENCIA DE GEN: SLC25A13 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q21.3 HERENCIA: Autosomica recesiva La citrulina es una proteína mitocondrial que participa en diversas rutas metabólicas. Los dos fenotipos de la deficiencia de citrulina son la citrulinemia tipo II (CTLN2), caracterizada por aparición en la edad adulta, episodios recurrentes de hiperamonemia y síntomas neurosiquiatricos asociados; y la colestasis neonatal intrahepática por deficiencia de citrulina (NICCD), caracterizada por colestasis neonatal transitoria y disfunción hepática variable. Se conoce un único gen, el SLC25A13 que codifica para la citrulina, asociado a la deficiencia de esta proteína. La mayoría de las mutaciones en SLC25A13 dan lugar a una proteína truncada. El análisis de la secuencia de los exones y las regiones flanqueantes identifica variaciones en SLC25A13 en más del 95% de los individuos en los que se sospecha una deficiencia de citrulina. CITRIN DEFICIENCY GENE: SLC25A13 CHROMOSOMAL LOCATION: 7q21.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Citrin is a mitochondrial protein and plays a role in various methabolic pathways. The two phenotypes of citrin deficiency are citrullinemia type II (CTLN2) and neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD). CTLN2 is characterized by adult-onset (usually between ages 20 and 50 years), recurring episodes of hyperammonemia and associated neuropsychiatric symptoms. Children younger than age one year with NICCD have transient intrahepatic cholestasis and variable hepatic dysfunction. SLC25A13 is the only gene known to be associated with citrin deficiency. Most SLC25A13 mutations cause truncation of the citrin protein. Sequence analysis of the exons and flanking regions identifies SLC25A13 variants in more than 95% of individuals suspected of having citrin deficiency. SÍNDROME DE COFFIN LOWRY GENE: RPS6KA3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp22.2-p22.1 MODO DE HERANÇA: Dominante ligada ao X A síndrome de Coffin-Lowry (CLS) é geralmente caracterizada por retardo mental severo a profundo em homens. A variação intelectual vai de normal a retardo profundo em mulheres heterozigotas. O diagnóstico da CLS é estabelecido em homens com atraso severo no desenvolvimento, descobertas características craniofaciais e das mãos e descobertas radiográficas. Mulheres portadoras podem ser moderadamente afetadas. O teste de genética molecular do RPS6KA3, o único gene anunciado até o momento associado à CLS, que codifica uma serina/treonina quinase regulada por fator de crescimento, pode ser usado para confirmar, mas não excluir, o diagnóstico da CLS típica. A análise de sequência identifica mutações em aproximadamente 35-40% dos probandos. A CLS é herdada de maneira dominante ligada ao X. Aproximadamente 70-80% dos probandos não têm histórico de CLS na família. COFFIN LOWRY, SÍNDROME DE GEN: RPS6KA3 LOCALIZACION CROMOSÓMICA:Xp22.2p22.1 HERENCIA: dominante ligada al X El síndrome de Coffin-Lowry (CLS) está caracterizado por un retraso mental de severo a profundo en hombres. El rango intelectual en mujeres con mutaciones en heterocigosis va desde la normalidad hasta un retraso profundo. El diagnóstico de CLS en hombres se establece por distintos rasgos físicos y mentales propios de la patología: retraso del desarrollo severo, características craneofaciales y en las manos, y hallazgos radiográficos. Las mujeres portadoras podrían estar medianamente afectadas. El estudio molecular del gen RPS6KA3, el único asociado hasta el momento a la patología, que codifica para una serina/treonina quinasa, puede ser usado para confirmar el diagnóstico. Mediante secuenciación se identifican mutaciones en el 35-40% de los pacientes. El CLS presenta una herencia dominante ligada al cromosoma X. Entre el 70 y el 80% de los afectos no presentan historia familiar previa. COFFIN LOWRY SYNDROME GENE:RPS6KA3 CHROMOSOMAL LOCALITATION: Xp22.2-p22.1 MODE OF INHERITANCE: X-linked dominant Coffin-Lowry syndrome (CLS) is usually characterized by severe-to-profound mental retardation in male. Intellect ranges from normal to profoundly retarded in heterozygous females. The diagnosis of CLS is established in males with severe developmental delay, characteristic craniofacial and hand findings, and radiographic findings. Carrier females may be mildly affected. Molecular genetic testing of RPS6KA3, the only gene yet published to be associated with CLS, which encodes a growth factor-regulated serine/threonine kinase, can be used to confirm but not to rule out the diagnosis of typical CLS. Sequence analysis identifies mutations in approximately 35%-40% of probands. CLS is inherited in an X-linked dominant manner. Approximately 70%-80% of probands have no family history of CLS. SÍNDROME DE COHEN GENE: COH1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q22-q23 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A síndrome de Cohen é caracterizada por falha do desenvolvimento na lactância e na infância e obesidade troncular na adolescência, hipotonia de início prematuro e atrasos no desenvolvimento, microcefalia em desenvolvimento durante o primeiro ano, retardo psicomotor moderado a profundo, distrofia retinocoroidal e miopia progressivas, neutropenia em muitos e infecções recorrentes e úlceras aftosas em alguns, boa disposição, hiperextensibilidade das juntas e, frequentemente, características faciais peculiares (pálpebras arqueadas e altas ou em formato de onda, depressão infranasal curta, cabelos espessos, e linha do cabelo baixa). O COH1 (também conhecido como VPS13B) é o único gene conhecido associado à síndrome de Cohen. Nosso laboratório oferece um exame das mutações mais comuns (c.3348_3349delCT, c.9258_9259insT, I2820T) e a análise da sequência do exon 23 do gene COH1. A taxa de detecção de mutações varia de acordo com a etnia. COHEN, SÍNDROME DE GEN: COH1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q22-q23 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de Cohen está caracterizado por fallo en el desarrollo infantil y obesidad troncal en la adolescencia, hipotonía de aparición temprana, microcefalia patente durante el primer año de vida, retraso psicomotor de moderado a profundo, distrofia retinocoroidal y miopía progresivas, neutropenia en diferentes y recurrentes infecciones y úlcera aftosa en ocasiones, hiperxtensibilidad de las articulaciones. Otros rasgos que puden presentarse son características faciales particulares (párpados enarcados, cabello grueso), así como en general una actitud animosa y alegre. COH1 (tambiñen denominado VPS13B) es el único gen conocido asociado al síndrome de Cohen. Nuestro laboratorio ofrece un screening de las mutaciones más comunes (c.3348_3349delCT, c.9258_9259insT, I2820T) y la secuenciación del exón 23 del gen COH1. La tasa de detección de mutaciones por este método presenta variaciones étnicas. COHEN, SYNDROME GENE: COH1 CHROMOSOMAL LOCATION: 8q22-q23 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Cohen syndrome is characterized by failure to thrive in infancy and childhood and truncal obesity in the teen years, early-onset hypotonia and developmental delays, microcephaly developing during the first year, moderate to profound psychomotor retardation, progressive retinochoroidal dystrophy and myopia, neutropenia in many and recurrent infections and aphthous ulcers in some, a cheerful disposition, joint hyperextensibility, and often, characteristic facial features (high-arched or wave-shaped eyelids, a short philtrum, thick hair, and low hairline). COH1 (also known as VPS13B) is the only gene known to be associated with Cohen syndrome. Our laboratory offers a screening of the most common mutations (c.3348_3349delCT, c.9258_9259insT, I2820T) and the analysis sequence of exon 23 of the COH1 gene. Muation detection rate varies by ethnicity. Colestase Intra-hepática GENE: ATP8B1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 18q21 INCIDÊNCIA: 1/50.000-100.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva As alterações no gene ATP8B1, que codifica a família de colestase intra-hepática 1 (CIF1), foram associadas à síndrome da colestase intra-hepática benigna recorrente (BRIC, seu acrônimo em inglês) caracterizada por múltiplos episódios de coceira e icterícia. Aproximadamente 80% dos indivíduos de origem europeia afetados com a BRIC1 e alterações no gene ATP8B1 têm a mutação I661T. O quadro clínico é caracterizado por icterícia, esteatorréia, retardo do crescimento e uma atividade sérica diminuída ou gama glutamil transpeptidase (GGT) normal apesar dos níveis aumentados de fosfatase alcalina (AFL). Colestasis intrahepática GEN: ATP8B1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 18q21 INCIDENCIA: 1/50.000-100.000 HERENCIA: Autosómica recesiva Las alteraciones en el gen ATP8B1, que codifica la colestasis intrahepática familiar 1 (CIF1), han sido asociadas a lacolestasis intrahepática benigna recurrente (BRIC, de sus siglas en inglés) síndrome caracterizado por múltiples episodios de prurito e ictericia. Aproximadamente el 80% de los individuos afectos con BRIC1 de origen europeo con alteraciones en el gen ATP8B1 presentan la mutación I661T. El cuadro clínico se caracteriza por ictericia, esteatorrea, retardo del crecimiento, y una actividad sérica disminuída o normal de gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) a pesar de niveles aumentados de fosfatasa alcalina (FAL). Intrahepatic Cholestasis GENE: ATP8B1 CHROMOSOMAL LOCATION: 18q21 INCIDENCE: 1/50.000-100.000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The alterations in the gene ATP8B1, coding for intrahepatic cholestasis family 1 (CIF1), have been associated with benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC, its acronym in English) syndrome characterized by multiple episodes of itching and jaundice. Approximately 80% of individuals affected with BRIC1 of European origin with alterations in the gene ATP8B1 have the mutation I661T. The clinical picture is characterized by jaundice, steatorrhea, growth retardation, and decreased serum activity or normal gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) despite increased levels of alkaline phosphatase (AFL). Cones e bastões degeneração GEN: ABCA4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÕMICA: 1p22 GEN: CRX LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19q13.3 As distrofias de cones e bastões (CRDs) são distrofias hereditárias da retina. São incluídas no grupo da retinite pigmentosa, e, de forma mais geral, no das retinopatias pigmentárias. Como tais, caracterizam-se pela presença de depósitos de pigmentos na retina, visíveis na exploração do fundus, que se localizam predominantemente na região da mácula. Diferentemente das retinites pigmentosas típicas (também conhecidas como distrofias de bastão-cone, RCDs), que são o resultado de uma perda primária de função dos fotorreceptores dos bastões, seguida por uma perda secundária da função dos fotorreceptores dos cones; as CRDs refletem uma sequência de fatos totalmente oposta, com uma implicação primária dos cones, ou com uma perda de função concomitante de cones e bastões. Isso explica a natureza dos sintomas das CRDs, agudeza visual diminuída, defeitos na visão das cores, foto-aversão e diminuição da sensibilidade no centro do campo visual, seguido por uma perda da visão periférica e cegueira noturna. Portanto, o curso clínico das CRDs costuma ser mais grave e rápido que o das distrofias de bastão-cone. Provocam una cegueira legal mais prematura (agudeza visual inferior a 20/200) e invalidez. Na etapa final, contudo, as CRDs não são diferentes das RCDs. As CRDs não costumam ser sindrômicas, ainda que podem formar parte de diversas síndromes, tais como a de Bardet-Bield e a ataxia cerebelar SCA7. As CRDs têm una prevalência estimada de 1/40000. As CRDs não sindrômicas são geneticamente heterogêneas, com 10 genes clonados e três loci identificados. Continua não clara a porcentagem de pacientes para a qual os genes clonados dão uma explicação. De todas as maneiras, entre os genes já clonados foram identificados quatro genes principais para as CRDs: ABCA4, que provoca a doença de Stargardt, além de 30 a 60% das CRDs autossômicas recessivas; CRX e GUCY2D, que são responsáveis por muitos casos de CRDs autossômicas dominantes; e RPGR, que provoca cerca de 2 terços das RPs ligadas ao cromossomo X, além de uma porcentagem não determinada das CRDs ligadas ao X. Portanto, há uma grande heterogeneidade nos genes responsáveis e nos mecanismos implicados nas CRDs. AMAUROSE CONGÊNITA DE LEBER GENE: ABCA4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p22 GENE: CRX (GENE CONTENDO CONES E BASTONETES HOMEOBOX) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19Q13.3 Especificamente, o gene ABCA4 (transportador ABC específico de fotorreceptores 4) codifica uma proteína retinal exclusivamente localizada nas bordas dos segmentos externos dos fotorreceptores de bastonetes ou cones. As mutações no gene ABCA4 foram associadas à doença autossômica recessiva de Stargardt (STGD) e estiveram implicadas em vários fenótipos retinianos, tais como retinite pigmentar (RP), distrofia dos cones-bastonetes (CRD), fundus flavimaculatus (FFM) e distrofia macular relacionada à idade (AMD). Essas manifestações clínicas dependem da natureza da mutação do ABCA4 e da atividade remanescente da proteína. Assim, foi proposto um sistema de classificação que explica esses fenótipos: Duas mutações nulas levam à RP, duas mutações severas à arCRD, duas mutações moderadas à STFG/FFM e uma mutação heterozigota mais branda à AMD. Alguns pesquisadores descobriram que 50% das famílias de CRD com a mutação tiveram duas mudanças recorrentes (2888delG e R943Q). Nosso laboratório oferece essas mutações, mas também sequenciamento completo de genes mediante solicitação. A amaurose congênita de Leber (LCA) é a forma mais prematura e severa de todas as distrofias retinianas hereditárias, responsável pela cegueira congênita. Foram reportadas até agora mutações associadas à doença em sete genes. Esses genes são todos expressos de preferência nas células fotorreceptoras ou no epitélio do pigmento retinal, mas estão envolvidas em rotas fisiológicas visivelmente diferentes resultando em uma variedade fisiopatológica imprevisível. Essa ampla heterogeneidade genética e fisiológica que pode aumentar bastante nos próximos anos atrapalha o diagnóstico molecular em pacientes de LCA. Embora geralmente acredita-se que a LCA é herdada de maneira autossômica recessiva, foram relatados alguns heredogramas autossômicos dominantes. Conos y bastones degeneración GEN: ABCA4 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p22 GEN: CRX LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19q13.3 Las distrofias de conos y bastones (CRDs) son distrofias hereditarias de la retina. Se incluyen en el grupo de la retinitis pigmentosa, y, de forma más general, en el de las retinopatías pigmentarias. Como tal, se caracterizan por la presencia de depósitos de pigmentos en la retina, visibles en la exploración del fundus, que se localizan predominantemente en la región de la mácula. A diferencia de las retinitis pigmentosas típicas (también conocidas como distrofias de bastóncono, RCDs), que son el resultado de una pérdida primaria de función de los fotorreceptores de los bastones, seguida por una pérdida secundaria de la función de los fotorreceptores de los conos; las CRDs reflejan una secuencia de hechos totalmente opuesta, con una implicación primaria de los conos, o con una pérdida de función concomitante de conos y bastones. Esto explica la naturaleza de los síntomas de las CRDs, agudeza visual disminuida, defectos en la visión de los colores, fotoaversión y disminución de la sensibilidad en el centro del campo visual, seguido por una pérdida de la visión periférica y ceguera nocturna. Por tanto, el curso clínico de las CRDs suele ser más grave y rápido que el de las distrofias de bastón-cono. Provocan una ceguera legal más temprana (agudeza visual inferior a 20/200) e invalidez. En la etapa final, sin embargo, las CRDs no son diferentes de las RCDs. Las CRDs no suelen ser sindrómicas, aunque pueden formar parte de diversos síndromes, tales como el de Bardet-Bield y la ataxia cerebelar SCA7. Las CRDs tienen una prevalencia estimada de 1/40000. Las CRDs no sindrómicas son genéticamente heterogéneas, con 10 genes clonados y tres loci identificados. Sigue sin estar claro el porcentaje de pacientes para el que los genes clonados aportan una explicación. De todas maneras, entre los genes ya clonados se han identificado cuatro genes principales para las CRDs: ABCA4, que provoca la enfermedad de Stargardt, además del 30 a 60% de las CRDs autosómicas recesivas; CRX y GUCY2D, que son responsables de muchos casos de CRDs autosómicas dominantes; y RPGR, que provoca cerca de 2 tercios de las RPs ligadas al cromosoma X, además de un porcentaje no determinado de las CRDs ligadas al X. Por tanto, hay una gran heterogeneidad en los genes responsables y los mecanismos implicados en las CRDs. LEBER CONGENITAL AMAUROSIS GENE: ABCA4 CHROMOSOMAL LOCATION: 1p22 GENE: CRX (CONE-ROD HOMEOBOX-CONTAINING GENE) CHROMOSOMAL LOCATION: 19Q13.3 Specifically, the ABCA4 (photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter 4) gene encodes for a retinal protein exclusively localized at the rims of the outer segments of rod and cone photoreceptors. Mutations in the ABCA4 gene have been associated with autosomal recessive Stargardt disease (STGD) and have been implicated in several retinal phenotypes, such as retinitis pigmentosa (RP), cone–rod dystrophy (CRD), fundus flavimaculatus (FFM), and agerelated macular dystrophy (AMD). These clinical manifestations depend on the nature of the ABCA4 mutation and on the remaining protein activity. Thus, a grading system explaining these phenotypes has been proposed: Two null mutations lead to RP, two severe mutations to arCRD, two mild or moderate mutations to STGD/FFM and one milder heterozygotic mutation to AMD. Some investigators have found that 50% of the CRD families with the mutation had two recurrent changes (2888delG and R943Q). Our lab offers those mutations but also complete gene sequencing upon request. Leber congenital amaurosis (LCA) is the earliest and most severe form of all inherited retinal dystrophies, responsible for congenital blindness. Disease-associated mutations have been hitherto reported in seven genes. These genes are all expressed preferentially in the photoreceptor cells or the retinal pigment epithelium but they are involved in strikingly different physiologic pathways resulting in an unforeseeable physiopathologic variety. This wide genetic and physiologic heterogeneity that could largely increase in the coming years, hinders the molecular diagnosis in LCA patients. Although LCA is generally thought to be inherited in an autosomal recessive fashion, some autosomal dominant pedigrees have been reported. SÍNDROME DE COSTELLO GENE: HRAS LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.5 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome de Costello é uma síndrome de uma anomalia congênita múltipla e de retardamento mental caracterizada por falha no desenvolvimento na infância como resultado de dificuldades severas de alimentação pós-natal, baixa estatura, características faciais grosseiras (lábios cheios, boca grande); pelos finos, encaracolados ou ralos, pele flácida com dobras profundas nas palmas das mãos e nas plantas dos pés, papilomata da face da região perianal; hipotonia difusa e laxidade das articulações com desvio ulnar dos pulsos e dedos; tendões de Aquiles estreitos; e envolvimento cardíaco incluindo: hipertrofia cardíaca (geralmente miocardiopatia hipertrófica típica), defeito cardíaco congênito (geralmente estenose pulmonar valvular) e arritmia. Indivíduos com a síndrome de Costello têm um risco de aproximadamente 15% do seu tempo de vida de desenvolver tumores malignos incluindo rabdomiossarcoma e neuroblastoma em crianças pequenas e carcinoma celular temporário da bexiga em adolescentes e adultos jovens. O diagnóstico da síndrome de Costello é baseado em descobertas clínicas e é confirmado por teste de genética molecular. A análise da sequência do HRAS, o único gene conhecido atualmente associado à síndrome de Costello, detecta mutações de sentido incorreto (de novo na maioria) em 80-90% dos indivíduos com o diagnóstico clínico. O diagnóstico clínico deve ser reconsiderado se nenhuma mutação HRAS for identificada, e outras síndromes da rota Ras/MAPK devem ser consideradas como diagnósticos alternativos. COSTELLO, SÍNDROME DE GEN: HRAS LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11p15.5 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Costello es una desorden de anomalías congénitas múltiples y retraso mental caracterizado por fallo en el desarrollo infantil como resultado de severas dificultades postantales en la alimentación, corta estatura, rasgos faciales toscos (labios gruesos, boca grande), pelo fino rizado o ralo, piel flácida con profundas arrugas en las palmas de las manos y plantas de los pies, papillomata en cara y zona perianal, hipotonía difusa y laxitud articular con desviación cubital de muñecas y dedos, tendones de Aquiles estrechos, y problema cardiacos tales como hipertrofia cardíaca, estenosis valvular pulmonar, y arritmia. Los individuos afectos de síndrome de Costello tienen riesgo durante aproximadamente un 15% de su vida, de desarrollar tumores malignos, incluyendo rabdomiosarcoma y neuroblastoma en niños, y cáncer de vejiga en adolescentes y adultos jóvenes. El diagnóstico del síndrome de Costello está basado en rasgos clínicos y debe ser confirmado por análisis genéticomolecular. El análisis de secuencia del gen HRAS, el único gen conocido asociado a la enfermedad, detecta mutaciones missense (la mayoría de ellas, de novo) en el 80-90% de los individuos diagnosticados clínicamente. En caso de no encontrar mutaciones en el gen HRAS, se recomienda reconsiderar el diagnóstico, teniendo en cuenta otros síndromes de la vía Ras/MAPK como diagnóstico alternativo. COSTELLO SYNDROME GENE: HRAS CHROMOSOMAL LOCATION: 11p15.5 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Costello syndrome is a multiple congenital anomaly and mental retardation syndrome characterized by failure to thrive in infancy as a result of severe postnatal feeding difficulties; short stature, coarse facial features (full lips, large mouth); curly or sparse, fine hair; loose, soft skin with deep palmar and plantar creases; papillomata of face and perianal region; diffuse hypotonia and joint laxity with ulnar deviation of the wrists and fingers; tight Achilles tendons; and cardiac involvement including: cardiac hypertrophy (usually typical hypertrophic cardiomyopathy), congenital heart defect (usually valvular pulmonic stenosis), and arrhythmia. Individuals with Costello syndrome have an approximately 15% lifetime risk for malignant tumors including rhabdomyosarcoma and neuroblastoma in young children and transitional cell carcinoma of the bladder in adolescents and young adults. Diagnosis of Costello syndrome is based on clinical findings and is confirmed by molecular genetics testing. Sequence analysis of HRAS, the only gene currently known to be associated with Costello syndrome, detects missense mutations (de novo in majority) in 80%-90% of individuals with the clinical diagnosis. The clinical diagnosis should be reconsidered if no HRAS mutation is identified, and other syndromes of the Ras/MAPK pathway should be considered as alternative diagnoses. SÍNDROMES DE CRANIOSSINOSTOSE RELACIONADAS A FGFR GENE: FGFR1, FGFR2, FGFR3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: FGFR1: 8p11.2-p11.1; FGFR2: 10q26; FGFR3: 4p16.3 INCIDÊNCIA: 1/2000 – 1/2500 nascidos vivos MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante Os oito transtornos considerados como parte do espectro da craniossinostose relacionada a FGFR são a síndrome de Pfeiffer, síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Beare-Stevenson, sinostose coronal isolada relacionada a FGFR2, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Crouzon com acanthosis nigricans, e síndrome de Muenke (sinostose coronal isolada relacionada a FGFR3). Todas menos a síndrome de Muenke e a sinostose coronal isolada relacionada a FGFR2 são caracterizadas por craniossinostose bicoronal ou crânio em trevo, características faciais singulares e achados variados das mãos e dos pés. A síndrome de Muenke e a sinostose coronal isolada relacionada a FGFR2 são caracterizadas somente por craniossinostose uni ou bicoronal. Craneosinostosis GENES: FGFR1, FGFR2, FGFR3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: FGFR1: 8p11.2-p11.1; FGFR2: 10q26; FGFR3: 4p16.3 INCIDENCIA: 1/2000-1/2500 de los nacimientos MODO DE HERENCIA: autosómica dominante Los ocho desórdenes considerados como parte del espectro de la craneosinostosis ligado al FGFR son los síndromes de Pfeiffer, de Apert, de Crouzon, de Beare-Stevenson, sinostosis relacionada a FGFR2, de Jackson-Weiss, de Crouzon con acantosis nigricans y de Muenke (sinostosis coronaria relacionada a FGFR3). Todos, excepto el síndrome de Muenke y la sinostosis relacionada con FGFR2, se caracterizan por una craneosinostosis bicorona o cráneo en cloverleaf, distintas características faciales, malformaciones en manos y pies; El síndrome de Muenke y la sinostosis relacionada con FGFR2 se caracterizan por la craniosinostosis uni o bicorona. FGFR-RELATED CRANIOSYNOSTOSIS SYNDROMES GENE: FGFR1, FGFR2, FGFR3 CHROMOSOMAL LOCATION: FGFR1: 8p11.2-p11.1; FGFR2: 10q26; FGFR3: 4p16.3 INCIDENCE: 1/2000-1/2500 live births MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The eight disorders considered as part of the FGFR-related craniosynostosis spectrum are Pfeiffer syndrome, Apert syndrome, Crouzon syndrome, Beare-Stevenson syndrome, FGFR2-related isolated coronal synostosis, Jackson-Weiss syndrome, Crouzon syndrome with acanthosis nigricans, and Muenke syndrome (FGFR3-related isolated coronal synostosis). All but Muenke syndrome and FGFR2-related isolated coronal synostosis are characterized by bicoronal craniosynostosis or cloverleaf skull, distinctive facial features, and variable hand and foot findings; Muenke syndrome and FGFR2-related isolated coronal synostosis are characterized only by uni- or bicoronal craniosynostosis. SÍNDROME DE CROHN GENE: CARD15/NOD2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16q12 INCIDÊNCIA: 6/100000 Acredita-se que a doença de Crohn (CD) seja resultado de efeitos combinados de agentes ambientais e um hospedeiro geneticamente suscetível. Foi postulado um papel central para as respostas imunes inatas a antígenos discretos. Uma perturbação na resposta imune às bactérias luminais leva à inflamação no trato gastrintestinal. A doença pode afetar tanto crianças como adultos. O aparecimento precoce da doença nas primeiras décadas da vida apresenta morbidez e mortalidade significativas. Acredita-se que um alto risco de complicações associadas ao aparecimento prematuro da doença reflitam maior duração da doença e do uso de medicação durante o tempo de vida, efeitos da doença durante períodos de crescimento e desenvolvimento e possivelmente um fenótipo mais severo da doença como resultado de uma pré-disposição causada por um genótipo específico de aparecimento prematuro da doença. Três mutações principais (R 702W, G908 R e 1007 frameshift) foram descritas na síndrome de Crohn e ligadas ao fenótipo da doença. Crohn, síndrome GEN: CARD15/NOD2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16q12 INCIDENCIA: 6/100000 La enfermedad de Crohn se piensa que es el resultado de varios efectos combinados, factores ambientales y genéticos. La principal hipótesis postula que se debe a una respuesta innata inmune a antígenos discretos. Esta alteración produce la inflamación del tracto gastrointestinal. Esta enfermedad afecta tanto a jóvenes como adultos, así, una presentación temprana de la enfermedad conlleva un aumento de la morbilidad y mortalidad. Se han descrito tres mutaciones principalmente: R702W, G908R, y 1007 frameshift ligadas a fenotipo de Crohn. CROHN SYNDROME GENE: CARD15/NOD2 CHROMOSOMAL LOCATION: 16q12 INCIDENCE: 6/100000 Crohn’s disease (CD) is thought to result from combined effects of environmental agents and a genetically susceptible host. A central role for the innate immune responses to discrete antigens has been postulated. A perturbation in the immune response to luminal bacteria leads to inflammation in the gastrointestinal tract. The disease can affect both children and adults. Early presentation of the disease in the first decades of life carries significant morbidity and mortality. A high risk for complications associated with early onset of the disease is thought to reflect longer lifetime duration of disease and medication use, effects of the disease during periods of growth and development, and possibly a more severe phenotype of the disease as a result of a specific genotype-causing predisposition to early onset of the disease. Three main mutations (R 702W, G908 R, and 1007 frameshift) have been described in CD and have been linked to the phenotype of the disease. SÍNDROME DE CROUZON GENE: FGFR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q26 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome de Crouzon é um transtorno genético caracterizado pela fusão prematura de determinados ossos cranianos (craniossinostose). Essa fusão prematura impede o crânio de crescer normalmente e afeta o formato da cabeça e da face. Características clínicas da síndrome de Crouzon são hipertelorismo ocular, proptose significativa, estrabismo externo, hipoplasia médio-facial e prognatismo mandibular. A gravidade desses sinais e sintomas varia entre as pessoas afetadas. O risco de hipertensão intracraniana é alto. Pessoas com a síndrome de Crouzon geralmente possuem inteligência normal. Mutações no gene FGFR2 (receptor de fator de crescimento de fibroblasto 2) causam a síndrome de Crouzon. A maioria das mutações de FGFR2 é de mutações de sentido incorreto. CROUZON, SINDROME DE GEN: FGFR2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 10q26 HERENCIA: autosómica dominante El Síndrome de Crouzon es un desorden genético caracterizado la fusión prematura de algunos huesos del cráneo (craneosinostosis), lo cual impide el crecimiento normal del mismo afectando, por tanto, a la forma de la cabeza y de la cara. Como características generales los individuos afectos presentan hipertelorismo ocular, proptosis, estrabismo externo, hipoplasia mediofacial y prognatismo mandibular. La severidad de estos signos varía entre los afectados. El riesgo de hipertensión intracraneal es elevado. Los individuos con el síndrome Crouzon, por lo general, poseen una inteligencia normal. El síndrome de Crouzon está causado por mutaciones en el gen FGFR2, el cual codifica para el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2. La mayoría de las mutaciones son missense. CROUZON SYNDROME GENE: FGFR2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 10q26 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Crouzon syndrome is a genetic disorder characterized by by the premature fusion of certain skull bones (craniosynostosis). This early fusion prevents the skull from growing normally and affects the shape of the head and face. Clinical features of Crouzon syndrome are ocular hypertelorism, significant proptosis, external strabismus, midface hypoplasia and mandibular prognathism. The severity of these signs and symptoms varies among affected people. Risk of intracranial hypertension is high. People with Crouzon syndrome are usually of normal intelligence. Mutations in the FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2) gene cause Crouzon syndrome. Most FGFR2 mutations are missense mutations. SÍNDROME DE CURRARINO GENE: Homeobox HB9 (HLXB9) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q36 INCIDÊNCIA: 1,3:10.000 nascidos vivos MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A tríade Currarino envolve a associação de agenesia sacral parcial com a primeira vértebra sacral intacta (sacro em forma de foice), massa pré-sacral e má-formação anorretal (Currarino et al., 1981). A anomalia sacral específica é diferente dessa síndrome. Ross et al. (1998) demonstraram mutações no gene homeobox HLXB9 como a causa da síndrome de Currarino. Nas famílias estudadas, alguns indivíduos tinham o típico hemisacro em forma de cimitarra ou foice, mas eram assintomáticos, enquanto outros tinham a síndrome completa de Currarino. Currarino, síndrome GEN: HLXB9 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q36 INCIDENCIA: 1,3:10.000 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Currarino implica sacro en forma de hoz, masa presacral y malformaciones anorectales. Mutaciones en el gen HLBX9 se relacionan con el Currarino. CURRARINO SYNDROME GENE: Homeobox HB9 (HLXB9) CHROMOSOMAL LOCATION: 7q36 INCIDENCE: 1,3:10.000 liveborns MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant The Currarino triad involves the association of partial sacral agenesis with intact first sacral vertebra ('sickle-shaped sacrum'), a presacral mass, and anorectal malformation (Currarino et al., 1981). The specific sacral anomaly is distinct to this syndrome. Ross et al. (1998) demonstrated mutations in the homeobox gene HLXB9 as the cause of the Currarino syndrome. In the families they studied, some individuals had the typical scimitar, or sickle-shaped, hemisacrum but were asymptomatic, whereas others had the full Currarino syndrome. DEFICIÊNCIA HORMONAL PITUITÁRIA COMBINADA (CPHD) A deficiência hormonal pituitária combinada (CPHD) é uma rara anomalia que pode ser causada por genes que codificam fatores de transcrição necessários ao desenvolvimento pituitário. As características clínicas mais comuns são baixa estatura proporcional, hipogonadismo e retardamento mental. Mutações que causam a deficiência hormonal pituitária combinada foram descritas nos genes PROP1, POU1F1 (PIT1), HESX1, LHX3 e LHX4. GENE: PROP1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q35 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva O gene PROP1 possui tanto habilidade de ligação ao DNA quanto de ativação transcricional. Sua expressão leva à ontogênese de gonadotropos pituitários bem como somatotropos, lactotropos e tirotrofos caudomediais. A inativação de mutações no PROP1 resulta em deficiências do hormônio luteinizador (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio do crescimento (GH), prolactina (PRL) e o hormônio estimulante da tireoide (TSH), e então os indivíduos afetados não entram na puberdade espontaneamente. Na infância, pode ser vista por meio de exame de MRI, deficiência grave de crescimento a partir do nascimento assim como características faciais peculiares com testa proeminente, marcada hipoplasia médio-facial com depressão da ponte nasal, olhos fundos e nariz curto com narinas antevertidas e hipófise hipoplásica. Diferentes mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção, bem como pequenas inserções e deleções no gene PROP1 foram relatadas como sendo mutações causadoras da doença. GENE: POU1F1 (PIT) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p11 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva (ou autossômica dominante para mutações dominante-negativas) As mutações do gene POU1F1 são responsáveis por deficiências do hormônio do crescimento, a prolactina, e do hormônio estimulante da tireoide, enquanto a produção do hormônio adrenocorticotrófico, do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH) é preservada. Além de manifestações da deficiência de hormônios pituitários, alguns casos apresentam retardamento mental grave juntamente com baixa estatura. Diferentes mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção, bem como pequenas inserções e deleções no gene POU1F1 foram relatadas como sendo mutações causadoras da doença. GENE: HESX1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p21.2 MODO DE HERANÇA: Não está claro Além de manifestações da deficiência de hormônios pituitários, as mutações do HESX1 são associadas à deficiência isolada do hormônio do crescimento e à displasia septo-óptica. Tanto mutações homozigotas como heterozigotas foram detectadas em indivíduos afetados. Várias mutações de sentido incorreto e uma mutação de junção, bem como pequenas inserções e deleções no gene HESX1 foram reportadas como sendo mutações causadoras da CPHD. GENE: LHX3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva O gene LHX3 foi identificado como a localização das mutações que causam uma síndrome de deficiência hormonal pituitária combinada e vértebra cervical rígida. Diferentes mutações de sentido incorreto, sem sentido e de junção, bem como pequenas inserções e deleções no gene LHX3 foram relatadas como sendo mutações causadoras da CPHD. GENE: LHX4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q25.2 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante O gene LHX4 é bem conservado na evolução e tem um papel importante como regulador transcricional do desenvolvimento embrionário em organismos amplamente separados. Além de manifestações da deficiência de hormônios pituitários, as mutações do LHX4 estão associadas a defeitos pituitários e cerebelares e à pequena sella turcica. Diferentes mutações de sentido incorreto e de junção, e várias pequenas inserções no gene LHX4 foram reportadas como sendo mutações causadoras da CPHD. DEFICIENCIA DE HORMONA PITUITARIA La deficiencia combinada de hormona pituitaria (CPHD) es una rara anomalía causada por mutaciones en los genes encargados de codificar para los factores de transcripcion involucrados en el desarrollo de la glándula pituitaria. Entre los rasgos clínicos mas comunes se encuentran una baja estatura proporcionada, hipogonadismo y retraso mental. Han sido descritas mutaciones causantes de de esta deficiencia en los genes PROP1, POU1F1 (PIT1), HESX1, LHX3 yLHX4. GEN: PROP1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q35 HERENCIA: autosómica recesiva La expresión del gen PROP1 promueve la ontogénesis en la pituitaria de hormonas gonadotrópicas, así como somatotrópicas, lactotrópicas y tirotrópicas. Las mutaciones inactivantes en el gen PROP1 tienen como resultado deficiencias de las hormonas luteinizante (LH), estimulante del folículo (FSH), del crecimiento (GH), prolactina (PRL) y estimulante del tiroides (TSH), por lo que los individuos afectos no comienzan espontáneamente su etapa de pubertad. En la infancia puede observarse un severo retraso en el crecimiento, así como rasgos faciales característicos, incluyendo frente prominente, marcada hipoplasia mediofacial con depresión del puente nasal y ojos hundidos. Diferentes mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas deleciones e inserciones en el gen PROP1 han sido descritas como mutaciones causantes de este desorden. GEN: POU1F1 (PIT1) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p11 HERENCIA: autosómica recesiva (autosómica dominante para mutaciones de tipo dominante negativa) Las mutaciones del gen POU1F1 son responsables de la deficiencia de las hormonas del crecimiento, prolactina y hormona estimulante del tiroides, mientras que la la producción de hormonas adrenocorticotrópica, luteinizante (LH) y estimulante del folículo (FSH) permanece inalterada. En algunos casos, junto a las manifestaciones clásicas de la deficiencia de hormonas pituitarias, se presentan un severo retraso mental y una corta estatura. Diferentes mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas inserciones y deleciones en el gen POU1F1 han sido descritas como mutaciones causantes de este desorden. GEN: HESX1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p21.2 HERENCIA: (no claro) Además de las manifestaciones clásicas de la deficiencia de hormonas pituitarias, las mutaciones del gen HESX1 están asociadas a deficiencia aislada de hormona del crecimiento y a diplasia septo-óptica. Se han encontrado tanto mutaciones en homocigosis como en heterocigosis en individuos afectos. Varias mutaciones missense y una mutación de splicing, así como pequeñas deleciones e inserciones en el gen HESX1 han sido descritas como mutaciones causantes de CPHD. GEN: LHX3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34.3 HERENCIA: autosómica recesiva Las mutaciones en el gen LHX3 han sido identificadas como responsables de un síndrome que incluye deficiencia combinada de hormonas pituitarias y rigidez de la espina cervical. Diferentes mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas inserciones y deleciones, y varias deleciones de gran tamaño en el gen LHX3, han sido descritas como mutaciones causantes de CPHD. GEN: LHX4 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q25.2 HERENCIA: autosómica dominante El gen LHX4 se ha conservado bien durante la evolución y juega un importante papel como regulador transcripcional del desarrollo embrionario en organismos bastante separados evolutivamente. Además de las manifestaciones clásicas de la deficiencia de hormonas pituitarias, las mutaciones del gen LHX4 están asociadas a defectos pituitarios y cerebelosos y a un pequeño tamaño de la llamada “silla turca”. Diferentes mutaciones missense y de splicing, así como pequeñas inserciones en el gen LHX4 han sido descritas como mutaciones causantes de CPHD. COMBINED PITUITARY HORMONE DEFICIENCY (CPHD) Combined pituitary hormone deficiency (CPHD) is a rare abnormality that can be caused by genes encoding transcription factors necessary for pituitary development. The most common clinical features are proportioned short stature, hypogonadism and mental retardation. Mutations causing combined pituitary hormone deficiency have been described in the PROP1, POU1F1 (PIT1), HESX1, LHX3 and LHX4 genes. GENE: PROP1 CHROMOSOMAL LOCATION: 5q35 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive PROP1 gene has both DNA-binding and transcriptional activation ability. Its expression leads to ontogenesis of pituitary gonadotropes, as well as somatotropes, lactotropes, and caudomedial thyrotropes. Inactivating mutations in PROP1 result in deficiencies of luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), growth hormone (GH), prolactin (PRL), and thyroid-stimulating hormone (TSH), and then the affected individuals do not enter puberty spontaneously. In infancy, severe growth deficiency from birth as well as distinctive facial features with prominent forehead, marked midfacial hypoplasia with depressed nasal bridge, deep-set eyes, and a short nose with anteverted nostrils and hypoplastic pituitary gland by MRI examination can be seen. Different missense, nonsense and splicing mutations mutations, as well as small insertions and deletions in PROP1 gene have been reported to be diseasecausing mutations. GENE: POU1F1 (PIT1) CHROMOSOMAL LOCATION: 3p11 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive (or autosomal dominant for dominant-negative mutations) Mutations of the POU1F1 gene are responsible for deficiencies of growth hormone, prolactin, and thyroid-stimulating hormone, while the production of adrenocorticotrophic hormone, luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) are preserved. Some cases present, in addition to manifestations of the deficiency of pituitary hormones, severe mental retardation along with short stature. Different missense, nonsense and splicing mutations, as well as small insertions and deletions in POU1F1 gene have been reported to be disease-causing mutations. GENE: HESX1 CHROMOSOMAL LOCATION: 3p21.2 MODE OF INHERITANCE: not clear In addition to manifestations of the deficiency of pituitary hormones, HESX1 mutations are associated with isolated growth hormone deficiency and septo-optic dysplasia. Homozygous as well heterozygous mutations have been detected in affected individuals. Several missense and one splicing mutations, as well as small insertions and deletions in HESX1 gene have been reported to be CPHD-causing mutations. GENE: LHX3 CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive LHX3 gene has been identified as the site of mutations causing a syndrome of combined pituitary hormone deficiency and rigid cervical spine. Different missense, nonsense and splicing mutations, as well as small insertion/deletions and several gross deletions in LHX3 gene have been reported to be CPHD-causing mutations. GENE: LHX4 CHROMOSOMAL LOCATION: 1q25.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant LHX4 gene is well conserved in evolution and play an important role as transcriptional regulator of embryonic development in organisms widely separated. In addition to manifestations of the deficiency of pituitary hormones, LHX4 mutations are associated with pituitary and cerebellar defects and small sella turcica. Different missense and splicing mutations, and several small insertions in LHX4 gene have been reported to be CPHD-causing mutations. DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO GENE: GH1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q22-q24 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva/dominante O hormônio do crescimento (GH) é um hormônio multifuncional produzido na pituitária anterior que promove o crescimento pós-natal dos tecidos esquelético e mole. A secreção e liberação do GH são fenômenos complexos que dependem de vários fatores intrínsecos e extrínsecos. Qualquer transtorno genético ou adquirido que prejudique a ação ou secreção do GH causa um fenótipo patológico caracterizado por baixa estatura harmônica com deficiência de Gh isolada (IGHD) ou deficiência hormonal pituitária combinada (CPHD). GH1, o gene codificador do GH, é o gene mais profundamente estudado na IGHD. Mutações no gene GH1 foram detectadas em cerca de 12,5% da IGHD familiar e em cerca de 10% da IGHD esporádica. Essas mutações causam diferentes tipos de IGHD classificados como IA, IB, II e III. A forma mais grave da IGHD (IGHD IA), caracterizada pela ausência total de GH, é herdada de forma autossômica recessiva e os pacientes carregam grandes deleções que removem todo o GH1 ou, em alguns casos, mutações sem sentido. As formas mais moderadas (caracterizadas por uma bastante baixa, mas detectável, quantidade de GH) incluem IGHD IB, autossômica recessiva, (essa é a forma mais comum) e IGHD II, autossômica dominante. Nessas formas os pacientes carregam substituições de nucleotídeos que afetam a junção do mRNA. O IGHD III é herdado como um traço recessivo ligado ao X, mas sua base molecular é, até o momento, desconhecida. Na maioria dos pacientes de IGHD nenhuma mutação de GH1 é encontrada. Já que diversos fatores tomam parte na secreção do GH, é provável que formas genéticas da deficiência de GH possam ser o resultado de mutações em outros genes como GHRH, GHRHR, PIT-1, PROP-1, HESX1, LHX3 e LHX4. Déficit de la hormona del crecimiento GEN: GH1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q22-q24 HERENCIA: autosómica recesiva/dominante. La hormona del crecimiento (GH) es una hormona multifuncional producida en la pituitaria anterior que promueve el crecimiento postnatal del tejido esquelético y los tejidos blandos. La secreción y liberación de la GH son procesos complejos dependientes de multitud de factores. Cualquier desorden tanto genético como adquirido que afecte a la secreción de la GH o a su acción, da lugar a un fenotipo patológico caracterizado por una baja estatura proporcionada y por deficiencia aislada de GH (IGHD) o por deficiencia combinada de hormonas pituitarias (CPHD). El gen GH1, que codifica para la GH, es el gen más estudiado en los casos de IGHD. Se han detectado mutaciones en alrededor del 12.5% de los casos familiares de IGHD y del 10% en los casos esporádicos. Estas mutaciones causan diferentes tipos de IGHD clasificados como IA, IB, II y III. La forma más severa, la IGHD IA, se caracteriza por la total ausencia de GH, se hereda de manera autosómica recesiva y los pacientes portan grandes deleciones que eliminan al gen entero o, en un pequeño número de casos, mutaciones nonsense. Las formas menos severas, que se caracterizan por niveles muy bajos pero detectables de GH, son la IGHD IB, autosómica recesiva (que es la forma más común), y la IGHD II, autosómica dominante. En estas formas los pacientes portan sustituciones nucleotídicas que afectan al splicing del ARNm. La IGHD III se hereda ligada al X pero la base molecular se desconoce. En la mayoría de los afectados con IGHD no se detectan mutaciones en GH1. Ya que varios factores intervienen en la secreción de GH, probablemente las formas genéticas de deficiencia de GH pueden resultar de mutaciones en otros genes tales como GHRH, GHRHR, PIT-1, PROP-1, HESX1, LHX3 y LHX4. GROWTH HORMONE DEFICIENCY GENE: GH1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 17q22-q24 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive/dominant Growth hormone (GH) is a multifunctional hormone produced in the anterior pituitary that promote postnatal growth of skeletal and soft tissues. GH secretion and release are complex phenomena depending on several intrinsic and extrinsic factors. Any genetic or acquired disorder that impairs GH secretion or action causes a pathological phenotype characterized by harmonic short stature with isolated Gh deficiency (IGHD) or combined pituitary hormone deficiency (CPHD). GH1, the GH encoding gene, is the most extensively studied gene in IGHD. Mutations in the GH1 gene have been detected in about 12.5% of familial and 10% of sporadic IGHD. These mutations cause different types of IGHD classified as IA, IB, II and III. The most severe form of IGHD (IGHD IA), characterized by the total absence of GH, has an autosomal recessive manner of inheritance and the patients carry gross deletions removing the entre GH1 or, in a few cases, nonsense mutations. The milder forms (characterized by a very low but detectable amount of GH) include IGHD IB, autosomal recessive, (that is the most common form) and IGHD II, autosomal dominant. In these forms patients carry nucleotide substitutions affecting mRNA splicing. IGHD III is inherited as an X-linked recessive trait, but its molecular basis is, to date, unknown. In most IGHD patients no GH1 mutation is found. Since several factors take part in GH secretion, it is likely that genetic forms of GH deficiency can result from mutations in other gene such as GHRH, GHRHR, PIT-1, PROP-1, HESX1, LHX3 and LHX4. DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL GENE: MAPT, PGRN LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q21 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A demência frontotemporal com parkinsonismo 17 (FTDP-17) é uma demência pré-senil que afeta o córtex temporal e frontal e alguns núcleos subcorticais. A apresentação clínica é variável. Indivíduos podem apresentar alterações de comportamento de progressão lenta (desinibição, perda de iniciativa, inquietação, comportamento obsessivocompulsivo, ilusões ou alucinações, agressividade verbal, hiperoralidade), distúrbios de linguagem (dificuldades em encontrar as palavras e parafasias semânticas na fala, comprometimento da concentração e habilidade abstrata de raciocínio e ecolalia que leva ao mutismo) e/ou sinais extrapiramidais (rigidez, bradicinesia, paralisia supranuclear e transtornos de movimentação sacádica dos olhos). Os sintomas geralmente começam entre 40 e 60 anos de idade, mas podem ocorrer mais cedo ou mais tarde. A duração da doença é geralmente de cinco a dez anos, mas ocasionalmente pode chegar até 20-30 anos. Cerca de 25-40% das famílias com demência frontotemporal autossômica dominante apresentam mutações no gene MAPT, que codifica a proteína tau associada a microtúbulos. Por outro lado, defeitos no gene PGRN causam degeneração lobar frontotemporal. Nosso laboratório oferece análise completa da sequência dos genes MAPT e PGRN, assim como análise de deleções/duplicações (MLPA) para ambos os genes. DEMENCIA FRONTOTEMPORAL GEN: MAPT, PGRN LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q21 HERENCIA: autosómica dominante La demencia frontotemporal con parkinsonismo-17 (FTDP-17) es una demencia presenil que afecta a la corteza frontal y temporal y a otros núcleos subcorticales. La manifestación clínica de la patología es variable. Los individuos afectos pueden presentar cambios de comportamiento progresivos (desinhibición, pérdida de iniciativa, inquietud, transtorno obsesivo-compulsivo, alucinaciones, agresividad verbal, hiperoralidad), transtornos del lenguaje (dificultad de expresión, pérdidad de concentración y de capacidad para el razonamiento abstracto, ecolalia que degenera en mutismo) y/o signos extrapiramidales (rigidez, bradiquinesia, parálisis supranuclear y desorden en el movimiento ocular). Los síntomas suelen aparecer entre los 40 y los 60 años, y su duración es en general de entre cinco y diez años, aunque puede alargarse por encima de 20-30 años. Alrededor del 25-40% de las familias con demencia frontotemporal autosómica dominante presentan mutaciones en el gen MAPT, que codifica para la proteína asociada a microtúbulos tau. Por otra parte, defectos en el gen PGRN son causantes de la degeneración lobar frontotemporal. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa de los genes MAPT y PGRN, así como el análisis de deleciones/duplicaciones (MLPA) de ambos genes. FRONTOTEMPORAL DEMENTIA GENES: MAPT, PGRN CHROMOSOMAL LOCATION: 17q21 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Frontotemporal dementia with parkinsonism-17 (FTDP-17) is a presenile dementia affecting the frontal and temporal cortex and some subcortical nuclei. Clinical presentation is variable. Individuals may present with slowly progressive behavioral changes (disinhibition, loss of initiative, restlessness, obsessive-compulsive behavior, delusions or hallucinations, verbal aggressiveness, hyperorality), language disturbances (word-finding difficulties and semantic paraphasias in conversational speech, impairment of concentration and abstract reasoning ability, and echolalia leading to mutism) and/or extrapyramidal signs (rigidity, bradykinesia, supranuclear palsy, and saccadic eye movement disorders). Symptoms usually start between 40 and 60 years of age, but may occur earlier or later. Disease duration is usually between five and ten years, but occasionally may be up to 20-30 years. About 25-40% of families with autosomal dominant frontotemporal dementia show mutations in the MAPT gene, which encodes for the microtubule-associated protein tau. On the other hand, defects in the PGRN gene cause frontotemporal lobar degeneration. Our laboratory offers complete sequence analysis of MAPT and PGRN genes, as well as deletions/duplications analysis (MLPA) for both genes. SÍNDROME DE DIGEORGE GENE: Região cromossômica DiGeorge (DGCR) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 22q11 INCIDÊNCIA: MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante Indivíduos com a síndrome da deleção 22q11.2 (Del 22q11.2) têm uma variedade de achados, incluindo doença cardíaca congênita (74% dos indivíduos), má-formações particularmente conotruncais (tetralogia ou Fallot, arcos aórticos interrompidos, defeito septal ventricular e truncus arteriosus); anomalias palatais (69%), incompetência particularmente velofaríngea (VPI), fenda palatina submucosa, e fenda palatina; características faciais peculiares (presentes na maioria dos indivíduos brancos); e dificuldades de aprendizado (70-90%). Setenta e sete por cento dos indivíduos têm uma imunodeficiência independente de sua apresentação clínica. Achados adicionais incluem: hipocalcemia (50%), problemas significativos de alimentação (30%), anomalias renais (37%), perda da audição (tanto condutiva como sensório-neural), anomalias laringeotraqueoesofágicas, deficiência do hormônio do crescimento, transtornos auto-imunes, ataques (sem hipocalcemia) e anomalias esqueléticas. DiGeorge, síndrome GEN: Región cromosómica de DiGeorge (DGCR) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 22q11 HERENCIA: Autosómica dominante Las personas que presentan el síndrome de deleción de 22q11.2 pueden padecer un amplio rango de enfermedades como problemas congénitos de corazón (74% de los enfermos); malformaciones (tetralogía de Fallot, arco aórtico interrumpido, defectos ventriculares y del tronco arterioso); anormalidades palatales (69%); incompetencia velofaríngea (VPI) y hendidura en el paladar; características faciales especiales (presentes en la mayoría de la población caucásica); y dificultades de aprendizaje (70-90%). El 77% de los individuos tienen una inmunodeficiencia además de los síntomas clínicos. Otros problemas que pueden presentar: hipocalcemia (50%); problemas de alimentación (30%); anomalías renales (37%); sordera (ambos conductos y sensineural); anomalías en laringe, tráquea y esófago; deficiencia de la hormona de crecimiento; desórdenes del sistema inmunológico y anormalidades en el esqueleto. DIGEORGE SYNDROME GENE: DiGeorge chromosomal region (DGCR) CHROMOSOMAL LOCATION: 22q11 INCIDENCE: MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant manner Individuals with the 22q11.2 deletion syndrome (del 22q11.2) have a range of findings, including congenital heartdisease (74% of individuals), particularly conotruncal malformations (tetralogy of Fallot, interrupted aortic arch, ventricular septal defect, and truncus arteriosus); palatal abnormalities (69%), particularly velopharyngeal incompetence (VPI), submucosal cleft palate, and cleft palate; characteristic facial features (present in the majority of Caucasian individuals); and learning difficulties (70-90%). Seventy-seven percent of individuals have an immune deficiency regardless of their clinical presentation. Additional findings include: hypocalcemia (50%), significant feeding problems (30%), renal anomalies (37%), hearing loss (both conductive and sensorineural), laryngotracheoesophageal anomalies, growth hormone deficiency, autoimmune disorders, seizures (without hypocalcemia), and skeletal abnormalities. DIABETES INSÍPIDO GENE: AVPR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 INCIDÊNCIA: A exata prevalência da NDI é desconhecida, mas presume-se que seja rara MODO DE HERANÇA: Ligada ao X O diabetes insípido nefrogênico (NDI) é caracterizado pela inabilidade de concentrar a urina, o que resulta em poliúria (produção excessiva de urina) e polidipsia (sede excessiva). Crianças afetadas não tratadas geralmente se alimentam mal e apresentam falha no desenvolvimento e início rápido de desidratação grave com doença, ambiente quente ou a retenção de água. São comuns em indivíduos não tratados baixa estatura e dilatação secundária dos ureteres e da bexiga devido ao alto volume de urina. Cerca de 95% dos indivíduos com NDI ligada ao X têm uma mutação no gene AVPR2; oferecemos o seqüenciamento completo desse gene. Diabetes insípida GEN: AVPR2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 INCIDENCIA: Se desconoce prevalencia de NDI, pero se asume rara MODO DE HERENCIA: Ligada al X La diabetes insípida nefrogénica (NDI) se caracteriza por su incapacidad de concentrar la orina, lo que resulta en poliuria y polidipsia. Los niños afectados sin tratar suelen tener una pobre alimentación y retraso en el crecimiento, con una aparición temprana de deshidratación severa asociada a enfermedad, estatura corta y dilatación de uréteres y vejiga. Cerca del 95% de los individuos con NDI ligada al X tienen una mutación en el gen AVPR2. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen. DIABETES INSIPIDUS GENE: AVPR2 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 INCIDENCE: The exact prevalence of NDI is not known but it is assumed to be rare MODE OF INHERITANCE: X-linked Nephrogenic diabetes insipidus (NDI) is characterized by inability to concentrate the urine, which results in polyuria (excessive urine production) and polydipsia (excessive thirst). Affected untreated infants usually have poor feeding and failure to thrive, and rapid onset of severe dehydration with illness, hot environment, or the withholding of water. Short stature and secondary dilatation of the ureters and bladder from the high urine volume is common in untreated individuals. About 95 % of individuals with X-linked NDI have a mutation in AVPR2 gene, we offer completed sequencing of this gene. Diabetes mellitus, tipo MODY GENES: HNF4A, GCK, HNF1A, IPF1, HNF1B y NEUROD1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: HNF4A: 20q12-q13.1 GCK: 7p14-p13 HNF1A: 12q24.31 IPF1: 13q12.1 HNF1B: 17q12 NEUROD1:2q32 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A diabetes tipo MODY (Maturity onset diabetes of the young) pertence a um subtipo monogênico de diabetes mellitus, caracterizado por começo precoce, normalmente antes dos 25 anos, herança autossômica dominante e disfunção primária da célula beta pancreática. O MODY supõe de 1 a 5% de todos os casos de diabetes nos países industrializados. É devida a um defeito genético da secreção da insulina e a uma alteração na diferenciação e no desenvolvimento da célula ß. A diabetes tipo MODY é geneticamente heterogênea e resulta de mutações em estado heterozigoto em pelo menos seis genes diferentes: MODY tipo 1, o gene afetado é o HNF4A, o qual codifica um fator de transcrição identificado como o fator hepatonuclear 4α. MODY tipo 2, o gene afetado é o GCK, o qual codifica a enzima glicolítica, a glicocinase que intervém como sensor de glicose na regulação da secreção de insulina. MODY tipo 3, o gene afetado é o HNF1A, o qual codifica o fator de transcrição identificado como fator hepatonuclear 1α. Este gene também é conhecido como o fator de transcrição do hepatócito 1 (TCF1). MODY tipo 4, o gene afetado é o IPF1, o qual codifica o fator promotor da insulina 1. MODY tipo 5, o gene afetado é o HNF1B, o qual codifica o fator de transcrição identificado como fator hepatonuclear 1 β. MODY tipo 6, o gene afetado é o NEUROD1/BETA2 que intervém no desenvolvimento pancreático e na transcrição do gene da insulina. A Maturity onset diabetes of the young é caracterizada por diabetes de início prematuro herdada em um padrão autossômico dominante. A MODY clássica aparece antes dos 25 anos de idade, é não cetótica e geralmente não requer insulina. Mutações em cinco genes podem causar MODY. Esses genes codificam o fator nuclear 4 alfa de hepatócito (HNF-4 alfa, MODY1), glicocinase (MODY2), fator nuclear 1 alfa de hepatócito (HNF-1 alfa, MODY3), fator promotor de insulina 1 (IPF-1, MODY4), fator nuclear 1 beta de hepatócito (HNF-1 beta, MODY5) e o gene NEUROD1, MODY6 (induz o desenvolvimento neural). Diabetes mellitus, tipo MODY GENES: HNF4A, GCK, HNF1A, IPF1, HNF1B y NEUROD1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: HNF4A: 20q12-q13.1 GCK: 7p14-p13 HNF1A: 12q24.31 IPF1: 13q12.1 HNF1B: 17q12 NEUROD1:2q32 HERENCIA: autosómica dominante La diabetes tipo MODY (Maturity onset diabetes of the young) pertenece a un subtipo monogénico de diabetes mellitus, caracterizado por comienzo precoz, habitualmente antes de los 25 años, herencia autosómica dominante y disfunción primaria de la célula beta pancreática. El MODY supone del 1 al 5% de todos los casos de diabetes en los países industrializados. Es debida a un defecto genético de la secreción de la insulina y a una alteración en la diferenciación y en el desarrollo de la célula ß. La diabetes tipo MODY es genéticamente heterogénea y resulta de mutaciones en estado heterocigoto en al menos seis genes diferentes: MODY tipo 1, el gen afectado es el HNF4A, el cual codifica un factor de transcripción identificado como el factor hepatonuclear 4α. MODY tipo 2, el gen afectado es el GCK, el cual codifica el enzima glicolítico, la glucoquinasa que interniene como sensor de glucosa en la regulación de la secreción de insulina. MODY tipo 3, el gen afectado es el HNF1A, el cual codifica el factor de transcripción identificado como factor hepatonuclear 1α. Este gen también se conoce como el factor de transcripción del hepatocito 1 (TCF1). MODY tipo 4, el gen afectado es el IPF1, el cual codifica el factor promotor de la insulina 1. MODY tipo 5, el gen afectado es el HNF1B, el cual codifica el factor de trasncripción identificado como factor hepatonuclear 1 β. MODY tipo 6, el gen afectado es el NEUROD1/BETA2 que interviene en el desarrollo pancreático y en la transcripción del gen de la insulina. Diabetes mellitus, MODY GENE: HNF4A, GCK, HNF1A, IPF1, HNF1B y NEUROD1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: HNF4A: 20q12-q13.1 GCK: 7p14-p13 HNF1A: 12q24.31 IPF1: 13q12.1 HNF1B: 17q12 NEUROD1: 2q32 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Maturity onset diabetes of the young is characterized by early onset diabetes inherited in an autosomal dominant pattern. Classic MODY presents before age 25, is nonketotic, and is generally not insulin-requiring. Mutations in five genes can cause MODY. These genes encode hepatocyte nuclear factor-4 alpha (HNF-4 alpha, MODY1), glucokinase (MODY2), hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF-1 alpha, MODY3), insulin promoter factor-1 (IPF-1, MODY4), hepatocyte nuclear factor-1 beta (HNF-1 beta, MODY5), and gene NEUROD1, MODY6 (It induces the neural development). DISSOMIA UNIPARENTAL A dissomia uniparental (UPD) aparece quando um indivíduo herda duas cópias de um par de cromossomos de um progenitor e nenhuma cópia do outro. Quando essa anomalia é herdada, pode levar a preocupações de saúde com a criança. A UPD pode resultar em transtornos recessivos raros ou problemas no desenvolvimento em decorrência dos problemas de impressão. A UPD também pode ocorrer sem nenhum impacto aparente na saúde e no desenvolvimento do indivíduo. Nosso laboratório oferece teste de UPD para diversos cromossomos. Disomía uniparental La disomía uniparental se presenta cuando un individuo hereda dos copias de un par de cromosomas procedente de un progenitor y ninguna copia del otro. La disomía uniparental puede ocurrir en enfermedades raras recesivas, o problemas de desarrollo debido a los efectos del “imprinting”. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de UDP para varios cromosomas. UNIPARENTAL DISOMY Uniparental disomy (UPD) arises when an individual inherits two copies of a chromosome pair from one parent and no copy from the other parent. When this abnormality is inherited, it may lead to health concerns in a child. UPD can result in rare recessive disorders, or developmental problems due to the effects of imprinting. UPD may also occur with no apparent impact on the health and development of and individual. Our laboratory offers UPD testing for several chromosomes. DISOSTOSE ESPONDILOCOSTAL AUTOSSÔMICA RECESSIVA 1 (SÍNDROME DE JARCHO-LEVIN) GENE: DLL3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19q13 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A disostose espondilocostal é um transtorno congênito caracterizado por anomalias vertebrais e costais incluindo hemivértebras e vértebras em bloco acompanhadas de deformidade das costelas. Características adicionais incluem função mental diminuída e processo odontoide incompleto. A forma autossômica recessiva da disostose espondilocostal (síndrome de Jarcho-Levin) é causada por mutações no gene DLL3 no cromossomo 19q13. Diferentes mutações de sentido incorreto (C309Y, G385D, G504D) e sem sentido (C207X, R238X, C362X), bem como pequenas deleções e inserções no gene DLL3 foram relatadas como sendo mutações causadoras da doença. Nosso laboratório oferece a análise completa da sequência do gene DLL3. DISOSTOSIS ESPONDILOCOSTAL AUTOSÓMICA RECESIVA 1 (JARCHO-LEVIN, SÍNDROME DE) GEN: DLL3 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 19q13 HERENCIA: autosómica recesiva La disostosis espondilocostal es una enfermedad congénita caracterizada por anomalías vertebrales y costales tales como la hemivértebra o fusión vertebral acompañadas de deformidad de las costillas. En ocasiones se pueden presenta rasgos adicionales como funcines mentales reducidas ó proceso de formación dental incompleto. La forma autosómica recesiva de la disostosis espondilocostal (síndrome de Jarcho-levin) está causada por mutaciones en el gen DLL3, situado en el cromosoma 19q13. Diferentes mutaciones missense (C309Y, G385D, G504D), y nonsense (C207X, R238X, C362X), así como pequeñas deleciones e inserciones en el gen DLL3 han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen DLL3. SPONDYLOCOSTAL DYSOSTOSIS, AUTOSOMAL RECESSIVE 1 (JARCHO-LEVIN SYNDROME) GENE: DLL3 CHROMOSOMAL LOCATION: 19q13 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Spondylocostal dysostosis is a congenital disorder characterised by vertebral and costal anomalies including hemivertebrae and block vertebrae accompanied by deformity of the ribs. Additional features include decreased mental function and incompletely formed odontoid process. The autosomal recessive form of spondylocostal dysostosis (Jarcho-Levin syndrome) is caused by mutations in the DLL3 gene on chromosome 19q13. Different missense (C309Y, G385D, G504D) and nonsense (C207X, R238X, C362X) mutations, as well as small deletions and insertions in DLL3 gene have been reported to be disease-causing mutations. Our laboratory offers the complete sequence analysis of DLL3 gene. DISTONIA MIOCLÔNICA GENE: DYT11/SGCE LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q21-q22 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A distonia mioclônica (M-D) é um transtorno de movimentação caracterizado por uma combinação de contrações musculares rápidas e breves (mioclonia) e/ou torção sustentada e movimentos repetitivos que resultam em posturas anormais (distonia). Os movimentos abruptos mioclônicos típicos da M-D afetam com mais freqüência o pescoço, tronco e membros superiores com envolvimento menos comum das pernas. Aproximadamente 50% dos indivíduos afetados têm ainda distonia segmental ou focal, apresentada por distonia cervical e/ou câimbra do escritor. As características não motoras mais proeminentes foram problemas psiquiátricos incluindo depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbios de personalidade, vícios e ataques de pânico. O início dos sintomas se dá geralmente na infância ou no início da adolescência, mas varia dos seis meses aos 38 anos. A maioria dos adultos afetados relata uma redução dramática de mioclônus em resposta à ingestão de álcool. A doença é compatível com uma vida ativa normal. Mutações no gene SGCE (lócus DYT11), que codifica a proteína épsilon-sarcoglicano, são identificadas em muitos indivíduos com M-D familiar testados até o momento. Distonía Mioclónica GEN: DYT11/SGCE LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q21-q22 HERENCIA: autosómica dominante La Distonía Mioclónica es un trastorno del movimiento caracterizado por una combinación rápidas y breves contracciones musculares (mioclonía) y/o torsión sostenida y movimientos repetitivos que se traducen en posturas anormales (distonía). Las contracciones mioclónicas típicas afectan con mayor frecuencia al cuello, tronco y extremidades superiores con menos participación de las piernas. Aproximadamente el 50% de los individuos afectados tienen distonía focal y segmentaria, apareciendo como la distonía cervical y/o calambre del escribiente. La otra característica importante no motora son problemas psiquiátricos como la depresión, ansiedad, trastorno obsesivocompulsivo (OCD), los trastornos de la personalidad, adicciones, y ataques de pánico. La aparición de los síntomas se produce generalmente en la niñez o la adolescencia temprana, pero oscila entre los seis meses de vida a los 38 años. La mayoría de los adultos afectados presentan una reducción drástica de la mioclonía en respuesta a la ingesta de alcohol. La enfermedad es compatible con una vida activa normal. Las mutaciones en el gen SGCE (locus DYT11), que codifica la proteína épsilon-sarcoglicano, aparecen en la mayoría de los casos de Distonía Mioclínica familiar. MYOCLONUS-DYSTONIA GENE: DYT11/SGCE CHROMOSOMAL LOCATION: 7q21-q22 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Myoclonus-dystonia (M-D) is a movement disorder characterized by a combination of rapid, brief muscle contractions (myoclonus) and/or sustained twisting and repetitive movements that result in abnormal postures (dystonia). The myoclonic jerks typical of M-D most often affect the neck, trunk, and upper limbs with less common involvement of the legs. Approximately 50% of affected individuals have additional focal or segmental dystonia, presenting as cervical dystonia and/or writer's cramp. The most prominent non-motor features have been psychiatric problems including depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder (OCD), personality disorders, addiction, and panic attacks. Symptom onset is usually in childhood or early adolescence but ranges from six months to 38 years. Most affected adults report a dramatic reduction in myoclonus in response to alcohol ingestion. The disease is compatible with an active life of normal span. Mutations in the SGCE gene (locus DYT11), which encodes the protein epsilon-sarcoglycan, are identified in many individuals with familial M-D tested to date. DISTONIA PRIMÁRIA DE INÍCIO PREMATURO (DYT1) GENE: TOR1A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34 INCIDÊNCIA: 1/10.000 para 1/30.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante Contrações distônicas musculares causadas na postura dos pés, pernas ou braços são o sintoma mais comum presente. A distonia fica aparente primeiramente com ações específicas, ex. escrever ou caminhar. Com o tempo, as contrações freqüentes se tornam evidentes, mas não invariavelmente, com menos ações específicas e se espalham para outras regiões do corpo. Não estão presentes outras anomalias neurológicas, com exceção de tremor postural dos braços. A gravidade da doença varia consideravelmente mesmo dentro da mesma família. A câimbra do escritor isolada pode ser o único sinal. A DYT1 é uma das distonias primárias de início prematuro mais comuns. A DYT1 é diagnosticada através do teste de genética molecular do gene TOR1A que revela uma deleção 3 pares de base GAG na maioria dos indivíduos afetados. Distonía Progresiva Hereditaria (DYT1) GEN: TOR1A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34 INCIDENCIA: 1/10,000 to 1/30,000 HERENCIA: autosómica dominante Las contracciones distónicas musculares causadas en la postura de pies, piernas y brazos son los síntomas comunes de presentación. La distonía es el primer síntoma evidente con acciones específicas como son al escribir o al andar, con el tiempo aparecen las contracciones de las distintas regiones del cuerpo. La severidad de la enfermedad varia dentro de la misma familia. Calambres al escribir pueden ser un signo. DYT1 es una de las más comunes distonias de aparición temprana que se diagnostica realizando el análisis molecular de la deleción de tres pares de bases (GAG) en el gen TOR1A. EARLY-ONSET PRIMARY DYSTONIA (DYT1) GENE: TOR1A CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34 INCIDENCE: 1/10,000 to 1/30,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Dystonic muscle contractions causing posturing of a foot, leg, or arm are the most common presenting symptom. Dystonia is usually first apparent with specific actions, e.g., writing or walking. Over time, the contractions frequently (but not invariably) become evident with less specific actions and spread to other body regions. No other neurologic abnormalities are present, except for postural arm tremor. Disease severity varies considerably even within the same family. Isolated writer's cramp may be the only sign. DYT1 is one of the more common early-onset primary dystonias. DYT1 is diagnosed by molecular genetic testing of the TOR1A gene revealing a 3-base pair GAG deletion in most affected individuals. DISTONIA DOPA-RESPONSIVA COM DEFICIÊNCIA DE GTP CICLOHIDROLASE 1 GENE: DYT5/GCH1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14q22.1-q22.2 INCIDÊNCIA: 1/1.000.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A distonia dopa-responsiva de deficiência de gtp ciclohidrolase 1 (DRD com deficiência de GTPCH1) é caracterizada por distonia de início na infância e uma resposta dramática e sustentada a baixas doses de administração oral de levodopa. A idade média de aparecimento é aproximadamente 6 anos. O transtorno geralmente apresenta distúrbio da marcha causado pela distonia dos pés, desenvolvimento posterior de parkinsonismo e flutuação diurna dos sintomas. Os sintomas iniciais são geralmente dificuldades de marcha atribuíveis à inversão da flexão dos pés (postura equinovária). Ocasionalmente, os sintomas iniciais são distonia dos braços, tremor postural das mãos ou lentidão dos movimentos. Reflexos tendinosos profundos nas pernas, clônus do tornozelo e/ou dedo estriatal (extensão distônica do dedão) estão presentes em muitos indivíduos afetados. Em geral, é observada a progressão gradual para a distonia generalizada. Não há distúrbios intelectuais, cerebelares, sensoriais ou autonômicos. Distonía Resistente a Dopamina GEN: DYT5/GCH1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 14q22.1-q22.2 INCIDENCIA: 1:1,000,000 HERENCIA: Autosómica dominante La Distonía Resistente a Dopamina (GTPCH1- resistente a DRD) se caracteriza por la aparición de distonía durante la niñez y baja respuesta a dosis orales de levodopa. La edad media de inicio es aproximadamente de seis años. Este trastorno generalmente presenta dificultad progresiva para caminar y, más tarde, desarrollo de parkinsonismo. Los síntomas fluctúan durante el día, desde una movilidad relativa por la mañana hasta una incapacidad progresiva por la tarde y en la noche, o después de hacer ejercicio. En ocasiones, los síntomas iniciales son distonía en el brazo, temblor postural de la mano, o la lentitud de movimientos. En muchos individuos aparecen reflejos tendinosos en las piernas, clonus de tobillo y/o el dedo del pie estriatal (extensión distónica del dedo gordo del pie). En general, se observa la progresión gradual de distonía generalizada aunque no aparecen alteraciones ni intelectuales, del cerebelo, sensoriales ni autonómicas. GTP CYCLOHYDROLASE 1-DEFICIENT DOPA-RESPONSIVE DYSTONIA GENE: DYT5/GCH1 CHROMOSOMAL LOCATION: 14q22.1-q22.2 INCIDENCE: 1:1,000,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant GTP cyclohydrolase 1-deficient dopa-responsive dystonia (GTPCH1-deficient DRD) is characterized by childhood-onset dystonia and a dramatic and sustained response to low doses of oral administration of levodopa. The average age of onset is approximately six years. This disorder typically presents with gait disturbance caused by foot dystonia, later development of parkinsonism, and diurnal fluctuation of symptoms. Initial symptoms are often gait difficulties attributable to flexion-inversion (equinovarus posture) of the foot. Occasionally, initial symptoms are arm dystonia, postural tremor of the hand, or slowness of movements. Brisk deep-tendon reflexes in the legs, ankle clonus, and/or the striatal toe (dystonic extension of the big toe) are present in many affected individuals. In general, gradual progression to generalized dystonia is observed. Intellectual, cerebellar, sensory, or autonomic disturbances do not occur. Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada ao X GENE: EDA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq12-q13.1 MODO DE HERANÇA: Herança recessiva ligada ao X A Displasia Ectodérmica Hipoidrótica (HED) é caracterizada pela hipotricose (escassez de couro cabeludo e pelos), hipoidrose (habilidade reduzida de suar) e hipodontia (ausência congênita de dentes). Afeta comumente homens com herança recessiva ligada ao X, embora existam variantes com padrões mendelianos autossômicos dominantes e recessivos. O reconhecimento prematuro do transtorno é importante, uma vez que crianças podem apresentar intolerância ao calor, febre, hipertemia grave e até mesmo morte súbita. EDA é o único gene conhecido associado à HED ligada ao X. Noventa e cinco por cento dos indivíduos com HED (displasia ectodérmica hipoidrótica) têm a forma ligada ao X. Em homens com a HED ligada ao X, o seqüenciamento direto dos oito exons de ectodisplasina A usando DNA genômico identifica cerca de 95% das mutações, incluindo deleções e mutações de sentido incorreto e sem sentido. A análise da sequência do EDA não consegue detectar certos tipos de mutações de deleções em mulheres. Portanto, são necessários testes especiais (teste de deleção) para identificar deleções se a mulher tiver achados clínicos que sugiram que ela seja portadora. As formas autossômicas dominante e recessiva da displasia ectodérmica hipohidrótica foram associadas a mutações nos genes EDAR e EDARADD. Em 5% dos casos de HED são detectadas mutações nestes genes. Displasia Ectodérmica ligada al X GEN: EDA LOCALIZACION CROMOSOMICA: Xq12-q13.1 HERENCIA: Recesivo ligado al X La displasia ectodérmica hipohidrotica (HED) se caracteriza por hipotricosis (escasez de cuero cabelludo y pelos), hipohidrosis (sudoración reducida), e hipodoncia (ausencia congénita de piezas dentales). Comúnmente afecta a varones con una herencia recesiva ligada al X, aunque existen otras formas con herencia mendeliana autosómica dominante y recesiva. Los pacientes afectos pueden presentar intolerancia al calor, fiebre, hipertermia grave e incluso muerte súbita. El gen EDA es el único gen asociado a la Displasia Ectodérmica ligada al X. El 95% de los individuos con HED presentan la forma ligada al cromosoma X. En varones con Displasia ectodérmica ligada al X, secuenciando los ocho exones que codifican la ectodisplasina-A, se identifican alrededor de un 95% de las mutaciones, incluyendo las delecciones y mutaciones puntuales. El análisis de la secuencia del gen EDA no detecta ciertos tipos de mutaciones en mujeres. Sin embargo, es necesario un análisis especializado (análisis de delecciones por MLPA) si la mujer presenta síntoma clínicos que sugieran que es portadora. Las formas autosómicas dominante y recesiva de la displasia ectodérmica hipohidrótica han sido asociadas con mutaciones en los genes EDAR y EDARADD. En un 5% de los casos de HED se detectan mutaciones en estos genes. X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplaisa GENE: EDA CHROMOSOMAL LOCATION: Xq12-q13.1 MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive inheritance Hypohidrotic ectodermal dysplasia (HED) is characterized by hypotrichosis (sparseness of scalp and body hair), hypohidrosis (reduced ability to sweat), and hypodontia (congenital absence of teeth). It commonly affects males with an X-linked recessive inheritance, although variants exist with mendelian autosomal dominant and recessive patterns. The early recognition of the disorder is important, since the children can present with heat intolerance, fever, severe hyperthermia and even sudden death. EDA is the only gene known to be associated with X-linked HED. Ninety-five percent of individuals with HED (Hypohidrotic ectodermal dysplasia) have the X-linked form. In males with X-linked HED, direct sequencing of the eight exons of ectodysplasin-A using genomic DNA identifies about 95% of mutations, including missense and nonsense mutations and deletions. Sequence analysis of EDA cannot detect certain types of deletion mutations in females. Therefore, specialized testing (deletion testing) to identify a deletion is necessary if the female has clinical findings suggesting that she is a carrier. DISPLASIA EPIFISÁRIA MÚLTIPLA GENE: COMP e MATN3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p 12 (COMP), 2p 24-p23 (MATN3) MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A displasia epifisária múltipla autossômica dominante (MED) aparece logo na infância, geralmente com dor nas coxas e/ou joelhos após exercício. A altura adulta está na faixa mais baixa do normal ou é moderadamente baixa. Os membros são relativamente curtos em relação ao tronco. Há progressão da dor e de deformidade nas articulações, resultando em osteoartrite de início prematuro, em especial nas articulações que suportam maior quantidade de peso. A MED dominante é herdada de maneira autossômica dominante. Muitos indivíduos com a MED dominante herdaram o alelo mutante de um dos pais. Mutações em cinco genes mostraram-se causadoras da MED autossômica dominante: COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 e MATN3. Mutações em COMP estão localizadas nos exons que codificam as repetições de tipo III (exons de 8 a 14) e domínio C terminal (exons de 15 a 19). Com uma exceção, todas as mutações causadoras de MED em MATN3 são mutações de sentido incorreto encontradas no exon 2, que codifica o único domínio A da matrilina 3. DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE GEN: COMP y MATN3 LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 19p 12 (COMP) 2p24-p23 (MATN3) HERENCIA: autosómica dominante La displasia epifisaria múltiple (MED) aparece tempranamente (niñez), por lo general con dolor en las caderas y/o rodillas después de la actividad física. La altura que alcanzan en la edad adulta, está por debajo del rango de normalidad. Los miembros son relativamente cortos en comparación con el tronco. El dolor y el progreso de la deformidad de las uniones, dan como resultado una osteoartritis de inicio temprano, en particular de las uniones grandes que llevan el peso. Presenta una herencia autosómica dominante. Muchos individuos con MED han heredado el alelo mutante de uno de los padres. La displasia epifisaria múltiple (MED) está causada por mutaciones en 5 genes: COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 y MATN3. Las mutaciones en COMP están localizadas en los exones 8-14 y en los exones 15-19. Todas las mutaciones en MATN3 son mutaciones puntuales encontradas dentro del exón 2, el cual codifica el dominio-A de la matrilina-3 (molécula de la matriz cartilaginosa) MULTIPLE EPIPHYSELA DISPLASIA GENE: COMP and MATN3 CHROMOSOMAL LOCATION: 19p 12 (COMP), 2p 24-p23 (MATN3) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Autosomal dominant multiple epiphyseal dysplasia (MED) presents early in childhood, usually with pain in the hips and/or knees after exercise. Adult height is either in the lower range of normal or mildly shortened. The limbs are relatively short in comparison to the trunk. Pain and joint deformity progress, resulting in early-onset osteoarthritis, particularly of the large weight-bearing joints. Dominant MED is inherited in an autosomal dominant manner. Many individuals with dominant MED have inherited the mutant allele from one parent. Mutations in five genes have been shown to cause autosomal dominant MED: COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 and MATN3 Mutations in COMP are located in the exons encoding the type III repeats (exons 8-14) and C-terminal domain (exons 15-19) With one exception, all MED-causing mutations in MATN3 are missense mutations found within exon 2, which encodes the single A-domain of matrilin-3. DISPLASIA TANATOFÓRICA GENE: FGFR3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p16.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A displasia tanatofórica (TD) é uma síndrome de nanismo de membros curtos que é geralmente letal no período perinatal. A TD é dividida em tipo I, caracterizado por micromelia com fêmures encurvados e, incomumente, a presença de deformidade de crânio em trevo (kleeblattschaedel) de gravidade variante; e tipo II caracterizado por micromelia com fêmures retos e presença uniforme da deformidade de crânio em trevo variando de moderada a grave. A maioria dos lactentes afetados morre de insuficiência respiratória logo após o nascimento. Foram relatados raros casos de sobreviventes de longo prazo. FGFR3, que codifica o receptor do fator de crescimento de fibroblasto 3, é o único gene associado com a TD. Até 99% das mutações causadoras de TD tipo I e mais de 90% das mutações causadoras de TD tipo II podem ser identificadas por meio do teste de genética molecular do FGFR3. A maior parte dos probandos tem uma mutação de novo em FGFR3. DISPLASIA TANATOFÓRICA GEN: FGFR3 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 4p16.3 HERENCIA: autosómica dominante La displasia tanatofórica (TD) es un síndrome dwarfismo de extremidades cortas que generalmente es letal en el periodo perinatal. La TD se divide en tipo I, caracterizada por micromelia con fémures curvados y, poco frecuentemente, por la presencia de la deformidad del cráneo en forma de hoja de trébol en diferentes grados; y el tipo II, caracterizado por micromelia con fémures rectos y la presencia uniforme de deformidad del cráneo en forma de hoja de trébol de moderada a severa. La mayoría de los niños afectos mueren de insuficiencia respiratoria poco después del nacimiento. Pocos son los casos que sobreviven largo tiempo. FGFR3, que codifica para el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3, es el único gen asociado con TD. Hasta un 99% de mutaciones causantes de TD tipo I y más del 99% de las causantes dle tipo II pueden ser identificadas por medio del estudio genético molecular de FGFR3. La mayoría de los probandos presentan una mutación de novo. THANATOPHORIC DYSPLASIA GENE: FGFR3 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 4p16.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Thanatophoric dysplasia (TD) is a short-limb dwarfism syndrome that is usually lethal in the perinatal period. TD is divided into type I, characterized by micromelia with bowed femurs and, uncommonly, the presence of cloverleaf skull deformity (kleeblattschaedel) of varying severity; and type II, characterized by micromelia with straight femurs and uniform presence of moderate-to-severe cloverleaf skull deformity. Most affected infants die of respiratory insufficiency shortly after birth. Rare long-term survivors have been reported. FGFR3, encoding the fibroblast growth factor receptor 3, is the only gene associated with TD. Up to 99% of mutations causing TD type I and more than 99% of mutations causing TD type II can be identified through molecular genetic testing of FGFR3. The majority of probands have a de novo mutation in FGFR3. DISTROFIA MUSCULAR FACIOSCAPULOHUMERAL GENE: D4Z4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4q35 INCIDÊNCIA: quatro e dez a cada 100.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD) aparece geralmente antes dos 20 anos com fraqueza dos músculos faciais e os estabilizadores da escápula ou dorsiflexores dos pés. A gravidade varia bastante. A fraqueza progride devagar e cerca de 20% dos indivíduos afetados cedo ou tarde precisam de cadeira de rodas. A expectativa de vida não é abreviada. A FSHD é diagnosticada através de um teste de genética molecular que mostra uma deleção de cópias integrais de uma repetição de DNA de 3,3 kb com tema de nome D4Z4. O teste de genética molecular detecta cerca de 95% dos indivíduos afetados e está clinicamente disponível. Distrofia facio–escapulo–humeral GEN: D4Z4 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 4q35 INCIDENCIA: 4 ó 10/100,000 HERENCIA: autosómica dominante La distrofia facio-escapulo-humeral se presenta normalmente antes de los 20 años con debilidad en los músculos faciales y estabilización de la escápula o de los dorsiflexores del pie. La severidad es muy variable. La debilidad aparece lenta y progresivamente y en el 20% de los afectos eventualmente requieren silla de ruedas. El diagnóstico de FSHD se realiza analizando la deleción de 3,3 Kb en el gen D4Z4 presente en el 95% de los casos de FSHD. FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY GENE: D4Z4 CHROMOSOMAL LOCATION: 4q35 INCIDENCE: four and ten per 100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) typically presents before age 20 years with weakness of the facial muscles and the stabilizers of the scapula or the dorsiflexors of the foot. Severity is highly variable. Weakness is slowly progressive and about 20% of affected individuals eventually require a wheelchair. Life expectancy is not shortened. FSHD is diagnosed by a molecular genetic test showing a deletion of integral copies of a 3.3-kb DNA repeat motif named D4Z4. Molecular genetic testing detects about 95% of affected individuals and is clinically available. DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARÍNGEA GENE: PABPN1 (Poli (A) proteína de ligação, nuclear 1) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14q INCIDÊNCIA: 1:10.000 autossômico recessivos MODO DE HERANÇA: Ou autossômica dominante ou autossômica recessiva A distrofia muscular oculofaríngea (OPMD) é de aparecimento tardio (geralmente após os 45 anos de idade) e é caracterizada por pálpebras caídas, (ptose, definida pela separação vertical de pelo menos uma fissura palpebral medindo menos de 8 mm em descanso), dificuldades de engolir (disfagia, definida como tempo para engolir superior a sete segundos ao beber 80 mL de água gelada) e um histórico positivo na família com envolvimento de duas ou mais gerações. O diagnóstico da OPMD é baseado em critérios clínicos. A PABPN1, que codifica a proteína de ligação de poliadenilato nuclear 1, é o único gene conhecido associado à OPMD. DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARÍNGEA GEN: PABPN1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 14q INCIDENCIA: 1:10,000 de la forma autosómica recesiva HERENCIA: autosómica dominante y recesiva La distrofia muscular oculo-faríngea es de aparición tardía (normalmente después de los 45). La clínica se presenta con párpados caídos, dificultades para tragar e historia familiar con implicación de dos o más generaciones. El diagnóstico molecular está basado en el análisis del número de repeticiones del triplete GCG en el gen PABPN1, donde los individuos afectos presentan más de 6 repeticiones. OCULOPHARYNGEAL MUSCULAR DYSTROPHY GENE: PABPN1 (Poly(A) binding protein, nuclear 1) CHROMOSOMAL LOCATION: 14q INCIDENCE: 1:10,000 of autosomal-recessive MODE OF INHERITANCE: In either an autosomal dominant or an autosomal recessive manner Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is characterized by late-onset (usually after the age of 45 years) eyelid drooping (ptosis, defined as either vertical separation of at least one palpebral fissure that measures less than 8 mm at rest), swallowing difficulty (dysphagia, defined as swallowing time greater than seven seconds when drinking 80 mL of ice-cold water), and a positive family history with involvement of two or more generations. Diagnosis of OPMD is based on clinical criteria. PABPN1, encoding the polyadenylate binding protein nuclear 1, is the only gene known to be associated with OPMD. DISTROFIA MUSCULAR MIOTÔNICA GENE: DMPK (proteinoquinase da distrofia miotônica) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19q13.3 INCIDÊNCIA: 1 em 8.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante com antecipação A distrofia miotônica tipo 1 (DM1) é um transtorno multissistêmico que afeta os músculos esquelético e liso, bem como os olhos, coração, sistema endócrino e o sistema nervoso central. Os achados clínicos, que vão de moderados a graves, foram categorizados em três fenótipos um tanto sobrepostos: moderado, clássico e congênito. Pelo menos 98% dos casos de distrofia miotônica apresentam uma expansão de repetição de trinucleotídeos (CTG) demonstrável. A análise direta do DNA do gene da distrofia miotônica é agora recomendada para a confirmação de um diagnóstico em pacientes com ou sem histórico da doença na família. O teste pré-sintomático de indivíduos com um histórico confirmado na família também é possível, da mesma forma que o diagnóstico pré-natal de um feto de uma família com uma expansão de repetição de trinucleotídeos conhecida. Recomenda-se aconselhamento genético antes do teste em casos pré-sintomáticos. Distrofia muscular miotónica (Steinert) GEN: DMPK (dystrophia myotonica protein kinase) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19q13.3 INCIDENCIA: 1 en 8,000 MODO DE HERENCIA: autosómica dominante con anticipación La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es un trastorno multisistémico que afecta al músculo esquelético y liso incluso al ojo, corazón, sistema endocrino y sistema nervioso central. Los síntomas clínicos, que van desde leves a severos, han sido clasificados en 3 fenotipos: leve, clásico y congénito. Al menos el 98% de casos DM1 presentan una repetición y expansión demostrable de trinucleótidos (CTG). Se recomienda para la confirmación del diagnóstico del paciente con o sin antecedentes familiares por medio del análisis de DNA del gen DMPK. Las pruebas presintomáticas de pacientes con antecedentes son posibles, como en diagnóstico prenatal de fetos con familiares afectados. Se recomienda consejo genético anteriormente a las pruebas de casos presintomáticos. MYOTONIC MUSCULAR DYSTROPHY GENE: DMPK (dystrophia myotonica protein kinase) CHROMOSOMAL LOCATION: 19q13.3 INCIDENCE: 1 in 8,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant with anticipation Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a multi-system disorder that affects skeletal and smooth muscle as well as the eye, heart, endocrine system, and central nervous system. The clinical findings, which span a continuum from mild to severe, have been categorized into three somewhat overlapping phenotypes: mild, classic, and congenital. At least 98% of cases of myotonic dystrophy exhibit a demonstrable trinucleotide repeat expansion (CTG). Direct DNA analysis of the myotonic dystrophy gene is now recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family history of the condition. Presymptomatic testing of individuals with a confirmed family history is also possible, as is the prenatal diagnosis of a fetus from a family with a known trinucleotide repeat expansion. Genetic counseling is recommended prior to testing in presymptomatic cases. DISTROFIA MIOTÔNICA TIPO 2 GENE: ZNF9 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3q21.3 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A distrofia miotônica tipo 2 (DM2) é caracterizada por miotonia (90% dos indivíduos afetados) e disfunção muscular (fraqueza, dor e rigidez) (82%) e, menos comumente, por defeitos na condução cardíaca, cataratas subcapsulares posteriores iridescentes, diabete mellitus tipo 2 insensível à insulina e insuficiência testicular. O CNBP (ZNF9) é o único gene que é conhecido por estar associado com distrofia miotônica tipo 2. O intron 1 de CNBP contém um complexo motivo de repetição, (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. A expansão da repetição de CCTG causa a DM2. O número de repetições de CCTG em alelos expandidos varia de aproximadamente 75 para mais de 11.000, com uma média de aproximadamente 5000 repetições. A taxa de detecção de uma expansão de CNBP de CCTG é mais de 99% com a combinação de PCR de rotina, análise Southern blot e o "ensaio de PCR repetido". Mutações de novo não foram relatadas. DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 2 GEN: ZNF9 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3q21.3 HERENCIA: autosómica dominante La distrofia miotónica tipo 2 (DM2) se caracteriza por miotonía en el 90% de las personas afectadas, disfunción muscular (debilidad, dolor y rigidez) en el 82 % de los individuos, y menos comúnmente, por defectos en la conducción cardíaca, cataratas subcapsulares posteriores iridiscentes, diabetes mellitus tipo 2 resistente a insulina y fallo testicular. CNBP (ZNF9) es el único gen asociado con la DM2. El intrón 1 del gen CNBP contiene un complejo de repeticiones, (TG) n (TCTG) n (CCTG) n. La expansión de las repeticiones de CCTG causan la DM2. El número de repeticiones de CCTG en los alelos expandidos oscila entre aproximadamente 75 a más de 11.000, con una media de aproximadamente 5.000 repeticiones. La tasa de detección de las expansiones CCTG en el gen CNBP es de más del 99% con la combinación de PCR, Southern blot, y triple PCR (TP-PCR). No se han detectado mutaciones de novo. MYOTONIC DYSTROPHY TYPE 2 GENE: ZNF9 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 3q21.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Myotonic dystrophy type 2 (DM2) is characterized by myotonia (90% of affected individuals) and muscle dysfunction (weakness, pain, and stiffness) (82%), and less commonly by cardiac conduction defects, iridescent posterior subcapsular cataracts, insulin insensitive type 2 diabetes mellitus, and testicular failure. CNBP (ZNF9) is the only gene known to be associated with myotonic dystrophy type 2. CNBP intron 1 contains a complex repeat motif, (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. Expansion of the CCTG repeat causes DM2. The number of CCTG repeats in expanded alleles ranges from approximately 75 to more than 11,000, with a mean of approximately 5000 repeats. The detection rate of a CNBP CCTG expansion is more than 99% with the combination of routine PCR, Southern blot analysis, and the "PCR repeat assay." De novo mutations have not been reported. DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA O termo distrofia muscular congênita (CMD) refere-se a um grupo de distúrbios hereditários em que a fraqueza muscular está presente ao nascimento. Os lactentes afetados tipicamente aparentam estar "frouxos", com baixo tônus muscular e contraturas. A fraqueza muscular tende a ser estável ao longo do tempo, mas as complicações da distrofia tornam-se mais graves com o tempo. DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA TIPOS 1C E 2I GENE: FKRP LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19q13.32 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A distrofia muscular congênita tipo 1C (MDC1C) é uma forma grave de CMD com deficiência parcial de merosina e uma deficiência parcial de alfa distroglicano. Esta forma de CMD foi mapeada para o cromossomo 19q13.3, com mutações homozigosas identificadas no gene FKRP. As mutações neste gene também são a causa de LGMD2I (Distrofia Muscular de Membro e Cintura 2I), que, apesar de um fenótipo variável, tem apresentação mais amena que a MDC1C. Embora tenha sido identificada uma mutação comum em FKRP, esta mutação só foi observada em pessoas com LGMD2I, não sendo observada na MDC1C. Tanto o tipo de mutação quanto a expressão de alfa distroglicano foram correlacionados com o fenótipo da doença. Especificamente, pessoas com MDC1C apresentam, sistematicamente, uma grave deficiência de alfa distroglicano, sendo heterozigotos compostos para uma mutação missense e uma mutação nonsense ou têm duas mutações missense. Inversamente, indivíduos com LGMD2I têm a mutação comum (C826A) e uma mutação missense ou nonsense e alfa distroglicano apenas levemente até moderadamente diminuído. DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA El término Distrofia Muscular Congénita (CMD) se refiere a un grupo de trastornos hereditarios en los cuales la debilidad muscular está presente desde el nacimiento. Los niños afectados presentan bajo tono muscular y contracturas. La debilidad muscular tiende a ser estable en el tiempo, pero las complicaciones de la distrofia suelen ser más graves con el tiempo. DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA TIPOS 1C y 2I GEN: FKRP LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19q13.32 HERENCIA: autosómica recesiva La distrofia muscular congénita tipo 1C (MDC1C) es una forma severa de CMD con deficiencia parcial de merosina y de alfa-distroglicano. Esta forma de CMD ha sido mapeada en el cromosoma 19q13.3, con mutaciones homocigotas en el gen FKRP. Mutaciones en este mismo gen son causantes también de la forma LGMD2I (distrofia muscular de miembros y cinturas), que a pesar de presentar variedad de fenotipos, se manifiesta en general de forma mas suave que la forma MDC1C. Aunque una mutación común ha sido identificada en el gen FKRP, dicha mutación sólo se encuentra en individuos afectos por la forma 2I, no así en la forma 1C. Se han correlacionado el tipo de mutación y la expresión de alfa-distroglicano con el fenotipo de la enfermedad. Concretamente, los pacientes con MDC1C muestran por un lado una deficiencia severa de alfa-distroglicano y por otro, presentan una mutación missense y otra nonsense en estado heterocigoto compuesto ó dos mutaciones missense. Del otro lado, los pacientes afectos por la forma LGMD2I presentan la mutación común (C826A), bien en homocigosis, o bien en heterocigosis compuesta junto con otra mutación missense o nonsense, mostrando deficiencia de alfa-distroglicano de suave a moderada. CONGENITAL MUSCULAR DISTROPHY The term congenital muscular dystrophy (CMD) refers to a group of inherited disorders in which muscle weakness is present at birth. Affected infants typically appear "floppy" with low muscle tone and contractures. Muscle weakness tends to be stable over time, but the complications of the dystrophy become more severe with time. CONGENITAL MUSCULAR DISTROPHY TYPES 1C and 2I GENE: FKRP CHROMOSOMAL LOCATION: 19q13.32 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Congenital muscular distrophy type 1C (MDC1C) is a severe form of CMD with partial merosin deficiency and a partial deficiency of alpha dystroglycan. This form of CMD has been mapped to chromosome 19q13.3, with homozygous mutations identified in the FKRP gene. Mutations in this gene is also the cause of LGMD2I (Limb-Girdle Muscualr Distrophy 2I), which, despite a variable phenotype, is milder in presentation than MDC1C. While one common mutation has been identified in FKRP, this mutation has only been observed in persons with LGMD2I and has not been seen in MDC1C. It has been correlated both the mutation type and expression of alpha dystroglycan with the disease phenotype. Specifically, persons with MDC1C consistently show a severe deficiency of alpha dystroglycan and are either compound heterozygotes for one missense mutation and one nonsense mutation or have two missense mutations. Conversely, individuals with LGMD2I have the common mutation (C826A) and either a missense or nonsense mutation and only mild to moderately decreased alpha dystroglycan. DISTROFIA MUSCULAR CONGÊNITA COM DEFICIÊNCIA DE MEROSINA GENE: LAMA2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 6q22-q23 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O termo distrofia muscular congênita (CMD) refere-se a um grupo de distúrbios hereditários em que a fraqueza muscular está presente ao nascimento. Os lactentes afetados tipicamente aparentam estar "frouxos", com baixo tônus muscular e contraturas. A fraqueza muscular tende a ser estável ao longo do tempo, mas as complicações da distrofia tornam-se mais graves com o tempo. Aproximadamente 50% dos casos de CMD é causado por deficiência completa de merosina, uma proteína da matriz extracelular também chamada de laminina alfa-2. Esta deficiência é causada por mutações no gene LAMA2. O gene LAMA2 possui 64 exons e as mutações são distribuídas por toda a grande sequência de codificação de 9.5 Kb. Nenhuma mutação comum é observada em LAMA2. DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA, MEROSINA DEFICIENTE TIPO 1A (MDC1A) GEN: LAMA2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 6q22-q23 HERENCIA: autosómica recesiva El término Distrofia Muscular Congénita (CMD) se refiere a un grupo de trastornos hereditarios en los cuales la debilidad muscular está presente desde el nacimiento. Los niños afectados presentan bajo tono muscular y contracturas. La debilidad muscular tiende a ser estable en el tiempo, pero las complicaciones de la distrofia suelen ser más graves con el tiempo. Aproximadamente el 50% de las CMD están causadas por una deficiencia completa de una proteína de la matriz extracelular, la merosina. Esta deficiencia está causada por mutaciones en el gen LAMA2 que codifica para merosina, también denominada laminina alfa-2. El gen LAMA2 tiene 64 exones y las mutaciones se distribuyen a lo largo de toda la secuencia codificante de 9,5 Kb. No se han observado mutaciones más frecuentes en este gen. CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHY WITH MEROSIN DEFICIENCY GENE: LAMA2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 6q22-q23 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The term congenital muscular dystrophy (CMD) refers to a group of inherited disorders in which muscle weakness is present at birth. Affected infants typically appear "floppy" with low muscle tone and contractures. Muscle weakness tends to be stable over time, but the complications of the dystrophy become more severe with time. Approximately 50% of CMD is caused by complete merosin deficiency, an extracellular matrix protein also called laminin alpha2. This deficiency is caused by mutations in LAMA2 gene. The LAMA2 gene has 64 exons and mutations are distributed throughout the very large coding sequence of 9.5 Kb. No common mutations are observed in LAMA2. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE ou BECKER GENE: Distrofina LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp21.2 FREQUÊNCIA PORTADORA: 1 em 1500 indivíduos do sexo feminino INCIDÊNCIA: ~1 em 3.500 de meninos nascidos vivos (DMD); ~1 em 30.000 de meninos nascidos vivos (BMD) MODO DE HERANÇA: ligada ao X recessiva As distrofias musculares de Duchenne e Becker são doenças musculares progressivas afetando, primariamente, a musculatura esquelética e cardíaca. A distrofia muscular de Duchenne (DMD) geralmente se apresenta na primeira infância com marcos tardios e fraqueza muscular proximal. A DMD é rapidamente progressiva, com a maioria dos indivíduos afetados se limitando ao uso de cadeira de rodas já na idade dos 12 anos. Poucos sobrevivem além da terceira década, com complicações respiratórias e miocardiopatia sendo causas de morte comuns. A distrofia muscular de Becker (BMD) é caracterizada por fraqueza da musculatura esquelética de princípio mais tardio, sendo que os indivíduos continuam a deambular até seus 20 anos de idade ou mais. As mulheres portadoras de mutações da DMD apresentam risco mais elevado para miocardiopatia dilatada e defeitos na condução cardíaca. Uma estimativa de 60-70% dos casos de distrofia muscular de Duchenne e de Becker tem uma deleção demonstrável de um ou mais exons no gene distrofina. Recomenda-se a análise direta do DNA do gene da distrofia muscular de Duchenne/Becker para a confirmação de um diagnóstico, ao invés do método mais invasivo de confirmação por biópsia de músculo. Os testes de portador para as mulheres em risco também estão disponíveis. O diagnóstico pré-natal está disponível para famílias em que foi demonstrada a presença de uma deleção. Distrofia muscular de Duchenne/Becker GEN: Dystrophin LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp21.2 FRECUENCIA DE PORTADORES: 1 CADA 1500 mujeres INCIDENCIA: ~1:3,500 hombres (DMD); ~1:30,000 hombres (BMD) HERENCIA: Recesivo ligado al cromosoma X Las distrofias de Duchenne o Becker son enfermedades que afectan principalmente a los músculos esqueléticos y cardiacos. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) normalmente presenta en la temprana infancia retraso y debilidad muscular. DMD tiene una rápida evolución, la mayoría de los enfermos deben usar silla de ruedas hasta la edad de 12 años. Pocos sobreviven más de 30 años, como principales causas de muerte están las complicaciones respiratorias y cardiopáticas. La distrofia muscular de Becker (BMD) se caracteriza por una posterior debilidad muscular, y pueden andar hasta los 20 años. Las mujeres portadoras de la mutación DMD tienen un mayor riesgo de cardiomiopatía y problemas cardiovasculares. Entre un 60-70% de estos casos tienen una deleción demostrable en uno a más exones del gen de la distrofina. Se recomienda el análisis directo de DNA de los genes de DMD y BMD para confirmar el diagnóstico, en lugar de una técnica tan invasiva como la biopsia muscular. También se puede realizar el test del portador para mujeres en riesgo. El diagnóstico prenatal es posible en familias en las que se hayan demostrado la presencia de la deleción. DUCHENNE or BECKER MUSCULAR DYSTROPHY GENE: Dystrophin CHROMOSOMAL LOCATION: Xp21.2 CARRIER FREQUENCY: 1 in 1500 females INCIDENCE: ~1 in 3,500 male live births (DMD); ~1 in 30,000 male live births (BMD) MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive Duchenne and Becker muscular dystrophies are progressive muscle diseases primarily affecting skeletal and cardiac muscle. Duchenne muscular dystrophy (DMD) usually presents in early childhood with delayed milestones and proximal muscle weakness. DMD is rapidly progressive, with most affected individuals being wheelchair bound by age 12. Few survive beyond the third decade, with respiratory complications and cardiomyopathy being common causes of death. Becker muscular dystrophy (BMD) is characterized by later-onset skeletal muscle weakness, and individuals remain ambulatory into their 20s. Carrier females of DMD mutations are at increased risk for dilated cardiomyopathy and cardiac conduction defects. An estimated 60-70% of cases of Duchenne and Becker muscular dystrophy have a demonstrable deletion of one or more exons in the dystrophin gene. Direct DNA analysis of the Duchenne/Becker muscular dystrophy gene is recommended for confirmation of a diagnosis, in place of the more invasive method of muscle biopsy confirmation. Carrier testing for at-risk females is also available. Prenatal diagnosis is available for families in which the presence of a deletion has been demonstrated. DISTROFIA MUSCULAR DE MEMBRO E CINTURA A distrofia muscular de membro e cintura (LGMD) tem sido reconhecida há tempo como um termo puramente descritivo, geralmente reservado para distrofias musculares de princípio na infância ou na idade adulta, que são distintas das distrofinopatias ligadas ao X muito mais comuns. Os indivíduos com LGMD geralmente apresentam fraqueza e definhamento restrito à musculatura do membro, em porção mais proximal que distal. Os músculos do coração e bulbares parecem ser relativamente poupados na maioria dos indivíduos com LGMD, embora ocorram exceções, dependendo do subtipo genético. O princípio, a progressão e a distribuição da fraqueza e do definhamento variam consideravelmente dentre os indivíduos e os subtipos genéticos. Em alguns casos, a demonstração de deficiências completas ou parciais para qualquer proteína em particular pode então ser seguida de estudos de mutação do gene correspondente. Testes de genética molecular para MYOT, CAPN3, LMNA e SGCA estão disponíveis à nível clínico. Além disso, estão disponíveis testes para DYSF para indivíduos de descendência judia da Líbia. LGMD1A GENE: MYOT , Miotilina LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q31 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Foram relatadas mutações em duas grandes genealogias. Os indivíduos apresentam fraqueza proximal da perna e braço com uma idade média ao princípio de 27 anos, posteriormente progredindo para incluir fraqueza distal. A miotilina é uma proteína sarcomérica e foi descrita como o gene causador na LGMD1A. LGMD1B GENE: LMNA, Lamina A/C LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21.2 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante As mutações na LMNA resultam em pelo menos onze condições alélicas, incluindo LGMD1B, distrofia muscular de Emery-Dreifuss autossômica dominante e autossômica recessiva, lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan (FPLD), displasia mandibuloacral e Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1. LGMD2A GENE: CAPN3, Calpaina LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A prova de proteínas por immunoblot não é altamente específico ou sensível; a calpaina 3 pode ser relativamente instável no músculo, resultando em dificuldades na interpretação. Já foi feito diagnóstico com prova de mutação direta ou análise immunoblot preliminar da proteína calpaina 3, seguida de detecção de mutação. LGMD2B GENE: DYSF, Disferlina LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2p13 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Os indivíduos afetados podem apresentar uma distribuição de fraqueza primariamente proximal ou primariamente distal. A fraqueza distal é conhecida como "miopatia distal de Miyoshi". A fraqueza muscular pode ser leve e os indivíduos podem apresentar inflamação significativa na biópsia de músculo, resultando na classificação errônea como doença auto-imune. Os indivíduos com miosite que não respondem à terapia imuno-moduladora podem ser levados em conta para a prova da disferlina. LGMD2G GENE: SGCA, Alfa-sarcoglicano LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q12 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O diagnóstico molecular é realizado por detecção imunológica das proteínas sarcoglicanas na biópsia de músculo. A mutação em qualquer gene sarcoglicanο único leva à deficiência bioquímica secundária de todas as proteínas sarcoglicanas no músculo. Como exemplo, os indivíduos com mutações em alfa-sarcoglicanο apresentam deficiência marcante ou ausência de alfa-, beta-, gama-, e delta-sarcoglicanο na imunocoloração de músculo. Distrofia muscular de cinturas La distrofia muscular de cintura (LGMD) ha sido reconocida como un termino descriptivo, reservado generalmente a los niños o preadultos con distrofia muscular que se diferencian de las distrofinopatías ligadas al cromosoma X que son mucho más comunes. Las personas con LGMD presentan debilidad y pérdida de musculatura mayor en la proximal que en la distal. La mayoría de pacientes de LGMD presentan escaso músculo cardiaco y bulbar, aunque hay excepciones dependiendo de subtipo genético. Inicialmente, la progresión y distribución de la debilidad y pérdida de musculatura varían considerablemente entre los distintos pacientes y subtipos. En algunos casos, para demostrar la total o parcial deficiencia de una proteína en particular puede seguirse mediante estudios de las mutaciones del correspondiente gen. Pruebas genético moleculares para MYOT, CAPN3, LMNA y SGCA son posibles con bases clínicas. Además, pruebas para BYSF se pueden llevar a cabo en individuos de ascendencia libio-judía. LGMD1A GEN: MYOT, Miotilina LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q31 HERENCIA: Autosómica dominante Las mutaciones de dos grandes pedigríes han sido investigadas. Los pacientes presentan debilidad en los músculos proximales de piernas y brazos a una edad principal de inicio de 27 años, posteriormente el progreso incluye a los músculos distales. La miotilina es una proteína sarcomérica y ha sido descrita como la causante de esta patología (gen LGMD1A). LGMD1B GEN: LMNA, Laminina A/C LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q21.2 HERENCIA: Autosómica dominante Mutaciones en el gen LMNA dan lugar al menos a once condiciones alélicas diferentes entre las que se encuentran la distrofia muscular de cinturas 1B(LGMD1B), las formas autosómicas dominante y recesiva de la distrofis muscular de Emery-Dreifuss y el Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1. LGMD2A GEN: CAPN3, Calpaína LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q HERENCIA: Autosómica recesiva La prueba de proteínas inmunoblot no es específica ni sensible, la proteína Calpaína 3 puede ser relativamente inestable en el músculo,lo que dificulta la interpretación de los resultados. El diagnóstico se hace directamente por pruebas de mutaciones o análisis preliminar de la proteína por inmunoblot, seguido de la detección de la mutación. LGMD2B GEN: DYSF, Disferlina LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p13 HERENCIA: Autosómica recesiva Los pacientes de esta enfermedad presentan debilidad primaria en músculos proximales y distales, la última se conoce como Miopatía Distal de Miosina. La debilidad del músculo puede ser suave y los pacientes pueden presentar importantes inflamaciones en la biopsia del músculo, resultando ser una enfermedad autoinmune. Éstos enfermos que no responden a terapias inmuno-reguladoras se pueden diagnosticar por pruebas de disferlina. LGMD2D GEN: SGCA, Alfa-sarcoglicano LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q12 HERENCIA: Autosómica recesiva El diagnóstico molecular se logra por detección inmunológica de las proteínas α-sarcoglicano en biopsias musculares. La mutación de un único gen de la α-sarcoglicano conlleva una deficiencia bioquímica secundaria de todas estas proteínas del músculo. Por ejemplo, individuos con mutaciones en la proteína α-sarcoglicano presentan marcadas deficiencias o ausencia de las proteínas alfa-, beta-, gamma- y delta-sarcoglicano del músculo. LIMB-GIRDLE MUSCULAR DYSTROPHY Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) has long been recognized as a purely descriptive term, generally reserved for childhood- or adult-onset muscular dystrophies that are distinct from the much more common X-linked dystrophinopathies. Individuals with LGMD generally show weakness and wasting restricted to the limb musculature, proximal greater than distal. Most individuals with LGMD show relative sparing of the heart and bulbar muscles, although exceptions occur, depending on the genetic subtype. Onset, progression, and distribution of the weakness and wasting vary considerably among individuals and genetic subtypes In some cases, demonstration of complete or partial deficiencies for any particular protein can then be followed by mutation studies of the corresponding gene. Molecular genetic testing for MYOT, CAPN3, LMNA and SGCA is available on a clinical basis. In addition, testing for DYSF is available for individuals of Libyan Jewish ancestry. LGMD1A GENE: MYOT , Myotilin CHROMOSOMAL LOCATION: 5q31 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Mutations in two large pedigrees have been reported. Individuals show proximal leg and arm weakness with a mean age of onset of 27 years, later progressing to include distal weakness. Myotilin is a sarcomeric protein and it has been described as the causative gene in LGMD1A. LGMD1B GENE: LMNA, Lamin A/C CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21.2 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Mutations in LMNA result in at least eleven allelic conditions including LGMD1B, autosomal dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy, Dunnigan-type familial partial lipodystrophy (FPLD), mandibuloacral dysplasia, and Charcot-Marie-Tooth type 2B1. LGMD2A GENE: CAPN3, Calpain CHROMOSOMAL LOCATION: 15q MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive The protein immunoblot test is not highly specific or sensitive; calpain 3 may be relatively unstable in muscle, leading to difficulties in interpretation. Diagnosis has been made by direct mutation testing or preliminary immunoblot analysis of calpain 3 protein, followed by mutation detection. LGMD2B GENE: DYSF, Disferlin CHROMOSOMAL LOCATION: 2p13 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Affected individuals can show either a primarily proximal or primarily distal distribution of weakness; the latter is known as "Miyoshi distal myopathy".The muscle weakness may be mild and individuals can show significant inflammation on muscle biopsy, resulting in misclassification as autoimmune disease. Individuals with myositis who do not respond to immuno-modulation therapy can be considered for dysferlin testing. LGMD2G GENE: SGCA,Alpha-sarcoglycan CHROMOSOMAL LOCATION: 17q12 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Molecular diagnosis is accomplished by immunological detection of the sarcoglycan proteins in muscle biopsy. Mutation in any single sarcoglycan gene leads to secondary biochemical deficiency of all sarcoglycan proteins in muscle. For example, individuals with mutations in alpha-sarcoglycan show marked deficiency or absence of alpha-, beta-, gamma-, and delta-sarcoglycan on immunostaining of muscle. DISTROFIA MUSCULAR DE ESMERIL-DREIFUSS GENES: LMNA e EMD LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21.2-q21.3 (LMNA), Xq28 (EMD) MODO DE HERANÇA: autossômica dominante (EDMD2), autossômica recessiva (EDMD3) e ligada ao X (EDMD) é caracterizada pela tríade clínica de contraturas articulares que começam na primeira infância, fraqueza muscular e definhamento lentamente progressivos, inicialmente numa distribuição úmero-peroneal, que posteriormente se estende para os músculos escapulares e da cintura pélvica, além de envolvimento cardíaco que pode se manifestar na forma de palpitações, pré-síncope e síncope, baixa tolerância ao exercício e insuficiência cardíaca congestiva. Os tipos de distrofia muscular de Emery-Dreifuss são distinguidos por seu modo de herança: EDMD ligada ao X (XLEDMD), EDMD autossômica dominante (EDMD2) e EDMD autossômica recessiva (EDMD3). Os dois genes conhecidos por estarem associados com EDMD são o EMD, codificando a emerina e causando XL-EDMD e o LMNA, causando laminas A e C e causando EDMD autossômica dominante (AD-EDMD) e EDMD autossômica recessiva (AR-EDMD). DISTROFIA MUSCULAR EMERY-DREIFUSS GENES: LMNA y EMD LOCALIZACION CROMOSOMICA: 1q21.2-q21.3 (LMNA), Xq28 (EMD) HERENCIA: autosómica dominante (EDMD2), autosómica recesiva (EDMD3) y ligada al X (EDMD) La Distrofia Muscular Emery-Dreifuss (EDMD) es un tipo de distrofia muscular que afecta principalmente al músculo esquelético y al músculo cardíaco. La EDMD se caracteriza por contracturas en las articulaciones que comienzan al inicio de la niñez; debilidad y atrofia muscular de progresión lenta (en un principio de distribución húmero-peroneal y progresando posteriormente hacia las cinturas escapular y pélvica); y problemas cardíacos que pueden manifestarse como palpitaciones, presíncope y síncope, baja tolerancia al ejercicio y paro cardíaco congestivo. Los diferentes tipos de Distrofia Muscular Emery-Dreifuss se distinguen por su modelo de herencia: Distrofia Muscular Emery-Dreifuss ligada al X (XL-EDMD). El gen asociado es EMD, que codifica para la emerina. Distrofia Muscular Emery-Dreifuss Autosómica Dominante (EDMD2). El gen asociado es LMNA, que codifica para las lamininas A y C de la lámina nuclear. Distrofia Muscular Emery-Dreifuss Autosómica Recesiva (EDMD3). El gen LMNA también está asociado con este tipo de EDMD. EMERY-DREIFUSS MUSCULAR DYSTROPHY GENES: LMNA and EMD CHROMOSOMAL LOCALITATION: 1q21.2-q21.3 (LMNA), Xq28 (EMD) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant (EDMD2), autosomal recessive (EDMD3) and X-linked (EDMD) Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) is characterized by the clinical triad of joint contractures that begin in early childhood, slowly progressive muscle weakness and wasting initially in a humero-peroneal distribution that later extends to the scapular and pelvic girdle muscles, and cardiac involvement that may manifest as palpitations, presyncope and syncope, poor exercise tolerance, and congestive heart failure. The types of Emery-Dreifuss muscular dystrophy are distinguished by their pattern of inheritance: X-linked EDMD (XLEDMD); Autosomal dominant EDMD (EDMD2); and Autosomal recessive EDMD (EDMD3). The two genes known to be associated with EDMD are EMD, encoding emerin and causing XL-EDMD, and LMNA, encoding lamins A and C and causing autosomal dominant EDMD (AD-EDMD) and autosomal recessive EDMD (AREDMD). ECTRODACTILIA GENE: TP63 (TP73L) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3q27 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante As características da síndrome de EEC3 são ectrodactilia (ausência congênita de todo ou parte de um ou mais dedos da mão ou do pé) das mãos e pés, displasia ectodérmica e lábio leporino e/ou fenda palatina. Foi encontrada grande variabilidade nas manifestações clínicas da EEC. Foram detectadas anomalias genitourinárias específicas. Existem evidências de que a EEC3 resulta de mutação no gene que codifica p63 (gene TP63). Nosso laboratório oferece uma triagem dos exons 5-8 e 13-14 do gene TCIRG1. ECTRODACTILIA GEN: TP63 (TP73L) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3q27 HERENCIA: autosómica dominante Los rasgos clínicos típicos del síndrome EEC3 son ectrodactilia (ausencia congénita completa o parcial de uno o mas dedos) de pies o manos, displasia ectodérmica y labio/paladar hendido. Se ha encontrado gran variabilidad en las manifestaciones clínicas de EEC, pudiendo encontrarse anomalías genitourinarias específicas. Existen evidencias de que el síndrome EEC3 está causado por mutaciones en el gen que codifica para p63 (gen TP63). Nuestro laboratorio ofrece un screening de los exones 5-8 y 13-14 del gen TCIRG1. ECTRODACTYLY GENE: TP63 (TP73L) CHROMOSOMAL LOCATION: 3q27 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The features of EEC3 syndrome are ectrodactyly (congenital absence of all or part of one or more fingers or toes) of hands and feet, ectodermal dysplasia, and cleft lip/palate. It has been found great variability in the clinical manifestations of EEC. Specific genitourinary anomalies have been found. There are evidences that EEC3 results from mutation in the gene encoding p63 (TP63 gene). Our laboratory offers a screening of the exons 5-8 and 13-14 of the TCIRG1 gene. SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS IV GENE: COL3A1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q31 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome de Ehlers-Danlos, tipo vascular (também conhecida como EDS IV), é caracterizada por pele fina e translúcida, facilidade em se contundir, aparência facial característica e fragilidade arterial, intestinal e/ou uterina. A ruptura arterial pode ser precedida de aneurisma, fístulas arteriovenosas ou dissecação. Os neonatos podem apresentar pé torto e/ou deslocamento congênito dos quadris. Na infância, hérnia inguinal, pneumotórax e deslocamento articular ou subluxação recorrente são comuns. A gravidez para mulheres com o tipo vascular de EDS apresenta risco de até 12% de morte por ruptura arterial ou ruptura uterina durante o parto. Um quarto dos indivíduos com EDS tipo vascular apresenta um problema médico significativo até a idade dos 20 anos, e mais de 80% até a idade dos 40 anos. A idade mediana para a morte é 48 anos. O COL3A1 é o único gene associado à EDS tipo vascular. O gene COL3A1 codifica as cadeias do procolágeno tipo III, um principal componente estrutural da pele, vasos sanguíneos e órgãos côncavos. A maioria das mutações identificadas resulta em substituição de outros aminoácidos para resíduos de glicina nos ternos de [Gly-X-Y]343 do domínio triplo helicoidal da molécula de colágeno tipo III. O tipo vascular de EDS é hereditário de uma maneira autossômica dominante. EHLERS-DANLOS TIPO IV GEN: COL3A1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2q31 HERENCIA: autosómica dominante El Síndrome de Ehlers-Danlos tipo vascular (también conocido como EDS tipo IV) se caracteriza porque los individuos que lo padecen presentan una piel delgada y translúcida en la cual aparecen moratones fácilmente, una apariencia facial característica y fragilidad arterial, intestinal y uterina. La ruptura arterial puede estar precedida por aneurisma, fístula arteriovenosa o disección. Los recién nacidos pueden presentar pie zambo y/o luxación congénita en la cadera. En la infancia son comunes la hernia inguinal, neumotorax y la dislocación recurrente o subluxación. Las mujeres embarazadas con EDS tipo IV tienen un 12% de riesgo de muerte por ruptura arterial periparto o ruptura uterina. Una cuarta parte de los individuos con EDS tipo IV experimenta importantes problemas de salud a los 20 años de edad y más del 80 % a los 40 años de edad. La edad media a la cual se produce la muerte es de 48 años. COL3A1 es el único gen asociado con EDS tipo vascular, codifica las cadenas de procolágeno tipo III, importante componente estructural de la piel, vasos sanguíneos y órganos huecos. La mayoría de las mutaciones identificadas son el resultado de la sustitución de otros aminoácidos por residuos de glicina en los tripletes [Gly-X-Y]343 del dominio helicoidal triple del colágeno tipo III. EHLERS-DANLOS SYNDROME IV GENE: COL3A1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 2q31 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Ehlers-Danlos syndrome, vascular type (also known as EDS IV) is characterized by thin, translucent skin; easy bruising; characteristic facial appearance; and arterial, intestinal, and/or uterine fragility. Arterial rupture may be preceded by aneurysm, arteriovenous fistulae, or dissection. Neonates may present with clubfoot and/or congenital dislocation of the hips. In childhood, inguinal hernia, pneumothorax, and recurrent joint dislocation or subluxation are common. Pregnancy for women with the vascular type of EDS has as much as a 12% risk for death from peripartum arterial rupture or uterine rupture. One-fourth of individuals with EDS, vascular type experience a significant medical problem by age 20 years and more than 80% by age 40 years. The median age of death is age 48 years. COL3A1 is the only gene associated with EDS, vascular type. The COL3A1 gene encodes the chains of type III procollagen, a major structural component of skin, blood vessels, and hollow organs. The majority of identified mutations result in substitution of other amino acids for glycine residues in the [Gly-X-Y]343 triplets of the triple helical domain of the type III collagen molecule. The vascular type of EDS is inherited in an autosomal dominant manner. SÍNDROME DE POLIENDOCRINOPATIA AUTO-IMUNE TIPO I GENE: AIRE LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 21q22,3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome da poliendocrinopatia auto-imune tipo 1 é um doença auto-imune. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas da síndrome poliglandular auto-imune tipo 1 iniciam na infância ou na adolescência. Esta condição é caracterizada por três características específicas: candidíase mucocutânea (uma infecção fúngica que afeta a pele e membranas mucosas), hipoparatireoidismo (um mau funcionamento das glândulas paratireóides) e doença de Addison (um mau funcionamento das pequenas glândulas produtoras de hormônio por cima de cada rim, as glândulas ad-renais). Os indivíduos afetados tipicamente apresentam pelo menos duas destas características, e muitos possuem as três. A doença pode causar fadiga, fraqueza muscular, perda de peso, baixa pressão arterial. As complicações deste distúrbio podem afetar a pele e unhas, as gônadas (ovários e testículos), os olhos, a tireóide e o sistema digestivo. As mutações no gene AIRE causam síndrome poliglandular auto-imune tipo 1. O gene AIRE fornece instruções para produzir uma proteína chamada de regulador auto-imune. Especificamente, ele ajuda o organismo a distinguir suas próprias proteínas e células daquelas de invasores estranhos (como bactérias e vírus). Mais de 60 mutações no gene AIRE foram identificadas em indivíduos com síndrome da poliendocrinopatia auto-imune tipo 1. ENDOCRINOPATÍA MÚLTIPLE AUTOINMUNE TIPO I GEN: AIRE LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 21q22.3 HERENCIA: autosómica recesiva Los individuos afectos por endocrinopatía múltiple autoinmune tipo I , en la mayoría de los casos, presentan los primeros síntomas en la niñez o en la adolescencia. Esta afección se caracterizada por tres rasgos específicos: candidiasis cutaneomucosa (infección fúngica que afecta a la piel y mucosas), hipoparatiroidismo (mal funcionamiento de la glándula paratiroides), y enfermedad de Addison (mal funcionamiento de las glándulas suprarrenales). Los individuos afectos presentan, típicamente, al menos dos de estos rasgos, y muchos presentan los tres, manifestándose como fatiga, debilidad muscular, pérdida de peso, hipotensión …. Las complicaciones de este desorden afectan a la piel y las uñas, las gónadas (ovarios y testículos), los ojos, al tiroides, y al sistema digestivo. Esta causado por mutaciones en el gen AIRE, el cual codifica una proteína llamada regulador autoinmune. Esta proteína ayuda al sistema inmunitario a distinguir las células y proteínas del cuerpo de los agentes invasores externos, por tanto, las mutaciones en este gen desarrollan procesos autoinmunitarios.Han sido identificadas más de 60 mutaciones del gen AIRE que producen la Endocrinopatía múltiple autoinmune tipo I. AUTOIMMUNE POLYENDOCRINOPATHY SYNDROME TYPE I GENE: AIRE CHROMOSOMAL LOCALITATION: 21q22,3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Autoimmune polyendocrynopathy syndrome, type 1 is a autoimmune disease. In most cases, the signs and symptoms of autoimmune polyglandular syndrome, type 1 begin in childhood or adolescence. This condition is characterized by three specific features: mucocutaneous candidiasis (a fungal infection that affects the skin and mucous membranes), hypoparathyroidism (a malfunction of the parathyroid glands), and Addison disease (a malfunction of the small hormone-producing glands on top of each kidney (adrenal glands)). Affected individuals typically have at least two of these features, and many have all three. It disease can cause fatigue, muscle weakness, weight loss, low blood pressure....Complications of this disorder can affect the skin and nails, the gonads (ovaries and testicles), the eyes, the thyroid, and the digestive system. Mutations in the AIRE gene cause autoimmune polyglandular syndrome, type 1. The AIRE gene provides instructions for making a protein called the autoimmune regulator. Specifically, it helps the body distinguish its own proteins and cells from those of foreign invaders (such as bacteria and viruses).More than 60 mutations in the AIRE gene have been identified in individuals with autoimmune polyendocrynopathy syndrome, type 1. DOENÇA DE TAY-SACHS GENE: HEX A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q23-q24 INCIDÊNCIA: frequência portadora (entre 1/250 e 1/300). MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A doença de Tay-Sachs (infantil aguda), a deficiência prototípica de hexosaminidase A, é caracterizada por fraqueza progressiva, perda de habilidades motoras, atenção diminuída e resposta de surpresa aumentada, que inicia entre três e seis meses de idade com evidências progressivas de neurodegeneração, inclusive convulsões, cegueira, espasticidade, eventual incapacitação total e morte, normalmente antes da idade de quatro anos. O painel das seis mutações mais comuns inclui: +TATC1278, +1IVC12, +1IVS9, G269S, R247W e R249W. Enfermedad de Tay-Sachs-Gangliosidosis GM2 GEN: HEX A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q23-q24 INCIDENCIA: entre 1/250 y 1/300 para portadores HERENCIA: autosómica recesiva La enfermedad de Tay-Sachs, deficiencia de hexosaminidasa A, se caracteriza por una progresiva debilidad, pérdida de destreza motora, disminución de la atención y sobresaltos. Estos síntomas comienzan entre los 3 y 6 meses de edad con una progresiva evidencia de neurodegeneración, incluyendo ataques, ceguera, espasticidad, incapacidad total eventual y muerte normalmente antes de los 4 años. El panel de las mutaciones más frecuentes es: +TATC1278, +1IVC12, +1IVS9, G269S R247W y R249W. TAY-SACHS DISEASE GENE: HEX A CHROMOSOMAL LOCATION: 15q23-q24 INCIDENCE: carrier frequency (between 1/250 and 1/300). MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Tay-Sachs disease (acute infantile), the prototype hexosaminidase A deficiency, is characterized by progressive weakness, loss of motor skills, decreased attentiveness, and increased startle response beginning between three and six months of age with progressive evidence of neurodegeneration, including seizures, blindness, spasticity, eventual total incapacitation, and death, usually before age four years. The panel of the six most common mutations comprises: +TATC1278, +1IVC12, +1IVS9, G269S R247W and R249W. EPIDERMÓLISE BULHOSA DISTRÓFICA GENE: COL7A1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p21.3 INCIDÊNCIA: 6,5 por milhão de nascidos vivos na população dos EUA. A frequência portadora: 1/370 MODO DE HERANÇA: A epidermólise bulhosa distrófica (DEB) inclui três subtipos: DEB recessiva, tipo HallopeauSiemens (RDEB-HS); DEB recessiva, tipo não Hallopeau-Siemens (não HS RDEB) e DEB dominante (DDEB). Na RDEB-HS, a forma clássica de DEB grave, bolhas que afetam o corpo inteiro estão presentes no período neonatal. O envolvimento oral pode levar à fusão da língua no soalho da boca e diminuição progressiva do tamanho da cavidade oral. Erosões esofágicas podem levar a teias e estreitamentos que podem causar disfagia grave. Erosões corneanas podem levar à escoriação e perda da visão. A formação de bolhas nas mãos e pés seguida de escoriação funde os dedos em mãos e pés de "mitene", uma característica inconfundível deste distúrbio. O risco por toda a vida de surgir carcinoma escamocelular agressivo é superior a 90%. Em contrapartida, a formação de bolhas na não-HS RDEB é localizada nas mãos, pés, joelhos e cotovelos, com ou sem o envolvimento das áreas de flexura e do tronco, e sem a grave escoriação mutiladora observada na RDEB-HS clássica. O único gene conhecido por estar associado à DEB é o COL7A1. O sequenciamento dos exons 73, 74, e 75 de COL7A1 detecta mutações em 75% das famílias com DDEB. O sequenciamento de todos os exons que codificam detecta mutações em aproximadamente 95% dos indivíduos seja com DDEB ou com RDEB. Usando métodos como MLPA, nós analisamos deleções/ duplicações no gene COL7A1. Na DDEB, a formação de bolhas é frequentemente leve e limitada às mãos, pés, joelhos e cotovelos, contudo, a cura ocorre com escoriação. As unhas distróficas, especialmente as unhas dos dedos do pé, são comuns, podendo ser a única manifestação da DDEB. Epidermolisis bullosa GEN: COL7A1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p21.3 INCIDENCIA: 6.5/1000000 en población EEUU. La frecuencia de portadores: 1/370 HERENCIA: Hay tres subtipos: epidermolisis bullosa recesiva tipo Hallopeau-Siemens, epidermolisis bullosa recesiva tipo no-Hallopeau-Siemens y epidermolisis bullosa dominante. En la epidermolisis bullosa recesiva tipo Hallopeau-Siemens, forma clásica de epidermolisis bullosa, las ampollas están presentes desde antes del nacimiento. Es posible que se produzca la fusión entre la lengua y la parte baja de la boca ocasionando una disminución de la cavidad oral. La erosión esofágica puede causar disfagia. Las erosiones en las córneas pueden conducir a la pérdida de visión. Las ampollas en manos y pies pueden generar cicatrices que fusionan los dígitos en la parte media de las manos y pies. El riesgo de carcinoma de células escamosas está entorno al 90%. Por el contrario, en la epidermolisis bullosa recesiva tipo no-Hallopeau-Siemens las ampollas están localizadas en manos, pies, rodillas y codos, con o sin implicación de las áreas de flexión y el tronco, y sin la severidad que presenta la epidermolisis bullosa recesiva tipo Hallopeau-Siemens. En la epidermolisis bullosa dominante las ampollas son frecuentes en la mitad o límites de las manos, pies, rodillas y codos. La distrofia en las uñas, especialmente en la del dedo gordo del pie, es una característica especial de este tipo de epidermolisis bullosa. El gen implicado en los tres casos es el COL7A1. La secuenciación de los exones 73, 74 y 75 de este gen detecta el 75% de los casos de epidermolisis bullosa dominante. La secuenciación completa del gen tiene una tasa de detección del 95% de los casos de epidermolisis bullosa dominante y recesiva. Para el estudio de grandes deleciones y duplicaciones se usa la técnica de MLPA. DYSTROPHIC EPIDERMOLYSIS BULLOSA GENE: COL7A1 CHROMOSOMAL LOCATION: 3p21.3 INCIDENCE: 6.5 per million live births in the US population. The carrier frequency: 1/370 MODE OF INHERITANCE: Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) includes three subtypes: recessive DEB, HallopeauSiemens type (RDEB-HS); recessive DEB, non-Hallopeau-Siemens type (non-HS RDEB); and dominant DEB (DDEB). In RDEB-HS, the classic severe form of DEB, blisters affecting the whole body are present in the neonatal period. Oral involvement may lead to fusion of the tongue to the floor of the mouth and progressive diminution of the size of the oral cavity. Esophageal erosions can lead to webs and strictures that can cause severe dysphagia. Corneal erosions can lead to scarring and loss of vision. Blistering of the hands and feet followed by scarring fuses the digits into "mitten" hands and feet, a hallmark of this disorder. The lifetime risk of aggressive squamous cell carcinoma is over 90%. In contrast, the blistering in non-HS RDEB is localized to hands, feet, knees, and elbows with or without involvement of flexural areas and the trunk, and without the severe, mutilating scarring seen in classic RDEB-HS. The only gene known to be associated with DEB is COL7A1. Sequencing of exons 73, 74, and 75 of COL7A1 detects mutations in 75% of families with DDEB; sequencing of all coding exons detects mutations in about 95% of individuals with either DDEB or RDEB. Using methods such as MLPA, we analysed deletions/duplications in COL7A1 gene. In DDEB, blistering is often mild and limited to hands, feet, knees, and elbows, but nonetheless heals with scarring. Dystrophic nails, especially toenails, are common and may be the only manifestation of DDEB EPILEPSIA (EPILEPSIA PARCIAL AUTOSSÔMICA DOMINANTE COM CARACTERÍSTICAS AUDITIVAS) GENE: LGI1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q24 INCIDÊNCIA: desconhecida, mas provável de ser muito baixa. MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A ADPEAF é caracterizada por epilepsia relacionada com a localização, com sintomas auditivos e/ou afasia receptiva como manifestações ictais proeminentes. Os sintomas auditivos mais comuns são sons informes simples, como zunido, zumbido ou tinido. As formas menos comuns são distorções (por exemplo, mudanças de volume) ou sons complexos (por exemplo, canções ou vozes específicas), estrondo, bem como afasia receptiva. Um total de 50% dos casos de epilepsia está associado a mutações no gene LGI1. EPILEPSIA GEN: LGI1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 10q24 INCIDENCIA: desconocida pero muy baja HERENCIA: autosómica dominante Se caracteriza por cuadro de epilepsia, problemas auditivos como zumbidos, repiques, distorsión del sonido, estruendo así como afasia receptiva. El 50% de los casos de epilepsia están asociados a mutaciones en el gen LGI1. EPILEPSY (AUTOSOMAL DOMINANT PARTIAL EPILEPSY WITH AUDITORY FEATURES) GENE: LGI1 CHROMOSOMAL LOCATION: 10q24 INCIDENCE: unknown but likely to be very low MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant ADPEAF is characterized by localization-related epilepsy with auditory symptoms and/or receptive aphasia as prominent ictal manifestations. The most common auditory symptoms are simple unformed sounds such as humming, buzzing, or ringing; less common forms are distortions (e.g., volume changes) or complex sounds (e.g., specific songs or voices). EPILEPSIA GENERALIZADA COM CONVULSÕES FEBRIS PLUS GENE: GABRG2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q31.1-q33.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A epilepsia generalizada com convulsões febris plus (GEFS+) é uma síndrome de epilepsia familiar caracterizada por heterogeneidade fenotípica e genética. Já foi associada com mutações no gene da subunidade neuronal do canal de sódio dependente de voltagem (SCN1A, SCN2A, SCN1B) e nos genes dos receptores de ácido gama aminobutírico dependentes de ligante (GABRG2, GABRD). Crianças com convulsões febris, posteriormente desenvolvem epilepsia contínua com convulsões febris. Estes genes foram confirmados como tendo um papel em famílias com GEFS+ autossômica dominante. Além disso, os fenótipos dos membros afetados podem depender dos tipos e locais destas mutações gênicas. A análise de sequenciamento de GABRG2 está disponível em nosso laboratório. EPILEPSIA GENERALIZADA CON CONVULSIONES FEBRILES PLUS GEN: GABRG2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q31.1-q33.1 HERENCIA: autosómica dominante La Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles Plus (GEFSP) es una síndrome epiléptico familiar caracterizado por la heterogeneidad genética y fenotípica. Se asocia con mutaciones en los genes que codifican las subunidades de los canales de sodio neuronales regulados por voltaje (SCN1A(GEFSP1), SCN2A(GEFSP4), SCN1B(GEFSP2)) y en los genes que codifican los receptores regulados por ligando del ácido gamma aminobutírico o GABA (GABRG2(GEFSP3), GABRD) Los niños afectos presentan convulsiones febriles que posteriormente evolucionan en una epilepsia con convulsiones febriles. Se ha confirmado que estos genes presentan un papel en la herencia autosómica dominante de la GEFSP familiar. Los fenotipos de los miembros afectados pueden depender de los tipos y ubicaciones de estas mutaciones genéticas. Nuestro laboratorio dispone del análisis de secuencia del gen GABRG2. GENERALIZED EPILEPSY WITH FEBRILE SEIZURES PLUS GENE: GABRG2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 5q31.1-q33.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) is a familial epilepsy syndrome characterized by phenotypic and genetic heterogeneity. It was associated with mutations in the neuronal voltage-gated sodium channel subunit gene (SCN1A, SCN2A, SCN1B) and ligand-gated gamma aminobutyric acid receptors genes (GABRG2, GABRD). Children with febrile seizures that later develop ongoing epilepsy with a febrile seizures. These genes have been confirmed as having a role in autosomal dominant GEFS+ families. In addition, the phenotypes of the affected members may depend on the types and locations of these gene mutations. Sequencing analysis of GABRG2 is available in our laboratory. EPILEPSIA MIOCLÔNICA LIGADA A X GENE: ARX LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq21 MODO DE HERANÇA: recessiva ligada a X A epilepsia mioclônica ligada ao X com espasticidade generalizada e incapacidade intelectual (XMESID) é uma rara forma de epilepsia mioclônica recessiva ligada ao X com espasticidade e incapacidade intelectual em meninos. É encontrada hiperreflexia em mulheres portadoras. O XMESID está associado com uma mutação missense no ARX. Este distúrbio é alélico com espasmos infantis ligados a X, onde as expansões de tratos de polialanina são o defeito molecular comumente observado. As mutações de ARX são associadas com uma grande variedade de fenótipos. Os estudos funcionais no futuro podem dar uma nova luz na neurobiologia das convulsões mioclônicas e espasmos infantis. Epilepsia ligada al X GEN: ARX LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp21 HERENCIA: Recesiva ligada al X La epilepsia mioclónica ligada al X asociada a discapacidad intelectual (XMESID) es una rara enfermedad recesiva ligada al X relacionada con epilepsia mioclónica y discapacidad intelectual en los niños. XMESID se asocia con una mutación en el gen ARX. Las mutaciones de ARX se asocian con una amplia gama de fenotipos; estudios funcionales en el futuro puede aportar información sobre las convulsiones mioclónicas y espasmos infantiles. X-LINKED MYOCLONIC EPILEPSY GENE: ARX CHROMOSOMAL LOCATION: Xq21 MODE OF INHERITANCE:Recesive X linked X-linked myoclonic epilepsy with generalized spaticity and intellectual disability (XMESID) is a rare X-linked recessive myoclonic epilepsy with spasticity and intellectual disability in boys. Hyperreflexia is found in carrier women. XMESID is associated with a missense mutation in ARX. This disorder is allelic with X-linked infantile spasms where polyalanine tract expansions are the commonly observed molecular defect. Mutations of ARX are associated with a wide range of phenotypes; functional studies in the future may lend insights to the neurobiology of myoclonic seizures and infantile spasms. DISTÚRBIOS CONVULSIVOS RELACIONADOS A SCN1A GENE: SCN1A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q24 INCIDÊNCIA: 1/20.000-1/40.000 A epilepsia mioclônica grave começa ao primeiro ano de vida. O desenvolvimento é normal antes do princípio das convulsões. Os lactentes afetados desenvolvem convulsões clônicas generalizadas ou unilaterais sem sinais prodrômicos. Espasmos mioclônicos e convulsões parciais geralmente surgem posteriormente. Retardo psicomotor e outros déficits neurológicos ocorrem em crianças afetadas. A ocorrência de estado epiléptico é frequente, seja convulsivo (frequentemente febril) ou como estado de obtusão. Este último consiste nuuma deterioração da consciência, variável em intensidade, a presença de mioclonias irregulares fragmentárias e segmentárias, às vezes associada com um leve aumento no tônus muscular. Os ataques convulsivos podem iniciar ou ocorrer durante ou terminar estes estados. Eles são prolongados por várias horas ou dias. Em 2001, Claes e colegas encontraram novas mutações no gene dos canais de sódio SCN1A nas 7 probandas estudadas com epilepsia mioclônica grave na infância. Em nosso laboratório, o gene SCN1A é estudado por análise de sequenciamento. A epilepsia mioclônica grave da infância (EMGI) ou síndrome de Dravet constitui uma das formas de epilepsia mais graves da infância. Na maior parte dos casos, o quadro caracteriza-se por seu início no primeiro ano de vida, com crises febris, desenvolvimento normal prévio ao início das crises, grande variedade na fenomenologia crítica ao longo da evolução, resistência prematura ao tratamento, normalidade inicial do EEG e deterioração neurológica progressiva com ataxia e piramidalismo. A recente descrição, como provável responsável pelo processo, de uma mutação da subunidade a de um canal neuronal de sódio dependente de voltagem (SCN1A) no cromossomo 2q24 vai permitir o crivado nas fases iniciais da doença, bem como o estudo da correlação entre o fenótipo e o genótipo da síndrome. Em nosso laboratório realiza-se a sequenciação completa do gene SCN1A. Epilepsia mioclónica severa SCN1A GEN: SCN1A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2q24 INCIDENCIA: 1/20.000-1/40.000 en la población general La epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI) o síndrome de Dravet constituye una de las formas de epilepsia más graves de la infancia. En la mayor parte de los casos el cuadro se caracteriza por su inicio en el primer año de vida, con crisis febriles, desarrollo normal previo al inicio de las crisis, gran variedad en la fenomenología crítica a lo largo de la evolución, resistencia temprana al tratamiento, normalidad inicial del EEG y deterioro neurológico progresivo con ataxia y piramidalismo. La reciente descripción, como probable responsable del proceso, de una mutación de la subunidad a de un canal neuronal de sodio dependiente de voltaje (SCN1A) en el cromosoma 2q24 va a permitir el cribado en las fases iniciales de la enfermedad, así como el estudio de la correlación entre el fenotipo y el genotipo del síndrome. En nuestro laboratorio se realiza la secuenciación completa del gen SCN1A. SCN1A-RELATED SEIZURE DISORDERS GENE: SCN1A CHROMOSOMAL LOCATION: 2q24 INCIDENCE: 1/20.000-1/40.000 Severe myoclonic epilepsy begins during the first year of life. Development is normal prior to the onset of seizures. Affected infants develop either generalized or unilateral clonic seizures without prodromal signs. Myoclonic jerks and partial seizures usually appear later. Psychomotor retardation and other neurologic deficits occur in affected children. The occurrence of status epilepticus is frequent, either convulsive (often febrile), or as obtundation status. The latter consist of an impairment of consciousness, variable in intensity, the presence of fragmentary and segmental erratic myoclonias, sometimes associated with a slight increase of the muscular tone. Convulsive seizures can either initiate or occur during or terminate these status. They are prolonged for several hours or days. In 2001 Claes and colleagues found new mutations in the sodium-channel gene SCN1A in all of the studied 7 probands with severe myoclonic epilepsy in infancy. In our laboratory, SCN1A gen is studied by sequencing analysis. EPILEPSIA NOTURNA DE LÓBULO FRONTAL, AUTOSSÔMICA DOMINANTE GENE: CHRNA4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 20q13.2-q13.3 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A epilepsia noturna de lóbulo frontal autossômica dominante (ADNFLE) é caracterizada por agrupamentos de convulsões motoras noturnas, que são frequentemente estereotipadas e breves (duração de cinco segundos a cinco minutos). Elas variam de simples despertares do sono até eventos hipercinéticos dramáticos, frequentemente bizarros, com características tônicas ou distônicas. Os indivíduos afetados podem apresentar aura. A manutenção da consciência durante as convulsões é comum. Uma minoria de indivíduos apresenta convulsões durante o dia. O princípio varia desde a infância até a maioridade. Cerca de 80% dos indivíduos desenvolve ADNFLE nas primeiras duas décadas de vida, com uma idade média de dez anos. O exame neurológico é normal e o intelecto geralmente está preservado. Dentro de uma família, as manifestações do distúrbio podem variar consideravelmente. A ADNFLE é por toda a vida, mas não é progressiva. Na medida em que um individual alcança a meia idade, os ataques podem se tornar mais leves e menos frequentes. Diferentes mutações no gene que codifica a subunidade alfa-4 neuronal de receptores nicotínicos de acetilcolina (gene CHRNA4) foram relatadas como mutações causadoras da doença. EPILEPSIA NOCTURNA DEL LÓBULO FRONTAL AUTOSÓMICA DOMINANTE GEN: CHRNA4 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 20q13.2-q13.3 HERENCIA: autosómica dominante La eplilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ADNFLE) está caracterizada por breves ataques nocturnos (de cinco segundos a cinco minutos de duración). Éstos pueden variar desde simples interrupciones del sueño a dramáticos eventos hiperquinéticos con rasgos tónicos o distónicos. Los individuos afectos pueden experimentar aura. La retención de la conciencia durante los ataques también es común. Una minoría de pacientes sufren ataques diarios. La edad de aparición va desde la infancia a la edad adulta. Alrededor del 80% de los individuos afectos desarrollan la enfermedad durante las primeras dos décadas de vida. Los exámenes neurológicos son normales y las funciones intelectuales a menudo permanecen intactas. Dentro de una misma familia, las manifestaciones de le enfermedad pueden ser muy variables. ADNFLE es una enfermedad crónica en la práctica, pero no progresiva. A medida que el individuo alcanza la edad adulta, los ataques se vuelven mas suaves y menos frecuentes. Diferentes mutaciones en el gen que codifica para la subunidad alfa-4 del receptor neuronal nicotínico de acetilcolina (gen CHRNA4) han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. AUTOSOMAL DOMINANT NOCTURNAL FRONTAL LOBE EPILEPSY GENE: CHRNA4 CHROMOSOMAL LOCATION: 20q13.2-q13.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) is characterized by clusters of nocturnal motor seizures, which are often stereotyped and brief (five seconds to five minutes in duration). They vary from simple arousals from sleep to dramatic, often bizarre, hyperkinetic events with tonic or dystonic features. Affected individuals may experience aura. Retained awareness during seizures is common. A minority of individuals experience daytime seizures. Onset ranges from infancy to adulthood. About 80% of individuals develop ADNFLE in the first two decades of life, with a mean age of ten years. Neurologic examination is normal and intellect is usually preserved. Within a family, the manifestations of the disorder may vary considerably. ADNFLE is lifelong but not progressive. As an individual reaches middle age, attacks may become milder and less frequent. Different mutations in the gene encoding the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha-4 subunit (CHRNA4 gene) have been reported to be disease-causing mutations. ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL GENE: SETX, SOD1 e ANG LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34 (SETX), 21q22.1 (SOD1), 14q11.2 (ANG) MODO DE HERANÇA: autossômica dominante e recessiva A esclerose amiotrófica lateral (ALS) é uma doença neurodegenerativa progressiva envolvendo ambos os neurônios motores superiores (UMN) e os neurônios motores inferiores (LMN). Os indivíduos afetados tipicamente apresentam fraqueza assimétrica focal das extremidades, disartria e disfagia. Os indivíduos com este distúrbio perdem sua força, a capacidade de caminhar e o uso de suas mãos e braços. A respiração se torna difícil porque os músculos do sistema respiratório enfraquecem. A maioria das pessoas com esclerose amiotrófica lateral morre de insuficiência respiratória. A idade média de princípio da ALS em indivíduos sem histórico familiar conhecido é aos 56 anos e em indivíduos com mais de um membro da família afetado (ALS ou FALS familiar) é aos 46 anos de idade. Cerca de 10 por cento das pessoas com esclerose amiotrófica lateral tem uma forma familiar da condição, que é causada por uma mutação genética hereditária. Mutações nos genes ALS2, SETX, SOD1 e VAPB causam esclerose amiotrófica lateral. Variações dos genes ANG, DCTN1, NEFH, PRPH, SMN1 e SMN2 aumentam o risco do desenvolvimento de esclerose amiotrófica lateral. Cerca de 90 por cento dos casos de esclerose amiotrófica lateral é esporádico e não é hereditário. A ALS1 causada por mutações no gene SOD1 é tipicamente hereditária duma maneira autossômica dominante. A ALS2 é causada por mutações no gene ALS2 (autossômica recessiva). A ALS4 é causada por mutações no gene SETX (autossômica dominante). A ALS4 é uma forma lentamente progressiva da doença que tipicamente afeta pessoas com menos de 25 anos de idade. A ALS8 é causada por mutações no gene VAPB (autossômica dominante). ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL GENE: SOD1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 21q22.1 HERANÇA: autossômica dominante A ALS1 é causada por mutações no SOD1, que representa aproximadamente 20% de todos os casos de FALS (esclerose amiotrófica lateral familiar) e aproximadamente 3% das ALS esporádicas. ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL 4, JUVENIL (ALS4) GENE: SETX LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34 HERANÇA: autossômica dominante É uma forma de tornar a progressão da doença mais lenta que normalmente afeta indivíduos com menos de 25 anos de idade, caracterizada por fraqueza distal e atrofia muscular. A ALS4 é associada com mutações no gene SETX que codifica a proteína senataxina com um padrão autossômico dominante. ESCLEROSE AMIOTRÓFICA LATERAL FAMILIAR (FALS,ALS1) GENE: ANG LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14q11.2 HERANÇA: autossômica dominante A esclerose amiotrófica lateral familiar (FALS) representa aproximadamente 10-15% de todos os casos diagnosticados de ALS. Este gene está implicado na ocorrência de adultos com idade para FALS, de herança autossômica dominante, cujas mutações estão presentes em mais de 1% dos pacientes. Portanto, este teste é particularmente importante para pacientes com ALS que apresentaram resultado negativo para mutações de SOD1. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA GEN: SETX, SOD1 y ANG LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34 (SETX), 21q22.1 (SOD1), 14q11.2 (ANG) HERENCIA: autosómica dominante y recesiva La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las neuronas motoras superiores (UMN) e inferiores (LMN). Los individuos afectos presentan, típicamente, debilidad focal asimétrica de las extremidades, disartria y disfagia. También presentan una perdida de la capacidad de caminar, de la fuerza y el uso de las manos y los brazos. La respiración se vuelve difícil porque los músculos del sistema respiratorio se debilitan. La mayoría de las personas con esclerosis lateral amiotrófica mueren de insuficiencia respiratoria. La edad de inicio de ALS es de aproximadamente 56 años en los individuos sin historia familiar conocida y de 46 años en individuos con más de un miembro de la familia afectado (ALS familiar o FALS). Aproximadamente un 10% de las personas afectadas de Esclerosis Lateral Amiotrófica tienen una condición familiar, que es causada por una mutación heredada. Mutaciones en los genes ALS2,SETX, SOD1 y VAPB causan la Esclerosis Lateral Amiotrófica. Variaciones en los genes ANG, DCTN1, NEFH, PRPH, SMN1 y SMN2 incrementa el riesgo de desarrollar dicha enfermedad. Cerca del 90 % de los casos de Esclerosis Lateral Amiotrófica son esporádicos y no hereditarios. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA GEN: SOD1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:21q22.1 HERENCIA: autosómica dominante ALS1 está causada por mutaciones en SOD1, que representan aproximadamente el 20% de todos los casos de FALS(Esclerosis Lateral Amiotrófica Familiar) y de aproximadamente el 3% de la ALS esporádica. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA 4, Juvenil (ALS4) GEN: SETX LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34 HERENCIA: autosómica dominante Es una forma de progresión lenta de la enfermedad que normalmente afecta a personas menores de 25 años, caracterizado por debilidad distal y atrofia muscular. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA FAMILIAR, (FALS, ALS1) GEN: ANG LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:14q11.2 HERENCIA: autosómica dominante. La esclerosis lateral amiotrófica Familiar (FALS) representa aproximadamente el 10-15% de todos los casos diagnosticados de ALS. Este gen está implicado en la aparición de FALS en edades adultas, de herencia autosómica dominante, cuyas mutaciones están presentes en más de un 1% de los pacientes afectos. Por lo tanto, esta prueba es especialmente importante para los pacientes de ALS que se han presentado resultados negativos para las mutaciones SOD1. AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS GENE: SETX, SOD1 y ANG CHROMOSOMAL LOCALITATION: 9q34 (SETX), 21q22.1 (SOD1), 14q11.2 (ANG) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant and recessive Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease involving both the upper motor neurons (UMN) and lower motor neurons (LMN). Affected individuals typically present with asymmetric focal weakness of the extremities, dysarthria and dysphagia. Individuals with this disorder lose their strength, the ability to walk, and use of their hands and arms. Breathing becomes difficult because the muscles of the respiratory system weaken. Most people with amyotrophic lateral sclerosis die from respiratory failure. The mean age of onset of ALS in individuals with no known family history is 56 years and in individuals with more than one affected family member (familial ALS or FALS) is age 46 years. About 10 percent of people with amyotrophic lateral sclerosis have a familial form of the condition, which is caused by an inherited genetic mutation. Mutations in the ALS2,SETX, SOD1 and VAPB genes cause amyotrophic lateral sclerosis. Variations of the ANG, DCTN1, NEFH, PRPH, SMN1 and SMN2 genes increase the risk of developing amyotrophic lateral sclerosis. About 90 percent of amyotrophic lateral sclerosis cases are sporadic and are not inherited. ALS1 caused by mutations in the SOD1 gene is typically inherited in an autosomal dominant manner. ALS2 caused by mutations in the ALS2 gene (autosomal recessive). ALS4 caused by mutations in the SETX gene (autosomal dominant). ALS4 is a slowly progressive form of the disease that typically affects people under age 25. ALS8 caused by mutations in the VAPB (autosomal dominant). AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS GEN: SOD1 CHROMOSOME LOCATION: 21q22.1 INHERITANCE: Autosomal dominant ALS1 is caused by mutations in SOD1, which represent approximately 20% of all cases of FALS (Familiar amyotrophic lateral sclerosis) and approximately 3% of sporadic ALS. AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS 4,JUVENILE (ALS4) GEN: SETX CHROMOSOME LOCATION: 9q34 INHERITANCE: Autosomal dominant It is a way to slow progression of the disease that usually affects individuals younger than 25 years, characterized by distal weakness and muscle atrophy. ALS4 is associated with mutations in the SETX gene that encodes the protein senataxin with an autosomal dominant pattern. FAMILIAR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (FALS,ALS1) GEN: ANG CHROMOSOME LOCATION: 14q11.2 INHERITANCE: Autosomal dominant. Familiar amyotrophic lateral sclerosis (FALS) represents approximately 10-15% of all diagnosed cases of ALS. This gene is implicated in the occurrence of fals-aged adults, autosomal dominant inheritance, whose mutations are present in more than 1% of the patients. Therefore, this test is particularly important for ALS patients who have tested negative for SOD1 mutations. ESCLEROSE TUBEROSA GENE: TSC1 e TSC2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34 (TSC1) e 16p13.3 (TSC2) MODO DE HERANÇA: autossômica dominante O complexo de esclerose tuberosa (TSC) envolve anormalidades da pele (máculas hipomelanóticas, angiofibromas faciais, placas de chagrém, placas faciais fibrosas, fibromas ungueais), cérebro (tubérculos corticais, nódulos subependimais, convulsões, retardo mental/ desenvolvimento tardio), rim (angiomiolipomas, cistos) e coração (rabdomiomas, arritmias). Dois terços dos indivíduos com TSC apresentam uma de novo mutação. Nosso laboratório oferece sequenciamento das regiões inteiras de codificação para TSC1 e TSC2, o que produz uma taxa de detecção de aproximadamente 80%, e para MLPA para detectar deleções/ duplicações de um ou mais exons dos genes TSC1/TSC2. Esclerosis tuberosa GENES: TSC1 y TSC2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34 (TSC1) y 16p13.3 (TSC2) HERENCIA: autosómica dominante La esclerosis tuberosa se caracteriza por alteraciones en la piel (mácula hipomelanótica, angifibroma facial, placas faciales fibrosas), cerebro (nódulos subependimales, apoplejía, retraso en el desarrollo y mental), riñón (angiomiolipomas, quistes) y corazón (rabdomiomas y arritmias). Dos tercios de los individuos con TSC tienen una mutación de novo. La distribución de mutaciones es del alrededor del 30% para el TSC1 y del 50% para TSC2 para los casos familiares y del 15% y 70% para casos simples. Un pequeño porcentaje de casos presentan grandes deleciones, bien parciales del gen, bien completos, como en el caso de Síndrome de genes contiguos. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa de ambos genes del 80% aproximadamente. También está disponible el estudio de grandes deleciones/duplicaciones para TSC1 y TSC2. TUBEROUS SCLEROSIS GENE: TSC1 and TSC2 CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34 (TSC1) and 16p13.3 (TSC2) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Tuberous sclerosis complex (TSC) involves abnormalities of the skin (hypomelanotic macules, facial angiofibromas, shagreen patches, fibrous facial plaques, ungual fibromas), brain (cortical tubers, subependymal nodules, seizures, mental retardation/developmental delay), kidney (angiomyolipomas, cysts), and heart (rhabdomyomas, arrhythmias). Two-thirds of individuals with TSC have a di-novo mutation. Our laboratory offers sequencing of the entire coding regions for TSC1 and TSC2 , which yields a detection rate of approximately 80%, and MLPA to detect deletions/duplications of one or more exons of the TSC1/TSC2 genes. PROTROMBINA GENE DA PROTROMBINA: F2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p11-q12 INCIDÊNCIA: 1-2% da população caucasiana MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A protrombina é o precursor da trombina (a forma ativada do fator II) na cascata da coagulação. Uma mutação no gene para protrombina causa uma elevação do nível de protrombina funcional no plasma, que está associada com um risco mais elevado para trombose. As pessoas que estão em risco de ser portadoras da mutação da protrombina são aquelas com um histórico familiar de ataque vascular cerebral de princípio precoce, trombose venosa profunda, tromboembolismo, gravidez associada com trombose/ embolia, hiperhomocistinemia e aborto múltiplo. Os indivíduos com a mutação estão em risco mais elevado de trombose em caso de uso de anticoncepcional oral, de trauma e de cirurgia. A análise direta do DNA das mutações do Fator V (vide acima) e da protrombina está agora recomendada para todos os pacientes em risco por causa da importância da terapia e profilaxia antitrombótica. Factor II GEN: F2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11p11-q12 INCIDENCIA: 1-2% de la población caucásica HERENCIA: autosómica dominante La protombina es el precursor de la trombina (la forma activa del factor II) en la cascada de coagulación. Una mutación en el gen de la protombina produce una elevación de los niveles de protombina funcional en plasma, lo que se asocia con un incremento en el riesgo de trombosis. Las personas con riesgo de portar la mutación en el gen de la protombina son aquellas que tienen una historia familiar de temprana aparición de ataque, trombosis en las venas, tromboembolismo, hiperhomocistinemia y abortos múltiples, además el riesgo de trombosis aumenta con el uso de anticonceptivos orales, golpes o cirugía. Se recomienda realizar conjuntamente el estudio del factor II y V en los pacientes con alto riesgo para comenzar lo antes posible el tratamiento antitrombótico. PROTHROMBIN PROTHROMBIN GENE: F2 CHROMOSOMAL LOCATION: 11p11-q12 INCIDENCE: 1-2% of the Caucasian population MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Prothrombin is the precursor of thrombin (the activated form of factor II) in the clotting cascade. A mutation in the gene for prothrombin causes an elevation of the level of functional prothrombin in plasma, which is associated with an increased risk of thrombosis. Persons who are at risk to carry the prothrombin mutation are those with a family history of early onset stroke, deep vein thrombosis, thromboembolism, pregnancy associated with thrombosis/embolism, hyperhomocystinemia, and multiple miscarriage. Individuals with the mutation are at increased risk of thrombosis in the setting of oral contraceptive use, trauma, and surgery. Direct DNA analysis of the Factor V (see above) and prothrombin mutations are now recommended for at-risk patients because of the importance of therapy and antithrombotic prophylaxis. FATOR VON WILLEBRAND GENE: vWF LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p13.2 INCIDÊNCIA: 1/100 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante e tipo 3: autossômica recessive. A vWD é a anormalidade hereditária da coagulação mais comum descrita em humanos, embora possa também ser adquirida como resultado de outras condições médicas. Existem quatro tipos hereditários de vWD descritos - tipo 1, tipo 2, tipo 3 e tipo plaquetário. A vWD tipo 1 (60-80% de todos os casos de vWD) é um defeito quantitativo, mas não pode apresentar coagulação evidentemente prejudicada, sendo que a maioria dos pacientes geralmente acaba levando uma vida quase normal. A vWD tipo 2 (20-30%) é um defeito qualitativo e a tendência de hemorragia pode variar entre indivíduos. Existem níveis normais de vWF, mas os multímeros são estruturalmente anormais ou os subgrupos de grandes ou pequenos multímeros estão ausentes. O tipo 3 é a forma mais grave de vWD (homozigótico para o gene defeituoso) e o indivíduo pode apresentar hemorragia grave das mucosas, nenhum antígeno de vwf detectável, podendo ter fator VIII suficientemente baixo para apresentar hemartroses ocasionais (hemorragia da articulação), como em casos de hemofilia leve. A vWD tipo plaquetária é um tipo autossômico dominante de vWD causado por ganho de mutações funcionais do receptor vWF em plaquetas. Especificamente, a cadeia alfa do receptor da glicoproteína Ib (GPIb). Nosso laboratório oferece o sequenciamento dos exons 3-19. Outros seqüenciamentos de exons estão disponíveis mediante pedido. Factor von Willebrand GEN: vWF LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12p13.2 INCIDENCIA: 1/100 HERENCIA: Tipos 1, 2 plaquetario: autosómica dominante, tipo 3: autosómica recesiva. El factor von Willebrand es la alteración hereditaria de la coagulación más común descrita en humanos, aunque puede ser adquirida como resultado de otras condiciones médicas. Hay cuatro tipos, el tipo 1 que representa 60-80% de los casos de von Willebrand, es un defecto cuantitativo no teniendo claro el alcance de la enfermedad, el tipo 2 en el 2030% es un defecto cualitativo y la tendencia a sangrar varía de un individuo a otro. El tipo 3 es la forma más severa con sangrado severo de la mucosa. No se detecta antígeno vWF y puede aparecer con valores muy bajos de factor VIII. El tipo plaquetario está producido por ganancia de función de los receptores vWF. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación de los exones del 3 al 19 en un primer screening. Otros exones pueden secuenciarse bajo petición expresa. VON WILLEBRAND FACTOR GENE: vWF CHROMOSOMAL LOCATION: 12p13.2 INCIDENCE: 1/100 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant and type 3: autosomal recessive. vWD is the most common hereditary coagulation abnormality described in humans, although it can also be acquired as a result of other medical conditions. There are four hereditary types of vWD described - type 1, type 2, type 3, and platelet-type. Type 1 vWD (60-80% of all vWD cases) is a quantitative defect but may not have clearly impaired clotting, most patients usually end up leading a nearly normal life. Type 2 vWD (20-30%) is a qualitative defect and the bleeding tendency can vary between individuals. There are normal levels of vWF, but the multimers are structurally abnormal, or subgroups of large or small multimers are absent. Type 3 is the most severe form of vWD (homozygous for the defective gene) and may have severe mucosal bleeding, no detectable vWF antigen, and may have sufficiently low factor VIII that they have occasional hemarthoses (joint bleeding), as in cases of mild hemophilia. Platelet-type vWD is an autosomal dominant type of vWD caused by gain of function mutations of the vWF receptor on platelets; specifically, the alpha chain of the glycoprotein Ib receptor (GPIb). Our lab offers sequencing of exons 3-19 . Other exons sequencing are available under request. INSUFICIÊNCIA OVARIANA PREMATURA (POF) GENES: FMR1, BMP15, FMR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq27.3 (FMR1), Xp11.2 (BMP15), Xq28 (FMR2) MODO DE HERANÇA: ligada ao X dominante A insuficiência ovariana prematura (POF) é claramente um distúrbio heterogêneo em que uma amenorreia secundária associada com níveis elevados de gonadotrofinas séricas ocorre bem antes da idade dos 40 anos. A insuficiência ovariana prematura é normalmente idiopática, mas ocasionalmente pode ser devido a um distúrbio genético que está associado com a atresia rápida de folículos, como variantes de Turner ou com formação de um pequeno número de folículos, como na galactosemia. A destruição de células germinativas nas fases pré- ou pós-puberdade por infecções virais, drogas (tabagismo, drogas antitumorais) ou radiação também pode ser responsável. A auto-imunidade parece ser a base da POF em pacientes com anticorpos anti-ovarianos, na doença de Addison e na miastenia grave. Nosso laboratório oferece o estudo dos três genes conhecidos relacionados à POF, o FMR1 (consulte também a síndrome do X frágil), o BMP15 (consulte também a síndrome da hiperestimulação ovariana e a síndrome do ovário policístico) e o FMR2 (estudo de deleções). FALLO OVÁRICO PREMATURO GENES: FMR1, BMP15, FMR2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq27.3 (FMR1), Xp11.2 (BMP15), Xq28 (FMR2) HERENCIA: Ligada al X dominante El fallo ovárico prematuro (POF) es claramente un desorden heterogéneo, caracterizado por amenorrea secundaria acompañada de elevados niveles de gonadotropinas que aparecen en mujeres por debajo de los 40 años. Este desorden se presenta a menudo con carácter idiopático, pero en ocasiones tiene causa genética asociada a una atresia folicular, como ocurre en las variantes de Turner, o a la formación de un pequeño número de estos folículos, como en la galactosemia.La destrucción de células germinales en la etapa pre- o pospuberal por infecciones virales, drogas (tabaco) o fármacos (antitumorales) o por radiación también puede ser la responsable del fallo ovárico. La autoinmunidad parece ser la base del fallo ovárico en pacientes con anticuerpos antiováricos, en la emfermedad de Addison o en la miastenia grave. Nuestro laboratorio ofrece el estudio de los tres genes relacionados con el fallo ovárico prematuro que se conocen, a saber, los genes FMR1 (ver también síndrome de X-frágil), BMP15 (ver también síndrome de hiperestimulación ovárica y síndrome del ovario poliquístico) y FMR2 (estudio de deleciones). PREMATURE OVARIAN FAILURE (POF) GENES: FMR1, BMP15, FMR2 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq27.3 (FMR1), Xp11.2 (BMP15), Xq28 (FMR2) MODE OF INHERITANCE: X-linked dominant Premature ovarian failure (POF) is clearly a heterogeneous disorder in which secondary amenorrhea associated with elevated levels of serum gonadotropins occurs long before the age of 40 years. Premature ovarian failure is usually idiopathic but occasionally can be due to a genetic disorder that is associated with rapid atresia of follicles, such as Turner variants or with formation of a small number of follicles, as in galactosemia. Destruction of germ cells in pre- or postpubertal stages by viral infections, drugs (cigarette smoking, antitumor drugs), or radiation can also be responsible. Autoimmunity appears to be the basis of POF in patients with antiovarian antibodies, in Addison disease and in myasthenia gravis. Our laboratory offers the study of the three known POF-related genes, FMR1 (see also Xfragile syndrome), BMP15 (see also ovarian hyperstimulation syndrome and polycystic ovary syndrome) and FMR2 (study of deletions). DOENÇA DE FARBER GENE: ASAH1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8p22-p21.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A lipogranulomatose de Farber é uma condição hereditária rara envolvendo o quebra e uso de gorduras no corpo (metabolismo lipídico). Em indivíduos afetados, quantidades prejudiciais de lipídios se acumulam em células e tecidos por todo o organismo, particularmente em volta das articulações. Três sinais clássicos são observados com a lipogranulomatose de Farber: voz rouca, pequenas porções de gordura debaixo da pele e em outros tecidos (lipogranulomas) e articulações inchadas e doloridas. Outros problemas que podem ocorrer incluem dificuldade respiratória, hepatoesplenomegalia e retardo mental. Mutações no gene ASAH1 causam lipogranulomatose de Farber. O gene ASAH1 fornece instruções para fazer uma enzima chamada ceramidase ácida. Esta enzima é encontrada nos lisossomos. O acúmulo de ceramida na lipogranulomatose de Farber resulta duma incapacidade de quebrar ceramidas nos lisossomos. Mutações no gene ASAH1 levam a uma escassez de ceramidase ácida funcional, o que previne os lisossomos de quebrar as ceramidas corretamente. Sem a atividade da ceramidase ácida, as ceramidas podem se acumular nos lisossomos de células e tecidos no pulmão, fígado, cólon, músculos usados para movimento (músculos esqueléticos), cartilagem e osso. Este acúmulo causa os sinais e sintomas da lipogranulomatose de Farber e a gravidade da doença depende da quantidade de acúmulo de ceramidas. Farber, Enfermedad de GEN: ASAH1 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 8p22-p21.3 HERENCIA: autosómica recesiva Los individuos afectados por la enfermedad de Farber (lipogranulomatosis de Farber) acumulan cantidades dañinas de lípidos en las células y tejidos de todo el cuerpo, en particular alrededor de las uniones. Se caracteriza por la tríada: nódulos subcutáneos, artritis y afectación laríngea. Está causada por mutaciones en el gen ASAH1. Dicho gen codifica la enzima ceramidasa ácida que se encuentra en los lisosomas Mutaciones en dicho gen provocan un déficit de esta ceramidasa ácida, lo cual impide a los lisosomas degradar la ceramida correctamente. Esta ceramida se acumulara en los lisosomas de las células y de los tejidos del pulmón, hígado, colon, músculos esqueléticos, cartílago, y hueso. La severidad de la enfermedad depende de la cantidad de acumulación de ceramida. FARBER, DISEASE GENE: ASAH1 CHROMOSOMAL LOCATION: 8p22-p21.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Farber lipogranulomatosis is a rare inherited condition involving the breakdown and use of fats in the body (lipid metabolism). In affected individuals, harmful amounts of lipids accumulate in cells and tissues throughout the body, particularly around the joints. Three classic signs are seen with Farber lipogranulomatosis: a hoarse voice, small lumps of fat under the skin and in other tissues (lipogranulomas), and swollen and painful joints. Other problems that can occur include difficulty breathing, hepatosplenomegaly, and mental retardation. Mutations in the ASAH1 gene cause Farber lipogranulomatosis. The ASAH1 gene provides instructions for making an enzyme called acid ceramidase. This enzyme is found in the lysosomes. The ceramide accumulation in Farber lipogranulomatosis results from an inability to break down ceramides in the lysosomes. Mutations in the ASAH1 gene lead to a shortage of functional acid ceramidase, which prevents lysosomes from breaking down ceramides properly. Without the activity of acid ceramidase, ceramides can build up in the lysosomes of cells and tissues in the lung, liver, colon, muscles used for movement (skeletal muscles), cartilage, and bone. This buildup causes the signs and symptoms of Farber lipogranulomatosis, and the severity of the disease depends on the amount of ceramide accumulation. FENILCETONÚRIA GENE: Fenilalanina hidroxilase (PAH) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12q FREQUËNCIA PORTADORA: 1 em 50 caucasianos MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A fenilcetonúria (PKU) é causada por uma deficiência em fenilalanina hidroxilase (PAH) que resulta em intolerância ao insumo na dieta do aminoácido essencial fenilalanina. Sem restrição dietética de fenilalanina, a maioria das crianças com PKU desenvolvem retardo mental profundo e irreversível. Existem quatro pontos ativos (hot spots) no gene da fenilalanina hidroxilase que são responsáveis por aproximadamente 30% de todos os alelos mutantes. Nosso laboratório oferece provas moleculares diretas para estes quatro pontos ativos, inclusive o sequenciamento dos exons 7, 8, 11 e 12. A análise direta do DNA do gene da fenilalanina hidroxilase está disponível para a identificação de portadores para pessoas com um histórico familiar de PKU, após identificação de mutação na probanda. Além disso, o diagnóstico pré-natal está disponível depois de terem sido identificadas mutações de PKU na família. Queira observar que ao ser testada uma pessoa que não possui um histórico familiar de PKU não muda significativamente o risco de ser um portador da condição. Fenilcetonuria GEN: Fenilalanina hidroxilasa (PAH) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12q INCIDENCIA: frecuencia de portadores 1:50 HERENCIA: autosómica recesiva La fenilcetonuria está causada por la deficiencia de la hidroxilasa fenilalanina que produce una intolerancia en la ingesta de fenilalanina. Sin restricción en la dieta de fenilalanina, muchos niños con fenilcetonuria desarrollan profundo e irreversible retraso mental. El 30% de los casos se produce por 4 mutaciones detectadas en los exones 7, 8, 11 y 12 del gen PAH. PHENYLKETONURIA GENE: phenylalanine hydroxylase (PAH) CHROMOSOMAL LOCATION: 12q CARRIER FREQUENCY: 1 in 50 Caucasians MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Phenylketonuria (PKU) is caused by a deficiency in phenyalanine hydroxylase (PAH) which results in intolerance to the dietary intake of the essential amino acid phenylalanine. Without dietary restriction of phenylalanine, most children with PKU develop profound and irreversible mental retardation. There are four hot spots in the phenylalanine hydroxylase gene account for approximately 30% of all mutant alleles. Our laboratory offers direct molecular testing for these four hot spots, including 7, 8 11 and 12 exons sequencing. Direct DNA analysis of the phenylalanine hydroxylase gene is available for the identification of carriers for persons with a family history of PKU, following mutation identification in the proband. Furthermore, prenatal diagnosis is available when the PKU mutations have been identified in the family. Please note that testing a person who does not have a family history of PKU does not significantly change the risk to be a carrier of the condition. FIBROSE CÍSTICA GENE: CFTR (regulador de condutância transmembrana de fibrose cística) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q31 FREQUËNCIA PORTADORA: 1 em 25 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A fibrose cística afeta o epitélio do trato respiratório, pâncreas exócrino, intestino, trato genital masculino, sistema hepatobiliar e glândulas sudoríparas exócrinas, resultando em doença multissistêmica complexa. A doença pulmonar é a causa principal de morbidez e mortalidade na CF. A maioria dos casos de fibrose cística tem uma mutação demonstrável no gene CFTR. Especificamente, nosso painel de 32 mutações detecta até 90% das mutações na população européia. Além disso, nós agora estudamos a sequência completa do gene CFTR. As taxas de detecção para indivíduos de outras etnicidades variam. A análise direta do DNA do gene da fibrose cística é recomendada para a confirmação de um diagnóstico num paciente com ou sem um histórico familiar de CF. O diagnóstico pré-natal está disponível para uma família com um caso confirmado de fibrose cística, ou quando existir uma suspeita de que o feto está afetado (ou seja, intestino ecogênico). Além disso, a Academia americana de obstetrícia e ginecologia (American College of Obstetrics & Gynecology ou ACOG) recomenda a triagem de portador de CF para todos os casais em que pelo menos uma das pessoas é caucasiana. A triagem de portador de fibrose cística também deve estar disponível para os casais de outras origens étnicas. Fibrosis quística GEN: CFTR (regulador transmembrana de la fibrosis quística) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q31 INCIDENCIA: portadores 1:25 MODO DE HERENCIA: Autosómica recesiva La fibrosis quística afecta al epitelio del aparato respiratorio, páncreas, intestino, testículos, sistema hepatobiliar, glándulas exocrinas resultando una enfermedad multisistémica. La mayor causa de muerte en enfermos de fibrosis quística es por enfermedad pulmonar. La mayoría de los casos tienen una mutación en el gen CFTR. Específicamente, nuestro panel de 32 mutaciones detecta más del 90% de mutaciones en la población europea. Ahora, además completamos el estudio con la secuenciación completa del gen CFTR. El índice de detección varía en otras razas. El análisis directo de DNA del gen de fibrosis quística se recomienda para la confirmación del diagnóstico de un paciente con o sin precedentes familiares. El diagnóstico prenatal es posible para familias con casos confirmados de fibrosis, o cuando hay sospecha de que el feto esté afectado (por ejemplo; intestino ecogénico). Además, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) recomienda a los portadores de FQ un screening con todas sus parejas cuando al menos uno de ellos sea caucásico. Se puede realizar para personas de otras razas. CYSTIC FIBROSIS GENE: CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) CHROMOSOMAL LOCATION: 7q31 CARRIER FREQUENCY: 1 in 25 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Cystic fibrosis affects epithelia of the respiratory tract, exocrine pancreas, intestine, male genital tract, hepatobiliary system, and exocrine sweat glands, resulting in complex multisystem disease. Pulmonary disease is the major cause of morbidity and mortality in CF. The majority of cases of cystic fibrosis have a demonstrable mutation in the CFTR gene. Specifically, our panel of 32 mutations detects up to 90% of mutations in the European population. Moreover, we now study the complete sequence of CFTR gen. Detection rates for individuals of other ethnicities vary. Direct DNA analysis of the cystic fibrosis gene is recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family history of CF. Prenatal diagnosis is available for a family with a confirmed case of cystic fibrosis, or when there is a suspicion that the fetus is affected (i.e. echogenic bowel). In addition, the American College of Obstetrics & Gynecology (ACOG) recommends CF carrier screening to all couples in which at least one person is Caucasian. Cystic fibrosis carrier screening should also be available to couples of other ethnic backgrounds. FEBRE MEDITERRÂNEA FAMILIAL GENE: MEFV LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16p13.3 FREQUËNCIA PORTADORA: 1 em 7 (armênio, turco, árabe), 1 em 28 (judeu sefardim) MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A febre mediterrânea familiar (FMF) é um distúrbio genético caracterizado por curtos surtos recorrentes de febre, acompanhados de dor no abdômen, tórax ou articulações, e um eritema semelhante à erisipela. As doze mutações mais comuns relatadas como causadoras de FMF e um polimorfismo/ mutação são responsáveis por aproximadamente 85% dos alelos anormais em populações de armênios, judeus sefardim, árabes, ou turcos. A análise do DNA é recomendada para pacientes que apresentam sinais ou sintomas sugestivos deste distúrbio para confirmar o diagnóstico clínico. A análise direta do DNA do gene da doença de FMF também está recomendada para a triagem de portador de casais em que pelo menos uma das pessoas está em alto risco. O sequenciamento dos exons 2, 3, 5 e 10 do gene da FMF está disponível e detecta uma estimativa de 97% de todas as mutações conhecidas. Fiebre mediterránea familiar GEN: MEFV (Pyrin) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16p13.3 INCIDENCIA: portadores 1:7 (armenios, turcos y árabes); 1:28 (Sefarditas) HERENCIA: Autosómica recesiva La fiebre mediterránea (FMF) es una enfermedad genética que se caracteriza por ataques cortos y repetidos de fiebre, acompañados de dolor abdominal, pecho, articulaciones y erupciones como eritemas. Las 12 principales mutaciones que causan la FMF y un polimorfismo/mutación aparecen aproximadamente en el 85% de armenios, sefardíes, árabes o turcos. El análisis de DNA se recomienda en pacientes con síntomas de esta enfermedad para confirmar el diagnóstico. Incluso se recomienda el análisis de DNA en posibles portadores en parejas en las que al menos uno de ellos tenga gran riesgo. Podemos secuenciar los exones 2, 3, 5 y 10 del gen FMF y detectar con una estimación del 97% todas las mutaciones conocidas. FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER GENE: MEFV CHROMOSOMAL LOCATION: 16p13.3 CARRIER FREQUENCY: 1 in 7 (Armenian, Turkish, Arabic); 1 in 28 (Sephardic Jewish) MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Familial Mediterranean Fever (FMF) is a genetic disorder characterized by short, recurrent bouts of fever, accompanied by pain in the abdomen, chest, or joints, and an erysipelas-like erythema. The twelve most common mutations reported to cause FMF and one polymorphism/mutation account for approximately 85% of abnormal alleles in Armenian, Sephardic Jewish, Arabic, or Turkish populations. DNA analysis is recommended for patients who have signs or symptoms suggestive of this disorder to confirm the clinical diagnosis. Direct DNA analysis of the FMF disease gene is also recommended for carrier screening of couples in which at least one person is at high risk. Sequencing of exons 2, 3, 5, and 10 of the FMF gene is available and detects an estimated 97% of all known mutations. Febre Familiar da Hibérnia (TRAPS) GENE: TNFRSF1A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p13,2 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Este distúrbio normalmente se apresenta na infância e é caracterizado por febres periódicas que duram desde alguns dias até várias semanas, sintomas abdominais (dor, diarreia/ constipação, ocasionalmente peritonite), pleurite, artralgia, mialgia, conjuntivite/ edema periorbital e lesões cutâneas eritematosas dolorosas e migratórias. Os pacientes com febre familiar da Hibérnia geralmente não respondem ao tratamento com colchicina, embora tenha sido relatado alívio com tratamento corticosteróide. Fiebre Periódica (TRAPS) GEN:TNFRSF1A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:12p13.2 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) es una enfermedad que se engloba dentro de los síndromes hereditarios de fiebre periódica, los cuales constituyen a su vez el principal subgrupo dentro de las enfermedades autoinflamatorias sistémicas. El TRAPS se caracteriza por episodios inflamatorios prolongados, recurrentes, en los que se objetiva fiebre y parámetros analíticos inflamatorios elevados que pueden acompañarse de clínica articular, cutánea, ocular y abdominal. TRAPS (Familial Hibernian Fever) GENE: TNFRSF1A CHROMOSOMAL LOCATION: 12p13,2 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant This disorder usually presents in childhood and is characterized by periodic fevers that last from a few days to several weeks, abdominal symptoms (pain, diarrhea/constipation, occasionally peritonitis), pleuritis, arthralgia, myalgia, conjunctivitis/periorbital edema, and tender, migratory, erythematous skin lesions. Patients with TRAPS generally do not respond to treatment with colchicine, although relief with corticosteroid treatment has been reported. SÍNDROME DE FUHRMANN GENE: WNT7A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p25 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Esta síndrome é caracterizada por aplasia ou hipoplasia fibular, arqueamento femoral e poli-, sin- e oligodactilia. A maioria dos pacientes apresenta também hipoplasia da pélvis, bem como anormalidades digitais variáveis e unhas ausentes e/ou displásicas. Em alguns casos está presente deslocamento congênito dos quadris, ausência ou coalescência de ossos tarsianos, ausência de vários metatarsianos, hipoplasia de dedos e unhas da mão e polidactilia pós-axial. É causada por mutações no gene WNT7A, que é crucial no desenvolvimento dos membros. SÍNDROME DE FUHRMANN GEN: WNT7A LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 3p25 HERENCIA: autosómica recesiva Este síndrome se caracteriza principalmente por curvatura femoral, aplasia o hipoplasia de los peronés y poli-, oligo- y sindactilia. La mayoría de los pacientes tenían también una pelvis hipoplásica, con dedos y uñas también hipoplásicos. En algunos casos se presenta dislocación congénita de la cadera, ausencia o fusión de los tarsos, ausencia de varios metatarsos e hipoplasia y aplasia de los dedos de los pies. El síndrome está provocado por mutaciones en el gen WNT7A, que desarrolla un importante papel en el desarrollo de las extremidades. FUHRMANN SYNDROME GENE:WNT7A CHROMOSOMAL LOCALITATION: 3p25 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive This syndrome is characterized by fibular aplasia or hypoplasia, femoral bowing and poly-, syn-, and oligodactyly. Most patients also present hypoplasia of pelvis, as well as variable digital abnormalities, as well as absent/dysplastic nails. In some cases congenital dislocation of hips, absence or coalescence of tarsal bones, absence of various metatarsals, hypoplasia of fingers and fingernails, and postaxial polydactyly, are present. It is caused by mutations in the WNT7A gene, which is crucial for limb development. FATOR V LEIDEN GENE: FV LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21-25 INCIDÊNCIA: 2-8% da população caucasiana MODO DE HERANÇA: autossômica dominante O distúrbio hereditário da coagulação mais comum se deve a uma mutação específica no gene para o fator V chamada de mutação de Leiden (Arg506Gln). As pessoas que são heterozigotas para a mutação de Leiden têm um risco 7 vezes mais elevado para trombose e aqueles que são homozigotas tem um risco 80 vezes mais elevado para trombose. As pessoas que estão em risco de ser portadoras da mutação do fator V são aquelas com um histórico familiar de ataque vascular cerebral de princípio precoce, trombose venosa profunda, tromboembolismo, gravidez associada com trombose/ embolia, hiperhomocistinemia e aborto múltiplo. Os indivíduos com a mutação estão em risco mais elevado de trombose em caso de uso de anticoncepcional oral, de trauma e de cirurgia. A análise direta do DNA das mutações do Fator V e da protrombina (vide acima) está agora recomendada para todos os pacientes em risco por causa da importância da terapia e profilaxia antitrombótica. Factor V Leiden GEN: FV LOCALIZACÍON CROMOSÓMICA: 1q21-25 INCIDENCIA: 2-8% de la población caucásica HERENCIA: autosómica dominante La principal enfermedad hereditaria de coagulación se debe a una mutación específica en el gen del factor V llamado mutación de Leiden (Arg506Gln). Las personas heterocigóticas para la mutación de Leiden tienen 7 veces más riesgo de sufrir trombosis que las personas sanas y las homocigóticas, 80 veces más. Las personas en riesgo de portar la mutación en el factor V son las que tienen historial familiar con diagnóstico temprano, sufren trombosis en vena, trombo embolismos, embolias o trombosis en el embarazo, hiperhomocistenemia y aborto múltiple. Individuos con la mutación incrementan el riesgo de trombosis con el uso de píldoras anticonceptivas, traumas y cirugías. Se recomienda el análisis directo de DNA de las mutaciones del Factor V y la protrombina en pacientes en riesgo debido a la importancia de la terapia y la profilaxis antitrombótica. FACTOR V LEIDEN GENE: FV CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21-25 INCIDENCE: 2-8% of the Caucasian population MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The most common hereditary blood clotting disorder is due to a specific mutation in the gene for factor V called the Leiden mutation (Arg506Gln). Persons who are heterozygous for the Leiden mutation have a 7-fold increased risk for thrombosis, and those who are homozygous have an 80-fold increased risk for thrombosis. Persons who are at risk to carry the factor V mutation are those with a family history of early onset stroke, deep vein thrombosis, thromboembolism, pregnancy associated with thrombosis/embolism, hyperhomocystinemia, and multiple miscarriage. Individuals with the mutation are at increased risk of thrombosis in the setting of oral contraceptive use, trauma, and surgery. Direct DNA analysis of the Factor V and prothrombin (see below) mutations are now recommended for at-risk patients because of the importance of therapy and antithrombotic prophylaxis. GALACTOSEMIA GENE: GALT LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9p13 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A galactosemia é um distúrbio do metabolismo da galactose que pode resultar em complicações com risco de morte, inclusive problemas de alimentação, desenvolvimento insuficiente, dano hepatocelular, hemorragia e sepse em crianças sem tratamento. Se for fornecida uma dieta com restrição de lactose/ galactose durante os primeiros dez dias de vida, os sintomas neonatais somem rapidamente e as complicações de insuficiência hepática, sepse, morte neonatal e retardo mental podem ser prevenidos. Apesar de tratamento adequado desde a infância, as crianças com galactosemia permanecem em risco mais elevado para retardo no desenvolvimento, problemas de fala (chamada de "dispraxia verbal"), e anormalidades da função motora. Uma menina com galactosemia está em risco mais elevado para insuficiência ovariana prematura. O GALT é o único gene conhecido por estar associado com os sinais clássicos da galactosemia. A análise de mutação para as oito mutações de GALT (p.Gln188Arg, p.Ser135Leu, p.Lys285Asn, p.Leu195Pro, p.Tyr209Cys, p.Phe171Ser, Δ5kb, IVS2-2A>G) está disponível em nosso laboratório. A também disponível mutação missense da variante Duarte p.Asn314Asp tem um deleção de GTCA em sua região promotora (c.-116_-119delGTCA) que impede um domínio regulador positivo. O alelo variante LA contém a mutação missense idêntica de p.Asn314Asp, mas não tem a deleção do GTCA promotor. GALACTOSEMIA GEN: GALT LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9p13 HERENCIA: autosómica recesiva La galactosemia es un desorden del metabolimo de la galactosa que puede provocar complicaciones vitales como problemas de alimentación, fallo en el desarrollo, daño hepatocelular, hemorragias y sepsis en niños no tratados. Una dieta restringida en lactosa y galactosa durante los primeros diez días de vida puede resolver los síntomas neonatales rápidamente y prevenir las complicaciones hepáticas, sepsis y retraso mental. No obstante, los niños con galactosemia mantendrán un riesgo elevado de problemas en el desarrollo, del habla (dispraxia verbal), y de las funciones motoras. Las mujeres con galactosemia tienen mayores probabilidades de sufrir fallo ovárico prermaturo. El gen GALT es el único gen conocido asociado a galactosemia clásica. Nuestro laboratorio ofrece tanto la secuenciación completa del gen como el screening de las ocho mutaciones mas frecuentes (p.Gln188Arg, p.Ser135Leu, p.Lys285Asn, p.Leu195Pro, p.Tyr209Cys, p.Phe171Ser, Δ5kb, IVS2-2A>G). También ofrecemos la detección de la mutación puntual p.Asn314Asp, presente en las variantes Duarte y Los Angeles de la galactosemia. GALACTOSEMIA GENE: GALT CHROMOSOMAL LOCATION: 9p13 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Galactosemia is a disorder of galactose metabolism that can result in life-threatening complications including feeding problems, failure to thrive, hepatocellular damage, bleeding, and sepsis in untreated infants. If a lactose-/galactoserestricted diet is provided during the first ten days of life, the neonatal symptoms quickly resolve and the complications of liver failure, sepsis, neonatal death, and mental retardation can be prevented. Despite adequate treatment from an early age, children with galactosemia remain at increased risk for developmental delays, speech problems (termed "verbal dyspraxia"), and abnormalities of motor function. A female with galactosemia is at increased risk for premature ovarian failure. GALT is the only gene known to be associated with the classic signs of galactosemia. Mutation analysis for the eight common GALT mutations (p.Gln188Arg, p.Ser135Leu, p.Lys285Asn, p.Leu195Pro, p.Tyr209Cys, p.Phe171Ser, Δ5kb, IVS2-2A>G) is available on our laboratory. The also available Duarte variant p.Asn314Asp missense mutation has a GTCA deletion in its promoter region (c.-116_-119delGTCA) that impairs a positive regulatory domain. The LA variant allele contains the identical p.Asn314Asp missense mutation but does not have the GTCA promoter deletion. DOENÇA DE GAUCHER GENE: GBA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A doença de Gaucher disease (GD) é causada pela atividade deficiente da enzima lisossômica glucosilceramidase e o acúmulo resultante de seu substrato não degradado, a glucosilceramida (GL1) e outros glicolipídios. A GD engloba uma série contínua de achados clínicos, desde um distúrbio perinatal letal até uma forma assintomática. A identificação de três subtipos clínicos principais (1, 2 e 3) e dois outros subtipos (perinatal letal e cardiovascular) é útil em determinar o prognóstico e o controle. A GD tipo 1 é caracterizada pela presença de evidências clínicas ou radiográficas de doença óssea (osteopenia, lesões focais líticas ou escleróticas e osteonecrose), hepatoesplenomegalia, anemia e trombocitopenia, doença pulmonar e a ausência de doença primária do sistema nervoso central. Os tipos 2 e 3 da GD são caracterizados pela presença de doença neurológica primária. O diagnóstico da GD conta com a demonstração de atividade deficiente da enzima glucosilceramidase em leucócitos do sangue periférico ou outras células nucleadas. A identificação de dois alelos causadores da doença no único gene conhecido por estar associado com a GD, o GBA, que codifica a glucosilceramidase, fornece mais uma confirmação do diagnóstico, mas não deve ser usado para o diagnóstico no lugar dos exames bioquímicos. Quatro mutações (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) são responsáveis por aproximadamente 90% dos alelos causadores da doença na população de judeus asquenaze. Em populações não judias, os mesmos quatro alelos são responsáveis por aproximadamente 50%-60% dos alelos causadores da doença. Os indivíduos não judeus com GD tendem a ser heterozigotos compostos com uma mutação comum e uma mutação 'rara’ *V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H, deleção de 55-bp (exon 9)] ou uma mutação singular. ENFERMEDAD DE GAUCHER GEN: GBA LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 1q21 HERENCIA: autosómica recesiva La enfermedad de Gaucher (GD) está causada por la deficiencia del enzima lisosomal glucosilceramidasa y la consecuente acumulación de su sustrato no degradado, la glucosilceramida y otros glucolípidos. La GD engloba una serie de hallazgos clínicos que van desde un desorden perinatal letal hasta una forma asintomática. La identificación de los tres subtipos clínicos principales (1, 2 y 3) y otros dos subtipos (perinatal letal y cardiovascular) es útil a la hora de determinar la prognosis y el tratamiento. La GD tipo 1 se caracteriza por la presencia de trastornos óseos, hepatoesplenomegalia, anemia y trombocitopenia, enfermedad pulmonar y ausencia de afección primaria del sistema nervioso central. En los tipos 2 y 3 sí existe la presencia de enfermedad neurológica primaria, lo cual los caracteriza. El diagnóstico de la GD se basa en la demostración de la deficiencia de actividad enzimática glucosilceramidasa en leucocitos de sangre periférica u otras células nucleadas. La identificación de dos alelos causantes de la enfermedad en el único gen que se conoce asociado a la GD, el GBA, que codifica para la glucosilceramidasa, proporciona una confirmación adicional del diagnóstico pero no debería ser usado en lugar del análisis bioquímico. Cuatro mutaciones (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) justifican paroximadamente el 90% de los alelos causantes de la enfermedad en la población de judíos asquenazíes. En los poblaciones no judías, los mismos cuatro alelos explican aproximadamente el 50-60% de los alelos causantes de la enfermedad. Los individuos no judíos con GD suelen ser heterocigotos compuestos con una mutación común y otra “rara” (V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H, deleción 55-bp en exón 9) o una mutación única. GAUCHER DISEASE GENE:GBA CHROMOSOMAL LOCALITATION: 1q21 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Gaucher disease (GD) is caused by deficient activity of the lysosomal enzyme glucosylceramidase and the resultant accumulation of its undegraded substrate, glucosylceramide (GL1) and other glycolipids. GD encompasses a continuum of clinical findings from a perinatal lethal disorder to an asymptomatic form. The identification of three major clinical subtypes (1, 2, and 3) and two other subtypes (perinatal lethal and cardiovascular) is useful in determining prognosis and management. Type 1 GD is characterized by the presence of clinical or radiographic evidence of bone disease (osteopenia, focal lytic or sclerotic lesions, and osteonecrosis), hepatosplenomegaly, anemia and thrombocytopenia, lung disease, and the absence of primary central nervous system disease. Types 2 and 3 GD are characterized by the presence of primary neurologic disease. The diagnosis of GD relies on demonstration of deficient glucosylceramidase enzyme activity in peripheral blood leukocytes or other nucleated cells. Identification of two disease-causing alleles in the only gene known to be associated with GD, GBA, encoding glucosylceramidase, provides additional confirmation of the diagnosis but should not be used for diagnosis in lieu of biochemical testing. Four mutations (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) account for approximately 90% of the disease-causing alleles in the Ashkenazi Jewish population . In non-Jewish populations, the same four alleles account for approximately 50%-60% of disease-causing alleles. Non-Jewish individuals with GD tend to be compound heterozygotes with one common and one 'rare' mutation (V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H, 55-bp deletion (exon 9)) or a unique mutation. SÍNDROME DE GILBERT GENE: UGT1A1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q37 INCIDÊNCIA: 1 em 10 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome de Gilbert é uma forma benigna de hiperbilirrubinemia não conjugada que há tempos tem sido considerada uma manifestação de uma anormalidade da formação de glicuronídeos de bilirrubina e, em geral, não apresenta sintomas, ainda que pode aparecer uma leve icterícia em condições de esforço excessivo, estresse, insônia, cirurgias, jejum, quando há infecções ou após a ingestão de alguns medicamentos como o paracetamol, já que a concentração de bilirrubina no sangue aumenta nestas situações. Recentemente, a variação homozigota A(TA)7TAA no promoter do gene UGT1A1 foi encontrada estar associada com hiperbilirrubinemia neonatal. Este polimorfismo de (TA)7, associado com a síndrome de Gilbert, é o único alelo encontrado até agora em populações brancas, enquanto que duas outras variantes, (TA)5 e (TA)8, têm sido em populações negras. Recentemente, foram descritos vários casos de sujeitos afetados pela síndrome do Gilbert que são heterozigotos para o alelo (TA)8 na região promotora do gene UGT1A1. Este polimorfismo, bem como o polimorfismo de (TA)7, estão associados com um nível mais elevado de bilirrubina e uma redução significativa da atividade de transcrição do gene UGT1A1. Gilbert, síndrome GEN: UGT1A1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2q37 INCIDENCIA: 1:10 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de Gilbert es una alteración hereditaria multifactorial asociada a un elevado nivel de bilirrubina (hiperbilirrubinemia no conjugada) en sangre y por lo general no presenta síntomas, aunque puede aparecer una leve ictericia en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, cirugías, ayuno, cuando hay infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. El síndrome cursa fatiga y depresión en algunos casos. El síndrome de Gilbert está asociado al polimorfismo (TA)7 en el promotor del gen UGT1A1. GILBERT SINDROME GENE: UGT1A1 CHROMOSOMAL LOCATION: 2q37 INCIDENCE: 1 in 10 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Gilbert syndrome is a benign form of unconjugated hyperbilirubinemia that has long been regarded to be a manifestation of an abnormality of bilirubin glucuronide formation. Recently, homozygous A(TA) 7TAA variation in promoter of UGT1A1 gene was found to be associated with neonatal hyperbilirubinemia. This (TA) 7 polymorphism, associated with Gilbert syndrome, is the only allele found up to now in white populations, while two other variants (TA)5 and (TA)8 have been identified in black populations. Recently, it has been described several cases of subjects affected by Gilbert’s syndrome who are heterozygous for the (TA)8 allele in the promoter region of the UGT1A1 gene. This polymorphism, as well as the (TA)7 one, is associated with an increased level of bilirubin and a significant reduction of transcription activity of the UGT1A1 gene. SÍNDROME DE GITELMAN GENE: SLC12A3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16q13 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome de Gitelman (GS), também chamada de hipocalemia-hipomagnesemia familiar, é uma tubulopatia renal perdedora de sal que é caracterizada por hipomagnesemia, hipocalciuria e aldosteronismo secundário, que é responsável por hipocalemia e alcalose metabólica. É um dos distúrbios hereditários dos túbulos renais mais frequentes. Na maioria dos casos, os sintomas não aparecem antes da idade dos seis anos e a doença é normalmente diagnosticada durante a adolescência ou a maioridade. Períodos transitórios de fraqueza muscular e tetania, às vezes acompanhadas de dor abdominal, vômitos e febre, são frequentemente observados em pacientes com GS. Parestesias, especialmente na face, ocorrem frequentemente. Notavelmente, alguns pacientes são completamente assintomáticos com a exceção do aparecimento na idade adulta de condrocalcinose. A pressão arterial é mais baixa que aquela na população geral. Em geral, o crescimento é normal, mas pode estar retardado naqueles pacientes com GS com hipocalemia e hipomagnesemia graves. O diagnóstico é baseado nos sintomas clínicos e nas anormalidades bioquímicas. Mutações no gene soluto portador família 12, membro 3, o SLC12A3, que codifica o co-transportador NaCl sensível às tiazidas (NCC), são encontradas na maioria dos pacientes com GS. No momento, mais de 140 diferentes mutações de NCC ao longo da proteína inteira foram identificadas. Numa pequena minoria de pacientes com GS, foram identificadas mutações no gene CLCNKB, Que codifica o canal de cloreto ClC-Kb. A síndrome de Bartter é o distúrbio genético mais importante a considerar no diagnóstico diferencial da GS. Especialmente a síndrome de Bartter tipo III, que é causada por mutações no gene CLCNKB, se sobrepoe clínica e bioquimicamente com a síndrome de Gitelman. Os outros tipos de síndrome de Bartter normalmente têm um princípio mais precoce e um fenótipo mais grave. GITELMAN, SÍNDROME DE GEN: SLC12A3 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 16q13 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de Gitelman (GS), también conocido como hipokalemia-hipomagnesemia familiar, es una tubulopatía renal de pérdida de sales que se caracteriza por hipomagnesemia, hipocalciuria y aldosteronismo secundario, el cual es responsable de la hipokalemia y la alcalosis matabólica. Es uno de los desórdenes hereditarios de los túbulos renales más frecuentes. En la mayoría de los casos, los síntomas no aparecen antes de los seis años y la enfermedad es diagnosticada generalmente durante la adolescencia o la edad adulta. En los pacientes con GS se observan con frecuencia períodos transitorios de debilidad muscular y tetania, acompañada a veces de dolor abdominal, vómitos y fiebre. Frecuentemente tiene lugar parestesia, especialmente en la cara. Cabe destacar que algunos pacientes son completamente asintomáticos excepto por la aparición en la edad adulta de condrocalcinosis. La presión sanguínea es más baja de lo normal. En general, el crecimiento es normal pero puede verse retardado en aquellos pacientes con GS que presenten hipokalemia e hipomagnesemia graves. El diagnóstico se basa en los síntomas clínicos y las anormalidades bioquímicas. En la mayoría de los pacientes con GS se encuentran mutaciones en el gen SLC12A3 (solute carrier family 12, member 3) que codifica para el cotransportador de NaCl sensible a tiazidas (NCC). Hasta la fecha se han identificado más de 140 mutaciones a lo largo de la proteína completa. En una minoría de pacientes con GS se han identificado mutaciones en el gen CLCNKB, que codifica para el canal de cloro CIC-Kb. En el diagnóstico diferencial del GS, el desorden genético más importante a tener en consideración es el síndrome de Bartter. Especialmente, el síndrome de Bartter tipo III que es causado por mutaciones en el gen CLCNKB, y solapa clínica y bioquímicamente con el GS. Los demás tipos de síndrome de Bartter presentan una aparición más temprana y un fenotipo más severo. GITELMAN SYNDROME GENE: SLC12A3 CHROMOSOMAL LOCATION: 16q13 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Gitelman syndrome (GS), also referred to as familial hypokalemia-hypomagnesemia, is a salt-losing renal tubulopathy that is characterized by hypomagnesemia, hypocalciuria and secondary aldosteronism, which is responsible for hypokalemia and metabolic alkalosis. It is one of the most frequent inherited renal tubular disorders. In the majority of cases, symptoms do not appear before the age of six years and the disease is usually diagnosed during adolescence or adulthood. Transient periods of muscle weakness and tetany, sometimes accompanied by abdominal pain, vomiting and fever are often seen in GS patients. Paresthesias, especially in the face, frequently occur. Remarkably, some patients are completely asymptomatic except for the appearance at adult age of chondrocalcinosis. Blood pressure is lower than that in the general population. In general, growth is normal but can be delayed in those GS patients with severe hypokalemia and hypomagnesemia. Diagnosis is based on the clinical symptoms and biochemical abnormalities. Mutations in the solute carrier family12, member 3 gene, SLC12A3, which encodes the thiazide-sensitive NaCl cotransporter (NCC), are found in the majority of GS patients. At present, more than 140 different NCC mutations throughout the whole protein have been identified. In a small minority of GS patients, mutations in the CLCNKB gene, encoding the chloride channel ClC-Kb have been identified. Bartter syndrome is the most important genetic disorder to consider in the differential diagnosis of GS. Especially type III Bartter syndrome, which is caused by mutations in the CLCNKB gene, is clinically and biochemically overlapping with Gitelman syndrome. The other types of Bartter syndrome usually have an earlier onset and a more severe phenotype. GLAUCOMA CONGÊNITO PRIMÁRIO[MARIA 2] GENE: CYP1B1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2p22-p21 INCIDÊNCIA: 1/5.000-22.000 dos recém-nascidos em países ocidentais, 1/2500 no Oriente Médio MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O glaucoma congênito primário é caracterizado por elevada pressão intra-ocular (PIO), aumento de volume do globo ocular (buftalmia), edema e opacificação da córnea com ruptura de membrana de Descemet, adelgaçamento da esclera anterior e atrofia da íris, câmara anterior anormalmente profunda, segmento posterior estruturalmente normal com exceção de atrofia óptica progressiva, além de fotofobia, blefarospasmo e lacrimejar excessivo (hiperlacrimação). Tipicamente, o diagnóstico é feito no primeiro ano de vida. Dependendo de quando o tratamento é instituído, a acuidade visual pode ser reduzida e/ou os campos visuais pode ser restringidos. Em casos sem tratamento, ocorre invariavelmente cegueira. A análise de sequenciamento dos dois exons de codificação do CYP1B1 está disponível em nosso laboratório. Glaucoma GEN: CYP1B1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p22-p21 INCIDENCIA: 1/5,000-22,000 en los paises occidentales, 1/2500 paises orientales HERENCIA: autosómica recesiva El glaucoma primario congénito se caracteriza por una elevada presión intraocular, aumento del globo ocular, edema y opacificación corneal con ruptura de la membrana de Descemet, disminución de la esclera anterior y atrofia del iris, fotofobia, blefaroespasmo y lagrimeo. El diagnóstico se realiza en el primer año de vida. Según cuando se comienza el tratamiento la agudeza visual se puede reducir. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del CYP1B1. PRIMARY CONGENITAL GLAUCOMA GENE: CYP1B1 CHROMOSOMAL LOCATION: 2p22-p21 INCIDENCE: 1/5,000-22,000 newborns in western countries, 1/2500 in the Middle East MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Primary congenital glaucoma is characterized by elevated intraocular pressure (IOP), enlargement of the globe (buphthalmos), edema, and opacification of the cornea with rupture of Descemet's membrane, thinning of the anterior sclera and atrophy of the iris, anomalously deep anterior chamber, structurally normal posterior segment except for progressive optic atrophy, and photophobia, blepharospasm, and excessive tearing (hyperlacrimation). Typically, the diagnosis is made in the first year of life. Depending on when treatment is instituted, visual acuity may be reduced and/or visual fields may be restricted. In untreated cases, blindness invariably occurs. Sequence analysis of the two coding exons of CYP1B1 is available in our laboratory. GLAUCOMA, DOMINANTE (PRINCÍPIO JUVENIL) GENE: MYOC LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q23-q24 INCIDÊNCIA: 1:12500 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante O gene MYOC codifica uma glicoproteína extracelular chamada miocilina. É expressa em diferentes órgãos, inclusive o olho humano. Certas mutações deste gene originaram glaucoma, neuropatia óptica causada por apoptose de células ganglionares retinianas. O glaucoma dominante aparece entre a idade de dez anos e até a terceira ou quarta década de vida. É caracterizada por um aumento na pressão intra-ocular que pode levar à cegueira. Glaucoma juvenil autosómico dominante GEN: MYOC LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:1q23-q24 INCIDENCIA:1:12500 HERENCIA:Autosómica dominante El gen MYOC codifica una glicoproteína extracelular denominada miocilina. Se expresa en distintos órganos humanos incluido el ojo. Determinadas mutaciones de este gen originan glaucoma, una neuropatía óptica producida por apoptosis de las células ganglionares de la retina. El glaucoma juvenil autosómico dominante aparece entre los diez años de edad y antes de la tercera o cuarta década de la vida. Se caracteriza de un aumento de la presión intraocular que puede derivar en ceguera. GLAUCOMA, DOMINANT (JUVENIL ONSET) GENE: MYOC CHROMOSOMAL LOCATION: 1q23-q24 INCIDENCE: 1:12500 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The MYOC gene encodes a extracellular glycoprotein called miocilina. It is expressed in different organs including the human eye. Certain mutations of this gene originated glaucoma, optic neuropathy caused by apoptosis of retinal ganglion cells. Glaucoma dominant appears between the age of ten and by the third or fourth decade of life. It is characterized by an increase in intraocular pressure which can lead to blindness. DOENÇA DE ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO TIPO I A doença de armazenamento de glicogênio tipo I (GSDI) é caracterizada pelo acúmulo de glicogênio e gordura no fígado e rins, resultando em hepatomegalia e renomegalia. O diagnóstico da GSDI é baseado na apresentação clínica, nas concentrações anormais no sangue/ plasma de glicose, lactato, ácido úrico, triglicerídeos e lipídios e em provas de genética molecular. Mutações no G6PC (GSDIa) são responsáveis por 80% da GSD1 e mutações no SLC37A4 (GSDIb) são responsáveis por 20% da GSD1. Provas moleculares estão clinicamente disponíveis para ambos os genes. Doença de armazenamento de glicogênio tipo Ia (GSDIa) GENE: G6PC LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q21 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Mutações no G6PC (GSDIa) são responsáveis por 80% da GSD1. A análise de sequenciamento do G6PC detecta mutações em até 100% dos indivíduos afetados em algumas populações homogêneas, mas em populações mistas (por exemplo, nos EUA) a taxa de detecção é de aproximadamente 94%, porque ambas as mutações não podem ser detectadas em alguns indivíduos com GSDIa clínica e enzimaticamente confirmada. A análise de mutação alvo: p.Arg83Cys (caucasianos 32%, judios 93%-100%) e p.Gln347X (caucasianos 21%) e a análise de sequenciamento estão disponíveis em nosso laboratório. Doença de armazenamento de glicogênio tipo Ib (GSDIb) SLC37A4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q23.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva As mutações no SLC37A4 (GSDIb) são responsáveis por 20% da GSD1. A análise de mutação alvo: c.1042_1043delCT e p.Gly339Cys (caucasianos 50%) e a análise de sequenciamento estão disponíveis em nosso laboratório. GLUCOGENOSIS TIPO I La glucogenosis tipo I (GSDI) se caracteriza por la acumulación de glucógeno y grasa en el hígado y los riñones, dando lugar a hepatomegalia y renomegalia. El diagnóstico de GSDI está basado en hallazgos clínicos, concentraciones anormales en sangre/plasma de glucosa,lactato, ácido úrico, triglicéridos y lípidos, y análisis moleculares. Las mutaciones en el gen G6PC(GSDIa) son responsables del 80% de las GSDI y las del gen SLC37A4 (GSDIb) lo son del otro 20%. Nuestro laboratorio dispone de pruebas genéticas para ambos genes. Glucogenosis Tipo Ia (GSDIa) GEN: G6PC LOCALIZACION CROMOSOMICA: 17q21 HERENCIA: autosómica recesiva Mutaciones en el gen G6PC se dan en cerca del 80% de los casos de glucogenosis tipo I. Mediante secuenciación se detectan mutaciones en casi el 100% de los individuos en algunos grupos étnicos homogéneos mientras que en poblaciones más heterogéneas esta tasa baja al 94% ya que ambas mutaciones podrían no ser detectadas en algunos individuos con GSDIa clínica y enzimáticamente confirmada. Nuestro laboratorio dispone de un screening de las mutaciones más frecuentes: pArg83Cys (32% de la población caucásica con GSDIa y en el 93-100% de los judíos) y p.Gln347X (21% de los caucásicos afectos), así como el estudio de toda la secuencia codificante del gen G6PC. Glucogenosis Tipo Ib (GSDIb) GEN: SLC37A4 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 11q23.3 HERENCIA: autosómica recesiva Mutaciones en el gen SLC37A4 se dan en cerca del 20% de los casos de glucogenosis tipo I. Nuestro laboratorio dispone de un screening de las mutaciones más frecuentes en la población caucásica: c.1042_1043delCT y p.Gly339Cys , así como el estudio de toda la secuencia codificante del gen SLC37A4. GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE I Glycogen storage disease type I (GSDI) is characterized by accumulation of glycogen and fat in the liver and kidneys, resulting in hepatomegaly and renomegaly. The diagnosis of GSDI is based on clinical presentation, abnormal blood/plasma concentrations of glucose, lactate, uric acid, triglycerides, and lipids, and molecular genetic testing. Mutations in G6PC (GSDIa) are responsible for 80% of GSD1 and mutations in SLC37A4 (GSDIb) are responsible for 20% of GSD1. Molecular testing is clinically available for both genes. Glycogen storage disease type Ia (GSDIa) GENE: G6PC CHROMOSOMAL LOCALITATION: 17q21 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Mutations in G6PC (GSDIa) are responsible for 80% of GSD1.Sequence analysis of G6PC detects mutations in up to 100% of affected individuals in some homogeneous populations , but in mixed populations (e.g., in the US) detection rate is approximately 94% because both mutations could not be detected in some individuals with clinically and enzymatically confirmed GSDIa. Targeted mutation analysis:p.Arg83Cys (Caucasian 32%, Jewish 93%-100%) and p.Gln347X (Caucasian 21%) and sequencing analysis is available in our laboratory. Glycogen storage disease type Ib (GSDIb) GENE: SLC37A4 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 11q23.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Mutations in SLC37A4 (GSDIb) are responsible for 20% of GSD1. Targeted mutation analysis: c.1042_1043delCT and p.Gly339Cys (Caucasian 50%) and sequencing analysis is available in our laboratory. DOENÇA DE ARMAZENAMENTO DE GLICOGÊNIO TIPO III GENE: AGL LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p21 INCIDÊNCIA: rara MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A GSD-III, que também é chamada de doença de Forbes e doença de Cori, é causada por uma deficiência enzima desramificadora de glicogênio. A falta de atividade desta enzima resulta num quebra incompleta do glicogênio e o glicogênio se acumula. Por causa de o armazenamento do glicogênio ter cadeias externas muito pequenas, como numa dextrina fosforilase limite, a GSD-III também é chamada de “dextrinose limite”. Clinicamente, a GSD-III é caracterizada por hepatomegalia e hipoglicemia, e os pacientes tipicamente são de estatura baixa. Adicionalmente, a maioria dos pacientes têm doença envolvendo tanto o fígado quanto o músculo, que é chamada de doença tipo IIIa. Entretanto, em aproximadamente 15% dos pacientes, a GSD-III parece envolver só o fígado, que é classificada como doença tipo IIIb. Além disso, durante a infância, a hepatomegalia, a hipoglicemia, a hiperlipidemia e a estatura baixa são características predominantes. Os sintomas relacionados com o fígado na maioria dos pacientes com GSD-III melhoram com a idade e geralmente se resolvem depois da puberdade. Em pacientes tendo envolvimento muscular, pode ocorrer fraqueza muscular, com gravidade que varia de não aparente ou muito mínima durante a primeira infância até grave depois da terceira ou quarta década de vida. O nível sérico de creatina quinase do paciente pode ser usada para determinar o envolvimento muscular. Porém, um nível normal não exclui a presença de deficiência de enzima no músculo. Glucogenosis tipo III GEN: AGL LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p21 INCIDENCIA: rara HERENCIA: autosómica recesiva La glucogenosis tipo III también llamada enfermedad de Forbes y Cori está causada por una deficiencia de la enzima ramificadora del glucógeno. El mal funcionamiento de la enzima conlleva una acumulación de glucógeno. Clínicamente la GDD-III se caracteriza por hepatomegalia e hipoglucemia y los pacientes normalmente presentan una estatura corta. Los pacientes con alteraciones en hígado y músculo presentan GSD tipo IIIa y entorno al 15% de los casos con sólo alteración en hígado se clasifica como GSD tipo IIIb. GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE III GENE: AGL CHROMOSOMAL LOCATION: 1p21 INCIDENCE: rare MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive GSD-III, which is also called Forbes’ disease and Cori’s disease, is caused by a deficiency of the glycogen debranching enzyme. The lack of activity of this enzyme results in an incomplete breakdown of glycogen and glycogen accumulates. Because stored glycogen has very short outer chains, as in a phosphorylase limit dextrin, GSD-III is also called “limit dextrinosis.” Clinically, GSD-III is characterized by hepatomegaly and hypoglycemia, and patients typically are short in stature. Additionally, most patients have disease involving both liver and muscle, which is termed type IIIa disease. However, in about 15% of the patients, GSD-III appears to involve only the liver, which is classified as type IIIb disease. Furthermore, during infancy and childhood, hepatomegaly, hypoglycemia, hyperlipidemia, and short stature are predominant features. The liver-related symptoms in most GSD-III patients improve with age and are usually resolved after puberty. In patients having muscular involvement, muscle weakness can occur, ranging in severity from not apparent or very minimal during early childhood to severe after the third or fourth decade of life. The patient’s serum creatine kinase level can be used to determine muscle involvement; however, a normal level does not rule out the presence of muscle enzyme deficiency. SÍNDROME DE DEFICIÊNCIA DE TRANSPORTADOR TIPO 1 DE GLICOSE GENE: SCL2A1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p35-p31.3 INCIDÊNCIA: desconhecida MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome de deficiência de transportador tipo 1 de glicose (Glut1-DS) é caracterizada por convulsões infantis refratárias a anticonvulsivantes, seguida de desaceleração do crescimento da cabeça, retardos no desenvolvimento mental e motor, espasticidade, ataxia, disartria, opsoclonia e outros fenômenos neurológicos paroxísmicos, frequentemente ocorrendo antes das refeições. Os lactentes afetados parecem normais ao nascimento após uma gravidez e parto calmos. O peso ao nascimento e os escores de Apgar são normais. As convulsões normalmente começam na idade de uma e quatro meses. Episódios de apneia e movimentos do olho anormais episódicos simulando opsoclonia podem preceder o princípio de convulsões por vários meses. Ocorrem cinco tipos de convulsões: generalizada tônica ou clônica, mioclônica, ausência atípica, atônica e não classificada. A frequência das convulsões varia entre os indivíduos afetados. Graus variados de comprometimento cognitivo, variando de incapacidade no aprendizado até retardo mental grave, são característicos. O SLC2A1 é o único gene conhecido por estar associado com a Glut1-DS. A análise de sequenciamento do exon 10 está disponível em nosso laboratório. Glut1 GEN: SCL2A1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p35-p31.3 INCIDENCIA: desconocida HERENCIA: autosómica recesiva La deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 se caracteriza por ataques infantiles anticonvulsionante seguido de una desaceleración del crecimento de la cabeza, retraso en el crecimiento motor y mental, espasticidad, ataxia, opsoclonus, disartria. Los niños afectos son normales en el nacimiento, peso e índice Apgar normal. Los ataques normalmente comienzan a los 1-4 meses. Los ataques ocurren de 5 maneras diferentes: tónico o clónico generalizado, mioclónico, ausencia atípica, atónica y sin clasificar. La secuenciación del exón 10 del gen SLC2A1 está disponible en nuestro laboratorio. GLUCOSE TRANSPORTER TYPE 1 DEFICIENCY SYNDROME GENE: SCL2A1 CHROMOSOMAL LOCATION: 1p35-p31.3 INCIDENCE: unknown MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1-DS) is characterized by infantile seizures refractory to anticonvulsants, followed by deceleration of head growth, delays in mental and motor development, spasticity, ataxia, dysarthria, opsoclonus, and other paroxysmal neurologic phenomena, often occurring prior to meals. Affected infants appear normal at birth following an uneventful pregnancy and delivery. Birth weight and Apgar scores are normal. Seizures usually begin between age one and four months. Apneic episodes and abnormal episodic eye movements simulating opsoclonus may precede the onset of seizures by several months. Five seizure types occur: generalized tonic or clonic, myoclonic, atypical absence, atonic, and unclassified. The frequency of seizures varies among affected individuals. Varying degrees of cognitive impairment, ranging from learning disabilities to severe mental retardation, are characteristic. SLC2A1 is the only gene known to be associated with Glut1-DS. Sequence analysis of exon 10 is available in our laboratory. SÍNDROME DE GOLTZ HIPOPLASIA DÉRMICA FOCAL (FDH) GENE: PORCN LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp11.23 MODO DE HERANÇA: ligada ao X dominante A hipoplasia dérmica focal (FDH) é um distúrbio multissistêmico caracterizado primariamente por envolvimento da pele, sistema esquelético, olhos e face. Manifestações cutâneas presentes ao nascimento incluem áreas da pele atróficas e hipoplásicas, aplasia cutânea, nódulos de gordura na derme manifestando-se como nódulos cutâneos moles amarelo-róseos e alterações pigmentares. Papilomas verrucóides da pele e membranas mucosas podem surgir posteriormente. As unhas podem estar sulcadas, displásicas ou hipoplásicas. O cabelo pode ser escasso ou ausente. Malformações nos membros incluem oligo e/ou sindactilia e mão/pé fendido. As anormalidades no desenvolvimento do olho podem incluir anoftalmia/ microftalmia, coloboma da íris e coriorretiniano e anormalidades nos tubos lacrimais. Achados craniofaciais podem incluir assimetria facial, narinas evertidas, lábio leporino e fenda palatina e queixo pontudo. Achados ocasionais incluam anormalidades dentárias, defeitos da parede abdominal, hérnia diafragmática e anormalidades renais. O desenvolvimento psicomotor é geralmente normal. Alguns indivíduos apresentam comprometimento cognitivo. A hipoplasia dérmica focal é hereditária como um dominante ligado ao X com letalidade in utero nos do sexo masculino. O PORCN é o único gene conhecido por causar hipoplasia dérmica focal. Cerca de 80% dos indivíduos afetados com achados clínicos têm mutações no gene PORCN. As do sexo feminino afetadas são heterozigotas para uma mutação do PORCN ou têm mosaicismo somático para uma mutação do PORCN. Os do sexo masculino afetados têm mosaicismo somático para mutações do PORCN. O pai de um menino afetado não terá a doença, nem será um portador da mutação. GOLTZ, SÍNDROME DE. HIPOPLASIA DÉRMICA FOCAL GEN: PORCN LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp11.23 HERENCIA: Ligada al X dominante La hipoplasia dérmica focal (FDH) es un desorden multisistémico caracterizado fundamentalmente por envolver a la piel, esqueleto, ojos y cara. Las manifestaciones cutáneas presentes al nacimiento incluyen áreas atróficas e hipoplásicas de la piel, aplasia del cutis, granos, y cambios de pigmentación. Mas adelante pueden aparecer papilomas verrucoides en piel y membranas mucosas. Las uñas pueden ser estriadas, displásicas o hipoplásicas; el pelo puede ser ralo o ausente. Las malformaciones de las extremidades incluyen oligo/sindactilia y asimetría en manos o pies. Pueden darse anomalías oculares como anoftalmia/microftalmia, coloboma del iris y corioretinal, y anomalías en el conducto lacrimal. Los rasgos craneofaciales mas comunes son asimetría facial, labio y paladar hendido, y barbilla prominente. Otros rasgos adicionales pueden ser anomalías dentales, defectos abdominales, hernia de diafragma y problemas renales. El desarrollo psicomotor es en general normal, aunque algunos individuos presentan deterioro de las funciones congnitivas. La hipoplasia dérmica focal es heredada en forma ligada al X dominante, siendo una condicion letal para hombres ya en el útero. El gen PORCN es el único gen conocido asociado a la enfermedad. Alrededor del 80% de los individuos diagnosticados clínicamente presentan mutaciones en dicho gen. Las mujeres afectas son heterocigotos o tienen mosaicismo somático para alguna mutación en el gen PORCN. Los hombres afectos tendrán mosaicismo somático para alguna mutación el gen PORCN. El padre de un hombre afecto no tendrá la enfermedad ni será portador de la misma. GOLTZ SYNDROME. FOCAL DERMAL HYPOPLASIA (FDH) GENE: PORCN CHROMOSOMAL LOCATION: Xp11.23 MODE OF INHERITANCE: X-linked dominant Focal dermal hypoplasia (FDH) is a multisystem disorder characterized primarily by involvement of the skin, skeletal system, eyes, and face. Skin manifestations present at birth include atrophic and hypoplastic areas of skin; cutis aplasia; fat nodules in the dermis manifesting as soft, yellow-pink cutaneous nodules; and pigmentary changes. Verrucoid papillomas of the skin and mucous membranes may appear later. The nails can be ridged, dysplastic, or hypoplastic; hair can be sparse or absent. Limb malformations include oligo/syndactyly and split hand/foot. Developmental abnormalities of the eye can include anophthalmia/microphthalmia, iris and chorioretinal coloboma, and lacrimal duct abnormalities. Craniofacial findings can include facial asymmetry, notched alae nasi, cleft lip and palate, and pointed chin. Occasional findings include dental anomalies, abdominal wall defects, diaphragmatic hernia, and renal anomalies. Psychomotor development is usually normal; some individuals have cognitive impairment. Focal dermal hypoplasia is inherited as an X-linked dominant with in utero lethality in males. PORCN is the only gene known to cause focal dermal hypoplasia. About 80% of affected individuals with clinical findings have mutations in PORCN gene. Affected females are heterozygous for a PORCN mutation or have somatic mosaicism for a PORCN mutation. Affected males have somatic mosaicism for PORCN mutations. The father of an affected male will not have the disease nor will he be a carrier of the mutation. SÍNDROME DE GORLIN, SÍNDROME DO NEVO BASOCELULAR: GENE: PTCH1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q22.3 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome do carcinoma basocelular nevóide (NBCCS) é caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos queratocistos mandibulares, frequentemente iniciando na segunda década de vida e/ou carcinomas basocelulares (BCCs) geralmente da terceira década para frente. Aproximadamente 60% dos indivíduos têm uma aparência reconhecível com macrocefalia, elevação da fronte, características faciais grosseiras e espinhas faciais. A maioria dos indivíduos tem anormalidades esqueléticas (por exemplo, costelas bífidas, vértebras em forma de cunha). Calcificação ectópica, particularmente no falx, está presente em mais de 90% dos indivíduos afetados até a idade de 20 anos. Fibromas cardíacos e ovarianos ocorrem em aproximadamente 2% e 20% dos indivíduos, respectivamente. Aproximadamente 5% das crianças com NBCCS desenvolvem meduloblastoma (tumor neuroectodérmico primitivo ou PNET), geralmente o subtipo desmoplásico. A incidência de pico é aos dois anos. A expectativa de vida na NBCCS não é significativamente diferente da média. Gorlin, Síndrome de GEN: PTCH1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q22.3 HERENCIA: Autosómica dominante El síndrome de Nevus de Células Basales (SNCB) es un desorden en el que aparecen múltiples alteraciones, las más frecuentes son la presencia de carcinomas de células basales nevoides en la piel, por lo general a partir de la tercera década de vida en adelante, queratoquistes odontogénicos en los huesos maxilares, a partir de la segunda década de vida, y otras alteraciones óseas. Aproximadamente el 60% de las personas tienen un aspecto reconocible con macrocefalia, prognatismo y amplia raíz nasal. La mayoría de las personas tienen anomalías esqueléticas (por ejemplo, cifosis, espina bífida, vértebras en forma de cuña). El 90% de los individuos afectados presentan calcificación ectópica, en la hoz del cerebro en particular. Aparecen fibromas ováricos y cardíacos en aproximadamente el 2% y el 20% de los individuos, respectivamente. El 5% de los niños SNCB desarrollan meduloblastoma (tumor neuroectodérmico primitivo [PNET]), generalmente del subtipo desmoplásico. El pico de incidencia es a los dos años de vida sin que la esperanza de vida, en sí, sea significativamente diferente de la media. GORLIN SYNDROME, BASAL CELL NEVUS SYNDROME GENE: PTCH1 CHROMOSOMAL LOCATION: 9q22.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS) is characterized by the development of multiple jaw keratocysts, frequently beginning in the second decade of life, and/or basal cell carcinomas (BCCs) usually from the third decade onward. Approximately 60% of individuals have a recognizable appearance with macrocephaly, bossing of the forehead, coarse facial features, and facial milia. Most individuals have skeletal anomalies (e.g., bifid ribs, wedgeshaped vertebrae). Ectopic calcification, particularly in the falx, is present in more than 90% of affected individuals by age 20 years. Cardiac and ovarian fibromas occur in approximately 2% and 20% of individuals respectively. Approximately 5% of children with NBCCS develop medulloblastoma (primitive neuroectodermal tumor [PNET]), generally the desmoplastic subtype. Peak incidence is at age two years. Life expectancy in NBCCS is not significantly different from average. DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA GENE: CYBB LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp21.1 INCIDÊNCIA: 1/250.000 MODO DE HERANÇA: 50-60% ligada ao X recessiva 40-50% autossômica recessiva A deficiência de CYBB está associada com a doença granulomatosa crônica (CGD). Neste distúrbio, existe atividade diminuída da NADPH oxidase de fagócitos. Os neutrófilos podem fagocitar bactérias, mas não podem matá-las nos vacúolos fagocitários. A causa do defeito mortal é uma inabilidade de aumentar a respiração da célula e consequente insucesso em entregar oxigênio ativado no vacúolo fagocitário. Granulomatosa Crónica, Enfermedad de GEN: CYBB LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp21.1 INCIDENCIA: 1/250.000 HERENCIA: Recesivo ligado al X Autosómica recesiva 40-50% La deficiencia del gen CYBB está asociada con la Enfermedad Granulomatosa Crónica. En esta enfermedad se produce un decrecimiento de la actividad NADPH oxidasa de las células fagocíticas; los neutrófilos pueden fagocitar bacterias al interior de sus vacuolas pero no matarlas. Esto provoca una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas graves, junto con la formación de abscesos y granulomas. CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE GENE: CYBB CHROMOSOMAL LOCATION:Xp21.1 INCIDENCE: 1/250.000 MODE OF INHERITANCE: 50-60% X-linked recessive 40-50% Autosomal recessive CYBB deficiency is associated with chronic granulomatous disease (CGD). In this disorder, there is decreased activity of phagocyte NADPH oxidase; neutrophils are able to phagocytize bacteria but cannot kill them in the phagocytic vacuoles. The cause of the killing defect is an inability to increase the cell's respiration and consequent failure to deliver activated oxygen into the phagocytic vacuole. DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA GENE: CYBA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16q24 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A doença granulomatosa crônica (CGD) é um raro distúrbio hereditário causado por produção inexistente ou gravemente diminuída de superóxido dos fagócitos, que resulta num defeito grave na defesa do hospedeiro e consequente predisposição à infecção microbiana. A enzima responsável por gerar o superóxido, a NADPH oxidase, envolve pelo menos 5 componentes protéicos. A ausência de, ou um defeito em qualquer 1 destas 4 proteínas (p22phox, p47phox, p67phox ou gp91phox) ocasiona os tipos conhecidos de doença granulomatosa crônica. Uma das formas mais raras da doença é devido a defeitos no gene CYBA que codifica a p22phox, que junto com gp91phox forma flavocitocromo b558, o nçucleo catalítico da NADPH oxidase. A forma da CGD causada por mutação no gene CYBA representa cerca de 5% de todos os casos de CGD. Deleções, inserções, mutações missense e nonsense e splicing no gene CYBA foram relatadas estar associadas com a doença granulomatosa crônica. Portanto, a análise do gene CYBA envolve seu sequenciamento completo, dada a distribuição das mutações associadas com a CGD. ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA GEN: CYBA LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 16q24 HERENCIA: autosómica recesiva La enfermedad granulomatosa crónica es un raro desorden hereditario causado por la total ausencia o un importante descenso en la producción de superóxido en los fagocitos, lo que da lugar a un grave defecto en la defensa y la consecuente predisposición a infecciones microbianas. El enzima responsable de la generación de superóxido, la NADPH oxidasa, está formado por al menos 5 componentes. La ausencia de, o un defecto en, al menos una de cuatro de estas proteínas (p22phox, p47phox, p67phox, o gp91phox) da lugar a los tipo conocidos de granulomatosis crónica. Una de las formas más raras de la enfermedad es debida a defectos en el gen CYBA que codifica para la p22phox, el cual junto con gp91phox forma el flavocitocromo b558, el centro catalítico de la NADPH oxidasa. La forma de enfermedad granulomatosa crónica causada por mutaciones en el gen CYBA representa entorno al 5% de todos los casos de granulomatosis crónica. Deleciones, inserciones, mutaciones missense, nonsense y de splicing han sido descritas asociadas a la enfermedad granulomatosa crónica. Por tanto, el análisis del gen CYBA implica su secuenciación completa, dada la distribución de las mutaciones. CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE GENE:CYBA CHROMOSOMAL LOCALITATION: 16q24 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Chronic granulomatous disease (CGD) is a rare inherited disorder caused by nonexistent or severely decreased phagocyte superoxide production that results in a severe defect in host defense and consequent predisposition to microbial infection. The enzyme responsible for generating the superoxide, NADPH oxidase, involves at least 5 protein components. The absence of, or a defect in, any 1 of 4 of these proteins (p22phox, p47phox, p67phox, or gp91phox) gives rise to the known types of chronic granulomatous disease. One of the rarest forms of the disease is due to defects in the CYBA gene encoding p22phox, which together with gp91phox forms flavocytochrome b558, the catalytic core of NADPH oxidase. The form of CGD caused by mutation in the CYBA gene represents about 5% of all CGD cases. Deletions, insertions, missense, nonsense and splicing mutations in the CYBA gene have been reported to be associated with chronic granulomatous disease. Therefore, analysis of CYBA gene involves its complete sequencing, given the distribution of mutations associated with CGD. HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA GENE: HFE LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 6p21.3 INCIDÊNCIA: 1 em 200 até 1 em 400 FREQUËNCIA PORTADORA: 1/7 em 1/10 caucasianos MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A hemocromatose é caracterizada por absorção inadequadamente alta de ferro pela mucosa gastrointestinal, resultando em armazenamento excessivo de ferro, particularmente no fígado, pele, pâncreas, coração, articulações e testículos. Dor abdominal, fraqueza, letargia e perda de peso são os primeiros sintomas . A hemocromatose hereditária (HHC) pode ser detectada usando análise direta de DNA. Uma mutação (C282Y) e dois polimorfismos (H63D, S65C) são responsáveis por aproximadamente 95% de todos os alelos da hemocromatose. A prova para HHC está disponível para a detecção de pessoas afetadas com ou sem um histórico familiar desta condição. A detecção precoce e o diagnóstico pré-sintomático são importantes para a intervenção terapêutica prevenir o dano a múltiplos órgãos da sobrecarga de ferro. A análise de mutação do DNA é o único método confiável de detecção de portador para a HHC. Hemocromatosis GEN: HFE LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 6p21.3 INCIDENCIA:1:200 a 1:400 FRECUENCIA DE PORTADORES: 1/7 A 1/10 de los caucásicos HERENCIA: Autosómica recesiva La hemocromatosis se caracteriza por una alta e inapropiada absorción de hierro en la mucosa gastrointestinal, resultando un excesivo almacenamiento de hierro, particularmente en el hígado, piel, páncreas, corazón, articulaciones y testículos. Los síntomas iniciales son dolor abdominal, debilidad, letargo y pérdida de peso. La hemocromatosis hereditaria (HCC) se puede detectar por análisis de DNA. Aproximadamente el 95% de todos los alelos de hemacromatosis presentan una mutación (C282Y) y dos polimorfismos (H63D, S65C). La prueba de HHC se puede realizar tanto a personas con o sin antecedentes familiares. La detección y el diagnóstico temprano es importante para tratar la enfermedad y prevenir daños multiorgánicos debido al acumulo de hierro. El análisis de mutaciones de DNA es el único método fiable para el diagnóstico de portadores de HHC. HEREDITARY HEMOCHROMATOSIS GENE: HFE CHROMOSOMAL LOCATION: 6p21.3 INCIDENCE: 1 in 200 to 1 in 400 CARRIER FREQUENCY: 1/7 to 1/10 Caucasians MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Hemochromatosis is characterized by inappropriately high absorption of iron by the gastrointestinal mucosa, resulting in excessive storage of iron, particularly in the liver, skin, pancreas, heart, joints, and testes. Abdominal pain, weakness, lethargy, and weight loss are early symptoms. Hereditary hemochromatosis (HHC) may be detected using direct DNA analysis. One mutation (C282Y) and two polymorphisms (H63D, S65C) account for approximately 95% of all hemochromatosis alleles. Testing for HHC is available for the detection of affected persons with or without a family history of this condition. Early detection and presymptomatic diagnosis is important for therapeutic intervention to prevent multi-organ damage from iron overload. DNA mutation analysis is the only reliable method of carrier detection for HHC. HEMOCROMATOSE, TIPO 3 GENE: TFR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q22 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A hemocromatose hereditária relacionada com o TFR2 (TFR2-HHC) é caracterizada pela absorção aumentada de ferro pelo intestino associada com a TFR2-HHC que causa acumulação de ferro no fígado, no coração, no pâncreas e nos órgãos endócrinos. Uma análise de mutação alvo (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del no TFR2) identifica mutações em 50% dos indivíduos conhecidos por terem TFR2-HHC. O único gene associado a TFR2-HHC é o TFR2 que codifica para o receptor da transferrina-2. A análise de mutações concretas (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del in TFR2) permite identificar mutações em cerca de 50% dos indivíduos com TFR2-HHC. Hemocromatosis hereditaria tipo III GEN: TFR2 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 7q22 HERENCIA: autosomica recesiva La hemocromatosis hereditaria relacionada a TFR2 (TFR2-HHC) se caracteriza por una absorción de hierro intestinal aumentada que causa acumulación de hierro en el hígado, el corazón, el páncreas y los órganos endocrinos. mutaciones en cerca del 50% de los individuos con TFR2-HHC. resulting in iron accumulation in the liver, heart, pancreas, and endocrine organs. TFR2-HHC is inherited in an autosomal recessive manner. TFR2 (it codifies tranferrin receptor 2) is the only gene El único gen asociado a TFR2-HHC es el TFR2 que codifica para el receptor de la transferrina-2. El análisis de mutaciones puntuales (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del in TFR2) permite identificar HEMOCHROMATOSIS, TYPE 3 GENE: TFR2 CHROMOSOMAL LOCATION: 7q22 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive TFR2-related hereditary hemochromatosis (TFR2-HHC) is characterized by increased intestinal iron absorption associated with TFR2-HHC. A targeted mutation analysis (p.Arg30ProfsX31, p.Met172Lys, p.Tyr250X, p.Ala621_Gln624del in TFR2) identifies mutations in 50% of individuals known to have TFR2-HHC. HEMOFILIA A GENE: F8 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 INCIDÊNCIA: 1/4.000 de meninos nascidos vivos mundialmente MODO DE HERANÇA: ligada ao X recessiva A hemofilia A é caracterizada por deficiência no fator VIII, que resulta em exsudação prolongada após ferimentos, extrações dentárias ou cirurgia, nova hemorragia depois da hemorragia inicial ter parado e hemorragia tardia. Na hemofilia A grave, a hemorragia articular espontânea é o sintoma mais frequente. A idade de diagnóstico e a frequência de episódios de hemorragia estão relacionadas com a atividade de coagulação do fator VIII. Provas genéticas moleculares do gene do fator VIII (F8) identificam uma inversão de gene intrón 22-A que é responsável por 45% da hemofilia A grave. Tais prova estão disponíveis em nosso laboratório. Hemofilia A GEN: F8 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 INCIDENCIA: 1/4,000 hombres HERENCIA: recesiva ligada al X La hemofilia A se caracteriza por la deficiencia de factor VIII, el cual resulta en un prolongado sangrado tras extracciones de sangre, de dientes, cirugías. El análisis molecular del factor VIII detecta la invensión 22-A presente en el 45% de los casos de hemofilia A. HEMOPHILIA A GENE: F8 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 INCIDENCE: 1/4,000 live male births worldwide MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive Hemophilia A is characterized by deficiency in factor VIII, which results in prolonged oozing after injuries, tooth extractions, or surgery, renewed bleeding after initial bleeding has stopped, and delayed bleeding. In severe hemophilia A, spontaneous joint bleeding is the most frequent symptom. The age of diagnosis and frequency of bleeding episodes are related to the factor VIII clotting activity. Molecular genetic testing of the factor VIII (F8) gene identifies a intrón 22-A gene inversion accounts for 45% of severe hemophilia A. Such testing is available in our laboratory. HEMOFILIA B GENE: F9 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq27.1-q27.2 INCIDÊNCIA: 1/20.000 de meninos nascidos vivos mundialmente MODO DE HERANÇA: ligada a X A hemofilia B é caracterizada por deficiência no fator K, que resulta em exsudação prolongada após ferimentos, extrações dentárias ou cirurgia, nova hemorragia depois da hemorragia inicial ter parado e hemorragia tardia. Na hemofilia B grave, a hemorragia articular espontânea é o sintoma mais frequente. A idade de diagnóstico e a frequência de episódios de hemorragia estão relacionadas com a atividade de coagulação do fator IX. As provas genéticas moleculares do gene do fator IX (F9) identificam mutações causadoras da doença em mais de 99% dos indivíduos com hemofilia B. Hemofilia B GEN: F9 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq27.1-q27.2 INCIDENCIA: 1/20,000 hombres HERENCIA: ligada al X La hemofilia B se caracteriza por la deficiencia del factor IX el cual resulta en un prolongado sangrado tras extracciones de sangre, de dientes, cirugías. El análisis molecular del factor IX detecta posibles mutaciones en el 99% de los casos de hemofilia B. HEMOPHILIA B GENE: F9 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq27.1-q27.2 INCIDENCE: 1/20,000 live male births worldwide MODE OF INHERITANCE: X-linked Hemophilia B is characterized by deficiency in factor IX, which results in prolonged oozing after injuries, tooth extractions, or surgery, renewed bleeding after initial bleeding has stopped, and delayed bleeding. In severe hemophilia B, spontaneous joint bleeding is the most frequent symptom. The age of diagnosis and frequency of bleeding episodes are related to the factor IX clotting activity. Molecular genetic testing of the factor IX (F9) gene identifies disease-causing mutations in more than 99% of individuals with hemophilia B. HIDROCEFALIA LIGADA AO X GENE: L1CAM LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 MODO DE HERANÇA: ligada ao X recessiva A forma ligada ao X recessiva da hidrocefalia congênita (HSAS), devido à estenose congênita do aqueduto de Sylvius, é a mais comum das formas hereditárias de hidrocefalia. O fenótipo consiste em ventrículos cerebrais aumentados de volume e retardo mental aumentado, e frequentemente inclui paraparesia espástica e dedos polegares aduzidos. Os casos mais graves morrem no pré- ou perinatal com hidrocefalia macroscópica e circunferência da cabeça aumentada. Esta forma de hidrocefalia é causada por mutações no gene que codifica a molécula de adesão celular L1 (gene L1CAM). Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene L1CAM. HIDROCEFALIA LIGADA AL CROMOSOMA X GEN: L1CAM LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 HERENCIA: Ligada al X recesiva La forma ligada al X de la hidrocefalia congénita (HSAS), debida a estenosis congénita del acueducto de Silvio, es la más común de las formas hereditarias de hidrocefalia. El fenotipo consiste en ventrículos cerebrales agrandados, retraso mental, y a menudo incluye paraparesia espástica y pulgares abducidos. Los casos mas severos mueren pre- o perinatalmente con engrosamiento hidrocefálico y agrandamiento del perímetro craneal. La hidrocefalia ligada al X está causada por mutaciones en el gen que codifica para la molécula L1 de adhesión de célula neural (gen L1CAM). Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen L1CAM. X-LINKED HYDROCEPHALUS GENE: L1CAM CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive The X-linked recessive form of congenital hydrocephalus (HSAS), due to congenital stenosis of acueduct of Sylvius, is the most common of the inherited forms of hydrocephalus. The phenotype consists of enlarged cerebral ventricles and mental retardation, and often includes spastic paraparesis and adducted thumbs. The most severe cases die preor perinatally with gross hydrocephalus and enlarged head circumference. This form of hydrocephalus is caused by mutations in the gene encoding the L1 cell adhesion molecule (L1CAM gene). Our laboratory offers the complete analysis sequence of L1CAM gene. HIPERALDOSTERONISMO SUPRESSÍVEL COM GLICOCORTICÓIDES (GSH) GENES: CYP11B1, CYP11B2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q21 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante O hiperaldosteronismo supressível com glicocorticóides é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por hipertensão, hiperaldosteronismo variável, e produção anormal de esteróide ad-renal, inclusive de 18-oxocortisol e 18-hidroxicortisol. Existe heterogeneidade fenotípica significativa, e alguns indivíduos nunca desenvolvem hipertensão, enquanto que outros apresentam múltiplos adenomas adrenocorticais. Em membros afetados com GSH, foi identificado um gene quimérico no qual as sequências reguladoras 5-prime do gene CYP11B1 foram fundidas com a região de codificação do gene CYP11B2, resultando em expressão ectópica da aldosterona sintase. HIPERALDOSTERONISMO SENSIBLE A GLUCOCORTICOIDES GENES: CYP11B1, CYP11B2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q21 HERENCIA: autosómica dominante El hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides es un desorden autosómico dominante caracterizado por hipertensión, hiperaldosteronismo variable, y una anormal producción adrenal de esteroides, especialmente de 18oxocortisol y 18-hidroxicortisol. Hay una gran variabilidad de fenotipos, de forma que algunos individuos nunca desarrollan hipertensión, mientras que otros pueden presentar múltiples adenomas adrenocorticales. En los individuos afectados de GSH ha sido indentificado un gen quimérico en el que la región 5´-UTR del gen CYP11B1 se encuentra fusionada a la región codificante del gen CYP11B2, resultando esto en una expresión ectópica de la aldosterona sintasa. GLUCOCORTICOID-SUPRESSIBLE HYPERALDOSTERONISM (GSH) GENES: CYP11B1, CYP11B2 CHROMOSOMAL LOCATION: 8q21 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Glucocorticoid-supressible aldosteronism is an autosomal dominant disorder characterized by hypertension, variable hyperaldosteronism, and abnormal adrenal steroid production, including 18-oxocortisol and 18-hydroxycortisol. There is significant phenotypic heterogeneity, and some individuals never develop hypertension, while other presents multiple adrenocortical adenomas. In affected members of GSH, have been identified a chimeric gene in which the 5-prime regulatory sequences of the CYP11B1 gene were fused to the coding region of the CYP11B2 gene, resulting in ectopic expression of aldosterone synthase. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR GENE: LDLR LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p13.3 INCIDÊNCIA: Homozigoto 1:1.000.000 Heterozigoto 1:500 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A hipercolesterolemia familiar (FH) é uma doença autossômica dominante definida no nível molecular pela presença de mutações no gene do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) e caracterizada por níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (LDLc), xantoma tendíneo e risco mais elevado para doença cardíaca coronariana (CHD). A FH mostra grande variabilidade na expressão fenotípica, que pode ser influenciada por fatores como idade, sexo, dieta, tipo de mutações de LDLR ou de outros genes. Hipercolesterolemia Familiar Dominante GEN: LDLR LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:19p13.3 INCIDENCIA: Homocigoto 1:1,000,000 Heterocigoto 1:500 HERENCIA: Autosómica dominante Hipercolesterolemia familiar (FH) es una enfermedad autosómica dominante se define a nivel molecular por la presencia de mutaciones en el gen LDLR que codifica los receptores de lipoproteínas de baja densidad y se caracteriza por el aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), asociado al depósito de colesterol en los tendones y al aumento de riesgo de cardiopatías prematuras, especialmente cardiopatía isquémica, FH muestra una gran variabilidad en la expresión fenotípica, que puede verse influida por factores como la edad, sexo, dieta, el tipo de mutaciones en LDLR u otros genes. FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA GENE: LDLR CHROMOSOMAL LOCATION:19p13.3 INCIDENCE: Homocygous 1:1,000,000 Heterocygous 1:500 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disease defined at the molecular level by the presence of mutations in the low-density lipoprotein receptor (LDLR) gene and characterized by markedly elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDLc) levels, tendon xanthomata and increased risk of coronary heart disease (CHD). FH shows great variability in phenotypic expression, which may be influenced by factors such as age, gender, diet, type of LDLR mutations or other genes. HIPERINSULINISMO FAMILIAR TIPO I GENE: ABCC8 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.1 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O hiperinsulinismo familiar (FHI), também chamado de nesidioblastose, é a causa mais comum de hipoglicemia persistente na infância e se deve a retro-regulação negativa defeituosa da secreção de insulina por baixos níveis de glicose. A menos que seja instituída intervenção agressiva cedo, pode ocorrer dano cerebral de episódios recorrentes de hipoglicemia. O hiperinsulinismo familiar é caracterizado por hipoglicemia, que varia de doença grave de princípio em idade neonatal e de difícil controle até doença de princípio na infância com sintomas leves e hipoglicemia de difícil diagnóstico. A doença com princípio em idade neonatal se manifesta dentro de horas até 1-2 dias depois do nascimento. A doença com princípio na infância se manifesta durante os primeiros meses ou anos de vida. No período de recém-nascido, os sintomas apresentados podem ser inespecíficos, incluindo convulsões, hipotonia, pouca alimentação e apneia. Em casos graves, tipicamente, as concentrações séricas de glicose são extremamente baixas e, deste modo, facilmente reconhecidas, enquanto que em casos mais leves, a hipoglicemia variável e leve pode tornar o diagnóstico mais difícil. Mesmo dentro da mesma família, as manifestações da doença podem variar de leves até graves. Cerca de 45% dos indivíduos afetados com hiperinsulinismo familiar têm mutações no gene ABCC8. Nosso laboratório oferece uma triagem das mutações mais comuns (V187D, del F 1388, 3992-9 G>A), bem como a análise de sequenciamento completo do gene ABCC8. HIPERINSULINISMO FAMILIAR TIPO I GEN: ABCC8 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11p15.1 HERENCIA: autosómica recesiva El hiperinsulinismo familiar (FHI), también denominado nesidioblastosis, es la causa más común de hipoglicemia hiperinsulinémica persistente en la infancia, y es debida a una retroalimentación negativa en la regulación de la secreción de insulina cuando se dan bajos niveles de glucosa en sangre. A menos que se realiza intervención temprana, los daños cerebrales por episodios recurrentes de hipoglicemia pueden producirse. El hiperinsulinismo familiar está caracterizado por hipoglicemia en diferente grado, que va de severa (aparición neonatal, dificultad para el diagnóstico de la enfermedad), a media (aparición en la infancia, dificultad para diagnosticar hipoglicemia). La forma de aparición temprana (neonatal) hace su aparición desde varias horas a 1-2 días despues del nacimiento, mientras que la forma infantil se manifiesta durante los primeros meses o años de vida. Los síntomas neonatales pueden ser inespecíficos, incluyendo ataques, hipotonía y apnea. Los casos agudos, en los que la concentración sérica de glucosa es extremadamente baja, son por tanto fácilmente reconocibles, mientras que en los mas suaves, la hipoglicemia variable hace mas dificil el diagnóstico. Dentro de una misma familia, las manifestaciones de la enfermedad pueden variar desde suaves a graves. Aproximadamente el 45% de los individuos afectos de hiperinsulinismo familiar presentan mutaciones recesivas en el gen ABCC8. Nuestro laboratorio ofrece tanto un screening de las mutaciones más comunes (V187D, del F 1388, 3992-9 G>A), como la secuenciación completa del gen ABCC8. FAMILIAL HYPERINSULINISN TYPE I GENE: ABCC8 CHROMOSOMAL LOCATION: 11p15.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Familial hyperinsulinism (FHI), also referred to as nesidioblastosis, is the most common cause of persistent hypoglycemia in infancy and is due to defective negative feedback regulation of insulin secretion by low glucose levels. Unless early and aggressive intervention is undertaken, brain damage from recurrent episodes of hypoglycemia may occur. Familial hyperinsulinism is characterized by hypoglycemia, which ranges from severe neonatal-onset, difficult- to-manage disease to childhood-onset disease with mild symptoms and difficult-to-diagnose hypoglycemia. Neonatalonset disease manifests within hours to 1-2 days after birth. Childhood-onset disease manifests during the first months or years of life. In the newborn period, presenting symptoms may be nonspecific, including seizures, hypotonia, poor feeding, and apnea. In severe cases, serum glucose concentrations are typically extremely low and thus easily recognized, whereas in milder cases, variable and mild hypoglycemia may make the diagnosis more difficult. Even within the same family, disease manifestations can range from mild to severe. About 45% of familial hyperinsulinism affected individuals have mutations in ABCC8 gene. Our laboratory offers a screening of the most common mutations (V187D, del F 1388, 3992-9 G>A), as well as the complete sequence anlysis of ABCC8 gene. HIPERPLASIA AD-RENAL CONGÊNITA DEFICIENTE EM 21-HIDROXILASE GENE: CYP21A2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 6p21.3 INCIDÊNCIA: 1:15.000 dos meninos nascidos vivos para a forma clássica MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Na 21-OHD CAH, a biossíntese excessiva de andrógeno ad-renal resulta em virilização em todos os indivíduos e perda de sal em alguns indivíduos. Uma forma clássica com grave deficiência enzimática e princípio em idade pré-natal é distinguida de uma forma não clássica com deficiência enzimática moderada e princípio em idade pós-natal. A forma clássica é ainda dividida na forma virilizante simples (~25% dos indivíduos afetados) e a forma de perda de sal, em que a produção de aldosterona é inadequada (>75% dos indivíduos). Os recém-nascidos com 21-OHD CAH com perda de sal estão em risco de morte por crises de perda de sal. Os indivíduos com a forma não clássica de 21-OHD CAH têm apenas deficiência enzimática moderada e no pós-natal apresentam sinais de hiperandrogenismo. Os indivíduos do sexo feminino com a forma não clássica não são virilizados ao nascimento. As provas genéticas moleculares do CYP21A2 para um painel de nove mutações comuns detecta cerca de 80%-98% dos alelos causadores da doença em indivíduos afetados e portadores. O sequenciamento completo pode detectar mutações mais raras em indivíduos afetados em quem as mutações não são identificadas por análise de mutação alvo ou análise de deleção/ duplicação. DEFICIENTE EM 11–b–HIDROXILASE GENE: CYP11B LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q21–22 INCIDÊNCIA: 1/200.000 na população caucasiana geral MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Embora >90% dos casos de CAH sejam causados por deficiência de 21-hidroxilase, a deficiência de esteróide 11bhidroxilase é responsável por 5–8% dos casos. Na deficiência clássica de 11b-hidroxilase, a diminuição ou ausência de secreção de cortisol estimula a secreção de ACTH que, por sua vez, leva ao acúmulo de precursores esteróides que são desviados para a via da síntese de andrógeno. Sinais típicos de excesso de andrógeno incluem masculinização dos órgãos genitais externos de indivíduos do sexo feminino e pseudo-puberdade precoce em ambos os sexos. Uma forma não clássica de deficiência de 11b-hidroxilase foi relatada, que causa excesso de andrógeno mais leve que a forma clássica. Isso pode produzir anormalidades no ciclo menstrual, hirsutismo e acne em mulheres previamente assintomáticas. Estes problemas se assemelham àqueles encontrados em mulheres que sofrem de síndrome de ovário policístico. Embora a frequência da deficiência não clássica de 11b- hidroxilase não seja conhecida, existe a hipótese de que algumas mulheres consideradas terem síndrome de ovário policístico poderiam, de fato, ter deficiência não clássica de 11b-hidroxilase. O sequenciamento gênico completo pode detectar mutações no gene CYP11B. DEFICIÊNCIA DE 3-BETA-HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE TIPO II GENE: HSD3B2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p13.1 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A virilização é muito menos marcante ou não ocorre neste tipo, sugerindo que o defeito determinado pelo gene envolve os testículos, bem como a ad-renal. Os indivíduos do sexo masculino com o defeito têm hipospádia. De fato, esta forma de hiperplasia ad-renal pode provocar pseudo-hermafroditismo masculino. A perda de sal é uma causa frequente de morte. A morte pode ocorrer mesmo com terapia adequada de reposição ad-renal, talvez por causa da deficiência enzimática em outros órgãos. Vários autores têm concluído que a reposição de estrógeno (numa idade óssea de cerca de 12 anos) é necessária por causa do envolvimento dos ovários, bem como da ad-renal. Eles concluíram que o fenótipo HSDB3 comprometido em indivíduos hiperandrogênicos do sexo feminino está associado com uma variante de síndrome do ovário policístico resistente à insulina (PCOS). Diferentes mutações nonsense (R249X, X373C) e missense (V248N, A10E, E142K, P222T, T259M, P341L), bem como pequenas deleções (867delG) e inserções (186insC) no gene HSD3B2, têm sido relatadas como mutações causadoras da doença. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene HSD3B2. Hiperplasia suprarrenal congénita 21-HIDROXILASA GEN: CYP21A2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 6p21.3 INCIDENCIA: 1:15,000 HERENCIA: autosómica recesiva El defecto en la biosíntesis de andrógeno adrenal resulta en la virilización en todos los individuos y pérdida de sal en algunos casos. En la forma clásica con deficiencia severa y aparición prenatal se distingue de la forma no clásica por la presentación moderada y aparición postnatal. Los recien nacidos que nacen con este defecto sufren el riesgo constante de crisis de pérdidas de sal. Los afectos de la forma no clásica presentan signos de hiperandrogenismo. La detección de las nueve mutaciones y deleciones más frecuentes están presentes en el 80-98% de los casos. 11 – b – HIDROXILASA GEN: CYP11B LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q21–22 INCIDENCIA: 1/200 000 HERENCIA: autosómica recesiva Mientras que más del 90% de los casos son originados por la deficiencia de 21-hidroxilasa, el 5-8% está relacionados con alteraciones en la 11-b-hidroxilasa. En la forma clásica de la enfermedad se produce una disminución o ausencia de secreción de cortisol estimulando la secreción de ACTH la cual produce una acumulación de precursores de esteroides que produce un mal funcionamiento de la ruta de síntesis de los andrógenos. Los signos típicos son maculinización de mujeres. En la forma no clásica se producen ciclos menstruales anormales, hirsutismo y acné. 3-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO II, DEFICIENCIA DE GEN: HSD3B2 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 1p13.1 HERENCIA: autosómica recesiva La masculinización es mucho mas leve o no se manifiesta en esta variante de hiperplasia suparrenal congénita, sugiriendo ésto que el defecto congénito en cuestión envuelve tanto a las glándulas suprarrenales como a los testículos. Los varones con este defecto congénito presentan por lo general hipospadias. Más aún, esta forma de hiperplasia suprarrenal congénita puede causar pseudohermafroditismo en varones. La pérdida de sal se presenta frecuentemente como causa de muerte, que puede sobrevenir incluso tras el correspondiente transplante suprarrenal, debido quizá a la deficiencia de la enzima en otros órganos. Varios autores han puesto de manifiesto por otra parte que el reemplazamiento de estrógenos en mujeres (a la edad ósea de 12 años) es necesario debido a la implicación de los ovarios en la enfermedad. También se ha constatado que un fenotipo comprometido com esta patología en mujeres hiperandrogénicas está asciado frecuentemente con una variante insulinorresistente del síndrome del ovario poliquístico (PCOS). Diferentes mutaciones nonsense (R249X, X373C) y missense (V248N, A10E, E142K, P222T, T259M, P341L), así como pequeñas deleciones (867delG) o inserciones (186insC) en el gen HSD3B2 han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. En nuestro laboratorio realizamos la secuenciación completa del gen HSD3B2. CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA 21-HYDROXYLASE-DEFICIENT GENE: CYP21A2 CHROMOSOMAL LOCATION: 6p21.3 INCIDENCE: 1:15,000 live births for the classic form MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive In 21-OHD CAH, excessive adrenal androgen biosynthesis results in virilization in all individuals and salt wasting in some individuals. A classic form with severe enzyme deficiency and prenatal onset is distinguished from a nonclassic form with moderate enzyme deficiency and postnatal onset. The classic form is further divided into the simple virilizing form (~25% of affected individuals) and the salt-wasting form, in which aldosterone production is inadequate (>75% of individuals). Newborns with salt-wasting 21-OHD CAH are at risk for life-threatening salt-wasting crises. Individuals with the nonclassic form of 21-OHD CAH have only moderate enzyme deficiency and present postnatally with signs of hyperandrogenism; females with the nonclassic form are not virilized at birth. Molecular genetic testing of the CYP21A2 for a panel of nine common mutations detects about 80%-98% of disease-causing alleles in affected individuals and carriers. Entire sequence may detect mutations rarer in affected individuals in whom the mutations are not identified by targeted mutation analysis or deletion/duplication analysis. 11–b–HYDROXYLASE–DEFICIENT GENE: CYP11B CHROMOSOMAL LOCATION: 8q21–22 INCIDENCE: 1/200 000 in the general Caucasian population MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Whereas >90% of cases of CAH are caused by 21-hydroxylase deficiency, steroid 11b-hydroxylase deficiency accounts for 5–8% of cases. In classic 11b-hydroxylase deficiency decreased or absent cortisol secretion stimulates ACTH secretion which, in turn, leads to accumulation of steroid precursors that are shunted into the androgen synthesis pathway. Typical signs of androgen excess include masculinization of female external genitalia and precocious pseudopuberty in both sexes. A non-classic form of 11b-hydroxylase deficiency has been reported that causes milder androgen excess than the classic form. This may produce menstrual cycle abnormalities, hirsutism and acne in previously asymptomatic women. These problems resemble those found in women suffering from polycystic ovary syndrome. Whereas the frequency of non-classic 11b- hydroxylase deficiency is not known, it has been hypothesized that some women thought to have polycystic ovary syndrome might in fact have non-classic 11b-hydroxylase deficiency. Entire gene sequencing may detect mutations in CYP11B gene. 3-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE II, DEFICIENCY OF GENE: HSD3B2 CHROMOSOMAL LOCATION: 1p13.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Virilization is much less marked or does not occur in this type, suggesting that the gene-determined defect involves the testis as well as the adrenal. Males with the defect have hypospadias. Indeed, this form of adrenal hyperplasia can cause male pseudohermaphroditism. Salt loss is a frequent cause of death. Death may occur even with adequate adrenal replacement therapy, perhaps because of the enzyme deficiency in other organs. Several authors have been concluded that estrogen replacement (at a bone age of about 12 years) is required because of the involvement of the ovaries as well as the adrenal. They concluded that the compromised HSDB3 phenotype in hyperandrogenic females is associated with a variant of insulin-resistant polycystic ovary syndrome (PCOS). Different nonsense (R249X, X373C) and missense (V248N, A10E, E142K, P222T, T259M, P341L) mutations as well as small deletions (867delG) and insertions (186insC) in HSD3B2 gene have been reported to be disease-causing mutations. Our laboratory offers the complete sequence analysis of HSD3B2 gene. Hipertensão arterial pulmonar relacionada ao BMPR2 GENE: BMPR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q33-q34 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A hipertensão arterial pulmonar relacionada ao BMPR2 (PAH) causada por mutações no gene BMPR2 é caracterizada por obstrução difundida e obliteração das menores artérias pulmonares. Quando um número suficiente de vasos é ocluído, a resistência ao fluxo sanguíneo através dos pulmões aumenta e o ventrículo direito tenta compensar ao gerar pressão mais alta para manter o fluxo sanguíneo pulmonar. Quando o ventrículo direito não consegue mais compensar pela resistência aumentada, inicia-se a insuficiência cardíaca progressiva. A idade média de diagnóstico é 36 anos. A sobrevivência média após o diagnóstico é de 2,8 anos. Os indivíduos que apresentam PAH relacionada ao BMPR2 têm sintomas, sinais e curso clínico idênticos como aqueles com PAH idiopática. O diagnóstico da PAH pode ser clinicamente estabelecido confirmando a presença de hipertensão arterial pulmonar (isto é, pressão arterial pulmonar média de >25 mmHg em repouso ou >30 mmHg durante o exercício) e excluindo outras causas conhecidas de hipertensão pulmonar (PH). A presença de uma mutação do BMPR2 num indivíduo com PAH confirma o diagnóstico de PAH relacionada ao BMPR2. As mutações de BMPR2 são detectadas em aproximadamente 80% dos indivíduos com PAH familial. Dessas mutações detectadas, 37% são mutações pontuais na região de codificação e 48% são deleções/ duplicações intragênicas detectadas por MLPA ou outros métodos comparáveis. Portanto, entre todos os indivíduos com PAH familial, uma estimativa de 30% das mutações são detectáveis por análise de sequenciamento e 34% por análise de deleção/duplicação. Hipertensión arterial pulmonar GEN: BMPR2 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 2q33-q34 HERENCIA: autosómica dominante La hipertensión arterial pulmonar (PAH) relacionada con el gen BMPR2 se caracteriza por obstrucción y obliteración de las pequeñas arterias pulmonares. Cuando un número suficiente de vasos se encuentran ocluidos, la resistencia al flujo de sangre de los pulmones aumenta, y el ventrículo derecho trata de compensarlo generando un aumento de presión para mantener el flujo de sangre pulmonar. Cuando el ventrículo derecho no puede compensarlo debido al incremento de la resistencia se acaban produciendo daños cardíacos progresivos. La edad a la que se suele diagnosticar ronda los 36 años y la supervivencia tras el diagnóstico ronda los 2.8 años. Los individuos con hipertensión arterial pulmonar relacionada con el gen BMPR2 tienen idénticos síntomas, signos y pronóstico clínico que aquellos diagnosticados de PAH idiopática. Las mutaciones en el gen BMPR2 en individuos con PAH confirman el diagnóstico establecido por hallazgos clínicos. En cerca del 80% de los individuos con PAH familiar aparecen mutaciones en el gen BMPR2, de las cuales, el 37% son mutaciones puntuales en la región codificante y cerca del 48% son deleciones/duplicaciones intragénicas detectadas por MLPA u otros métodos similares. Por lo tanto, entre los individuos con PAH familiar, cerca del 30% de las mutaciones son detectables por secuenciación y aproximadamente el 34% por análisis de deleciones/duplicaciones. Ambas pruebas están disponibles en nuestro laboratorio. BMPR2-related pulmonary arterial hypertension GENE: BMPR2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 2q33-q34 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant BMPR2-related pulmonary arterial hypertension (PAH) caused by mutations in the gene BMPR2, is characterized by widespread obstruction and obliteration of the smallest pulmonary arteries. When a sufficient number of vessels are occluded, the resistance to blood flow through the lungs increases, and the right ventricle attempts to compensate by generating higher pressure to maintain pulmonary blood flow. When the right ventricle can no longer compensate for the increased resistance, progressive heart failure ensues. The mean age at diagnosis is 36 years. Mean survival after diagnosis is 2.8 years. Individuals who have BMPR2-related PAH have identical symptoms, signs, and clinical course as those with idiopathic PAH. The diagnosis of PAH can be established clinically by confirming the presence of pulmonary arterial hypertension (i.e., mean pulmonary artery pressure >25 mmHg at rest or >30 mmHg during exercise) and excluding other known causes of pulmonary hypertension (PH). The presence of a BMPR2 mutation in an individual with PAH confirms the diagnosis of BMPR2-related PAH. BMPR2 mutations are detected in about 80% of individuals with familial PAH. Of those mutations detected, 37% were point mutations in the coding region and 48% were intragenic deletion/duplications detected by MLPA or other comparable methods. Therefore, among all individuals with familial PAH, an estimated 30% of mutations are detectable by sequence analysis and 34% by deletion/duplication analysis. SUSCETIBILIDADE PARA HIPERTERMIA MALIGNA GENE: CACNA1S e RYR1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q32 (CACNA1S) , 19q13.1(RYR1) MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A suscetibilidade para hipertermia maligna (MHS) é um distúrbio farmacogenético da regulação do cálcio da musculatura esquelética resultando em hipermetabolismo descontrolado da musculatura esquelética. Manifestações de hipertermia maligna (MH) são causadas por certos anestésicos voláteis (isto é, halotano, isofluorano, sevofluorano, desfluorano, enfluorano), seja em monoterapia ou junto com relaxantes musculares despolarizantes (succinilcolina). Até a presente data, foram identificados três genes da MHS. A MHS1 está associada com mutações no gene RYR1 que codifica o receptor de rianodina tipo 1. Uma prova genética molecular detectou mutações em 25-70% das famílias com MHS. A MHS3 está associada com mutações no gene CACNA2D1 que codifica subunidades alfa-2/ delta dos canais de cálcio sensíveis à diidropiridina tipo L. Muito poucos indivíduos foram relatados com esta mutação. A MHS5 está associada com mutações no gene CACNA1S; as mutações no gene CACNA1S São responsáveis por 1% de todas as MHS (mutação R1086H). A maioria dos indivíduos diagnosticados com MHS tem um dos pais com MHS; entretanto o pai pode não ter apresentado um episódio de MH. A proporção de indivíduos com MHS causada por de novo mutações é desconhecida. HIPERTERMIA MALIGNA GEN: CACNA1S y RYR1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q32 (CACNA1S) , 19q13.1(RYR1) HERENCIA: autosómica dominante La susceptibilidad a hipertermia maligna (MHS) es un desorden farmacogenético de regulación del calcio del músculo esquelético que da lugar al hipermetabolismo incontrolado de dicho músculo. Las manifestaciones de la hipertermia maligna (MH) son provocadas por ciertos anestésicos volátiles (ej. halotane, isoflurano, sevoflurano, desflurano, enflurano) solos o en conjunción con relajantes musculares despolarizantes (succinilcolina). Hasta la fecha, tres genes han sido relacionados con la MHS. La MHS1 ha sido asociada con mutaciones en el gen RYR1, el cual codifica para el receptor de rianodina tipo 1; mutaciones en este gen son detectadas hasta en un 70% de familias con MHS. La MHS3 ha sido asociada con mutaciones en el gen CACNA2D1, el cual codifica para las subunidades alfa-2/delta del canal de calcio tipo L sensible a dihidropiridina; mutaciones en este gen han sido detectadas en muy pocos individuos. La MHS5 ha sido asociada con mutaciones en el gen CACNA1S que codifica para un canal de calcio del músculo esquelético; las mutaciones en dicho gen suponen un 1% de todas las MHS, siendo R1086H la mutación más común en este gen. La mayoría de los individuos diagnosticados para MHS tiene un padre con MHS, sin embargo, el padre puede no haber experimentado un episodio de MH. La proporción de individuos con MHS causada por una mutación de novo no se conoce. MALIGNANT HYPERTHERMIA SUSCEPTIBILITY GENE: CACNA1S and RYR1 CHROMOSOMAL LOCATION: 1q32 (CACNA1S) , 19q13.1(RYR1) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Malignant hyperthermia susceptibility (MHS) is a pharmacogenetic disorder of skeletal muscle calcium regulation resulting in uncontrolled skeletal muscle hypermetabolism. Manifestations of malignant hyperthermia (MH) are triggered by certain volatile anesthetics (i.e., halothane, isoflurane, sevoflurane, desflurane, enflurane) either alone or in conjunction with depolarizing muscle relaxants (succinylcholine). To date, three MHS genes have been identified. MHS1 is associated with mutations in the gene RYR1 encoding ryanodine receptor type 1; molecular genetic testing detected mutations in 25-70% of families with MHS. MHS3 is associated with mutations in the gene CACNA2D1 encoding dihydropyridine-sensitive L-type, calcium channel alpha2/delta subunits; very few individuals have been reported with this mutation. MHS5 is associated with mutations in the gene CACNA1S; mutations in the CACNA1S gene account for 1% of all MHS (mutation R1086H). Most individual diagnosed with MHS have a parent with MHS; however the parent may not have experienced an episode of MH. The proportion of individuals with MHS caused by de novo mutations is unknown. HIPOCONDROPLASIA GENE: FGFR3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p16.3 INCIDÊNCIA: 1:15,000 - 40,000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A hipocondroplasia é uma displasia esquelética caracterizada por estrutura curta; sólida; disproporção nos braços e pernas; pés e mãos pequenas; macrocefalia e frouxidão da articulação média. Duas mutações FGFR3 (C1620A e C1620G) resultam em uma substituição da lisina por asparagina no codon 540 (N540K) no exon 10 e demonstrou causar hipocondroplasia. Nosso laboratório analisou as mutações C1620A e C1620G com uma frequência relativa de 70% e 30%, respectivamente. A análise da sequência do FGFR3 exons 9 e 15 detecta outra mutação rara do FGFR3 que é responsável por menos do que 2% das mutações de FGFR3 associadas com a hipocondroplasia. Hipoacondroplasia GEN: FGFR3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 4p16.3 INCIDENCIA: 1:15,000 - 40,000 HERENCIA: autosómica dominante La hipoacondroplasia es un displasia esquelética caracterizada por corta estatura, desproporción en brazos y piernas, manos y pies pequeños, laxitud media y macroencefalia. Dos mutaciones (C1620A y C1620G) en el exón 10 del gen FGFR3 parecen ser la causa de la hipoancondroplasia. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de estas mutaciones responsables del 70% y el 30% de los casos así como la secuenciación de los exones 9 y 15 para detectar la presencia de mutaciones raras encontradas en menos del 2% de los casos. HYPOCHONDROPLASIA GENE: FGFR3 CHROMOSOMAL LOCATION: 4p16.3 INCIDENCE: one in 15,000 - 40,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Hypochondroplasia is a skeletal dysplasia characterized by short stature; stocky build; disproportionately short arms and legs; broad, short hands and feet; mild joint laxity; and macrocephaly. Two FGFR3 mutations (C1620A and C1620G) result in a lysine-for-asparagine substitution at codon 540 (N540K) in exon 10 and have been shown to cause hypochondroplasia Our laboratory analysed C1620A and C1620G mutations with a relative frequencies of 70% and 30%, respectively. Sequence analysis of FGFR3 exons 9 and 15 detects other rare FGFR3 mutations that account for fewer than 2% of FGFR3 mutations associated with hypochondroplasia. HIPOMAGNESIA COM HIPOCALCEMIA SECUNDÁRIA GENE: TRPM6 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q12-q22.2 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A hipomagnesia com hipocalcemia secundária é causada pela mutação no gene TRPM6. Este distúrbio é herdado de forma autossômica recessiva. A proteína TRPM6 é um membro da família do canal potencial de receptor transitório longo (TRPM). O TRPM6 é expresso no epitélio intestinal e nas células renais. O TRPM6 é crucial para a homeostase do magnésio. Os baixos níveis de magnésio sérico ocorreram provavelmente devido a um defeito na reabsorção intestinal do magnésio. A secreção renal do magnésio era normal. Eles comentaram que a hipocalcemia deve ser esperada uma vez que se desenvolve em instâncias de qualquer estado hipomagnésico severo, como um resultado da não resposta ao hormônio da carótida. Hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria GEN: TRPM6 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 9q12-q22.2 HERENCIA: autosomica recesiva La Hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria está causada por mutaciones en el gen TRPM6. La proteina TRPM6 es miembro de la familia de los canales ionicos de transición (transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 6). Se expresa en el epitelio intestinal o en las células del riñón. Es crucial para la homeostasis del magnesio. Los bajos niveles de magnesio séricos son probablemente debidos a un defecto en la reabsorcion intestinal de magnesio. La secrecion renal de magnesio es normal. La hipocalcemia se desarrolla en los casos de hipomagnesemia grave como consecuencia de una actividad ineficaz de la hormona paratiroidea. HYPOMAGNESEMIA WITH SECONDARY HYPOCALCEMIA GENE: TRPM6 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 9q12-q22.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia is caused by mutation in the TRPM6 gene. This disorder is inherited in an autosomal recessive manner. The TRPM6 protein is a member of the long transient receptor potential channel (TRPM) family. TRPM6 is expressed in intestinal epithelia and kidney cells. TRPM6 is crucial for magnesium homeostasis. The low levels of serum magnesium were probably due to a defect in the intestinal reabsorption of magnesium. Renal magnesium secretion was normal. They commented that the hypocalcemia is to be expected since it develops in instances of any severe hypomagnesemic state, as a result of unresponsiveness to parathyroid hormone. HIPOPARATIROIDISMO FAMILIAR GENE: PTH LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.3 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante ou recessiva O hipoparatiroidismo é uma doença clínica caracterizada pela hipocalcemia e hipofosfatemia. Ele se manifesta quando o hormônio da glândula parótida (PTH) é insuficiente para manter as concentrações normais de cálcio fluído extracelular, ou menos comumente, quando o PTH é incapaz de funcionar de forma ideal nos tecidos alvo, apesar dos níveis adequados de circulação. As manifestações clínicas predominantes do hipoparatiroidismo são aquelas relacionadas à hipocalcemia. No quadro agudo, a irritabilidade neuromuscular, incluindo a parestesia perional, formigamento dos dedos das mãos e dos pés e tetania latente com ataques da “grand mal” e espasmos da laringe podem ser evidentes. Alternativamente, pode se manifestar com irritabilidade neuromuscular leve, clacuficação das glânduas basais, distúrbios extrapiramidais, catarata, alopecia, dentição anormal, cabelo áspero e frágil, retardo mental ou distúrbios de personalidade. As mutações nos genes CASR, PTH e GCM2 são conhecidas como sendo associadas ao hipoparatiroidismo. Nosso laboratório oferece a análise da sequência completa do gene do PTH. HIPOPARATIROIDISMO GEN: PTH LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11p15.3 HERENCIA: autosómica dominante o recesiva El hipoparatirodismo es un desorden clínico caracterizado por hipocalcemia e hiperfosfatemia. La enfermedad se manifiesta cuando la cantidad de hormona paratiroidea (PTH) segregada por el tiroides es insufiente para mantener los niveles de calcio extracelular ó, mas raramente, cuando dicha hormona no tiene un funcionamiento óptimo en determinados tejidos, aún cuando los niveles de ésta sean normales. Las manifestaciones clínicas predominantes del hipoparatiroidismo son las relacionadas con la hipocalcemia. En la forma aguda pueden presentarse irritabilidad neuromuscular, incluyendo parestesia perioral, hormigueo en dedos de pies y manos, y tetania espontánea o latente acompañada de ataques “grand mal” y espasmos laríngeos. Otros rasgos adicionales pueden ser calcificación de ganglios basales, desórdenes extrapiramidales, cataratas, alopecia, dentición anormal, cabello áspero y frágil, retraso mental y desórdenes de la personalidad. Diferentes mutaciones en los genes CASR, PTH y GCM2 han sido descritas como causantes de la enfermedad. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen PTH. FAMILIAL HYPOPARATHYROIDISM GENE: PTH CHROMOSOMAL LOCATION: 11p15.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or recessive Hypoparathyroidism is a clinical disorder characterized by hypocalcemia and hyperphosphatemia. It manifests when parathyroid hormone (PTH) secreted from the parathyroid glands is insufficient to maintain normal extracellular fluid calcium concentrations or, less commonly, when PTH is unable to function optimally in target tissues, despite adequate circulating levels. The predominant clinical manifestations of hypoparathyroidism are those related to hypocalcemia. In the acute setting, neuromuscular irritability, including perioral paresthesias, tingling of the fingers and toes, and spontaneous or latent tetany with grand mal seizures and laryngeal spasm can be evident. Alternatively, it can manifest with mild neuromuscular irritability, calcification of the basal ganglia, extrapyramidal disorders, cataracts, alopecia, abnormal dentition, coarse brittle hair, mental retardation, or personality disorders. Mutations in CASR, PTH and GCM2 genes are known to be associated with hypoparathyroidism. Our laboratory offers the complete sequence anlysis of PTH gene. DOENÇA DE HIRSCHSPRUNG GENE: RET LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10p11.2 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A doença de Hirschsprung (HSCR), ou aganglionose intestinal congênita, é um defeito de nascença caracterizado pela ausência completa das células gangliônicas neuronais de uma parte do trato intestinal. Em 80% dos indivíduos a aganglionose é restrita ao cólon retossigmóide. A HSCR é considerada um distúrbio das células e tecidos derivados da crista neural e pode ocorrer como uma descoberta isolada ou como parte de um distúrbio de múltiplos sistemas. As crianças afetadas freqüentemente apresentam nos dois primeiros meses de de vida sintomas de mobilidade intestinal prejudicada. O diagnóstico de HSCR exige demonstração histopatológica da ausência de células gangliônicas entéricas no reto distal. A HSCR isolada é um distúrbio multigene que foi associado com mutações em pelo menos seis genes diferentes: RET e seus ligandos; e EDNRB e seus genes relacionados. -Causas de Gene Único: · HSCR Não Sindrômica: Mutsções no RET parecem ser mutações dominantes de perda da função com penetração incompleta e expressividade variável. Estima-se que as mutações do RET sozinhas sejam responsáveis por 7%-41% de todos os indivíduos com HSCR. As mutações de RET homozigóticas foram associadas com aganglionosecolônica total nos mesmos indivíduos. · HSCR Sindrômica: Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2). Em algumas famílias com mutações no RE, MEN 2A ou FMTC está associado com HSCR. A del10q11.2 (RET) também se encontra entre as causas da HSCR. SÍNDROME DE HIRSCHSPRUNG GEN: RET LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 10p11.2 HERENCIA: autosómica dominante La enfermedad de Hirschsprung (HSCR), o aganglionosis intestinal congénita, es un defecto de nacimiento que se caracteriza por la completa ausencia de células ganglionares en una porción del tracto intestinal. En el 80% de los individuos, la aganglionosis se restringe al colon rectosigmoideo. La HSCR está considerada un desorden de las células y tejidos derivados de la cresta neural, y puede ocurrir de manera aislada o como parte de un desorden multisistémico. Frecuentemente los niños afectos presentan síntomas de motilidad intestinal dañada en los primeros dos meses de vida. Sin embargo, debido a que el diagnóstico inicial de HSCR puede retrasarse hasta la niñez avanzada o la edad adulta, el HSCR debe considerarse en cualquier individuo que presente constipación severa durante toda la vida. El diagnóstico de la HSCR requiere de una demostración histopatológica de ausencia de células ganglionares entéricas en el recto distal. La enfermedad de HSCR aislada es un desorden multigénico que ha sido asociado con mutaciones en al menos seis genes diferentes que se dividen en dos grupos principales: genes que codifican para RET y sus ligandos; y EDNRB y genes relacionados. También existen diferentes síndromes asociados con la HSCR. La mutaciones en el gen RET (proto-oncogen, receptor tirosina quinasa) parecen ser mutaciones dominantes de pérdida de función con penetrancia incompleta y expresividad variable. Se ha estimado que las mutaciones en RET justifican el 7-41% de todos los individuos con la HSCR. Mutaciones en homocigosis en RET han sido asociadas con agangliosis total del colon en algunos individuos. La del10q11.2 (RET) también se encuentra entre las causas de la HSCR. Entre los síndromes asociados con la HSCR está el MEN2 (Neoplasia endocrina múltiple tipo 2) en la que en algunos casos con mutaciones en RET , MEN 2A o FMTC se han asociado a la HSCR. HIRSCHSPRUNG DISEASE GENE: RET CHROMOSOMAL LOCALITATION: 10p11.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Hirschsprung disease (HSCR), or congenital intestinal aganglionosis, is a birth defect characterized by complete absence of neuronal ganglion cells from a portion of the intestinal tract. In 80% of individuals, aganglionosis is restricted to the rectosigmoid colon. HSCR is considered a disorder of cells and tissues derived from the neural crest, and may occur as an isolated finding or as part of a multisystem disorder. Affected infants frequently present in the first two months of life with symptoms of impaired intestinal motility. The diagnosis of HSCR requires histopathologic demonstration of absence of enteric ganglion cells in the distal rectum. Isolated HSCR is a multigene disorder that has been associated with mutations in at least six different genes: RET and its ligands; and EDNRB and related genes. -Single-Gene Causes: Nonsyndromic HSCR: Mutations in RET appear to be dominant loss-of-function mutations with incomplete penetrance and variable expressivity. RET mutations alone are estimated to account for 7%-41% of all individuals with HSCR. Homozygous RET mutations have been associated with total colonic aganglionosis in some individuals. Syndromic HSCR : Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). In some families with RET mutations, MEN 2A or FMTC is associated with HSCR. LINFOHISTIOCITOSE HEMOFAGOCÍTICA FAMILIAR GENE: PRF1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q22 INCIDÊNCIA: 1/ 50,000 nascimentos MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A linfohistiocitose hemofagocítica familiar (FHLH) é caracterizada pela proliferação e infiltração de macrófagos hiperativados e linfocitose T. A FHLH é caracterizada por doença aguda com febre prolongada e hepatosplenomegalia, geralmente dentro dos primeiros meses de vida ou de vez enquanto no útero. Anormalidades neurológicas podem estar presentes inicialmente ou podem se desenvolver mais tarde. Isto pode incluir pressão intracraniana elevada, irritabilidade, rigidez do pescoço, hipotonia, hipertonia, convulsões, paralisia do nervo craniano, ataxia, hemiplegia, quadriplegia, cegueira e coma. Todo o seqüenciamento do gene PRF1 está disponível em nosso laboratório. Histiocitosis Familiar GEN: PRF1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 10q22 INCIDENCIA: 1/ 50,000 HERENCIA: autosómica recesiva La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar se caracteriza por la proliferación e infiltración de macrófagos hiperactivados y linfocitos T. Es una enfermedad aguda con fiebre prolongada y hepatoesplenomegalia, normalmente dentro de los primeros años de vida y ocasionalmente en el útero. Se pueden presentar inicalmente alteraciones neurológicas o aparecer más tarde. Estas incluyen aumento de la presión intracraneal, irritabilidad, rigidez de cuello, hipotonía, convulsiones, ataxia, hemiplejia y coma. Es posible realizar la secuenciación completa del gen PRF1 para detectar posibles mutaciones causantes de la enfermedad. HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS, FAMILIAL GENE: PRF1 CHROMOSOMAL LOCATION: 10q22 INCIDENCE: 1/ 50,000 births MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHLH) is characterized by proliferation and infiltration of hyperactivated macrophages and T-lymphocytes. FHLH is characterized by acute illness with prolonged fever and hepatosplenomegaly, usually within the first few months of life and on occasion in utero. Neurologic abnormalities may be present initially or may develop later. These may include increased intracranial pressure, irritability, neck stiffness, hypotonia, hypertonia, convulsions, cranial nerve palsies, ataxia, hemiplegia, quadriplegia, blindness, and coma. Entire gene sequencing of PRF1 gene is avaible in our laboratory. RESISTÊNCIA AOS HORMÔNIOS DA TIREÓIDE GENE: THRB LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p24.3 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante ou recessive (dois formatos) A resistência aos hormônios da tireóide é um distúrbio caracterizado pela síndrome eutireóidea, bócio e aumento marcante nos níveis séricos do hormônio da tireóide. Isto é, então, uma forma de hipertiroxenemia eutireóidea familiar não devido à anormalidade nas proteínas ligantes, albumina (“hipertiroxinemia disalbuminemica”) ou préalbumina. A resistência aos hormônios da tireóide é herdada de duas formas; a forma dominante autossômica é causada pela mutação no gene receptor do hormônio da tireóide (THRB). A forma recessiva autossômica do distúrbio é causada por mutações no mesmo gene, assim como a resistência pituitária seletiva ao hormônio da tireóide. Nosso laboratório oferece a análise completa da sequência do gene THRB. HORMONAS TIROIDEAS, RESISTENCIA GEN: THRB LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p24.3 HERENCIA: autosómica dominante o recesiva (dos formas) La resistencia a hormonas tiroideas es un desorden caracterizado por síndrome eutiroideo (valores séricos de las hormonas tiroideas alterados, en ausencia de enfermedad tiroidea), bocio y un notable aumento de los niveles séricos de hormonas tiroideas. Es, en definitiva, una forma de hipertirosinemia eutiroidea familiar no debida a anomalías en las proteínas receptoras, albúmina (“hipertirosinemia disalbuminémica”) o prealbúmina. La resistencia a hormonas tiroideas se hereda en dos formas diferentes; la forma autosómica dominante es debida a una mutación en el gen que codifica para el receptor de hormona tiroidea (THRB), mientras que la forma autosómica recesiva es debida a mutaciones en el mismo gen, expresada por ejemplo como resistencia selectiva pituitaria a hormonas tiroideas. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen THRB. THYROID HORMONES RESISTANCE GENE: THRB CHROMOSOMAL LOCATION: 3p24.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or recessive (two forms) Thyroid hormones resistance is a disorder characterized by euthyroid syndrome, goiter and markedly increased serum thyroid hormone levels. This is, then, a form of familial euthyroid hyperthyroxinemia not due to abnormality in the binding proteins, albumin (“dysalbuminemic hyperthyroxinemia”) or prealbumin. Thyroid hormones resistance is inherited in two forms; the autosomal dominant form is caused by mutation in the thyroid hormone receptor gene (THRB). The autosomal recessive form of the disorder is caused by mutations in the same gene, as is selective pituitary resistance to thyroid hormone. Our laboratory offers the complete sequence analysis of THRB gene. DOENÇA DE HUNTER GENE: IDS LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 INCIDÊNCIA: 1/150000 MODO DE HERANÇA: Relacionada ao cromossomo X-linked A síndrome de Hunter, também conhecida como mucopolisacaridose II, é um erro congênito raro do metabolismo caracterizado pela produção inadequada de uma enzima conhecida como sulfatase de iduronato, que é necessária para quebrar os açúcares complexos produzidos no corpo. Os sintomas incluem retardo do crescimento, rigidez das articulações e aspereza das características faciais. Nos casos graves, os pacientes apresentam problemas respiratórios e cardíacos, aumento do fígado e baço e déficit neurológico. O distúrbio pode resultar na morte prematura em diversos casos. O seqüenciamento complete do gene IDS está disponível. Hunter enfermedad GEN: IDS LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 INCIDENCIA: 1/150000 HERENCIA: Ligada al X La enfermedad de Hunter, también conocida como mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad rara del metabolismo caracterizada por una inadecuada producción de enzima iduronato sulfatasa, la cual es necesaria para la ruptura de azúcares complejos producidos en el cuerpo. Los síntomas incluyen retraso en el crecimiento, rigidez en las articulaciones, rasgos faciales muy marcados. En los casos severos, los pacientes experimentan problemas cardiacos y respiratorios, agrandamiento de hígado y bazo, y déficit neurológicos. Puede producirse la muerte prematura en estos casos severos. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen IDS. HUNTER DISEASE GENE: IDS CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 INCIDENCE: 1/150000 MODE OF INHERITANCE: X-linked Hunter syndrome, also known as mucopolysaccharidosis II, is a rare inborn error of metabolism characterized by inadequate production of an enzyme known as iduronate sulfatase, which is needed to break down complex sugars produced in the body. Symptoms include growth delay, joint stiffness, and coarsening of facial features. In severe cases, patients experience respiratory and cardiac problems, enlargement of the liver and spleen, and neurological deficits. The disorder can lead to premature death in severe cases. Sequencing of complete IDS gene is available. DOENÇA DE HUNTINGTON GENE: huntingtin LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p16.3 INCIDÊNCIA: 3-7 por 100,000 (descendente de europeu ocidental) MODO DE HERANÇA: autossômica dominante com antecipação A doença de Huntington (HD) é uma doença progressiva de distúrbios motores, cognitivos e psiquiátricos. A idade média de aparecimento é 35 a 44 anos e a sobrevivência media é 15 a 18 anos após o aparecimento. Pelo menos 98% dos casos familiares e esporádicos de HD apresentam uma expansão repetida de trinucleotídeo demonstrável (CAG). A análise de DNA direta do gene da doença de Huntington agora é recomendada para os pacientes sem histórico familiar de HD que apresentam sinais ou sintomas sugestivos deste distúrbio. O teste preditivo para pacientes pré-sintomáticos introduz problemas e riscos complexos. Por este motivo, o aconselhamento genético pré-teste e avaliação neurológica são amplamente recomendados na HD. Um consentimento assinado é exigido para acompanhar qualquer amostra para teste preditivo. Huntington, Síndrome de GEN: huntingtin LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 4p16.3 INCIDENCIA: 3-7 por 100,000 (de los descendientes de Europa occidental) HERENCIA: Autosómico dominante con anticipación La enfermedad de Huntington (HD) afecta progresivamente al sistema motor, cognitivo y problemas psiquiátricos. Aparece principalmente entre los 35 y 44 años y la media de supervivencia es de 15-18 años. Al menos el 98% de los casos presentan una demostrable repetición de trinucleótidos (CAG). Para pacientes sin antecedentes familiares se recomienda el análisis directo de DNA. El diagnóstico predictivo en pacientes presintomáticos añade riesgos. Por esta razón, se recomienda una prueba inicial genética y una evaluación neurológica. Se requiere un consentimiento firmado antes de realizar las pruebas. HUNTINGTON DISEASE GENE: huntingtin CHROMOSOMAL LOCATION: 4p16.3 INCIDENCE: 3-7 per 100,000 (Western European descent) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant with anticipation Huntington disease (HD) is a progressive disorder of motor, cognitive, and psychiatric disturbances. The mean age of onset is 35 to 44 years and the median survival is 15 to 18 years after onset. At least 98% of both familial and sporadic cases of HD have a demonstrable trinucleotide repeat expansion (CAG). Direct DNA analysis of the Huntington disease gene is now recommended for patients without a family history of HD who have signs or symptoms suggestive of this disorder. Predictive testing for presymptomatic patients introduces complex issues and risks. For this reason, pre-test genetic counseling and neurological evaluation are strongly recommended in HD. A signed consent is required to accompany any samples for predictive testing. Ictiose relacionada ao cromossomo X GENE: ARSC1/STS LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp22.32 INCIDÊNCIA: "rara" ou "incomum” MODO DE HERANÇA: relacionada ao cromossomo X A proteína codificada por esse gene catalisa a conversão esteróide precursor sulfatado em estrógeno durante a gravidez. A proteína codificada é encontrada no retículo endoplásmico, onde atua como homodímero. As mutações neste gene são conhecidas por causar ictiose relacionada ao cromossomo X (XLI). A ictiose relacionada ao cromossomo X é uma doença hereditária rara da pele, que afeta somente os homens. Aqueles afetados apresentam escamas grandes, escuras e finas principalmente no pescoço e tronco. As mulheres grávidas de bebês com ictiose relacionada ao cromossomo X apresentam uma maior incidência de complicações obstétricas e mortalidade perinatal. Diversas associações foram descritas, incluindo alterações no sistema nervosa central, olhos, genitais e condrodisplasia punctata, mas a maioria dos pacientes não apresenta nenhuma delas e possuem expectativa de vida normal. Ictiosis ligada al X GEN: ARSC1/STS LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp22.32 INCIDENCIA:rara HERENCIA: ligada al X La proteína codificada por este gen cataliza la conversión de los precursores de esteroides sulfatados a los estrógenos durante el embarazo. Esta proteína se encuentra en el retículo endoplasmático, donde actúa como un homodímero. Las mutaciones en este gen causan Ictiosis ligada al X. La ictiosis ligada al cromosoma X es una enfermedad hereditaria rara de la piel, que afecta a varones. Se forman escamas de gran tamaño, oscuras y finas y se localizan preferentemente en cuello y tronco. Las mujeres embarazadas de fetos con ictiosis ligada a X tienen una incidencia elevada de complicaciones obstétricas y mortalidad perinatal. Se han descrito diversas asociaciones, entre las que se incluyen alteraciones del sistema nervioso central, oculares, genitales y condrodisplasia punctata, pero la gran mayoría de los pacientes no presentan ninguna de ellas y su esperanza de vida es normal. X-linked Icthyosis GENE: ARSC1/STS CHROMOSOMAL LOCATION: Xp22.32 INCIDENCE: "rare" or "uncommon” MODE OF INHERITANCE: X-linked The protein encoded by this gene catalyzes the conversion of sulfated steroid precursors to estrogens during pregnancy. The encoded protein is found in the endoplasmic reticulum, where it acts as a homodimer. Mutations in this gene are known to cause X-linked ichthyosis (XLI). X-linked ichthyosis is a rare hereditary disease of the skin, which affects men only. Those affected have larges, darks and thin scaled primarily in the neck and trunk. Pregnant women of X-linked ichthyosis babies have a high incidence of obstetric complications and perinatal mortality. Various associations have been described, including alterations in the central nervous system, eyes, genitals and chondrodysplasia punctata, but the majority of patients do not exhibit any of them and their life expectancy is normal. IMUNODEFICIÊNCIA SEVERA COMBINADA GENE: IL7RA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5p13 INCIDÊNCIA: 1 em 75000 nascimentos MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A imunodeficiência severa combinada (SCID) se refere a grupos genética e clinicamente heterogêneos de doenças com função imune celular e humoral. Os pacientes com SCID apresentam na infância infecções recorrentes e persistentes por organismos oportunistas, incluindo Candida albicans, Pneumocystis carinii, e citomegalovírus, entre muitos outros. A análise laboratorial demonstra lipopenia profunda com imunoglobulinas diminuídas ou ausentes. A característica comum de todos os tipos de SCID é a ausência da imunidade cellular mediada pela célula T devido a um defeito no desenvolvimento da célula T. Sem tratamento, os pacientes geralmente morrem durante o primeiro ano de vida. O predomínio geral de todos os tipos de SCID é aproximadamente 1 em 75.000 nascimentos. SCID pode ser dividida em 2 classes principais: aqueles com linfócito B (B+ SCID) e aqueles sem (B- SCID). A presença ou ausência das células NK é variáveis dentro destes grupos. A SCID autossômica recessiva inclui, entre outros tipos, a forma de SCID T-, B+, NK+ (célula T negativa, célula B positiva e célula NK positiva), causada pelas mutações no gene IL7R, no gene CD45 ou no gene CD3D. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA GEN: IL7RA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5p13 INCIDENCIA: 1 de cada 75000 nacimientos HERENCIA: autosómica recesiva La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es un grupo de enfermedades clínica y genéticamente heterogéneas que cursan con defecto de la función inmune a nivel celular y humoral. Los pacientes con SCID sufren desde la infancia recurrentes y persistentes infecciones por diferentes organismos, como pueden ser Candida albicans, Pneumocystis carinii y citomegalovirus, entre otros. Los análisis muestran una profunda linfopenia con ausencia parcial o total de inmunoglobulinas. La característica común a todos los tipos de SCID es la ausencia de inmunidad mediada por células T debido a un defecto en en el desarrollo de dichas células. Si no reciben tratamiento, los individuos afectos suelen morir en los primeros días de vida. La prevalencia global de todos los tipos de SCID es de aproximadamente 1 por cada 75000 nacimientos. La inmunodeficiencia combinada severa puede clasificarse en dos grandes grupos: formas con linfocitos B (B+ SCID) y formas sin linfocitos B (B- SCID). Dentro de ambos grupos, la presencia o ausencia de células NK puede variar. La forma autosómica recesiva de SCID comprende, entre otros tipos, la forma T-, B+, NK+ (células Tnegativo, células B-positivo, células NK-negativo), causada por mutaciones en el gen IL7R, el gen CD45 o el gen CD3D. SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY GENE: IL7RA CHROMOSOMAL LOCATION: 5p13 INCIDENCE: 1 in 75000 births MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Severe combined immunodeficiency (SCID) refers to a genetically and clinically heterogeneous group of disorders with defective cellular and humoral immune function. Patients with SCID present in infancy with recurrent, persistent infections by opportunistic organisms, including Candida albicans, Pneumocystis carinii, and cytomegalovirus, among many others. Laboratory analysis shows profound lymphopenia with diminished or absent immunoglobulins. The common characteristic of all types of SCID is absence of T cell-mediated cellular immunity due to a defect in T-cell development. Without treatment, patients usually die within the first year of life. The overall prevalence of all types of SCID is approximately 1 in 75,000 births. SCID can be divided into 2 main classes: those with B lymphocytes (B+ SCID) and those without (B- SCID). Presence or absence of NK cells is variable within these groups. Autosomal recessive SCID includes, among other types, the T-, B+, NK+ SCID form (T cell-negative, B cell-positive and NK cell-positive), caused by mutations in the IL7R gene, the CD45 gene, or the CD3D gene. INCONTINÊNCIA PIGMENTAR GENE: NEMO LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 INCIDÊNCIA: "rara" ou "incomum” MODO DE HERANÇA: relacionada ao cromossomo X A IP é um distúrbio que afeta a pele, cabelos, dentes e unhas. As lesões cutâneas características evoluem através de quarto estágios: (1) formação de bolhas (do nascimento até quatro meses de idade), (2) uma erupção cutânea similar a uma verruga (por alguns meses), (3) hiperpigmentação macular em redemoinho (a partir de cerca de seis meses de idade até a vida adulta), seguida por (4) hipopigmentação linear. Alopecia, hipodontia, formato dentário anormal e unhas distróficas são observados. Alguns indivíduos com IP apresentam anormalidades vasculares retinais predispondo para descolamento da retina no início da infância. Atrasos cognitivos/ retardo mental são ocasionalmente observados. A exclusão dos exons 4-10 do gene NEMO conduzidos por PCR. Incontinencia pigmenti GEN: NEMO LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 INCIDENCIA: rara HERENCIA: Ligada al X dominante La incontinencia pigmenti afecta a la piel, el pelo, los dientes y las uñas. Se caracteriza por lesiones en la piel desarrolladas en cuatro etapas: 1) ampollas (desde el nacimiento a los 4 meses), 2) brote de “verrugas” (durante unos meses), 3) hiperpigmentación macular en forma de remolino (desde los 6 meses a la adolescencia) seguida de 4) hipopigmentación lineal. La alopecia, hipodontia, forma anormal de los dientes, y distrofia en las uñas son otros de los síntomas observados. Algunos pacientes presentan defecto vascular en la retina, retraso cognitivo y mental pueden aparecer ocasionalmente. Se ha descrito la deleción de los exones 4-10 en el gen NEMO como causante de la patología. INCONTINENTIA PIGMENTI GENE: NEMO CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 INCIDENCE: "rare" or "uncommon” MODE OF INHERITANCE: X-linked dominant IP is a disorder that affects the skin, hair, teeth, and nails. Characteristic skin lesions evolve through four stages: (1) blistering (from birth to about four months of age), (2) a wart-like rash (for several months), (3) swirling macular hyperpigmentation (from about six months of age into adulthood), followed by (4) linear hypopigmentation. Alopecia, hypodontia, abnormal tooth shape, and dystrophic nails are observed. Some individuals with IP have retinal vascular abnormalities predisposing to retinal detachment in early childhood. Cognitive delays/mental retardation are occasionally seen. Deletion 4-10 exons of NEMO gene carried out by PCR. SÍNDROME DA INSENSIBILIDADE AOS ANDRÓGENOS GENE:AR LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq11-q12 MODO DE HERANÇA: recessivo relacionada ao cromossomo X A síndrome da insensibilidade aos andrógenos (AIS) é tipicamente caracterizada pela evidência de feminização (isto é, sub-masculinização) dos genitais externos no nascimento, desenvolvimento sexual secundário anormal na puberdade e infertilidade nos indivíduos com um cariótipo 46,XY. A AIS representa um espectro de defeitos na ação andrógena e pode ser sub-dividida em três fenótipos amplos: síndrome de insensibilidade aos andrógenos completa (CAIS), com genitais típicos femininos; síndrome de insensibilidade aos andrógenos parcial (PAIS) com genital predominantemente feminino, predominantemente masculino ou genital ambíguo; e síndrome de insensibilidade aos andrógenos leve (MAIS) com genital masculino típico. O teste genético molecular do gene AR (receptor androgênico), o único gene conhecido como sendo associado à síndrome de insensibilidade aos andrógenos, detecta as mutações em mais de 95% dos probandos com insensibilidade completa aos andrógenos. Sua produção nos indivíduos com formas parciais ou leves de AIS é desconhecida; entretanto, é menor que 50% para PAIS e ainda menos para MAIS. SÍNDROME DE INSENSIBILIDAD ANDROGÉNICA GEN: AR LOCALIZACION CROMOSÓMICA: Xq11-q12 HERENCIA: recesiva ligada al X El síndrome de insensibilidad androgénica (AIS) se caracteriza típicamente por la evidencia de feminización de los genitales externos al nacer, desarrollo sexual secundario anormal durante la pubertad y esterilidad en individuos con cariotipo 46, XY. El AIS representa un espectro de defectos en la acción de los andrógenos y puede ser subdividido en tres amplios fenotipos: el síndrome de insensibilidad androgénica completa (CAIS), con genitales femeninos típicos; el síndrome de insensibilidad androgénica parcial (PAIS), con genitales predominantemente femeninos, predominantemente masculinos o ambiguos; y el síndrome de insensibilidad androgénica moderado (MAIS), con genitales masculinos típicos. El análisis molecular del gen AR, que codifica para el receptor androgénico, el único gen conocido asociado al síndrome de insensibilidad androgénica, detecta mutaciones en más del 95% de los probandos con insensibilidad androgénica completa (CAIS). No se conoce su rendimiento en individuos con formas parciales o moderadas de AIS, sin embargo, es menor del 50% para PAIS y menor aún para MAIS. ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME GENE:AR CHROMOSOMAL LOCALITATION: Xq11-q12 MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive Androgen insensitivity syndrome (AIS) is typically characterized by evidence of feminization (i.e., undermasculinization) of the external genitalia at birth, abnormal secondary sexual development in puberty, and infertility in individuals with a 46,XY karyotype. AIS represents a spectrum of defects in androgen action and can be subdivided into three broad phenotypes: complete androgen insensitivity syndrome (CAIS), with typical female genitalia; partial androgen insensitivity syndrome (PAIS) with predominantly female, predominantly male, or ambiguous genitalia; and mild androgen insensitivity syndrome (MAIS) with typical male genitalia. Molecular genetic testing of the AR (androgen receptor) gene, the only gene known to be associated with androgen insensitivity syndrome, detects mutations in more than 95% of probands with complete androgen insensitivity. Its yield in individuals with partial or mild forms of AIS is unknown; however, it is less than 50% for PAIS and even less for MAIS. SÍNDROME DE JACKSON-WEISS GENE: FGFR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q26 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome de Jackson-Weiss é um distúrbio genético caracterizado por anormalidades dos pés e a fusão prematura de certos ossos do crânio (craniossinostose). Esta fusão prematura evita que o crânio cresça normalmente e afeta o formado da cabeça e da face. O crescimento anormal destes ossos resulta em crânio deformado, olhos muito afastados, uma testa protuberante e hipoplasia do meio do rosto. As pessoas com síndrome de Jackson-Weiss geralmente apresentam inteligência normal e uma expectativa de vida normal. A síndrome de Jackson-Weiss é causada por mutações no gene FGFR2. JACKSON-WEISS, SINDROME GEN: FGFR2 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 10q26 HERENCIA: autosómica dominante El Síndrome de Jackson-Weiss es un trastorno genético caracterizado por la fusión prematura de algunos huesos del cráneo (craneosinostosis) y anormalidades en los pies. Esta fusión prematura impide el normal crecimiento del cráneo afectando, por tanto, a la forma de la cabeza y la cara; como características generales los individuos afectos presentan un cráneo deforme con acroturricefalia, hipertelorismo con exoftalmos, frente abombada e hipoplasia facial media. Las personas con el Síndrome de Jackson-Weiss poseen usualmente una inteligencia y vida normales. Este síndrome está causado por mutaciones en el gen FGFR2. JACKSON-WEISS SYNDROME GENE: FGFR2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 10q26 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Jackson-Weiss syndrome is a genetic disorder characterized by foot abnormalities and the premature fusion of certain skull bones (craniosynostosis). This early fusion prevents the skull from growing normally and affects the shape of the head and face. Abnormal growth of these bones leads to a misshapen skull, widely spaced eyes, a bulging forehead, and midface hypoplasia. People with Jackson-Weiss syndrome usually have normal intelligence and a normal life span. Jackson-Weiss syndrome is caused by mutations in the FGFR2 gene. SÍNDROME DE KOSTMANN (NEUROPENIA CONGÊNITA SEVERA SCN3) GENE: HAX1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome de Kostmann, ou netropenia congênita severa (SCN3), é caracterizada por neutropenia e infecções severas devido a um mielóide com anormalidade do desenvolvimento. É uma doença autossômica recessiva que se apresenta com infecções recorrentes e imunodeficiência causada por um distúrbio de desenvolvimento reprimido da produção neutrofílica no estágio de mielócito promielócito e neutropenia menos de 200/mm3 Kostmann, Síndrome de (Neutropenia congénita severa SCN3) GEN: HAX1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q21.3 HERENCIA: Autosómica recesiva La agranulocitosis genética infantil o neutropenia congénita severa SCN3 (enfermedad de Kostmann) se caracteriza por infecciones severas y neutropenia debida a una alteración del desarrollo mieloide. Es una enfermedad autosómica recesiva que cursa con infecciones recurrentes e inmunodeficiencia producida por un defecto en la maduración de los neutrófilos, con detención del desarrollo a nivel del estadío promielocito-mielocito y neutropenia de menos de 200/mm3. KOSTMANN SYNDROME (SEVERE CONGENITAL NEUROPENIA SCN3) GENE: HAX1 CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21.3 MODE OF INHERITANCE: Autossomal recesssive Kostmann syndrome, or severe congenital neutropenia (SCN3), is characterized by neuropenia and severe infections due to a developmental abnormality myeloid. It is an autosomal recessive disease that presents with recurrent infections and inmunodeficiency caused by a disorder of neutrophil production arrested development at the stage promielocito mielocito and neutropenia less than 200/mm3. SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE GENE:NIPBL LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5p13.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome de Cornelia de Lange (CdLS) é caracterizada por características faciais distintivas, retardo do crescimento (início pré-natal; <5º centilo durante toda vida), retardo mental, hirsutismo defeitos de redução dos membros superiores que variam de anormalidades falangeais sutís a oligodactilia. NIPBL, que codifica a proteína Nipped B-Like, é um dos dois genes atualmente conhecidos a serem associados com a CdLS. As mutações na NIPBL são identificadas em 50% dos indivíduos com CdLS. A grande maioria dos indivíduos afetados apresenta uma mutação de novo; menos de 1% dos indivíduos diagnosticados com CdLS relacionada ao NIPBL possuem um pai ou mãe afetado. O outro gene associado com a CdLS é o SMC1L1 (SMC1A), que codifica a manutenção estrutural da proteína do cromossomo 1-like 1. As mutações no SMC1L1 são identificadas em uma pequena porcentagem de indivíduos com um diagnóstico clínico de CdLS; neste caso, a CdLS é herdada de uma forma relacionada ao cromossomo X. CORNELIA DE LANGE GEN: NIPBL LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 5p13.1 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome Cornelia de Lange (CdLS) se caracteriza por características faciales distintivas, retraso en el crecimiento, retraso mental, hirsutismo y defectos de reducción de las extremidades superiores que varían desde anormalidades sutiles de las falanges hasta oligodactilia. NIPBL, que codifica para la proteína Nipped B-Like, es uno de los dos genes que actualmente se conocen asociados al CdLS. Mutaciones en NIPBL han sido identidficadas en el 50% de los individuos con CdLS. La gran mayoría de los afectos tiene una mutación de novo; menos del 1% de los individuos diagnosticados con CdLS relacionado con NIPBL tienen un padre afecto. El otro gen asociado con el CdLS es SMC1L1 (SMC1A). Mutaciones en este gen han sido identificadas en un pequeño porcentaje de individuos diagnosticados con el CdLS; en este caso el CdLS se hereda ligado al X. CORNELIA DE LANGE SYNDROME GENE:NIPBL CHROMOSOMAL LOCALITATION: 5p13.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is characterized by distinctive facial features, growth retardation (prenatal onset; <5th centile throughout life), mental retardation, hirsutism, and upper limb reduction defects that range from subtle phalangeal abnormalities to oligodactyly. NIPBL, encoding the Nipped B-Like protein, is one of the two genes currently known to be associated with CdLS. Mutations in NIPBL are identified in 50% of individuals with CdLS. The vast majority of affected individuals have a de novo mutation; fewer than 1% of individuals diagnosed with NIPBL-related CdLS have an affected parent. The other gene associated with CdLS is SMC1L1 (SMC1A), encoding the Structural maintenance of chromosome 1-like 1 protein. Mutations in SMC1L1 are identified in a small percentage of individuals with a clinical diagnosis of CdLS; in this case, CdLS is inherited in an X-linked manner. SÍNDROME DE LANGER GIEDION GENE: TRPS1 e EXT1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q24.11-q24.13 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome de Langer-Giedion, às vezes mencionada como síndrome tricorrinofalangeana tipo II (TRPS2), é geralmente descrita como uma síndrome de exclusão do gene contíguo uma vez que resulta da perda de diversos genes que são juntos no cromossomo 8, envolvendo perda das cópias funcionais dos genes TRPS1 e EXT1. A TRPS2 combina as características clínicas da síndrome tricorrinofalangeana tipo I e exostose múltipla tipo I, que são causadas por mutações nos genes TRPS1 e EXT1, respectivamente. Além da exostose múltipla, as pessoas com a Síndrome de Larger Giedion apresentam características faciais distintivas que incluem couro cabeludo esparso, um nariz arredondado, uma área plana entre o nariz e o lábio superior (philtrum), e um lábio superior fino. Os indivíduos afetados também possuem baixa estatura, as extremidades de seus ossos compridos (epífise) possuem forma de cone e retardo mental. A análise de eliminações é realizada por MLPA. LANGER GIEDION, Síndrome de GEN: TRPS1 y EXT1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q24.11-q24.13 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Langer-Giedion, también conocido como síndrome Tricorrineofalángico tipo II, se describe como un síndrome genético de deleción ya que es el resultado de la pérdida de al menos dos genes: TRPS1 y EXT1, situados próximos en el cromosoma 8. Combina las características clínicas del síndrome Tricorrineofalángico tipo I y la exostosis múltiple tipo I, que son causadas por mutaciones en los genes TRPS1 y EXT1, respectivamente. Los individuos con Síndrome de Langer Giedion, además de la exostosis múltiple, presentan rasgos faciales muy característicos que engloban una cabellera escasa, una nariz bulbosa con un septum grueso, un filtrum prominente y un labio superior muy fino. Las personas afectadas también presentan una baja estatura, las epífisis de los huesos largos de forma cónica y, en ocasiones, retraso mental. El análisis de deleciones se realiza por MLPA. LANGER GIEDION SYNDROME GENE: TRPS1 and EXT1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 8q24.11-q24.13 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Langer-Giedion syndrome, sometimes referred to as trichorhinophalangeal syndrome type II (TRPS2), is often described as a contiguous gene deletion syndrome because it results from the loss of several genes that are close together on chromosome 8, involving loss of functional copies of the TRPS1 and EXT1 genes. TRPS2 combines the clinical features of trichorhinophalangeal syndrome type I and multiple exostoses type I, which are caused by mutations in the TRPS1 and EXT1 genes, respectively. In addition to multiple exostoses, people with Larger Giedion Syndrome have distinctive facial features that include sparse scalp hair, a rounded nose, a long flat area between the nose and the upper lip (philtrum), and a thin upper lip. Affected individuals also have short stature, the ends of their long bones (epiphyses) are cone-shaped and mental retardation. DISTÚRBIO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA RELACIONADA AO SHOX GENE: SHOX e SHOXY LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xpter p22.32 and Ypter-p11.2 INCIDÊNCIA: 1:4000 MODO DE HERANÇA: forma pseudoautossômica dominante Os distúrbios de haploinsuficiência relacionados ao homeobox na estatura baixa (SHOX) variam de discondrosteose de Leri-Weill (LWD) em uma extremidade mais severa do espectro da estatura baixa relacionada ao SHOX na extremidade leve do espectro. A tríade clínica clássica no LWD é estrutura baixa, mesomelia e deformidade de Madelung. A mesomelia, na qual a porção media de um membro é menor em relação à porção proximal, é a descoberta clínica mais freqüente. A deformidade de Madelung inclui alinhamento anormal do osso radio, ulna e carpal no pulso; geralmente se desenvolve do meio para o final da infância e é mais comum e severa nas mulheres. Os indivíduos com estatura baixa relacionada ao SHOX apresentam estatura baixa desproporcional e/ou anormalidade no pulso consistente com aquelas descritas na deformidade de Madelung. O gene SHOX localizado nas regiões pseudoautossomais dos cromossomos X e Y é o único gene conhecido como sendo associado à haploinsuficiência relacionada ao SHOX. O teste genético molecular detecta deleções/ mutações do SHOX em 100% dos indivíduos com haploinsuficiência relacionada ao SHOXe em cerca de 70% dos indivíduos com características de LWD. Leri – Weill síndrome GEN: SHOX y SHOXY LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xpter-p22.32 y Ypter-p11.2 INCIDENCIA: 1:4000 HERENCIA: pseudoautosomal dominante La haploinsuficiencia ligada a SHOX comprende desde la discondrosteosis Leri-Weill a las formas más severas de discondrosteosis. La forma clásica cursa con corta estatura, mesomelia, deformidad tipo Madelung. El gen SHOX se localiza en la región psedoautosomal de los cromosomas X e Y. El 100 % de los casos de haploinsuficiencia de SHOX muestra deleciones o mutaciones en este gen así como el 70% de los casos LWD. SHOX-RELATED HAPLOINSUFFICIENCY DISORDERS GENE: SHOX and SHOXY CHROMOSOMAL LOCATION: Xpter-p22.32 and Ypter-p11.2 INCIDENCE: 1:4000 MODE OF INHERITANCE: pseudoautosomal dominant manner Short stature homeobox (SHOX)-related haploinsufficiency disorders range from Leri-Weill dyschondrosteosis (LWD) at the more severe end of the spectrum to SHOX-related short stature at the mild end of spectrum. The classic clinical triad in LWD is short stature, mesomelia, and Madelung deformity. Mesomelia, in which the middle portion of a limb is shorted in relation to the proximal portion, is the most frequent clinical finding. Madelung deformity includes abnormal alignment of the radius, ulna, and carpal bones at the wrist; it typically develops in mid-to-late childhood and is more common and severe in females. Individuals with SHOX-related short stature have disproportionate short stature and/or wrist abnormalities consistent with those described in Madelung deformity. The SHOX genes located on the pseudoautosomal regions of the X and Y chromosomes are the only genes known to be associated with SHOXrelated haploinsufficiency. Molecular genetic testing detects SHOX deletions/mutations in 100% of individuals with SHOX-related haploinsufficiency and in about 70% of individuals with features of LWD. SÍNDROME DE LESCH-NYHAN GENE: HPRT1 (Hipoxantina fosforibosiltransferase 1) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq INCIDÊNCIA: 1 por 380.000 MODO DE HERANÇA: relacionado ao cromossomo X A síndrome de Lesch-Nyhan é caracterizada por disfunção motora que lembra uma paralisia cerebral, distúrbios cognitivos e comportamentais e super produção de ácido úrico (hiperuricemia). As características mais comuns que se apresentam são hipotonia e atraso de desenvolvimento, que são evidentes com três a seis meses de idade. Os indivíduos afetados demoram a sentar e quase nunca andam. Dentro dos primeiros anos de vida, o envolvimento extrapiramidal (por exemplo, distonia, coreoatetose, opistótomo) e envolvimento piramidal (por exemplo, espasticidade, hiperreflexia e reflexos plantares extensores) se tornam evidentes. Lesch – Nyhan síndrome GEN: HPRT1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq INCIDENCIA: 1:380.000 HERENCIA: Ligada al X El síndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por una disfunción motora que parece parálisis cerebral, alteración del comportamiento y cognitivo, superproducción de ácido úrico, hipotonía, y retraso del desarrollo, el cual se hace evidente desde los 3 a los 6 meses. La mayoría de los individuos afectos no camina. LESCH-NYHAN SYNDROME GENE: HPRT1 (Hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1) CHROMOSOMAL LOCATION: Xq INCIDENCE: 1 per 380.000 MODE OF INHERITANCE: X-linked Lesch-Nyhan syndrome is characterized by motor dysfunction that resembles cerebral palsy, cognitive and behavioral disturbances, and uric acid overproduction (hyperuricemia). The most common presenting features are hypotonia and developmental delay, which are evident by three to six months of age. Affected individuals are delayed in sitting, and most never walk. Within the first few years, extrapyramidal involvement (e.g., dystonia, choreoathetosis, opisthotonus) and pyramidal involvement (e.g., spasticity, hyperreflexia, and extensor plantar reflexes) become evident LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA GENE: ARSA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 22q13,33 INCIDÊNCIA: entre um em 40,000 e um em 160,000 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A deficiência de arilsulfatase A (leucodistrofia metacromática ou MLD) é um distúrbio da quebra prejudicada dos sulfatídeos que ocorrem em todo o corpo, mas são encontrados em maior abundância no tecido nervosa, rins e testículos. Os três sub-tipos clínicos de MLD incluem MLD da infância tardia, compondo 50-60% dos casos; MLD juvenil, compondo cerca de 20-30%; e MLD adulta, compondo cerca de 15-20%. A idade de início em uma família é geralmente similar. Todos os indivíduos eventualmente perdem as funções motoras e intelectuais. O curso da doença pode ser de três a dez ou mais anos na forma de início na infância tardia e até 20 anos ou mais nas formas de início na juventude ou vida adulta. A morte ocorre mais comumente de pneumonia e outras infecções. Leucodistrofia Metacromática GENES: ARSA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 22q13.33 INCIDENCIA: entre 1:40,000 y 1:160,000 HERENCIA: Autosómica recesiva La deficiencia de Arilsulfatasa A (Leucodistrofia Metacromática o MLD) es un trastorno que afecta a la ruptura de compuestos sulfatados afectando principalmente al tejido nervioso, los riñones y testículos. Los tres subtipos clínicos de MLD son MLD-infantil, que comprende el 50-60% de los casos; menores MLD, que comprende alrededor de 20-30% y MLD-adultos, que comprende alrededor de 15-20%. La edad de comienzo dentro de una familia suele ser similar. Todas las personas pierden las funciones intelectuales y motoras. La muerte está causada en la mayoría de los casos por neumonía u otras infecciones. METACHROMATIC LEUCODYSTROPHY GENE: ARSA CHROMOSOMAL LOCATION: 22q13,33 INCIDENCE: between one in 40,000 and one in 160,000 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Arylsulfatase A deficiency (metachromatic leukodystrophy or MLD) is a disorder of impaired breakdown of sulfatides that occur throughout the body, but are found in greatest abundance in nervous tissue, kidneys, and testes. The three clinical subtypes of MLD include late-infantile MLD, comprising 50-60% of cases; juvenile MLD, comprising about 2030%; and adult MLD, comprising about 15-20%. Age of onset within a family is usually similar. All individuals eventually lose motor and intellectual functions. The disease course may be from three to ten or more years in the late infantileonset form and up to 20 years or more in the juvenile- and adult-onset forms. Death most commonly results from pneumonia or other infection. SÍNDROME DO CÓRTEX DUPLO, LISSENCEFALIA RELACIONADA AO CROMOSSOMO X GENES: DCX LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq22.3-q23 MODO DE HERANÇA: relacionada ao cromossomo X A lissencefalia é uma má formação do cérebro causada por mula migração neuronal defectiva e caracterizada por epilepsia e retardo psicomotor severo, com alta mortalidade. Quando a rompimento ocorre no cromossomo X, o gene pode ser envolvido XLIS, também chamado DCX ou gene ARX. A alteração do gene é XLIS herdado na forma dominante, com um fenótipo leve nas mulheres (pode observar crosta dupla), que é compatível com um desenvolvimento intelectual normal ou limitado e se manifesta em humanos com lissencefalia severa como retardo mental e ataques. A má formação é maior no território anterior ou frontal sem comprometimento de outras estruturas celebrais ou dismorfias. Lisencefalia Ligada al cromosoma X GENES: DCX LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq22.3-q23 HERENCIA: Ligada al cromosoma X Lisencefalias son malformaciones cerebrales causadas por una alteración de la migración neuronal, que se manifiestan como síndromes epilépticos y trastornos motores graves con alta mortalidad. Cuando la alteración se produce en el cromosoma X, se puede afectar el gen XLIS, también llamado DCX o el gen ARX. La alteración del gen XLIS se hereda en forma dominante, con un fenotipo leve en la mujer (se puede observar doble corteza), compatible con un desarrollo intelectual normal o límite; y en el hombre se manifiesta con lisencefalia grave, retardo mental y convulsiones. La malformación es mayor en el territorio anterior o frontal, sin compromiso de otras estructuras cerebrales ni dismorfias. DOUBLE CORTEX SYNDROME, X-LINKED LISSENCEPHALY GENES: DCX CHROMOSOMAL LOCATION: Xq22.3-q23 MODE OF INHERITANCE: X-linked Lissencephaly is a brain malformation caused by defective neuronal migration and characterized by epilepsy and severe psychomotor retardation, with high mortality. When disruption occurs on the X chromosome, the gene may be involved XLIS, also called DCX or the ARX gene. The alteration of the gene is inherited XLIS in dominant form, with a mild phenotype in women (can be seen double crust), which is compatible with a normal or limit intellectual development and manifests itself in humans with lissencephaly severe mental retardation and seizures. The malformation is higher in the territory earlier or frontal without commitment from other brain structures or dismorfias. LISENCEFALIA DE MILLER-DIEKER GENES: LIS1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17p13 A lisencefalia, que literalmente significa “cérebro liso”, é uma malformação cerebral, rara, ligada ao gene, caracterizada pela ausência de convoluções (dobras) normais no córtex cerebral e uma cabeça anormalmente pequena (microcefalia). É causada durante o desenvolvimento embrionário através da migração neuronal defeituosa, o processo no qual as células nervosas se movimentam de seu local de origem para o seu local permanente. Os sintomas do distúrbio podem incluir aparência facial incomum, dificuldade para engolir, deficiência de crescimento, espasmos musculares, convulsões e retardamento psicomotor severo. As mãos, os dedos das mãos ou dos pés podem ser deformados. A lisencefalia pode estar associada com outras doenças, incluindo a sequência lisencefálica isolada, síndrome de Miller-Dieker e síndrome de Walker-Warburg. Esse ensaio foi desenhado para detectar deleções/duplicações de um ou mais exons dos genes causadores da Lisencefalia, como o LIS1A (PAFAH1B1, lisencefalia clássica tipo 1, síndrome de Miller-Dieker), DCX (Síndrome do córtex duplo, lisencefalia ligada ao X), POMT1 (Síndrome de Walker/Warburg), POMGnT1 (Doença de Músculo-OlhosCérebro) e FLNA (heterotopia nodular periventricular, displasia frontometafiseal e síndrome otopalatodigital). Lisencefalia Miller-Diekerç GENES: LIS1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17p13 La lisencefalia es una malformación cerebral rara caracterizada por la ausencia de las circunvoluciones cerebrales normales en el cortex cerebral y microcefalia. Está causado por un defecto en la migración neuronal durante el desarrollo embrionario. Los síntomas de la enfermedad puede incluir apariencia facial inusual, espasmo muscular, retardo severo psicomotor. Manos y dedos pueden estar deformados. La lisencefalía puede estar asociada con otras patologías como el síndrome de Miller-Dieker y el Walker-Warburg. El test realizado en nuestro laboratorio detecta deleciones/duplicaciones de varios exones en los genes implicados en la lisencefalia, incluyendo a LIS1 (PAFAH1B1, Lisencefalia clásica tipo 1 y Síndrome de Miller-Dieker), DCX (Síndrome del doble córtex y Lisencefalia ligada al X), POMT1 (Síndrome de Walker/Warburg), POMGnT1 (Enfermedad músculoojo-cerebro) y FLNA (heterotopia nodular periventricular y síndrome otopalatodigital). MILLER-DIEKER LISSENCEPHALY GENES: LIS1 CHROMOSOMAL LOCATION: 17p13 Lissencenphaly, which literally means "smooth brain," is a rare, gene-linked brain malformation characterized by the absence of normal convolutions (folds) in the cerebral cortex and an abnormally small head (microcephaly). It is caused during embryonic development by defective neuronal migration, the process in which nerve cells move from their place of origin to their permanent location. Symptoms of the disorder may include unusual facial appearance, difficulty swallowing, failure to thrive, muscle spasms, seizures, and severe psychomotor retardation. Hands, fingers, or toes may be deformed. Lissencephaly may be associated with other diseases including isolated lissencephaly sequence, Miller-Dieker syndrome, and Walker-Warburg syndrome. This assay is designed to detect deletions/duplications of one or more exons of the Lissencephaly genes, such as LIS1 (PAFAH1B1, classical type 1 lissencephaly, Miller-Dieker syndrome), DCX (Double cortex syndrome, X-linked lissencephaly), POMT1 (Walker/Warburg Syndrome), POMGnT1 (Muscle-Eye-Brain disease) and FLNA (periventricular nodular heterotopia, frontometaphyseal dysplasia and otopalatodigital syndrome). DEFICIÊNCIA DE LIPOPROTEÍNA LIPASE FAMILIAR GENE: LPL LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8p22 INCIDÊNCIA: 1/1,000,000 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A deficiência de lipoproteína lipase (LPL) familiar geralmente se apresenta na infância e é caracterizada por hipertrigliceridemia com episódios de dor abdominal, pancreatite aguda recorrente, xantoma cutâneo eruptivo e hepatosplenomegalia. O clearance dos quilomícrons do plasma é afetado, fazendo com que o triglicérides acumule no plasma e o plasma apresente uma aparência leitosa (“lactescente” ou “lipemíca”). Os sintomas se resolvem com uma dieta de gordura de 20 gramas/dia ou menos. O teste molecular disponível é a mutação do gene G188E e o seqüenciamento do gene LPL. Lipoproteinlipasa GEN: LPL LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8p22 INCIDENCIA: 1/1,000,000 HERENCIA: autosómica recesiva La deficiencia de lipoprotein-lipasa normalmente se presenta en la juventud y es caracterizada por hipertriglicemia con episodios de dolor abdominal, pancreatitis aguda, erupciones cutáneas y hepatoesplenomegalia. Los síntomas se resuelven con una restricción en la dieta de las grasa 20gr/día o menos. El análsis de la mutación G188E en el gen LPL está disponible en nuestro laboratorio. FAMILIAL LIPOPROTEIN LIPASE DEFICIENCY GENE: LPL CHROMOSOMAL LOCATION: 8p22 INCIDENCE: 1/1,000,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Familial lipoprotein lipase (LPL) deficiency usually presents in childhood and is characterized by hypertriglyceridemia with episodes of abdominal pain, recurrent acute pancreatitis, eruptive cutaneous xanthomata, and hepatosplenomegaly. Clearance of chylomicrons from the plasma is impaired, causing triglycerides to accumulate in plasma and the plasma to have a milky ("lactescent" or "lipemic") appearance. Symptoms resolve with restriction of dietary fat to 20 grams/day or less. The molecular testing avaible are G188E mutation and sequencing of LPL gene. SÍNDROME DE LOWE GENE: OCRL (enzima polifosfato inositol–5-fosfatase OCRL-1) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq INCIDÊNCIA: 1 em 500.000 MODO DE HERANÇA: forma recessiva relacionada ao cromossomo X A síndrome de Lowe (síndrome oculocerebrorrenal) é caracterizada pelo envolvimento dos olhos, sistema nervoso central e rins. Cataratas congênitas densas são encontradas em todos os meninos afetados e glaucoma infantile em cerca de 50%. Todos os meninos apresentam visão prejudicada; a acuidade corrigida é raramente melhor do que 20/100. A hipotonia generalizada é observada no nascimento e é de origem central (cérebro). Os reflexos do tendão profundo estão geralmente ausentes. A hipotonia pode melhorar lentamente com a idade, mas o tônus motor normal e a força nunca mais são alcançadas. Os marcos motores são retardados. A síndrome de Lowe é causada por atividade marcadamente reduzida da enzima polifosfato inositol–5-fosfatase OCRL-1, que é codificada pelo gene OCRL. O diagnóstico é estabelecido em indivíduos afetados pela demonstração da atividade reduzida (<10% do normal) da polifosfato inositol–5-fosfatase OCRL-1 nos fibroblastos cutâneos em cultura. Lowe, síndrome GEN: OCRL LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq INCIDENCIA: 1:500.000 HERENCIA: Ligada al X recesiva El síndrome de Lowe o síndrome oculocerebrorenal se caracteriza por la implicación del sistema nervioso central, ojos y riñones. Las cataratas aparecen en los niños afectos y en el 50% de los casos se desarrolla glaucoma. La hipotonía generalizada tiene un origen central (cerebro) y se da desde el nacimiento. Este síndrome está causado la deficiencia de actividad de la enzima polifosfato 5-fosfatasa OCRL-1 que codifica el gen OCRL. La detección de las mutaciones causantes de este gen se realiza mediante secuenciación del gen OCRL. LOWE SYNDROME GENE: OCRL (enzyme inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1) CHROMOSOMAL LOCATION: Xq INCIDENCE: 1 in 500.000 MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive manner Lowe syndrome (oculocerebrorenal syndrome) is characterized by involvement of the eyes, central nervous system, and kidneys. Dense congenital cataracts are found in all affected boys and infantile glaucoma in about 50%. All boys have impaired vision; corrected acuity is rarely better than 20/100. Generalized hypotonia is noted at birth and is of central (brain) origin. Deep tendon reflexes are usually absent. Hypotonia may slowly improve with age, but normal motor tone and strength are never achieved. Motor milestones are delayed. Lowe syndrome is caused by markedly reduced activity of the enzyme inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1, which is encoded by the gene OCRL. The diagnosis is established in affected individuals by demonstrating reduced (<10% of normal) activity of inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1 in cultured skin fibroblasts. SÍNDROME DE MARFAN GENE: Fibrilina 1 (FBN1) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q21.1 MODO DE HERANÇA: forma autossômica dominante A síndrome de Marfan é um distúrbio sistêmico do tecido conectivo com um alto grau de variabilidade clínica. As manifestações cardiais envolvem os sistemas ocular, esquelético e cardiovascular. As mutações do FBN1 associadas com um continuum fenotípico amplo, variando de características isoladas da síndrome de Marfan à apresentação neonatal de doença severa e rapidamente progressiva em sistemas múltiplos de órgãos. Cerca de 75% dos indivíduos diagnosticados com a síndrome de Marfan apresentam um pai ou mãe afetado. Cerca de 25% probantes de prova com síndrome de Marfan como o resultado de uma mutação genética de novo. O teste genético molecular do gene FBN1 detecta 70-93% das mutações e está disponível em nosso laboratório clínico. GENE: Fator de crescimento transformador, receptor beta I (receptor de activina A tipo II quinase, 53kDa) TGFBR1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q33-34 GENE: Fator de crescimento transformador, receptor beta 2 (70-80 kDa) TGFBR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p22 Uma vez que a sinalização TGF-beta apresenta um papel proeminente no desenvolvimento vascular e crânio-facial nos modeles de camundongo (Sanford et al., 1997; Azhar et al., 2003) e uma vez que o nocaute condicional do TGFBR2 nas células da crista neutral causa palato fissurado e defeitos da calvária (Ito et al., 2003), Loeys et al. (2005) considerou o TGFBR2 como um gene candidate na LDS. Eles seqüenciaram todos os exons do gene TGFBR2 e identificaram as mutações heterozigóticas em 6 das 10 famílias com LDS. Nenhuma mutação no TGFBR2 foi encontrada nas outras 4 famílias com um fenótipo clinicamente indistinguível. Portanto, Loeys et al. (2005) seqüenciou todos os exons do gene TGFBR1 e encontrou uma única mutação missense em cada família. Indivíduos com síndrome de Marfan e mutações no TGFBR2 ou TGFBR1 são designados síndrome Marfan tipo II. O teste genético molecular dos genes TGFBR1 e TGFBR2 está disponível em nosso laboratório clínico. Marfan, síndrome GEN: FBN1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q21.1 HERENCIA: Autosómica dominante El síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica que afecta a los tejidos con una variabilidad clínica muy elevada. Los principales síntomas afectan a los ojos, esqueletos y sistema cardiovascular. Las mutaciones en el gen FBN1 están asociadas a una amplia gama de fenotipos, desde características aisladas del síndrome a severa y progresiva enfermedad en varios órganos en recién nacidos. El 75% de los enfermos tienen un padre afecto. Alrededor del 25% de los afectados sufren la enfermedad como resultado de una mutación de novo en el gen. Pruebas genéticas del gen FBN1 detectan mtaciones en el 70-93% de los individuos afectos.Nuestro laboratorio dispone tanto del análisis de secuencia como el estudio de deleciones/duplicaciones del gen FBN1. GEN: TGFBR1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q33-34 GEN: TGFBR2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p22 Mutaciones en los genes TGFBR1 y TGFBR2 han sido detectadas en individuos con características propias del síndrome de Marfan. Esta patología ha sido denominada Síndrome de Marfan Tipo II.Nuestro laboratorio dispone del análisis de secuencia de ambos genes. MARFAN SYNDROME GENE: Fibrillin 1 (FBN1) CHROMOSOMAL LOCATION: 15q21.1 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant manner Marfan syndrome is a systemic disorder of connective tissue with a high degree of clinical variability. Cardinal manifestations involve the ocular, skeletal, and cardiovascular systems. FBN1 mutations associate with a broad phenotypic continuum, ranging from isolated features of Marfan syndrome to neonatal presentation of severe and rapidly progressive disease in multiple organ systems. About 75% of individuals diagnosed with Marfan syndrome have an affected parent. About 25% of probands with Marfan syndrome have the disorder as the result of a de novo gene mutation. Molecular genetic testing of the FBN1 gene detects 70-93% of mutations and is available in our clinical laboratory. GENE: Transforming growth factor, beta receptor I (activin A receptor type II-like kinase, 53kDa) TGFBR1 CHROMOSOMAL LOCATION: 9q33-34 GENE: Transforming growth factor, beta receptor 2 (70-80 kDa) TGFBR2 CHROMOSOMAL LOCATION: 3p22 Because TGF-beta signaling has a prominent role in vascular and craniofacial development in mouse models (Sanford et al., 1997; Azhar et al., 2003) and because conditional knockout of TGFBR2 in neural crest cells causes cleft palate and defects of the calvaria (Ito et al., 2003), Loeys et al. (2005) considered TGFBR2 as a candidate gene in LDS. They sequenced all exons of the TGFBR2 gene and identified heterozygous mutations in 6 of the 10 families with LDS. No mutations in TGFBR2 were found in the 4 other families with a clinically indistinguishable phenotype. Therefore Loeys et al. (2005) sequenced all exons of the TGFBR1 gene and found a unique missense mutation in each family. Individuals with Marfan syndrome and mutations in TGFBR2 or TGFBR1 are designated Marfan syndrome type II.Molecular genetic testing of the TGFBR1 and TGFBR2 genes are available in our clinical laboratory. SÍNDROME DE MARINESCO-SJÖGREN GENE: SIL1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q31 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome de Marinesco-Sjögren (MSS) é caracterizada pela ataxia cerebelar com atrófica cerebelar, catarata com início prematuro (não necessariamente congênita), retardo mental de leve a severo, hipotonia e enfraquecimento dos músculos. Características adicionais incluem estatura baixa e diversas anormalidades esqueléticas incluindo escoliose. As crianças com MSS geralmente apresentam hipotonia muscular no início da infância; fraqueza muscular distal e proximal é observada durante a primeira década de vida. Mais tarde, descobertas cerebelais de ataxia truncal, disdiadococinésia e disartria se tornam aparentes. A função motora piora progressivamente por alguns anos, então estabiliza em uma idade e grau de gravidade imprevisíveis. A catarata podem se desenvolver de forma rápida e típica exigindo a extração das lentes na primeira década de vida. Embora vários adultos apresentem desvantagens severas, a expectativa de vida na MSS parecer quase normal. SIL1 é o único gene conhecido como associado à síndrome de Marinesco-Sjögren. O seqüenciamento direto da região de codificação do SIL1 e as fronteiras de exon-intrón detectam mutações em aproximadamente 50-60% dos indivíduos que satisfazem o critério de diagnóstico. MARINESCO-SJÖGREN, SÍNDROME DE GEN: SIL1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 5q31 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de Marinesco-Sjögren (MSS) está caracterizado por ataxia cerebelosa acompañada de atrofia, aparición temprana (no necesariamente congénita) de cataratas, retraso mental de suave a severo, hipotonía y debilidad muscular. Otros rasgos adicionales incluyen corta estatura y deformidades esqueléticas tales como escoliosis. Los niños con MSS presentan hipotonía muscular en la temprana infancia, mostrando debilidad muscular distal y proximal durante la primera década de vida. Mas tarde pueden manifiestarse indicios cerebelares de ataxia troncal, disdiadocoquinesia y disartria. Las funciones motoras empeoran progresivamente durante varios años, para luego estabilizarse a una edad y grado de severidad impredecible. Las cataratas pueden desarrollarse rápidamente y requerir cirugía en la primera década de vida. Aunque muchos adultos afectos de MSS presentan severas limitaciones, la esperanza de vida parece ser en general cernana a la normal. SIL1 es el único gen conocido asociado al síndrome de Marinesco-Sjögren. El análisis de secuencia de la región codificante y zonas intrónicas flanqueantes del gen SIL1 detecta mutaciones en aproximadamente el 50-60% de los individuos que presentan rasgos clínicos de la enfermedad. MARINESCO-SJÖGREN SYNDROME GENE: SIL1 CHROMOSOMAL LOCATION: 5q31 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Marinesco-Sjögren syndrome (MSS) is characterized by cerebellar ataxia with cerebellar atrophy, early-onset (not necessarily congenital) cataracts, mild to severe mental retardation, hypotonia, and muscle weakness. Additional features include short stature and various skeletal abnormalities including scoliosis. Children with MSS usually present muscular hypotonia in early infancy; distal and proximal muscular weakness is noticed during the first decade of life. Later, cerebellar findings of truncal ataxia, dysdiadochokinesia, and dysarthria become apparent. Motor function worsens progressively for some years, then stabilizes at an unpredictable age and degree of severity. Cataracts can develop rapidly and typically require lens extraction in the first decade of life. Although many adults are severely handicapped, life span in MSS seems to be near normal. SIL1 is the only gene known to be associated with Marinesco-Sjögren syndrome. Direct sequencing of the SIL1 coding region and exon-intron boundaries detects mutations in approximately 50-60% of individuals fulfilling diagnostic criteria. DOENÇA DE McARDLE GENE: PYGM LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q13.2 MODO DE HERANÇA: forma autossômica recessiva A doença de armazenamento de glicogênio tipo V (GSDV, doença de McArdle) é uma miopatia metabólica caracterizada por intolerância a exercícios manifestada por fadiga rápida, mialgia e câimbra nos músculos sendo exercitados e, em cerca de 50% dos indivíduos, episódios de mioglobinúria que podem resultar em insuficiência renal aguda. Os sintomas geralmente são precipitados por exercício isométrico e exercício aeróbico sustentado. A maioria dos indivíduos aprende a melhorar sua tolerância a exercícios explorando o fenômeno do “segundo fôlego” com alívio da mialgia e fadiga após alguns minutos de descanso. Ao início da GSDV geralmente ocorre na segunda ou terceira década de vida. Os indivíduos podem apresentar intolerância ao exercício; insuficiência renal aguda; hiper-CK-emia; ou desajeitamento, letargia, movimentos lentos ou preguiça na pré-adolescência. A variabilidade clínica existe; alguns indivíduos apresentam sintomas leves se manifestando como cansaço ou resistência insatisfatória sem câimbras. PYGM, o gene codificando a miofosforilase, é o único gene associados à GSDV. A análise da mutação objetivada das mutações mais comuns (R49X,G204S,Y84X,W797R e 708/709del) e a análise da sequência de toda a região codificadora estão disponíveis em nosso laboratório. McARDLE, Enfermedad de GEN: PYGM LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q13.2 HERENCIA:Autosómica recesiva La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo V, ‘también conocida como deficiencia de glucógeno fosforilasa en los músculos o enfermedad de McArdle, es una miopatía metabólica caracterizada por intolerancia al ejercicio que se manifiesta por fatiga rápida, mialgia y calambres en los músculos ejercitados, además, en aproximadamente el 50% de los individuos cursa con episodios de mioglobinuria que puede resultar en un fallo renal agudo. El único gen asociado con GSDV (Glycogen Storage Disease Type V) es el PYGM. En nuestro laboratorio está disponible tanto el análisis de las mutaciones más frecuentes halladas en este gen (R49X,G204S,Y84X,W797R y 708/709del) como la secuenciación completa del mismo. McARDLE disease GENE: PYGM CHROMOSOMAL LOCATION: 11q13.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive manner Glycogen storage disease type V (GSDV, McArdle disease) is a metabolic myopathy characterized by exercise intolerance manifested by rapid fatigue, myalgia, and cramps in exercising muscles, and, in about 50% of individuals, episodes of myoglobinuria that can result in acute renal failure. Symptoms usually are precipitated by isometric exercise and sustained aerobic exercise. Most individuals learn to improve their exercise tolerance exploiting the "second wind" phenomenon with relief of myalgia and fatigue after a few minutes of rest. Onset of GSDV typically occurs in the second to third decade of life. Individuals may present with exercise intolerance; acute renal failure; hyper-CK-emia; or clumsiness, lethargy, slow movement, or laziness in pre-adolescents. Clinical variability exists; some individuals have mild symptoms manifesting as tiredness or poor stamina without cramps. PYGM, the gene encoding myophosphorylase, is the only gene associated with GSDV. Targeted mutation analysis of the most common mutations (R49X,G204S,Y84X,W797R and 708/709del) and sequence analysis of the entire coding region are available on our laboratory. SÍNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT (MAS) GENE: GNAS1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 20q13.2 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante As mutações de GNAS1 ativadora ou de ganho de função em pacientes com síndrome de McCune-Albright estão presentes em um estado mosaico, resultando da mutação somática pós-zigótica surgindo prematuramente no curso do desenvolvimento que produz uma população monoclonal de células mutadas dentro dos diversos tecidos afetados. O estado não-mosáico para a maioria das mutações ativadoras é presumivelmente letal ao embrião. O distúrbio é caracterizado clinicamente pela tríade clássica de displasia fibrosa poliostóticas, pigmentação cutânea “café com leite” e puberdade precoce periférica. Entretanto, o distúrbio é clinicamente heterogêneo e pode incluir diversas outras anormalidades endocrinológicas tais como tireotoxicose, gigantismo pituitário e síndrome de Cushing. As características predominantes da MAS ocorrem em três áreas: o esqueleto ósseo (forte tendência de assimetria), na pele (grandes manchas “café com leite” com margens irregulares, maiores que na neurofibromatose), e no sistema endócrino (puberdade precoce, hipertireoidismo, secreção excessiva do hormônio de crescimento GH1 com gigantismo) . Em todos os 3 sistemas, a extensão da anormalidade e, no caso do sistema endócrino, a natureza da anormalidade, são amplamente variáveis de caso a caso, dependendo dos tecidos específicos envolvidos no mosaicismo e na extensão do envolvimento. A etiologia molecular da MAS é pós-zigótica ativando mutações do produto do gene GNAS1, a sub-unidade alfa da proteína Gs. A mutação do códon Arg201 foi identificada em 43% dos pacientes. Quanto um tecido infectado estava disponível, a mutação foi encontrada em mais de 90% dos pacientes, o que é de acordo com o estado mosaico. McCUNE-ALBRIGHT, SÍNDROME DE (MAS) GEN: GNAS1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 20q13.2 HERENCIA: autosómica dominante La activación o incremento de la función GNAS1 es la causa del síndrome de McCune-Albright. Las mutaciones en GNAS1 se presentan en mosaicismo, como resultado de una mutación somática postcigótica de ocurrencia temprana durante el desarrollo embrionario que conduce a una población monoclonal de células mutadas, afectando a diferentes tejidos. El estado de no mosaicismo para estas mutaciones activantes es presumiblemente letal para el embrión. Este síndrome está caracterizado clínicamente por la clásica triada de displasia fibrosa poliostótica (POFD), manchas “café con leche” epidérmicas y pubertad periférica precoz. No obstante, la enfermedad es clínicamente heterogénea y puede incluir otros anomalías endocrinológicas, tales como tirotoxicosis, gigantismo pituitario y síndrome de Cushing. Los rasgos predominantes de MAS se manifiestan en 3 áreas: esqueleto óseo, (fuerte tendencia a la asimetría), piel (manchas “café con leche”, mayores que en neurofibromatosis) y sistema endocrino (pubertad precoz, hipertiroidismo, secreción excesiva de hormona del crecimiento-GH1- con gigantismo). En los 3 sistemas, la magnitud de las anomalías y , en el caso del endocrino, la naturaleza de estas, es muy variable y depende en gran medida de los tejidos involucrados en el mosaicismo y la extensión del mismo. La etiología molecular de MAS consiste en la activación postcigótica de mutaciones que afectan a la subunidad alfa de la proteína Gs, codificada por el gen GNAS1. La mutación del codón Arg201 ha sido detectada en el 43% de los pacientes. Cuando el análisis se ha realizado sobre tejido afectado, dicha mutación se ha encontrado en el 90% de los casos, lo que está en concordancia con el mosaicismo. McCUNE-ALBRIGHT SYNDROME (MAS) GENE: GNAS1 CHROMOSOMAL LOCATION: 20q13.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Activating or gain-of-function GNAS1 mutations in patients with the McCune-Albright syndrome are present in the mosaic state, resulting from a postzygotic somatic mutation appearing early in the course of development which yields a monoclonal population of mutated cells within variously affected tissues. The nonmosaic state for most activating mutations is presumably lethal to the embryo. The disorder is characterized clinically by the classic triad of polyostotic fibrous dysplasia (POFD), “cafe-au-lait” skin pigmentation, and peripheral precocious puberty. However, the disorder is clinically heterogeneous and can include various other endocrinologic anomalies such as thyrotoxicosis, pituitary gigantism, and Cushing syndrome. The predominant features of MAS occur in 3 areas: the bony skeleton (strong tendency to asymmetry), the skin (large “cafe-au-lait” spots with irregular margins, lager than in neurofibromatosis), and the endocrine system (precocious puberty, hyperthyroidism, excessive secretion of growth hormone-GH1- with gigantism) . In all 3 systems, the extent of the abnormality and, in the case of the endocrine system, the nature of the abnormality, are highly variable from case to case, depending on the specific tissues involved in the mosaicism and the extent of involvement. The molecular etiology of MAS is postzygotic activating mutations of the GNAS1 gene product, the alpha subunit of the Gs protein . Mutation of the Arg201 codon has been identified in 43% of the patients. When an affected tissue was available, the mutation was found in more than 90% of the patients, which is according with the mosaic state. DOENÇA DE MENKES GENE: ATP7A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq12-q13 INCIDÊNCIA: 1/100,000 MODO DE HERANÇA: recessiva relacionada ao cromossomo X A doença de Menkes e OHS são caracterizadas por baixas concentrações de cobre em alguns tecidos como resultado da absorção intestinal de cobre prejudicada, o acúmulo de cobre em outros tecidos e a atividades reduzidas das enzimas dependentes do cobre tais como a dopamina beta-hidroxilase (DBH) e lisil oxidase. As crianças com doença de Menkes clássica parecem saudáveis até a idade de dois a três meses, quando a perda de marcos do desenvolvimento, hipotonia, ataques e falha em prosperar ocorrem. O diagnóstico é geralmente suspeito quando as crianças apresentam alterações neurológicas típicas e alterações concomitantes características do cabelo (curtos, esparsos, grossos, encaracolados, geralmente levemente pigmentado). Instabilidade da temperatura e hipoglicemia podem estar presentes no período neonatal. A morte geralmente ocorre aos três anos de idade. A análise da sequência direta da região de codificação do ATP7A e os flanking intron estão disponíveis em nosso laboratório. Menkes, enfermedad GEN: ATP7A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq12-q13 INCIDENCIA: 1/100,000 HERENCIA: ligada al X recesiva La enfermedad de Menkes se caracteriza por una baja concentración de cobre en algunos tejidos como resultado de la mala absorción intestinal, la acumulación de cobre en otros tejidos y la déficit de actividad de las enzimas dependientes de cobre como la dopamina beta hidroxilasa y la lisil oxidasa. Los niños con forma clásica de Menkes aparentemente son sanos hasta los 2 o 3 meses de vida, cuando le aparece la hipotonía, ataques y no progresan en el crecimiento. El diagnóstico se realiza cuando los niños afectos sufren cambios neurológicos y en el pelo (baja pigmentación, acortamiento, escasez, áspero y retorcido). En el periodo neonatal puede aparecer hipoglucemia, inestabilidad en la temperatura corporal y la muerte ocurre a los 3 años de edad. La secuenciación del gen ATP7A permite detectar las mutaciones responsables de la enfermedad. MENKES DISEASE GENE: ATP7A CHROMOSOMAL LOCATION: Xq12-q13 INCIDENCE: 1/100,000 MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive Menkes disease and OHS are characterized by low concentrations of copper in some tissues as a result of impaired intestinal copper absorption, accumulation of copper in other tissues, and reduced activity of copper-dependent enzymes such as dopamine beta hydroxylase (DBH) and lysyl oxidase. Infants with classic Menkes disease appear healthy until age two to three months, when loss of developmental milestones, hypotonia, seizures, and failure to thrive occur. The diagnosis is usually suspected when infants exhibit typical neurologic changes and concomitant characteristic changes of the hair (short, sparse, coarse, twisted, often lightly pigmented). Temperature instability and hypoglycemia may be present in the neonatal period. Death usually occurs by three years of age. Direct sequence analysis of the ATP7A coding region and flanking intron is available in our laboratory. MIASTENIA CONGÊNITA GENE: CHRN1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q31-q32 GENE: CHAT LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q11.2 GENE: RAPSN LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p11.2-q11.1 GENE: CHRNE LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17p13.1 GENE: Dok7 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p16.2 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva, ou, menos freqüentemente, autossômica dominante Distúrbio que causa enfraquecimento do músculo que afeta a junção neuromuscular. Em alguns tipos de síndrome miastênica congênita, os sintomas miastênicos podem ser leves, mas repentinamente exacerbações severas de fraqueza ou até mesmo episódios de insuficiência respiratória podem ocorrer. Eles podem ser precipitados por febre, infecções ou irritação e são mais freqüentemente observados em indivíduos com CMS com apnéia episódica (CMS-EA) ou deficiência da rapsina endplate (deficiência da rapsina EP). Miastenia congénita GEN: CHRNA1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2q31-q32 GEN: CHAT LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:10q11.2 GEN: RAPSN LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:11p11.2-p11.1 GEN:CHRNE LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:17p13.1 GEN: Dok7 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 4p16.2 HERENCIA: Autosómica recesiva o, en algunos casos, autosómica dominante Desorden que causa debilidad muscular que afectar a la unión neuromuscular. En algunos tipos de miastenia congénita los síntomas pueden ser leves, pero puede aparecer debilidad repentina o incluso episodios de insuficiencia respiratoria. CONGENITAL MYASTHENIC GENE: CHRN1 CHROMOSOMAL LOCATION: 2q31-q32 GENE: CHAT CHROMOSOMAL LOCATION: 10q11.2 GENE: RAPSN CHROMOSOMAL LOCATION: 11p11.2-q11.1 GENE: CHRNE CHROMOSOMAL LOCATION: 17p13.1 GENE: Dok7 CHROMOSOMAL LOCATION: 4p16.2 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive, or, less frequently, autosomal dominant manner Disorder that causes muscle weakness that affect the neuromuscular junction. In some types of congenital myasthenic syndrome, myasthenic symptoms may be mild, but sudden severe exacerbations of weakness or even sudden episodes of respiratory insufficiency may occur. They may be precipitated by fever, infections, or excitement and are most frequently seen in individuals with CMS with episodic apnea (CMS-EA) or endplate rapsyn deficiency (EP rapsyn deficiency). MHC II GENE: RFXAP LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q14 GENE: RFXANK LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p12 GENE: RFX5 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21 GENe: CIITA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16p13 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A principal deficiência de histocompatibilidade complexa de classe II é uma imunodeficiência combinada primária autossômica recessiva. O diagnóstico prematuro é essencial devido à alta mortalidade nos primeiros 2 anos de vida e a possibilidade de transplante de medula óssea. Consiste na falta de moléculas MHC-II na superfície das células que geralmente as expressam, conferindo uma imunodeficiência celular e humoral severa, extremamente suscetível a infecções bacterianas, virais, fúngicas e protozoárias. Os genes envolvidos não são exatamente aqueles que codificam as moléculas do MHC-II, mas aqueles relacionados com as proteínas que promovem a transcrição destas moléculas. A alteração pode ser o produto final da mutação de 4 grupos de genes diferentes, dando origem aos 4 grupos atualmente descritos para esta doença, que são chamados grupo A (gene CIITA), B (gene RFX5), C (gene RFXAP) ou D (gene RFXANK). MHC II GEN: RFXAP LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q14 GEN: RFXANK LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19p12 GEN: RFX5 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q21 GEN: CIITA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16p13 HERENCIA: autosómica recesiva El déficit de expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad es una inmunodeficiencia primaria combinada de herencia autosómica recesiva. La precocidad en el diagnóstico es vital, dada su elevada letalidad en los primeros 2 años de vida, así como su potencial tratamiento mediante trasplante de progenitores hematopoyéticos. Consiste en una ausencia de moléculas MHC-II en la superficie de las células que habitualmente las expresan, confiriendo una inmunodeficiencia grave celular y humoral, con susceptibilidad extrema a infecciones bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias. Los genes afectados no son exactamente los que codifican a las moléculas del MHC-II, sino aquéllos relacionados con las proteínas que promueven la transcripción de dichas moléculas. La alteración final puede ser el producto de la mutación de 4 grupos de genes diferentes, dando lugar a los 4 grupos actualmente descritos para esta enfermedad, que se denominan grupo A (gen CIITA ), B (gen RFX5 ), C (gen RFXAP ) o D (gen RFXANK ). MHC II GENE: RFXAP CHROMOSOMAL LOCATION: 13q14 GENE: RFXANK CHROMOSOMAL LOCATON: 19p12 GENE: RFX5 CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21 GENe: CIITA CHROMOSOMAL LOCATION: 16p13 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Major histocompatibility complex class II deficiency is an autosomal recessive primary combined immunodeficiency. Early diagnosis is essential due to high mortality in the first 2 years of life and the possibility of bone marrow transplantation. It consists of a lack of MHC-II molecules on the surface of cells that usually express, conferring a cellular and humoral immune severe, extreme susceptibility to bacterial, viral, fungal and protozoal infections. The genes involved are not exactly the ones that encode molecules of the MHC-II, but those related proteins that promote transcription of these molecules. The alteration may be the end product of the mutation of 4 groups of different genes, giving rise to the 4 groups currently described for this disease, which is called group A (gene CIITA), B (RFX5 gene), C (gene RFXAP) or D (RFXANK gene). ENSAIO DE DNA DO CROMOSSOMO Y PARA MICRODELEÇÕES As microeliminações do cromossomo Y em pacientes com infertilidade encontram-se entre 3,5 % e 55 % dos casos, ainda que a maioria dos estudos as informa abaixo de 15 %. Em homens oligozoospérmicos não selecionados, a frequência de eliminações está em 2,9 %, e aumenta para 11,6 % no oligozoospermatimo idiopático, chegando a 14,3 6 % quando também se restringe ao oligozoospermatimo grave (<5x10 /ml). Em homens azoospérmicos não obstrutivos a frequência de eliminações é de 10,5 %, porém aumenta para 18 % se forem levados em conta os casos idiopáticos. Quatro diferentes loci conhecidos como “azoospermia fator”, AZF (regiões AZFa, b, c e d) foram mapeados no cromossomo Y como reguladores da espermatogênese. As eliminações nestas regiões afetam genes candidatos como DBY, RBMY, DAZ e USP9Y, originando testiculopatia grave no homem infértil. As microeliminações mais frequentes ocorrem na região AZFc com 59,6 % e os casos, seguida da região AZFb com 15,8 %. As eliminações amplas que afetam duas ou três regiões AZF encontram-se em 13,6 % dos casos, e em 6 % localizam-se fora dos intervalos AZF. A análise é realizada mediante dois multiplex PCR das regiões AZF: AZFc: sY277, sY283, o gene SRY: sY14, AZFa: sY84, AZFb: sY143 e AZFc: sY254. Quase 30% dos homens com espermatogênese prejudicada apresentem uma microdeleção de Yq. Nosso laboratório testa 8 microdeleções diferentes do cromossomo Y, qualquer um deles poderia interferir com a espermatogênese ou causar impedimento espermatogênico. Testamos a presença de um marcador (Sy277) com o gene DAZ (Excluído em AZoospermia), quatro marcadores (Sy127, Sy1227, Sy85, e Sy243) no gene AZF (Fator de AZoospermia), mais SRY, Amelogenina Y (Sy276), e ZFY(Sy238). Este ensaio poderia ser realizado junto com estudos cromossômicos de rotina para a avaliação da infertilidade masculina. Microdeleciones del cromosoma Y Las microdeleciones del cromosoma Y en pacientes con infertilidad se encuentran entre el 3,5 % y el 55 % de los casos aunque la mayoría de los estudios las informan por debajo del 15 %. En hombres oligozoospérmicos no seleccionados la frecuencia de deleciones está en el 2,9 %, y aumenta al 11,6 % en la oligozoospermia idiopática, llegando al 14,3 % 6 cuando además se restringe a oligozoospermia severa (<5x10 /ml). En hombres azoospérmicos no obstructivos la frecuencia de deleciones es de 10,5 %, pero aumenta al 18 % si sólo se tienen en cuenta los casos idiopáticos. Cuatro diferentes loci conocidos como “azoospermia factor”, AZF (regiones AZFa, b, c y d) han sido mapeados en el cromosoma Y como reguladores de la espermatogénesis. Las deleciones en estas regiones afectan genes candidatos como DBY, RBMY, DAZ y USP9Y, originando testiculopatía severa en el hombre infértil. Las microdeleciones más frecuentes se dan en la región AZFc con el 59,6 % e los casos, seguida de la región AZFb con el 15,8 %. Las deleciones amplias que afectan dos o tres regiones AZF se encuentran en el 13,6 % de los casos, y en el 6 % se localizan fuera de los intervalos AZF. El análisis se realiza mediante dos multiplex PCR de las regiones AZF: AZFc: sY277, sY283, el gen SRY: sY14, AZFa: sY84, AZFb: sY143 y AZFc: sY254 Y-CHROMOSOME DNA ASSAY FOR MICRODELETIONS Almost 30% of males with impaired spermatogenesis have a Yq microdeletion. Our laboratory tests for 8 different microdeletions of the Y-chromosome, any one of which could interfere with spermatogenesis or cause spermatogenic arrest. We test for the presence of one marker (Sy277) within the DAZ (Deleted in AZoospermia) gene, four markers (Sy127, Sy1227, Sy85, and Sy243) within the AZF (AZoospermia Factor) gene, plus SRY, Amelogenin Y (Sy276), and ZFY(Sy238). This assay should be performed in conjunction with routine chromosome studies for evaluation of male infertility. MIOCARDIOPATIA ESPONGIFORME GENE: TAZ LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 MODO DE HERANÇA: Ligada ao X A não-compactação ventricular esquerda, também conhecida como miocárdio espongiforme ou miocardiopatia espongiforme, é uma doença congênita causada por uma parada da embriogênese micárdica ventricular esquerda que faz com que a parede ventricular continue espessa com múltiplas formações trabeculares e recessos sinusoidais profundos. É clinicamente caracterizada por insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca e eventos embólicos sistêmicos. A maioria dos indivíduos afetados é detectada durante a infância ou a adolescência. A miocardiopatia espongiforme tem sido ligada às mutações do gene TAZ, que codifica a tafazina, uma proteína envolvida no metabolismo da cardiolipina. MIOCARDIOPATÍA ESPONGIFORME GEN: TAZ LOCALIZACION CROMOSÓMICA: Xq28 HERENCIA: ligada al X La miocardiopatía espongiforme (no compactación del miocardio ventricular izquierdo) es una miocardiopatía congénita resultado de la interrupción del desarrollo embrionario endomiocárdico normal, que se caracteriza por la presencia de prominentes trabeculaciones y espacios intratrabeculares profundos en la pared ventricular. Las manifestaciones clínicas varían entre fallo cardíaco, arritmias y tromboembolismo sistémico. La mayoría de los afectados son detectados en la infancia o la adolescencia. Mutaciones en el gen TAZ que codifica para la tafazzina, una proteína implicada en el metabolismo de la cardiolipina, han sido relacionadas con la miocardiopatía espongiforme. SPONGY CARDIOMYOPATHY GENE:TAZ CHROMOSOMAL LOCALITATION: Xq28 MODE OF INHERITANCE: X-linked Isolated left ventricular noncompaction, also known as spongy myocardium or spongy cardiomyopathy, is a congenital disease caused by an arrest in the left ventricular myocardial embriogenesis that makes the ventricular wall to persist thickened with multiple trabecular formations and deep sinusoidal recesses. It is clinically characterized by heart failure, cardiac arrhythmia and systemic embolic events. Most of the affected subjects are detected during childhood or adolescence. It has been linked to mutations in the TAZ gene, which encodes tafazzin, a protein involved in the metabolism of cardiolipin. MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA FAMILIAR GENES: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14p12, 11p11.2, 1q32, 19q13.4, 15q22.1 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A miocardiopatia hipertrófica (CMH), causada pela mutação de um dos genes atualmente conhecidos por codificar diferentes componentes do sarcômero, é caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) na ausência de condições cardíacas predisponentes (por exemplo, estenose aórtica) ou condições cardiovasculares (por exemplo, hipertrofia duradoura). As manifestações clínicas da CMH variam de assintomáticas à insuficiência cardíaca progressiva e variam de indivíduo para indivíduo mesmo dentro da mesma família. Sintomas comuns incluem a falta de ar (principalmente com o esforço), dor torácica, palpitações, ortostase, pré-síncope e síncope. Mais frequentemente, a HVE característica da CMH torna-se aparente durante a adolescência ou no início da fase adulta, embora também possa se desenvolver tardiamente, na primeira infância ou na infância. O diagnóstico de CMH é mais frequentemente estabelecido quando a ecocardiografia bidimensional detecta a HVE em um ventrículo não dilatado; esse diagnóstico também pode ser estabelecido por descobertas histopatológicas patognomônicas no tecido cardíaco. A HCM familiar sem envolvimento de múltiplos sistemas é diagnosticada pelo histórico familiar e pelo teste genético molecular de quaisquer dos 12 genes atualmente conhecidos por codificar diferentes componentes do sarcômero: MYH7 (Cadeia pesada da miosina, isoforma beta do músculo cardíaco), MYBPC3 (Proteína C de ligação à miosina, tipo cardíaco),TNNT2 (Troponina T, músculo cardíaco), TNNI3 (Troponina I, músculo cardíaco), TPM1 (cadeia da alfa-tropomiosina 1), MYL2 (Cadeia leve da miosina reguladora 2, isoforma do músculo ventricular/cardíaco), MYL3 (Polipeptídeo leve da miosina 3), ACTC1 (Actina alfa 1, músculo cardíaco), CSRP3 (Proteína 3 rica em cisteína e glicina, proteína muscular LIM), TTN (Titina), MYH6 (Cadeia pesada da miosina, isoforma alfa do músculo cardíaco), e TCAP (Telotonina). Os principais genes são o MYH7 (40% de CMH causada por mutações desse gene), MYBPC3 (40%), TNNT2 (5%), TNNI3 (5%) e TPM1 (2%). MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA FAMILIAR GENES: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 14q12, 11p11.2, 1q32, 19q13.4, 15q22.1 HERENCIA: autosómica dominante La miocardiopatía hipertrófica (HCM), causada por mutación en uno de los genes actualmente conocidos que codifican para los diferentes componentes del sarcómero, se caracteriza por hipertrofia del ventrículo izquierdo (LVH) en ausencia de afecciones cardiacas o cardiovasculares que predispongan a ello. Las manifestaciones clínicas de la HCM varían desde asintomáticas hasta fallo cardiaco progresivo, y varian entre individuos incluso dentro de la misma familia. Los síntomas comunes incluyen acortamiento de la respiración (particularmente con esfuerzo), dolor en el pecho, palpitaciones, ortostasis, presíncope y síncope. Con mayor frecuencia el LVH de la HCM se hace aparente durante la adolescencia o en adultos jóvenes, aunque puede desarrollarse en etapas más tardías de la vida, la primera infancia o la niñez. El diagnóstico de la HCM se establece muy frecuentemente cuando la ecocardiografía bidimensional detecta LVH en un ventrículo no dilatado; también puede ser establecido por hallazgos patológicos patognomónicos en el tejido cardiaco. La HCM familiar sin implicaciones multisistémicas se diagnostica por la historia familiar y análisis genético molecular de los doce genes que se conocen actualmente que codifican para diferentes componentes del sarcómero: MYH7 (isoforma beta de la cadena pesada de la miosina, músculo cardiaco), MYBPC3 (proteína C de unión a miosina, tipo cardiaco), TNNT2 (troponina T, músculo cardiaco), TNNI3 (troponina I, músculo cardiaco), TPM1 (cadena alfa de la tropomiosina 1), MYL2 (cadena ligera reguladora de la miosina 2, isoforma músculo cardiaco/ventricular), MYL3 (polipéptido ligero de la miosina 3), ACTC1 (actina alfa de músculo cardiaco 1), CSRP3 (Cysteine and glycine-rich protein 3, muscle LIM protein), TTN (Titina), MYH6 (isoforma alfa de músculo cardiaco de la cadena pesada de la miosina), and TCAP (telotonina). De estos 12 genes, los principalmente implicados son MYH7 (40% de los casos de HCM son debidos a mutaciones en este gen), MYBPC3 (40%), TNNT2 (5%), TNNI3 (5%) y TPM1 (2%). FAMILIAL HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY GENES: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 14p12, 11p11.2, 1q32, 19q13.4, 15q22.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), caused by mutation in one of the genes currently known to encode different components of the sarcomere, is characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) in the absence of predisposing cardiac conditions (e.g., aortic stenosis) or cardiovascular conditions (e.g., long-standing hypertension). The clinical manifestations of HCM range from asymptomatic to progressive heart failure and vary from individual to individual even within the same family. Common symptoms include shortness of breath (particularly with exertion), chest pain, palpitations, orthostasis, presyncope, and syncope. Most often the LVH of HCM becomes apparent during adolescence or young adulthood, although it may also develop late in life, in infancy, or in childhood. The diagnosis of HCM is most often established when two-dimensional echocardiography detects LVH in a nondilated ventricle; it can also be established by pathognomonic histopathologic findings in cardiac tissue. Familial HCM without multisystem involvement is diagnosed by family history and molecular genetic testing of any of the 12 genes currently known to encode different components of the sarcomere: MYH7 (Myosin heavy chain, cardiac muscle beta isoform), MYBPC3 (Myosin-binding protein C, cardiac-type), TNNT2 (Troponin T, cardiac muscle), TNNI3 (Troponin I, cardiac muscle), TPM1 (Tropomyosin 1 alpha chain), MYL2 (Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle isoform), MYL3 (Myosin light polypeptide 3), ACTC1 (Actin, alpha cardiac muscle 1), CSRP3 (Cysteine and glycine-rich protein 3, muscle LIM protein), TTN (Titin), MYH6 (Myosin heavy chain, cardiac muscle alpha isoform), and TCAP (Telothonin). Main genes are MYH7 (40% HCM caused by mutations in this gene), MYBPC3 (40%), TNNT2 (5%), TNNI3 (5%) y TPM1 (2%). MIOPATIA MIOTUBULAR LIGADA AO X GENE: MTM1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 MODO DE HERANÇA: Ligada ao X A miopatia miotubular ligada ao (XLMTM) é caracterizada por fraqueza muscular que varia de severa a leve. A XLMTM severa (clássica) ocorre pré-natalmente com poli-hidrâmnios e diminuição do movimento fetal em recém-nascidos com hipotonia e desconforto respiratório. Os homens afetados apresentam dependência ventilatória crônica e marcos motores grosseiramente atrasados; eles frequentemente apresentam falhas para caminhar. A morte infantil é comum. Homens com XLMTM moderada alcançam marcos motores mais rapidamente do que os homens com a forma severa; aproximadamente 40% não precisam de assistência ventilatória ou suporte intermitente. Homens com XLMTM leve podem precisar de suporte ventilatório somente no período neonatal; eles apresentam marcos motores minimamente atrasados, são capazes de caminhar, e apresentam falta de expressões faciais miopáticas. A doença muscular de XLMTM não é progressiva; a força muscular melhora lentamente ao longo do tempo. Mulheres portadoras de XLMTM são, geralmente, assintomáticas, embora tenahm sido descritos raros heterozigotos manifestos. Miopatía Miotubular Ligada al X GEN: MTM1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 HERENCIA: Ligada al cromosoma X La miopatía miotubular ligada al X (XLMTM) se caracteriza por debilidad muscular que varía de leve a grave. La XLMTM severa (clásica) se presenta prenatalmente con polihidramnio, demasiado líquido amniótico, y disminución del movimiento fetal y en los recién nacidos se caracteriza por hipotonía y dificultad respiratoria. Los hombres afectados tpresentan dependencia crónica de ventilación y problemas motores, es bastante frecuente que no puedan caminar. La muerte en la infancia es común como consecuencia de la afectación severa de la musculatura respiratoria. Los hombres con casos moderados de XLMTM presentan menores anomalías motoras que los casos graves; alrededor del 40% no requieren ventilación de apoyo. Los casos de XLMTM leves pueden requerir soporte ventilatorio sólo en el período neonatal, son capaces de caminar y presentan menos casos de facies miopáticas. Las enfermedades musculares de XLMTM no son progresivas; la fuerza muscular mejora lentamente con el tiempo. Mujeres portadoras de XLMTM son por lo general asintomática, aunque se han descritos muy pocos casos de heterocigotos. X-LINKED MYOTUBULAR MYOPATHY GENE: MTM1 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 MODE OF INHERITANCE: X-linked X-linked myotubular myopathy (XLMTM) is characterized by muscle weakness that ranges from severe to mild. Severe (classic) XLMTM presents prenatally with polyhydramnios and decreased fetal movement and in newborns with hypotonia and respiratory distress. Affected males have chronic ventilator dependence and grossly delayed motor milestones; they often fail to walk. Death in infancy is common. Males with moderate XLMTM achieve motor milestones more quickly than males with the severe form; about 40% require no ventilator support or intermittent support. Males with mild XLMTM may require ventilatory support only in the newborn period; they have minimally delayed motor milestones, are able to walk, and lack myopathic facies. The muscle disease of XLMTM is not progressive; muscle strength improves slowly over time. Female carriers of XLMTM are generally asymptomatic, although rare manifesting heterozygotes have been described. DISPLASIA SEPTO-ÓPTICA (SÍNDROME DE MORSIER) GENE: HESX1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p21.2-p21.1 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A displasia septo-óptica (DSO), também conhecida como Síndrome de Morsier, é uma condição altamente heterogênea que envolve um fenótipo variável de hipoplasia do nervo óptico, anormalidades da linha mediana cerebral, incluindo a ausência de corpo caloso e septo pelúcido, e hipoplasia pituitária com déficits endócrinos consequentes. A maioria dos casos é esporádica e sugeriu-se que diversas etiologias são responsáveis pela patogênese da condição. Entretanto, foram descritos diversos casos familiares e a identificação de mutações em importantes genes desenvolvimentais, incluindo HESX1, SOX2 e SOX3, em pacientes com DSO e fenótipos associados sugere que é provável uma causa genética nos casos esporádicos mais comuns da condição. A etiologia precisa da DSO é mais provavelmente fatorial, envolvendo contribuições de fatores ambientais além de um importante papel de genes desenvolvimentais cruciais. A variabilidade da penetração e os fenótipos dentro de uma única linhagem de DSO também podem sugerir uma interação complexa entre a genética e o ambiente e, atualmente, a compreensão dessas interações é rudimentar. O estudo adicional desses fatores importantes pode refletir a etiologia desse distúrbio complexo. DISPLASIA SEPTO-ÓPTICA (SÍNDROME DE MORSIER) GEN: HESX1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 3p21.2-p21.1 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Morsier o displasia septo-óptica (SOD) es un desorden clínicamente heterogéneo definido por la combinación de hipoplasia del nervio óptico, hipoplasia de la glándula pituitaria y, con frecuencia, anormalidades de la línea media del cerebro, incluyendo ausencia del cuerpo calloso y septum pellucidum. La etiología de la SOD no se conoce completamente. La mayoría de los casos son esporádicos y diferentes factores han sido sugeridos como su causa. También han sido descritos casos familiares. La etiología precisa de la SOD es muy probablemente multifactorial, compuesta por la contribución de factores ambientales junto al importante papel de genes cruciales en el desarrollo como HESX1, SOX2 y SOX3, donde se han sido identificadas mutaciones en pacientes con SOD. SEPTO-OPTIC DYSPLASIA (MORSIER SYNDROME) GENE: HESX1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 3p21.2-p21.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Septo-optic dysplasia (SOD), also known as Morsier Syndrome, is a highly heterogeneous condition comprising a variable phenotype of optic nerve hypoplasia, midline brain abnormalities including absence of the corpus callosum and septum pellucidum, and pituitary hypoplasia with consequent endocrine deficits. The majority of cases are sporadic and several aetiologies have been suggested to account for the pathogenesis of the condition. However, a number of familial cases have been described and the identification of mutations in key developmental genes including HESX1 , SOX2 and SOX3 in patients with SOD and associated phenotypes suggests that a genetic causation is likely in the more common sporadic cases of the condition. The precise aetiology of SOD is most likely multifactorial involving contributions from environmental factors in addition to an important role for crucial developmental genes. The variability of the penetrance and phenotypes within a single SOD pedigree may also suggest a complex interaction between genetics and the environment, and at present, the understanding of these interactions is rudimentary. Further study of these critical factors may shed light on the aetiology of this complex disorder. SÍNDROME DE MOWAT-WILSON GENE: ZEB2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q22 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A síndrome de Mowat-Wilson (MWS) é caracterizada por características faciais distintivas; anomalias estruturais, incluindo a doença de Hirschsprung, anomalias geniturinárias (principalmente hipospádias em homens), defeitos cardíacos congênitos (anormalidades das artérias e/ou válvulas pulmonares), defeitos oculares (microftalmia e anomalia de Axenfeld); e diferenças funcionais, incluindo o retardamento mental moderado a severo, convulsões e retardamento do crescimento com microcefalia. Mutações e eliminações do gene ZEB2 causam MWS. A proteína codificada por esse gene, ZEB2 (Zing finger E-box Binding homeobox 2), representa um papel importante no desenvolvimento da crista neural. O sequenciamento de todos os exons codificadores, junções de emenda, e regiões intrônicas imediatas do gene ZEB2 detecta mutações em aproximadamente 81% dos indivíduos com diagnóstico clínico de MWS. 2% das pessoas apresentam exclusões intermediárias que podem ser detectadas por MLPA. A síndrome de Mowat-Wilson é, tipicamente, o resultado de uma nova mutação dominante. MOWAT WILSON, Síndrome de GEN: ZEB2 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 2q22 HERENCIA: autosómica dominante El Síndrome de Mowat-Wilson (MWS) se caracteriza por unos rasgos faciales distintivos, anomalías estructurales incluyendo la enfermedad de Hirschsprung, anomalías genitourinarias (en particular hipospadias en el hombre), defectos congénitos del corazón que afectan a las arterias pulmonares y/o válvulas, defectos del ojo (microftalmia y la anomalía de Axenfeld) y diferencias funcionales que incluyen retraso mental de moderado a severo, retraso del crecimiento con microcefalia y convulsiones. El MWS está causado por mutaciones y deleciones en el gen ZEB2, que codifica para la proteína ZEB2 (Zing finger E-box Binding homeobox 2), la cual desempeña un importante papel en el desarrollo de la cresta neural. El análisis de la secuencia de los 9 exones codificantes, splice junctions y de las regiones intrónicas flanqueantes del gen ZEB2 permite detectar las mutaciones en aproximadamente un 81% de los individuos con un diagnóstico clínico de MWS. Un 2% de los individuos presentan deleciones de tamaño intermedio que pueden ser detectadas por MLPA. El síndrome de Mowat-Wilson es típicamente el resultado de una mutación dominante de novo. MOWAT WILSON, SYNDROME GENE: ZEB2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 2q22 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Mowat-Wilson syndrome (MWS) is characterized by distinctive facial features; structural anomalies including Hirschsprung disease, genitourinary anomalies (particularly hypospadias in males), congenital heart defects (abnormalities of the pulmonary arteries and/or valves), eye defects (microphthalmia and Axenfeld anomaly); and functional differences including moderate to severe mental retardation, seizures, and growth retardation with microcephaly. Mutations and deletions in the gene ZEB2 cause MWS. The protein encoded by this gene, ZEB2 (Zing finger E-box Binding homeobox 2), plays an important role in the development of the neural crest. Sequencing of all nine coding exons, splice junctions, and immediate intronic flanking regions of the ZEB2 gene detects mutations in approximately 81% of individuals with a clinical diagnosis of MWS. An 2% of persons have intermediatesized deletions that can be detected by MLPA. Mowat-Wilson syndrome is typically the result of a de novo dominant mutation. METILENOTETRAHIDRATOFOLATO REDUCTASE (MTHFR) GENE: metilenotetrahidrofolato reductase LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p36.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Fatores de risco genéticos estão envolvidos na predisposição de indivíduos à trombose venosa. Estes incluem o aumento dos níveis plasmáticos de homocisteína, que estão associados com duas variantes nucleotídicas no gene da metilenotetrahidrofolato reductase (MTHFR). Os resultados da variante termolábil da MTHFR 677C>T em uma diminuição da utilização do folato, que é um cofator necessário para a remetilação da homocisteína. A homozigosidade da variante da MTHFR 677C>T está associada com a hiperhomocisteinemia leve a moderada. O risco trombofílico atribuído pela heterozigosidade ou homozigosidade da variante termolábil da MTHFR 677C>T continua pendente de definição. A outra variante, A1298C, está envolvida no risco trombofílico também. A análise direta do DNA do gene da MTHFR é recomendada para todos os indivíduos com histórico familiar de trombose venosa ou de uma variante conhecida da MTHFR. MTHFR GEN: metilenotetrahidrofolato reductasa LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p36.3 HERENCIA: autosómica recesiva Hay factores genéticos de riesgo que involucran a la predisposición de individuos a sufrir trombosis. Éstos incrementan los niveles de homocisteína en plasma, que se asocia con la variante de 2 nucleótidos en el gen de la MTHFR. La variante termolábil de MTHFR 677C>T provoca un consumo de fólico, que es un cofactor requerido para la remetilación de homocisteína. Homocigóticos de la variante de MTHFR 677C>T se asocian desde una leve a moderada hiperhomocisteinemia. El riesgo de los trombofílicos se otorga en heterocigotos o homocigotos de la variante termolábil de MTFHT 677C>T. En otras variantes también son causas de riesgo de sufrir trombosis. El análisis de DNA del gen MTHFR se recomienda en todos los individuos con antecedentes de trombosis o variante conocida de MTHFR. METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE (MTHFR) GENE: methylenetetrahydrofolate reductase CHROMOSOMAL LOCATION: 1p36.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Genetic risk factors are involved in the predisposition of individuals to venous thrombosis. These include increased plasma homocysteine levels, which are associated with two nucleotide variants in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene. The MTHFR 677C>T thermolabile variant results in a decreased utilization of folate, which is a cofactor required for homocysteine remethylation. Homozygocity for the MTHFR 677C>T variant is associated with mild to moderate hyperhomocysteinemia. The thrombophilic risk conferred by heterozygosity or homozygosity for the MTHFR 677C>T thermolabile variant remains to be defined. The other variant, A1298C, is involved on thrombophilic risk as well. Direct DNA analysis of the MTHFR gene is recommended for all individuals with a family history of venous thrombosis or a known MTHFR variant. Síndrome MEB GENE: PMGnT1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p34.1 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva A anormalidade genética causadora da síndrome SEM (Doença de Músculo-Olhos-Cerebro) é a mutação que ocorre no gene da POMGnT1 que codifica uma enzina envolvida na transformação das proteínas em glicoproteínas para ligá-las com um açúcar específico (OR-manose). Essa O-glicosilação com transformação em manose é uma proteína rara observada apenas em determinadas glicoproteínas do cérebro, dos nervos e do músculo esquelético. MEB, Síndrome GEN: POMGnT1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p34.1 HERENCIA: Autosómica recesiva La anomalía genética causante del síndrome MEB (Muscle-Eye-Brain) se trata de mutaciones en el gen de la POMGnT1, el cual codifica a una enzima que interviene en la transformación de proteínas en glicoproteínas al unirlas con un azúcar específico (O-manosa). Esta O-glicosilación con manosa es una rara transformación proteica que sólo se observa para algunas glicoproteínas del cerebro, del nervio y del músculo esquelético. MEB Syndrome GENE: PMGnT1 CHROMOSOMAL LOCATION: 1p34.1 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive The genetic abnormality causing the syndrome SEM (Muscle-Eye-Brain Disease) is mutations in the gene of POMGnT1 which encodes an enzyme involved in the transformation of proteins in glycoproteins to link them with a specific sugar (OR-mannose). This O-glycosylation with mannose transformation is a rare protein that is observed only for certain glycoproteins of the brain, nerve and skeletal muscle. NAT GENE: N-ACETILTRANSFERASE 1 e 2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8p23.1-p21.3 Diversos estudos epidemiológicos sugerem que a variação genética na N-acetilação de aminas aromáticas pode supor uma predisposição a diversos cânceres relacionados à carcinógenos da amina aromática. Embora o polimorfismo genético da N-acetiltransferase NAT2 tenha sido bem estabelecido nas bases fenotípicas e genéticas como a base da acetilação rápida, intermediária e lenta, um polimorfismo genético da NAT1 foi descoberto primeiramente. Oito diferentes alelos humanos de NAT1 foram identificados: NAT1*3, -*4, -*5, -*10, -*11, -*14, -*15, e -*16. O alelo NAT1*10 foi associado com o aumento do risco de cânceres de cólon e da bexiga urinária e com níveis mais elevados de atividade da N-acetiltransferase e adutos de DNA em órgãos-alvo de tumores causados pela amina aromática como o cólon e a bexiga urinária. A N-Acetiltransferase 2 (NAT2) codificada pelo gene NAT2 está envolvida nas reações de ativação/inativação de diversos xenobióticos, incluindo aminas aromáticas, aminas heterocíclicas e diversas medicações farmacêuticas. Diversas variantes alélicas de NAT2 são responsáveis pela diminuição dos níveis enzimáticos de NAT2 e relatados como sendo associados com o aumento de risco de diversos cânceres e reações medicamentosas adversas. NAT GEN: N-ACETYLTRANSFERASA 1 y 2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8p23.1-p21.3 Diferentes estudios epidemiológicos sugieren que las variaciones en la N-acetilación de las aminas aromáticas intervienen en la predisposición a varios tipos de cáncer relacionados con los carcinógenos aromáticos. Ocho polimorfismos de NAT1 se han identificado, estando el alelo 10* relacionado con incremento del riesgo de cáncer de colon y vejiga. NAT2 está relacionado con reacciones de activación/inactivación de numerosos xenobióticos, incluyendo aminas aromáticas, heterocíclicas y numerosas drogas farmacéuticas. Algunas variantes alélicas de NAT2 son las responsables de descenso en los niveles enzimáticos de NAT2 y están asociados a incremento en el riesgo de determinados tipos de cáncer y reacciones adversas a medicamentos. NAT GENE: N-ACETYLTRANSFERASE 1 and 2 CHROMOSOMAL LOCATION: 8p23.1-p21.3 A number of epidemiologic studies suggest that genetic variation in the N-acetylation of aromatic amines may infer predisposition to various cancers related to aromatic amine carcinogens. Although genetic polymorphism for the NAT2 N-acetyltransferase has been well established on phenotypic and genetic grounds as the basis of rapid, intermediate, and slow acetylation, a genetic polymorphism for NAT1 was first discovered. Eight different human NAT1 alleles were identified: NAT1*3, -*4, -*5, -*10, -*11, -*14, -*15, and -*16. The NAT1*10 allele has been associated with increased risk of colon and urinary bladder cancers and with higher levels of N-acetyltransferase activity and DNA adducts in aromatic amine tumor target organs such as colon and urinary bladder. N-Acetyltransferase 2 (NAT2) encoded by the NAT2 gene is involved in activation/inactivation reactions of numerous xenobiotics, including aromatic amines, heterocyclic amines, and numerous pharmaceutical drugs. Several allelic variants of NAT2 are responsible for decreased NAT2 enzyme levels and are reported to be associated with increased risk for several cancers and adverse drug reactions. NEFRONOPTISE JUVENIL (NEFRONOPTISE TIPO I) GENE: NPHP1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q13 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Uma deleção homozigótica de ~290-kb de NPHP1 é o defeito molecular causador em aproximadamente 30% dos indivíduos com nefronoptise juvenil. A nefronoptise juvenil é caracterizada pela atrofia tubular e fibrose intersticial progressiva com desenvolvimento posterior de cistos medulares. Alguns indivíduos com nefronoptise juvenil e deleções de NPHP1 apresentam o sinal do dente molar na imagem craniana. O número de indivíduos com essa característica na ausência de outras descobertas da síndrome de Joubert (por exemplo, hipotonia, atraso de desenvolvimento e anormalidades dos movimentos dos olhos), embora ainda não tenha sido determinado é, provavelmente, baixo. Alguns indivíduos com defeitos moleculares da NPHP1 apresentam distrofia retinal em combinação com nefronoptise, chamada de síndrome de Senior-Løken. Nefronoptisis Juvenil (tipo I) GEN: NPHP1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2q13 HERENCIA: autosómica recesiva La nefronoptisis juvenil (nefronoptisis tipo I) se caracteriza por atrofia tubular renal y fibrosis intersticial progresiva. Algunos individuos afectos presentan signos craneofaciales de los molares, aunque el número de pacientes con este rasgo en ausencia de otros indicios típicos de síndrome de Joubert (hipotonía, retraso en el desarrollo, anomalías enel movimiento ocular,..) aún no ha sido determinado, estimándose bajo en cualquier caso. En otros casos, la nefronoptisis se presenta en combinación con distrofia retinal, bajo el fenotipo denominado síndrome de Senior-Loken. Actualmente existen mas de 24 mutaciones descritas a lo largo del gen. En el 30% de los casos de los individuos con nefroneptosis juvenil, se ha identificado una deleción de 290kb. En nuestro laboratorio recomendamos el estudio de deleción como técnica de screening y secuenciación del gen tras resultado negativo de la deleción. JUVENILE NEPHRONOPHTISIS (NEPHRONOPHTISIS TYPE I) GENE: NPHP1 CHROMOSOMAL LOCATION: 2q13 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive A homozygous ~290-kb deletion of NPHP1 is the causative molecular defect in approximately 30% of individuals with juvenile nephronophthisis. Juvenile nephronophthisis is characterized by renal tubular atrophy and progressive interstitial fibrosis with later development of medullary cysts. Some individuals with juvenile nephronophthisis and NPHP1 deletions have the molar tooth sign on cranial imaging. The number of individuals with this feature in the absence of other findings of Joubert syndrome (e.g., hypotonia, developmental delay, and eye movement abnormalities), though it has not been determined, is likely to be low. Some individuals with NPHP1 molecular defects have retinal dystrophy in combination with juvenile nephronophthisis, termed Senior-Løken syndrome. NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 GENE: NF1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q11.2 INCIDÊNCIA: 1 em 3000 a 1 em 4000 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A NF1 é caracterizada por múltiplas manchas café-com-leite, sardas axilares e inguinais, múltiplos neurofibromas cutâneos discretos, nódulos de Lisch na íris, e problemas de aprendizado. Manifestações menos comuns, mas potencialmente mais sérias incluem neurofibromas plexiformes e gliomas ópticos. A maioria dos casos de Neurofibromatose tipo 1 (NF-1) representam novas mutações. Casos familiares de NF-1 tendem a apresentar uma única mutação no gene da NF1. Por esses motivos, nosso laboratório oferece análise de ligação, mas também, análise de sequenciamento e deleções para o diagnóstico da NF-1. Neurofibromatosis tipo 1 GEN: NF1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q11.2 INCIDENCIA: 1 en 3000 - 1 en 4000 MODO DE HERENCIA: autosómica dominante NF1 se caracteriza por la aparición de manchas café con leche, neurofibromas múltiples dérmicos y problemas de apredizaje. Menos común pero potencialmente más serias son las manifestaciones que incluyen neurofibromas plexiformes y gliomas ópticos. La mayoría de los casos de NF1 presentan nuevas mutaciones. Los casos familiares tienden a tener una única mutación en el gen NF1. Por esta razón nuestro laboratorio ofrece análisis de unión, pero también secuenciación génica completa y análisis de deleciones en el gen. NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 GENE: NF1 CHROMOSOMAL LOCATION: 17q11.2 INCIDENCE: 1 in 3000 to 1 in 4000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant NF1 is characterized by multiple cafe au lait spots, axillary and inguinal freckling, multiple discrete dermal neurofibromas, iris Lisch nodules, and learning disabilities. Less common but potentially more serious manifestations include plexiform neurofibromas and optic gliomas. The majority of cases of Neurofibromatosis type 1 (NF-1) represent new mutations. Familial cases of NF-1 tend to each have a unique mutation in the NF1 gene. For these reasons, our laboratory offers linkage analysis but also sequencing and deletions analysis for the diagnosis of NF-1. SÍNDROME SIMILAR A NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 (NFLS) GENE: SPRED1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q13.2 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A síndrome similar a neurofibromatose tipo 1 é um traço autossômico dominante que consiste de múltiplas manchas café-com-leite, sardas axilares, macrocefalia, e um dismorfismo facial parecido com Noonan em alguns indivíduos. Alguns pacientes apresentam dificuldade de aprendizagem ou hiperatividade. Apesar das semelhanças fenotípicas com a neurofibromatose tipo 1 (NF1), os pacientes não apresentam mutações no gene da neurofibromina. Embora os pacientes raramente apresentem neurofibromas ou tumores do sistema nervoso central, não é infrequente o desenvolivmento de outros tipos de tumores (câncer pulmonar, câncer renal infantil e adenoma do cólon). O SPRED1 é um gene único conhecido por sua associação com essa síndrome. NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1, SÍNDROME SIMILAR A GEN: SPRED1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q13.2 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome “similar a” la neurofibromatosis tipo 1 es un desorden autosómico dominante consistente en la aparición de múltiples manchas “café con leche”, pecas axilares, macrocefalia y dismorfismo facial “tipo Noonan” en ciertos individuos. En ocasiones se se presenta también dificultades de aprendizaje o hiperactividad. A pesar de los rasgos fenotípicos comunes con la neurofibromatosis tipo 1, los pacientes afectos de este síndrome no presentan mutaciones en el gen NF1. Tampoco se suelen presentar neurofibromas ni tumores del sistema nervioso central, aunque sí se dan en ocasiones otro tipo de tumores (cáncer de pulmón, cáncer de riñón infantil y colonoadenoma). El gen SPRED1 es el único gen conocido asociado a este síndrome. NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1-LIKE SYNDROME (NFLS) GENE: SPRED1 CHROMOSOMAL LOCATION: 15q13.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Neurofibromatosis type 1-like syndrome is an autosomal dominant trait consisting of multiple cafe-au-lait spots, axillary freckling, macrocephaly, and a Noonan-like facial dysmorphism in some individuals. Some patients present learning difficulties or hyperactivity. Despite the phenotypic similarities to neurofibromatosis type 1 (NF1) the patients have no mutations in the neurofibromin gene. Although the patients rarely have neurofibromas or central nervous system tumors, it is not infrequent the development of other kind of tumors (lung cancer, childhood renal cancer, and colonadenoma). SPRED1 is the unique gene known to be associated with this syndrome. NEUROFIBROMATOSE TIPO II GENE: NF2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 22q12.2 INCIDÊNCIA 1: 33,000-40,000 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A NF2 é caracterizada schwanomas vestibulares bilateriais com sintomas associados de tinido, perda da audição e disfunção do equilíbrio. A média de idade do início é de 18 a 24 anos. Os indivíduos afetados também podem desenvolver schwanomas de outros nervos cranianos e periféricos, meningiomas e, raramente, ependimomas e astrocitomas. Opacidades das lentes subcapsulares posteriores que raramente progridem para uma catarata visualmente significativa são as descobertas oculares mais comuns. A mononeuropatia que ocorre na infância é uma descoberta cada vez mais reconhecida; ela frequentemente se apresenta como uma paralisia facial persistente, estrabismo (paralisia do terceiro nervo), ou maior sensibilidade dos nervos radial/fibular. Por esses motivos, nosso laboratório oferece análise de ligação, mas também, análise de sequenciamento e deleções para o diagnóstico da NF2. Neurofibromatosis tipo 2 GEN: NF2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 22q12.2 INCIDENCIA 1:33,000-40,000 HERENCIA: autosómica dominante La neurofibromatosis tipo 2 se caracteriza por tumores de las células de Schwann en la región vestibular bilateral con síntomas asociados de pérdida de audición, tinitus y disfunción en el equilibrio. La edad de aparición es de los 18 a 24 años. Los individuos afectos desarrollan schwannomas en los nervios craneales y periféricos, meningiomas, astrocitomas, ependitomas. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de mutaciones y deleciones del gen NF2 causantes de la enfermedad. NEUROFIBROMATOSIS TYPE II GENE: NF2 CHROMOSOMAL LOCATION: 22q12.2 INCIDENCE 1:33,000-40,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant NF2 is characterized by bilateral vestibular schwannomas with associated symptoms of tinnitus, hearing loss, and balance dysfunction. The average age of onset is 18 to 24 years. Affected indivduals may also develop schwannomas of other cranial and peripheral nerves, meningiomas, and rarely, ependymomas and astrocytomas. Posterior subcapsular lens opacities that rarely progress to a visually significant cataract are the most common ocular findings. Mononeuropathy that occurs in childhood is an increasingly recognized finding; it frequently presents as a persistent facial palsy, a squint (third nerve palsy), or hand/foot drop. For these reasons, our laboratory offers linkage analysis but also sequencing and deletions analysis for the diagnosis of NF2. NEUROPATIA HEREDITÁRIA COM SUSCEPTIBILIDADE À PARALISIA POR PRESSÃO GENE: PMP22 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17p11.2 INCIDÊNCIA: 5/100,000 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A HNPP é caracterizada por neuropatias focais por pressão repetidas como a síndrome do túnel carpal e a paralisia peroneal com maior sensibilidade do nervo fibular. O primeiro ataque geralmente ocorre na segunda ou na terceira década. A recuperação da neuropatia aguda é, frequentemente, completa; quando a recuperação não é completa, a incapacidade resultante é, geralmente, leve. Alguns indivíduos afetados também apresentam sinais de uma neuropatia periférica leve à moderada. O teste genético molecular para uma deleção genética contígua do cromossomo 17p11.2 que inclui o gene PMP22 detecta aproximadamente 80% dos indivíduos afetados. Os 20% restantes de indivíduos afetados apresentam uma variedade de mutações pontuais no PMP22, que pode levar ao deslocamento do quadro de leitura ou a outras mudanças funcionais na proteína. Neuropatía hereditaria sensible a la presión GEN: PMP22 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17p11.2 INCIDENCIA: 5/100,000 HERENCIA: autosómica dominante La neuropatía hereditaria sensible a la presión presenta parálisis perineal. El primer ataque normalmente ocurre entre la 2ª y 3ª década de vida. La recuperación de la neuropatía aguda es prácticamente completa, si no es así, el resultado es la inestabilidad normalmente de la zona media. Algunos pacientes tienen afectación media-moderada. Esta patología se produce por la deleción del gen PMP22 detectándose en el 80% de los casos, el 20% restante sufre mutaciones puntuales en este gen. HEREDITARY NEUROPATHY WITH LIABILITY TO PRESSURE PALSIES GENE: PMP22 CHROMOSOMAL LOCATION: 17p11.2 INCIDENCE: 5/100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant HNPP is characterized by repeated focal pressure neuropathies such as carpal tunnel syndrome and peroneal palsy with foot drop. The first attack usually occurs in the second or third decade. Recovery from acute neuropathy is often complete; when recovery is not complete, the resulting disability is usually mild. Some affected individuals also have signs of a mild-to-moderate peripheral neuropathy. Molecular genetic testing for a contiguous gene deletion of chromosome 17p11.2 that includes the PMP22 gene detects about 80% of affected individuals. The remaining 20% of affected individuals have a variety of point mutations in PMP22 that may lead to frameshifts or other functional changes in the protein. NEUTROPENIA CONGÊNITA SEVERA (SCN1 e SCN3) SCN1 GENE: ELA2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p13.3 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A neutropenia relacionada ao ELA2 (SCN1) inclui a neutropenia congênita e a neutropenia cíclica, sendo ambos distúrbios hematolóticos primários caracterizados por febre recorrente, inflamação cutânea e orofaríngea, e adenopatia cervical. O teste molecular do gene ELA2, o único gene conhecido como sendo associado com a neutropenia relacionada ao ELA2, está disponível clinicamente. Para indivíduos com neutropenia cíclica bem documentada e familiares afetados conhecidos, a taxa de detecção da mutação é de 100%. Para indivíduos com neutropenia congênita, a taxa de detecção da mutação é de 80%. A neutropenia relacionada ao ELA2 é herdada de forma autossômica dominante. Espera-se que um pai de um caso de referência seja afetado. Também foram identificadas mutações novas; sua frequência é desconhecida. Cada criança de um indivíduo com uma mutação do ELA2 apresenta 50% de chance de herdar a mutação. SCN3 GENE: HAX1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21.3 MODO DE HERANÇA: autossômico recessivo A neutropenia congênita severa (SCN3) autossômica recessiva constitui uma síndrome da imunodeficiência primária associada com aumento da apoptose em células mieloides. Também chamada de agranulocitose infantil (doença de Kostmann), a doença consiste de neutropenia com graus variáveis de monocitose, eosinofilia, hipergamaglobulinemia e trombocitose. Características neurológicas adicionais incluem atrado de desenvolvimento, retardamento psicomotor e diminuição da função cognitiva. Diferentes mutações absurdas, bem como pequenas deleções ou inserções no gene HAX1 foram relatadas como sendo mutações causadoras da doença. Neutropenia congénita severa (SCN1 y SCN3) SCN1 GEN: ELA2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 19p13.3 HERENCIA: autosómica dominante La neutropenia relacionada con ELA2 (SCN1) incluye neutropenia congénita y neutropenia cíclica ambos son enfermedades hematológicas primarias caracterizadas por fiebre recurrente, inflamación de la piel y la zona orofaríngea y adenopatía cervical. La tasa de detección de mutación en el gen ELA2 es del 100% en la neutropenia cíclica y del 80% en la neutropenia congénita. SCN3 GEN: HAX1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q21.3 HERENCIA: autosómica recesiva La neutropenia congénita severa autosómica recesiva (SCN3) constituye un síndrome de inmunodeficiencia primaria asociado a un incremento de la apoptosis en células mieloides. También llamada agranulocitosis infantil (enfermedad de Kostmann), la enfermedad consiste en una neutropenia con grados variables de monocitosis, eosinofilia, hipergammaglobulinemia y trombocitosis. Otro tipo de rasgos clínicos son de orden neurológico, en general relacionados con retraso en el desarrollo psicomotor y reducción de las funciones cognitivas. Diferentes mutaciones nonsense, así como pequeñas deleciones o inserciones del gen HAX1 han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA (SCN1 and SCN3) SCN1 GENE: ELA2 CHROMOSOMAL LOCATION: 19p13.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant ELA2-related neutropenia (SCN1) includes congenital neutropenia and cyclic neutropenia, both of which are primary hematologic disorders characterized by recurrent fever, skin and oropharyngeal inflammation, and cervical adenopathy. Molecular testing of the ELA2 gene, the only gene known to be associated with ELA2-related neutropenia, is available on a clinical basis. For individuals with well-documented cyclic neutropenia and known affected family members, the mutation detection rate is as high as 100%. For individuals with congenital neutropenia, the mutation detection rate is as high as 80%. ELA2-related neutropenia is inherited in an autosomal dominant manner. One parent of a proband is expected to be affected. De novo mutations have also been identified; their frequency is unknown. Each child of an individual with an ELA2 mutation has a 50% chance of inheriting the mutation. SCN3 GENE: HAX1 CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Autosomal recessive severe congenital neutropenia (SCN3) constitutes a primary immunodeficiency syndrome associated with increased apoptosis in myeloid cells. Also termed infantile agranulocytosis (Kostmann disease), the disease consists on neutropenia with variable degrees of monocytosis, eosinophilia, hypergammaglobulinemia, and thrombocytosis. Additional neurological features include developmental delay, psychomotor retardation and decreased cognitive function. Differente nonsense mutations, as well as small deletions or insertions in HAX1 gene have been reported to be disease-causing mutations. SÍNDROME DE NOONAN GENE: PTPN11 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p24 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura; defeito cardíaco congênito; pescoço amplo ou alado; tórax com formato incomum com pectus carinatum superior, pextus excavatum inferior, e mamilos de implantação aparentemente baixa; atraso desenvolvimental de grau variável; criptorquidismo; e expressão facial característica. Defeitos de coagulação variados e displasias linfáticas são observados frequentemente. A doença cardíaca congênita ocorre em 50-80% dos indivíduos. A estenose da válvula pulmonar, frequentemente com displasia, é o defeito cardíaco mais comum e é encontrado em 20-50% dos indivíduos. A miocardiopatia hipertrófica, encontrada em 2030% dos indivíduos, pode estar presente à nascença ou aparecer na primeira infância ou na infância. Outros defeitos estruturais frequentemente observados incluem defeitos septais atriais e ventriculares, estenose dos ramos da artéria pulmonar e tetralogia de Fallot. Geralmente, o comprimento à nascença é normal. A altura final adulta se aproxima do limite mínimo do normal. Retardamento mental leve é observado em até um terço dos indivíduos. Anormalidades oculares, incluindo o estrabismo, erros de refracção, ambliopia e nistagmo, ocorrem em até 95% dos indivíduos. PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1 são os únicos genes conhecidos como associados com a síndrome de Noonan. O teste genético molecular identifica mutações no gene PTPN11 em 50% dos indivíduos afetados e está disponível clinicamente. O teste genético molecular identifica mutações no gene RAF1 em 3%-17% dos indivíduos afetados e está disponível clinicamente. O teste genético molecular identifica mutações no gene KRAS em menos de 5% dos indivíduos afetados e está disponível clinicamente. O teste genético molecular identifica mutações no gene SOS1 em aproximadamente 10% dos indivíduos com a síndrome de Noonan e está disponível clinicamente. Noonan, Síndrome de GEN: PTPN11 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12q24 HERENCIA: Autosómica dominante Síndrome de Noonan (SN) se caracteriza por baja estatura; defectos congénitos del corazón; cuello con pliegues, forma inusual del tórax (pectus excavatum), retraso mental de grado variable, rasgos faciales característicos (ojos de base amplia o inclinados hacia abajo, orejas de implantación baja o de forma anormal...). Frecuentemente se observan varios tipos de defectos de coagulación y displasias linfáticas. En el 50-80% de las personas afectadas por este síndrome aparecen cardiopatías congénitas. La estenosis de válvula pulmonar, junto a la displasia, es el defecto más común del corazón y aparece en 20-50% de las personas. La cardiomiopatía hipertrófica, que se encuentra en el 20-30% de las personas, pueden estar presentes desde el momento del nacimiento o aparecer ya en la infancia o niñez. Otros defectos estructurales observado con frecuencia incluyen defectos en los septos auricular y ventricular, rama estenosis de la arteria pulmonar y tetralogía de Fallot. La longitud al nacer suele ser normal aunque ya de adultos se acerca al límite inferior de lo normal. Leve retraso mental se ve en hasta un tercio de las personas. También pueden aparecer hasta en un 95% de los afectos anomalías oculares, incluyendo estrabismo, los defectos de refracción, ambliopía y nistagmo. Son varios los genes que han sido asociados con el síndrome de Noonan como son PTPN11, KRAS, SOS1 y RAF1. Aproximadamente el 50% de los individuos afectos presentan mutaciones en el gen PTPN11, entre un 3-17% en el gen RAF1, un 10% en el gen SOS1 y menos del 5% en el gen KRAS. Los defectos en estos genes hacen que ciertas proteínas involucradas en el crecimiento y desarrollo se vuelvan hiperactivas. NOONAN SYNDROME GENE: PTPN11 CHROMOSOMAL LOCATION: 12p24 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Noonan syndrome (NS) is characterized by short stature; congenital heart defect; broad or webbed neck; unusual chest shape with superior pectus carinatum, inferior pectus excavatum, and apparently low-set nipples; developmental delay of variable degree; cryptorchidism; and characteristic facies. Varied coagulation defects and lymphatic dysplasias are frequently observed. Congenital heart disease occurs in 50-80% of individuals. Pulmonary valve stenosis, often with dysplasia, is the most common heart defect and is found in 20-50% of individuals. Hypertrophic cardiomyopathy, found in 20-30% of individuals, may be present at birth or appear in infancy or childhood. Other structural defects frequently observed include atrial and ventricular septal defects, branch pulmonary artery stenosis, and tetralogy of Fallot. Length at birth is usually normal. Final adult height approaches the lower limit of normal. Mild mental retardation is seen in up to one-third of individuals. Ocular abnormalities, including strabismus, refractive errors, amblyopia, and nystagmus, occur in up to 95% of individuals. PTPN11, KRAS, SOS1 and RAF1 are the only genes known to be associated with Noonan syndrome. Molecular genetics testing identifies mutations in the PTPN11 gene in 50% of affected individuals and is available on a clinical basis. Molecular genetic testing identifies mutations in the RAF1 gene in 3%-17% of affected individuals and is available on a clinical basis. Molecular genetic testing identifies mutations in the KRAS gene in fewer than 5% of affected individuals and is available on a clinical basis. Molecular genetic testing identifies mutation in the SOS1 gene in about 10% of individuals with Noonan syndrome and is available on a clinical basis. SÍNDROME DE ONDINE GENE: PHOX2B LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p12 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante A síndrome da hipoventilação central congênita (CCHS) é caracterizada pela ventilação adequada enquanto o indivíduo afetado está acordado e por hipoventilação com frequências respiratórias normais e respiração superficial durante o sono; indivíduos mais severamente afetados hipoventilam tanto acordados como no sono. Ambos os fenótipos se apresentam no período neonatal. Crianças com CCHS apresentam manifestações fisiológicas e anatômicas frequentes de uma disfunção/desregulação generalizado do sistema nervoso autônomo (ANSD). Recentemente, reconheceu-se que alguns indivíduos com hipoventilação alveolar noturna, características de ANSD, e uma mutação de expansão de sequências de polialanina no PHOX2B, característica da CCHS, não se apresenta até a infância ou a fase adulta. O diagnóstico da CCHS é estabelecido por descobertas clínicas e teste genético molecular confirmatório. Todos os indivíduos com o fenótipo compreensivo da CCHS são heterozigotos para uma mutação do gene PHOX2B, codificando a proteína homeobox mesodermal pareada 2B. Não se sabe se as mutações genéticas, exceto a PHOX2B são patogênicas. A expansão de repetições de polialanina do PHOX2B de 25-33 se repete no alelo afetado, correspondendo a 92% dos casos. A análise sequencial de toda a região codificadora e dos limites intron-exon do PHOX2B podem detectar mutações em 8% dos indivíduos com fenótipo da CCHS que não apresentam uma mutação de expansão. A maioria dos indivíduos com CCHS é heterozigota para novas expansões repetidas no PHOX2B. Ondine, Síndrome GEN: PHOX2B LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 4p12 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Ondine es un síndrome de hipoventilación central congénito (CCHS) en el cual el control autónomo de la respiración está ausente o se encuentra deteriorado en ausencia de una enfermedad primaria que lo justifique; se caracteriza por una adecuada ventilación mientras que el individuo afecto está despierto y por una hipoventilación con ritmo respiratorio normal y respiración superficial durante el sueño; los individuos más severamente afectados hipoventilan tanto despiertos como dormidos. Ambos fenotipos se presentan en recien nacidos. Los niños con CCHS a menudo presentan características anatómicas y fisiológicas de una disfunción/desregulación generalizada del sistema nervioso autónomo (ANSD). Recientemente se han detectado algunos individuos con hipoventilación alveolar nocturna, características de ANSD y una mutación de expansión de polialanina en PHOXB2 característica del CCHS, que no aparece hasta la niñez o la edad adulta. La diagnosis del CCHS se establece por los hallazgos clínicos y un análisis genético molecular confirmatorio. Todos los individuos con el fenotipo global de CCHS son heterocigotos para una mutación en el gen PHOXB2 (que codifica para la proteína paired mesoderm homeobox protein 2B). No se conocen mutaciones patogénicas en otros genes. La expansión de polialanina de 25-33 repeticiones en el alelo afectado del gen PHOXB2 explica el 92% de los casos. La secuenciación completa de la región codificante y las zonas intrónicas flanqueantes del gen PHOXB2 puede detectar mutaciones en el 8% de los individuos con el fenotipo del CCHS que no poseen una mutación de expansión. La mayoría de los individuos con CCHS son heterocigotos para una expansión de novo en PHOXB2. ONDINE SYNDROME GENE:PHOX2B CHROMOSOMAL LOCALITATION: 4p12 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Classic congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) is characterized by adequate ventilation while the affected individual is awake and by hypoventilation with normal respiratory rates and shallow breathing during sleep; more severely affected individuals hypoventilate when both awake and asleep. Both phenotypes present in the newborn period. Children with CCHS often have physiologic and anatomic manifestations of a generalized autonomic nervous system dysfunction/dysregulation (ANSD). Recently, it has been recognized that some individuals with nocturnal alveolar hypoventilation, features of ANSD, and a polyalanine expansion mutation in PHOX2B characteristic of CCHS do not present until childhood or adulthood. Diagnosis of CCHS is established by clinical findings and confirmatory molecular genetic testing. All individuals with the comprehensive CCHS phenotype are heterozygous for a mutation in the PHOX2B gene, encoding the paired mesoderm homeobox protein 2B. Whether mutations in genes other than PHOX2B are pathogenic is unknown. The PHOX2B polyalanine repeat expansion of 25-33 repeats on the affected allele, accounting for 92% of cases. Sequence analysis of the entire coding region and intron-exon boundaries of PHOX2B can detect mutations in the 8% of individuals with the CCHS phenotype who do not have an expansion mutation. Most individuals with CCHS are heterozygous for de novo repeat expansions in PHOX2B. EXOSTOSE MÚLTIPLA HEREDITÁRIA GENE: EXT1 e EXT2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q24.11-q24.13 e 11p12-p11 INCIDÊNCIA: uma em 100.000 MODO DE HERANÇA: autossômico dominante. A penetração é de 95% A HME é caracterizada pelo crescimento de exostoses múltiplas, tumores ósseos benignos cobertos por uma capa de cartilagem que cresce fora das metáfises de ossos longos. As exostoses podem ser associadas com uma redução do crescimento esquelético, deformidade óssea, movimento restrito das articulações, baixa estatura, osteoartrose prematura e compressão de nervos periféricos. A média de idade do diagnóstico é de três anos; aproximadamente todos os indivíduos afetados são diagnosticados por volta dos doze anos de idade. O risco de degeneração maligna para osteocondrosarcoma aumenta com a idade, embora o risco de degeneração maligna ao longo da vida seja baixo (~1%). A análise sequencial dos genes EXT1 e EXT2 está disponível em nosso laboratório. Osteocondromatosis GEN: EXT1 y EXT2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q24.11-q24.13 y 11p12-p11 INCIDENCIA: 1:100,000 HERENCIA: autosómica dominante. Penetrancia del 95% La exostosis multiple hereditaria se caracteriza por el crecimiento de múltiples osteomas (tumor benigno derivado del tejido óseo) el cual se puede producir en cualquier hueso aunque con mayor incidencia en cadera y rodilla. La exostosis se puede asociar a una reducción en el crecimiento esquelético, deformidad oséa, restricción del movimiento de las articulaciones, acortamiento de la estatura y prematura osteoartrosis. La enfermedad se diagnostica entorno a los 12 años y el riesgo de aparición de osteosarcoma aumenta con la edad. Para el diagnóstico molecular de exostosis se realiza la secuenciación de los genes EXT1 y EXT2. HEREDITARY MULTIPLE EXOSTOSES GENE: EXT1 and EXT2 CHROMOSOMAL LOCATION: 8q24.11-q24.13 and 11p12-p11 INCIDENCE: one in 100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant. Penetrance is 95% HME is characterized by growths of multiple exostoses, benign cartilage-capped bone tumors that grow outward from the metaphyses of long bones. Exostoses can be associated with a reduction in skeletal growth, bony deformity, restricted motion of joints, shortened stature, premature osteoarthrosis, and compression of peripheral nerves. The median age of diagnosis is three years; nearly all affected individuals are diagnosed by twelve years of age. The risk for malignant degeneration to osteochondrosarcoma increases with age, although the lifetime risk of malignant degeneration is low (~1%). Sequence analysis of the EXT1 and EXT2 genes is available in our laboratory. OSTEOGÊNESE IMPERFEITA RELACIONADA AO COL1A1/2 GENE: COL1A1 e COL1A2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q21.3-q22 e 7q22.1 INCIDÊNCIA: 6-7/100,000 MODO DE HERANÇA: OI tipos I-V são herdados de forma autossômica dominante A OI é um grupo de distúrbios caracterizados por fraturas com trauma mínimo ou ausente, dentinogênese imperfeita (DI) e, na fase adulta, perda da audição. As características clínicas da OI representam uma sequência contínua variando da letalidade perinatal a indivíduos com deformidades esqueléticas severas, deteriorações da mobilidade e estatura muito baixa a indivíduos quase assintomáticos com uma leve predisposição a fraturas, estatura normal e expectativa de vida normal. Podem ocorrer fraturas em qualquer osso, mas são mais comuns nas extremidades. A DI é caracterizada por dentes acinzentados ou marrons que podem parecer transparentes e desgastados e que quebram facilmente. A análise de sequência de DNA genômico está disponível em nosso laboratório. Osteogenesis imperfecta GEN: COL1A1 y COL1A2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q21.3-q22 y 7q22.1 INCIDENCIA: 6-7/100,000 HERENCIA: autosómica dominante La osteogénesis imperfecta es un grupo de enfermedades caracterizadas por la aparición de fracturas con mínima o ausente trauma, dentinogénesis imperfecta y en el adulto, pérdida de audición. Las características clínicas tienen un amplio rango que va desde la letalidad perinatal a individuos con severas deformidades en los huesos, incapacidad de movimiento y corta estatura a individuos prácticamente asintomáticos con una predisposición media a las fracturas y estatura normal. Las fracturas aparecen en todos los huesos pero son más frecuentes en las extremidades. La dentinogénesis imperfecta se caracteriza por presentar dientes negros o marrones y de fácil ruptura. La secuenciación completa de los genes COL1A1 y COL1A2 se realiza en nuestro laboratorio. COL1A1/2-RELATED OSTEOGENESIS IMPERFECTA GENE: COL1A1 and COL1A2 CHROMOSOMAL LOCATION: 17q21.3-q22 and 7q22.1 INCIDENCE: 6-7/100,000 MODE OF INHERITANCE: OI types I-V are inherited in an autosomal dominant manner OI is a group of disorders characterized by fractures with minimal or absent trauma, dentinogenesis imperfecta (DI), and, in adult years, hearing loss. The clinical features of OI represent a continuum ranging from perinatal lethality to individuals with severe skeletal deformities, mobility impairments, and very short stature to nearly asymptomatic individuals with a mild predisposition to fractures, normal stature, and normal lifespan. Fractures can occur in any bone, but are most common in the extremities. DI is characterized by grey or brown teeth that may appear translucent and wear down and break easily. Genomic DNA sequence analysis is avaible in our laboratory. OSTEOPETROSE AUTOSSÔMICA RECESSIVA GENE: TCIRG1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q13.4-q13.5 MODO DE HERANÇA: autossômico recessivo Pacientes com osteopetrose apresentam macrocefalia, surdez e cegueira progressiva, hepatoesplenomegalia e anemia severa com início na primeira infância ou na vida fetal. Geralmente, acredita-se que a surdez e a cegueira representem os efeitos da pressão sobre os nervos. A anemia é causada pela intrusão do osso na medula, resultado em obliteração, e a hepatoesplenomegalia é causada pela hematopoiese extramedular compensatória. A condição resulta da reabsorção defeituosa do osso imaturo. A osteopetrose recessiva autossômica é causada pela mutação da subunidade TCIRG1 da bomba de prótons vacuolar. Nosso laboratório oferece a análise da sequência completa do gene TCIRG1. OSTEOPETROSIS AUTOSÓMICA RECESIVA GEN: TCIRG1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q13.4-q13.5 HERENCIA: autosómica recesiva Los individuos afectos de osteopetrosis presentan macrocefalia, sordera y ceguera progresivas, hepatoesplenomegalia y anemia severa de aparición en la temprana infancia o durante el desarrollo fetal. La ceguera y sordera se interpretan como efectos de la presión en los nervios. La anemia es causada por intrusión del hueso en la médula, con resultado de obliteración, y la hepatoesplenomegalia es causada por una hematopoyesis extramedular compensatoria. La osteopetrosis resulta finalmente de un defecto de resorción en el hueso inmaduro. La osteopetrosis autosómica recesiva tiene su origen en mutaciones del gen TCIRG1, que codifica para la subunidad TCIRG1de la bomba de protones vacuolar. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen TCIRG1. OSTEOPETROSIS, AUTOSOMAL RECESSIVE GENE: TCIRG1 CHROMOSOMAL LOCATION: 11q13.4-q13.5 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Patients with osteopetrosis display macrocephaly, progressive deafness and blindness, hepatosplenomegaly, and severe anemia beginning in early infancy or in fetal life. Deafness and blindness are generally thought to represent effects of pressure on nerves. The anemia is caused by encroachment of bone on marrow, resulting in obliteration, and the hepatosplenomegaly is caused by compensatory extramedullary hematopoiesis. The condition results from defective resorption of immature bone. Autosomal recessive osteopetrosis is caused by mutation in the TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump. Our laboratory offers the complete sequence analysis of the TCIRG1 gene. OTC ORNITINA CARBAMILASE GENE: OTC LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp21.1 MODO DE HERANÇA: Ligada ao X Os distúrbios do ciclo da uréia (UCD) resultam de defeito no metabolismo do nitrogênio extra produzido pela quebra da proteína e de outras moléculas contendo nitrogênio. A ausência de atividade do OTC em homens é tão severa quanto a deficiência de CPSI. Aproximadamente 15% das mulheres portadoras desenvolvem hiperamonemia durante o seu período de vida e muitas precisam de controle médico crônico. Deve-se obter um histórico familiar de três gerações com atenção a outros parentes (principalmente as crianças) com sinais neurológicos e sintomas sugestivos de UCD. A documentação de descobertas relevantes em parentes pode ser realizada através do exame direto daqueles indivíduos ou pela revisão de seus registros médicos, incluindo os resultados de testes bioquímicos, teste genético molecular e exame de autópsia. Um histórico familiar consistente com herança ligada ao X sugere deficiência de OTC. OTC GEN: OTC LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp21.1 HERENCIA: Ligada al X Las enfermedades relacionadas con el ciclo de la urea son producidas por defectos en el metabolismo del nitrógeno. Las mujeres portadoras de la enfermedad desarrollan hiperamonemia durante su vida y necesitan tratamiento crónico. La aparición de síntomas neurológicos podrían sugerir una enfermedad relacionada con el ciclo de la urea así como una historia familiar dado el tipo de herencia que presenta. OTC ORNITIN CARBAMILASE GENE: OTC CHROMOSOMAL LOCATION: Xp21.1 MODE OF INHERITANCE: X-linked The urea cycle disorders (UCD) result from defects in the metabolism of the extra nitrogen produced by the breakdown of protein and other nitrogen-containing molecules. Absence of OTC activity in males is as severe as CPSI deficiency. Approximately 15% of carrier females develop hyperammonemia during their lifetime and many require chronic medical management. A three-generation family history with attention to other relatives (particularly children) with neurologic signs and symptoms suggestive of UCD should be obtained. Documentation of relevant findings in relatives can be accomplished either through direct examination of those individuals or review of their medical records including the results of biochemical testing, molecular genetic testing and autopsy examination. A family history consistent with X-linked inheritance suggests OTC deficiency. HETEROTOPIA NODULAR PERIVENTRICULAR, DISPLASIA FRONTOMETAFISEAL, SÍNDROME OTOPALATODIGITAL GENE: FLNA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq28 Os distúrbios do espectro otopalatodigital, caracterizados principalmente por displasia esquelética, incluem a síndrome otopalatodigital tipo I (OPD1), a síndrome otopalatodigital tipo II (OPD2), a displasia frontometafiseal (FMD) e a síndrome de Melnick-Needles (MNS). Em homens, a severidade varia de manifestações leve na OPD1 a apresentações mais severas na FMD e na OPD2; a letalidade pré-natal é mais comum em homens com MNS. As mulheres exibem expressividade variável. Na OPD1, a maioria das manifestações se apresenta à nascença e as mulheres podem apresentar severidade semelhante à dos homens afetados, mas algumas apresentam apenas manifestações leves. Na OPD2 e na FMD, as mulheres são menos severamente afetadas do que os homens afetados relacionados. A maioria dos homens com OPD2 morrem durante o primeiro ano de vida, geralmente devido à hipoplasia torácica que resulta na insuficiência pulmonar. Os homens que vivem além do primeiro ano de vida são, geralmente, atrasados em termos de desenvolvimento e precisam de assistência para se alimentar e suporte respiratório. Na FMD, os homens não apresentam progressão da displasia esquelética, mas podem apresentar contraturas articulares e malformações dos pés e das mãos. Observa-se escoliose progressiva tanto em homens como em mulheres. Na MNS, observa-se ampla variabilidade fenotípica; alguns indivíduos são diagnosticados na idade adulta, enquanto outros precisam de suporte respiratório e apresentam longevidade reduzida. OTOPALATODIGITAL, Síndrome GEN:FLNA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq28 El Síndrome otopalatodigital se caracteriza principalmente por una displasia esquelética e incluye el síndrome otopalatodigital tipo I (OPD1), el síndrome otopalatodigital tipo II (OPD2), frontometaphyseal displasia (FA), y el síndrome de Melnick-Needles (MNS). En hombres, los síntomas más leves se presentan en OPD1 y, los más graves, en FMD y OPD2; la letalidad prenatal es más común en hombres con el SNM. Las mujeres muestran expresividad variable. En OPD1, la mayoría de las manifestaciones están presentes en el momento del nacimiento y las mujeres pueden presentar una gravedad similar a los varones afectados, pero algunos sólo tienen leves manifestaciones. Hay menos mujeres afectadas por OPD2 y FMD que hombres. La mayoría de los hombres con OPD2 mueren durante el primer año de vida, por lo general la hipoplasia torácica se traduce en insuficiencia pulmonar. Los hombres que sobreviven al primer año de vida presentan, por lo general, retrasos de desarrollo y necesitan ayuda para alimentarse y asistencia respiratoria. En FMD los hombres no experimentan progresión de la displasia esquelética, pero pueden tener contracturas articulares y malformaciones en pies y manos. Se observa escoliosis progresiva tanto en hombres como mujeres. En MNS, se observa una amplia variabilidad fenotípica, algunos individuos son diagnosticados en la edad adulta, mientras que otros requieren asistencia respiratoria y ven reducida su longevidad. PERIVENTRICULAR NODULAR HETEROTROPIA, FRONTOMETA PHYSEAL DYSPLASIA, OTOPALATODIGITAL SYNDROME GENE: FLNA CHROMOSOMAL LOCATION: Xq28 The otopalatodigital spectrum disorders, characterized primarily by skeletal dysplasia, include otopalatodigital syndrome type I (OPD1), otopalatodigital syndrome type II (OPD2), frontometaphyseal dysplasia (FMD), and MelnickNeedles syndrome (MNS). In males, severity ranges from mild manifestations in OPD1 to more severe presentations in FMD and OPD2; prenatal lethality is most common in males with MNS. Females exhibit variable expressivity. In OPD1, most manifestations are present at birth and females can present with severity similar to affected males, but some have only mild manifestations. In OPD2 and FMD, females are less severely affected than related affected males. Most males with OPD2 die during the first year of life, usually from thoracic hypoplasia that results in pulmonary insufficiency. Males who live beyond the first year of life are usually developmentally delayed and require assistance with feeding and respiratory support. In FMD, males do not experience progression of skeletal dysplasia but may have joint contractures and hand and feet malformations. Progressive scoliosis is observed in both males and females. In MNS, wide phenotypic variability is observed; some individuals are diagnosed in adulthood, while others require respiratory support and have reduced longevity. POLIMORFISMO GENÉTICO DO INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO 1 (PAI-1) GENE: PAI-1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q21.3-q22 O PAI-1 inibe o plasminogênio tecidual, cujo aumento da concentração demonstrou estar independentemente associado com infarto do miocárdio. O polimorfismo 4G/5G foi associado com concentrações plasmáticas do PAI-1. O alelo 4G está associado com concentrações significativamente mais elevadas de PAI-1 do que o alelo 5G, principalmente na presença de valores elevados de triglicerídeos. O alelo 4G foi associado a um aumento do risco de infarto do miocárdio em um pequeno grupo de homens suecos jovens. Entretanto, outros estudos falharam em revelar uma associação do alelo 4G com o infarto do miocárdio. PAI 1 GEN: PAI-1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q21.3-q22 PAI-1 inhibe el plasminógeno tisular. El polimorfismo 4G/5G está relacionado con variaciones en la concentración en plasma de PAI-1. El alelo 4G está asociado con un nivel significativamente más alto de concentraciones de PAI-1 que el alelo 5G, especialmente en presencia de valores elevados de triglicéridos. Varios estudios en población masculina sueca han asociado este alelo a un incremento en el riesgo de infarto de miocardio. Sin embargo, otros estudios no han ratificado esta asociación. PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR 1 (PAI-1) GENE POLYMORPHISM GENE: PAI-1 CHROMOSOMAL LOCATION: 7q21.3-q22 PAI-1 inhibits tissue plasminogen, increased concentrations of which have been shown to be independently associated with myocardial infarction. The 4G/5G polymorphism has been linked with plasma concentrations of PAI-1. The 4G allele is associated with significantly higher concentrations of PAI-1 than the 5G allele, especially in the presence of raised triglyceride values. The 4G allele has been linked to an increased risk of myocardial infarction in a small group of young Swedish men. However, other studies have failed to reveal an association of the 4G allele with myocardial infarction. PANCREATITE CRÔNICA IDIOPÁTICA GENE: SPINK1 (Inibidor da serina protease) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5 MODO DE HERANÇA: Autossômico dominante Muitas famílias com uma frequência elevada de pancreatite, consistente com um modo de herança autossômico, não carregam mutação no PRSS1. Aproximadamente um terço de todos os pacientes não apresenta fator etiológico contributivo com o desenvolvimento de pancreatite crônica e diz-se que têm pancreatite crônica idiopática (ICP). Recentemente, relatou-se uma forte associação entre as mutações em um gene que codifica o inibidor da serina protease, Kazal tipo 1 (SPINK1) e a ICP. O gene humano tem quatro exons e está localizado no cromossomo 5. A mutação N34S está presente em um percentual elevado de pacientes que não carregam quaisquer das mutações do PRSS1. Pancreatitis crónica idopática GEN: SPINK1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q32 HERENCIA: Autosómica dominante Algunas familias con una alta tasa de pancreatitis no tienen mutaciones el gen PRSS1 y aproximadamente un tercio de los pacientes presentan una pancreatitis crónica idiopática con mutaciones en el gen SPINK1. La mutación más frecuentemente encontrada en pacientes con ICP es la N34S. IDIOPATHIC CHRONIC PANCREATITIS GENE: SPINK1 (Serine protease inhibitor) CHROMOSOMAL LOCATION: 5 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Many families with a high frequency of pancreatitis, consistent with an autosomal mode of inheritance, carry no mutation in PRSS1. Approximately one third of all patients have no aetiological factor contributing to the development of chronic pancreatitis and are said to have idiopathic chronic pancreatitis (ICP). Recently it has been reported a strong association between mutations in a gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1) and ICP. The human gene has four exons and is located on chromosome 5. The N34S mutation is present in a high percent of patients who do not carry any of the PRSS1 mutations. PANCREATITE HEREDITÁRIA GENE: PRSS1 (Tripsinogênio catiônico) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q PENETRÂNCIA: 80% MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A pancreatite hereditária (HP) é caracterizada por ataques recorrentes de pancreatite aguda dolorosa desde uma idade tenra que eventualmente resulta em pancreatite crônica, com perda da função pancreática exócrina e endócrina. A HP é uma condição autossômica dominante com um penetrância de aproximadamente 80%. Mutações causadoras foram identificadas no gene PRSS1 (PRoteaSe Serine 1 ou serina protease 1) que codifica o tripsinogênio catiônico. As duas mutações mais frequentemente identificadas são a mutação de N29I, que pode aumentar indiretamente a frequência de auto-ativação, e a mutação de R122H, que é considerada alterar um sítio de hidrólise sensível à tripsina e, portanto, estabilizar a tripsina uma vez ativada. Uma terceira mutação menos comum (A16V) com uma penetrância mais baixa fica pouco acima do peptídeo sinalizador e pode afetar o transporte do tripsinogênio. Outras mutações raras de PRSS1 incluem R122C, N29T, D22G e K23R, todos os quais estão associados com a HP. A Genetaq oferece a mutação de R122H como prova de triagem de HP. Outras mutações são testadas mediante pedido. Pancreatitis hereditaria GEN: PRSS1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q PENETRANCIA: 80% HERENCIA: Autosómica dominante La pancreatitis hereditaria se caracteriza por frecuentes ataques de pancreatitis aguda que eventualmente resulta en una pancreatitis aguda con pérdida de función exocrina y endocrina del páncreas. Se ha encontrado que las mutaciones causantes de la enfermedad se dan en el gen PRSS1, dos de las mutaciones más frecuentes son N29I y R122H, otras que también aparecen pero con menor frecuencia son A16V y K23R. Nuestro laboratorio estudia de rutina la mutación R122H aunque el resto de mutaciones también pueden ser solicitadas. HEREDITARY PANCREATITIS GENE: PRSS1 (Cationic Tripsinogen) CHROMOSOMAL LOCATION: 7q PENETRANCE: 80% MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Hereditary pancreatitis (HP) is characterised by recurrent attacks of painful acute pancreatitis from an early age eventually resulting in chronic pancreatitis, with loss of pancreatic exocrine and endocrine function. HP is an autosomal dominant condition with a penetrance of approximately 80%. Causative mutations have been identified in the PRSS1 (PRoteaSe Serine 1) gene which encodes cationic trypsinogen. The two mutations most frequently identified are the N29I mutation, which may indirectly increase the frequency of autoactivation, and the R122H mutation, which is thought to alter a trypsin sensitive hydrolysis site and so stabilise trypsin once activated. A third less common mutation (A16V) with a lower penetrance lies just beyond the signal peptide and may affect trypsinogen transportation. Other rare PRSS1 mutations include R122C, N29T, D22G, and K23R, all of which are associated with HP. Genetaq offers R122H mutation as HP screening test. Others mutations are tested upon request. Neurodegeneração associada à pantotenato quinase (PANK2) GENE: PANK2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 20p13-p12.3 PENETRÂNCIA: 1-3: 1.000.000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A neurodegeneração associada à pantotenato quinase (PKAN) é uma forma de neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro, ou NBIA (antigamente chamada de síndrome de Hallervorden-Spatz). A PKAN é caracterizada por distonia progressiva e deposição de ferro em gânglios basais com princípio que normalmente ocorre antes da idade de dez anos. As características comumente associadas incluem disartria, rigidez, e retinopatia pigmentar. Cerca de 25% dos indivíduos afetados têm apresentação 'atípica' com princípio mais tardio (idade >10 anos), defeitos proeminentes na fala, transtornos psiquiátricos e progressão mais gradual da doença. O PANK2 é o único gene atualmente conhecido por estar associado com a PKAN. O diagnostico por imagem de ressonância magnética (MRI) do cérebro revela o sinal de 'olho do tigre'. PANK2 (HARP síndrome (hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosis, retinitis pigmentosa y degeneración pálida) GEN: PANK2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 20p13-p12.3 INCIDENCIA: 1-3: 1,000,000 HERENCIA: autosómica recesiva La neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa es una forma de neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro o también llamada síndrome de Hallervorden-Spatz. El PKAN se caracteriza por distonía progresiva y depósitos de hierro con aparición normalmente antes de los 10 años. Algunos de los síntomas son disartria, rigidez y retinopatía pigmentaria. Entorno al 25% de los individuos afectos tienen edad de presentación superior a los 10 años, defectos en el habla, episodios psiquiátricos y progresión más gradual de la enfermedad. Un signo típico de los pacientes de PKAN se presenta en MRI y se conoce como ojos de tigre. PANK2 GENE: PANK2 CHROMOSOMAL LOCATION: 20p13-p12.3 PENETRANCE:1-3: 1,000,000 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) is a form of neurodegeneration with brain iron accumulation, or NBIA (formerly called Hallervorden-Spatz syndrome). PKAN is characterized by progressive dystonia and basal ganglia iron deposition with onset that usually occurs before age ten years. Commonly associated features include dysarthria, rigidity, and pigmentary retinopathy. About 25% of affected individuals have an 'atypical' presentation with later onset (age >10 years), prominent speech defects, psychiatric disturbances, and more gradual progression of disease. PANK2 is the only gene currently known to be associated with PKAN. Brain magnetic resonance imaging (MRI) reveals the 'eye of the tiger' sign. PARALISIA HIPOCALÊMICA PERIÓDICA GENE: CACNA1S e SCN4A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q32 e 17q23.1-q25.3 INCIDÊNCIA: 1/100.000 MODO DE HERANÇA: : autossômica dominante A paralisia hipocalêmica periódica (HOKPP) é caracterizada por duas formas diferentes: uma forma paralítica e uma forma miopática. A forma paralítica é caracterizada por ataques de paralisia flácida reversível com hipocalemia concomitante, geralmente levando à paraparesia ou tetraparesia, mas poupando os músculos respiratórios e cardíacos. Crises paralíticas agudas geralmente têm duração de pelo menos várias horas e às vezes dias. Alguns indivíduos têm apenas um episódio em toda a vida, mas mais comumente, as crises ocorrem repetidamente: com frequência diária, semanal, mensal ou com menos frequência. Os principais fatores ativadores são refeições ricas em carboidratos e repouso após exercício. Raramente, tem sido relatada paralisia hipocalêmica induzida pelo frio. O intervalo entre crises pode variar e pode ser prolongado pelo tratamento preventivo com sais de potássio ou acetazolamida. A idade de princípio do primeiro ataque varia desde a idade de um ano até 20 anos. A frequência dos ataques é mais alta entre as idades de 15 e 35 e então diminui com a idade. Provas genéticas moleculares identificam mutações causadoras da doença em CACNA1S ou SCN4A em 80% dos indivíduos que atendem aos critérios de diagnóstico clínico. De todos os indivíduos com HOKPP, cerca de 55-70% têm mutações no CACNA1S e cerca de 8-10% no SCN4A. PARALISIA HIPERCALÊMICA PERIÓDICA GENE: SCN4A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q23.1-q25.3 INCIDÊNCIA: 1/100,000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A paralisia hipercalêmica periódica tipo 1 (hyperPP1) é caracterizada por ataques de fraqueza flácida de membro (que pode também incluir fraqueza dos músculos dos olhos, garganta e tronco), hipercalemia (concentração sérica de potássio >5 mmol/L) ou um aumento na concentração sérica de potássio de pelo menos 1,5 mmol/L durante um ataque de fraqueza e/ou provocação/ agravamento de um ataque por ingestão oral de potássio, potássio sérico e força muscular normais entre ataques, princípio antes dos 20 anos de idade e ausência de paramiotonia (rigidez muscular agravada pelo frio e exercício). Os ataques de fraqueza flácida muscular normalmente começam na primeira década de vida. Inicialmente infrequentes, os ataques então aumentam em frequência e gravidade com o passar do tempo, até a idade de cerca de 50 anos, sendo que depois disso a frequência dos ataques diminui consideravelmente. Uma refeição rica em potássio ou depois do exercício pode precipitar um ataque. Um ambiente frio, tensão emocional, glicocorticóides e gravidez provocam ou agravam os ataques. Um ataque espontâneo comumente se inicia pela manhã antes do café da manhã, dura 15 minutos até uma hora e então desaparece. Geralmente não ocorre arritmia cardíaca ou insuficiência respiratória durante os ataques. Entre ataques, a hyperPP1 está normalmente associada com leve miotonia (rigidez muscular) que não impede movimentos voluntários. Muitos indivíduos mais velhos afetados desenvolvem uma miopatia crônica progressiva. Provas genéticas moleculares para oito mutações (L6891, I693T, T704M, A1156T, M1360V, I1495F, M1592V, F1490L+M1493I) detectam uma mutação em aproximadamente 55% dos indivíduos afetados com hyperPP1. Estas análises de mutação e a análise de sequenciamento dos exons 13, 19 e 21-24 do SCN4A podem ser realizadas em nosso laboratório. Parálisis períodica familiar PARÁLISIS PERIÓDICA HIPOCALÉMICA GEN: CACNA1S y SCN4A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q32 y 17q23.1-q25.3 INCIDENCIA: 1/100,000 HERENCIA: autosómica dominante La parálisis periódica hipocalémica se caracteriza por dos formas diferentes: paralítica y miopática. La primera cursa con parálisis y flacidez reversible con hipokalemia. Los intervalos entre crisis pueden variar y ser más prolongados. Un tratamiento preventivo es la sal de potasio o acetazolamida. La edad de aparición de los primero ataques está entorno a los 20 años, siendo la frecuencia mayor entre los 15 y 35 años. El 55-70% de los casos de parálisis periódica hipocalémica presenta mutaciones en el gen CACNA1S y el 8-10% en SCN4A. PARÁLISIS PERIÓDICA HIPERCALÉMICA GEN: SCN4A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q23.1-q25.3 INCIDENCIA: 1/100,000 HERENCIA: autosómica dominante La paralisis periódica hipercalémica tipo 1 se caracteriza por ataques de debilidad en los músculos de ojos, garganta y nariz, hipercalemia o incremento del potasio en suero. Estos ataques comienzan en la primera década de vida aumentando su severidad hasta los 50 años. Las dietas ricas en potasio y el descanso después del ejercicio pueden precipitar los ataques que pueden durar de unos 15 minutos a 1 hora y entonces desaparecer. Son varias las mutaciones asociadas a esta patología que se detectan en el 55% de los casos, estas mutaciones son: L6891, I693T, T704M, A1156T, M1360V, I1495F, M1592V, F1490L+M1493I. HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS GENE: CACNA1S and SCN4A CHROMOSOMAL LOCATION: 1q32 and 17q23.1-q25.3 INCIDENCE: 1/100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Hypokalemic periodic paralysis (HOKPP) is characterized by two different forms: a paralytic form and a myopathic form. The paralytic form is characterized by attacks of reversible flaccid paralysis with concomitant hypokalemia, usually leading to paraparesis or tetraparesis but sparing the respiratory muscles and heart. Acute paralytic crises usually last at least several hours and sometimes days. Some individuals have only one episode in a lifetime; more commonly, crises occur repeatedly: daily, weekly, monthly, or less often. The major triggering factors are carbohydrate-rich meals and rest after exercise; rarely, cold-induced hypokalemic paralysis has been reported. The interval between crises may vary and may be prolonged by preventive treatment with potassium salts or acetazolamide. The age of onset of the first attack ranges from age one to 20 years; the frequency of attacks is highest between ages 15 and 35 and then decreases with age. Molecular genetic testing identifies disease-causing mutations in CACNA1S or SCN4A in 80% of individuals meeting clinical diagnostic criteria. Of all individuals with HOKPP, about 5570% have mutations in CACNA1S and about 8-10% in SCN4A. HYPERKALEMIC PERIODIC PARALYSIS GENE: SCN4A CHROMOSOMAL LOCATION: 17q23.1-q25.3 INCIDENCE: 1/100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Hyperkalemic periodic paralysis type 1 (hyperPP1) is characterized by attacks of flaccid limb weakness (which may also include weakness of the muscles of the eyes, throat, and trunk); hyperkalemia (serum potassium concentration >5 mmol/L) or an increase of serum potassium concentration of at least 1.5 mmol/L during an attack of weakness and/or provoking/worsening of an attack by oral potassium intake; normal serum potassium and muscle strength between attacks; onset before age 20 years; and absence of paramyotonia (muscle stiffness aggravated by cold and exercise). The attacks of flaccid muscle weakness usually begin in the first decade of life. Initially infrequent, the attacks then increase in frequency and severity over time until about the age of 50 years, after which the frequency of attacks declines considerably. Potassium-rich food or rest after exercise may precipitate an attack. A cold environment, emotional stress, glucocorticoids, and pregnancy provoke or worsen the attacks. A spontaneous attack commonly starts in the morning before breakfast, lasts for 15 minutes to one hour, and then disappears. Usually, cardiac arrhythmia or respiratory insufficiency does not occur during the attacks. Between attacks, hyperPP1 is usually associated with mild myotonia (muscle stiffness) that does not impede voluntary movements. Many older affected individuals develop a chronic progressive myopathy. Molecular genetic testing for eight mutations (L6891, I693T, T704M, A1156T, M1360V, I1495F, M1592V, F1490L+M1493I) detects a mutation in approximately 55% of individuals affected with hyperPP1. These mutation and SCN4A sequence analysis of exons 13, 19, and 21-24 can be performed in our laboratory. PARAMIOTONIA CONGÊNITA GENE: SCN4A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q23-q25.3 INCIDÊNCIA: 1/100.000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A paramiotonia congênita é um distúrbio que afeta músculos usados para o movimento (músculos esqueléticos). Com início na infância ou primeira infância, as pessoas com esta condição apresentam surtos de tensão muscular sustentada (miotonia) que impede os músculos de relaxarem normalmente. A miotonia causa rigidez muscular que tipicamente surge depois do exercício e pode ser induzida por esfriamento muscular. Esta rigidez primariamente afeta os músculos da face, pescoço, braços e mãos. Diferentemente de muitas outras formas de miotonia, a rigidez muscular associada com a paramiotonia congênita tende a piorar com movimentos repetidos. As mutações no gene SCN4A alteram a estrutura e a função habitual dos canais de sódio. Os canais alterados não podem regular corretamente o fluxo dos íons de sódio nas células da musculatura esquelética. O aumento resultante no fluxo de íons interfere com a contração e relaxamento normais do músculo, levando a episódios de miotonia ou fraqueza muscular. Paramiotonía congénita (PMC) GEN: SCN4A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:17q23-q25.3 INCIDENCIA: 1/100,000 HERENCIA: Autosómica dominante La paramiotonia congénita es un trastorno que afecta a los músculos esqueléticos. Aparece a partir de la infancia o la primera infancia, las personas afectas experimentan rachas sostenidas de tensión muscular (miotonía) lo que impide la relajación muscular con normalidad. Las miotonías causan rigidez muscular normalmente después del ejercicio físico que puede estar inducida por el enfriamiento muscular. Esto provoca principalmente rigidez en los músculos de la cara, el cuello, los brazos y las manos. A diferencia de muchas otras formas de miotonía, la rigidez muscular congénita asociada a paramiotonia tiende a empeorar con movimientos repetitivos. Las mutaciones en el gen SCN4A alteran la estructura y la función de los canales de sodio en el tejido muscular. Las alteraciones en estos canales impiden la correcta regulación del flujo de iones sodio en las células del músculo esquelético. El aumento resultante en el flujo de iones interfiere con la contracción muscular y la relajación, dando lugar a los episodios de debilidad muscular o miotonía. PARAMYOTONIA CONGENITA GENE: SCN4A CHROMOMAL LOCATION: 17q23-q25.3 INCIDENCE: 1/100,000 MODE OF INHERITANCE: Atosomal dominant Paramyotonia congenita is a disorder that affects muscles used for movement (skeletal muscles). Beginning in infancy or early childhood, people with this condition experience bouts of sustained muscle tensing (myotonia) that prevent muscles from relaxing normally. Myotonia causes muscle stiffness that typically appears after exercise and can be induced by muscle cooling. This stiffness chiefly affects muscles in the face, neck, arms, and hands. Unlike many other forms of myotonia, the muscle stiffness associated with paramyotonia congenita tends to worsen with repeated movements. Mutations in the SCN4A gene alter the usual structure and function of sodium channels. The altered channels cannot properly regulate the flow of sodium ions into skeletal muscle cells. The resulting increase in ion flow interferes with normal muscle contraction and relaxation, leading to episodes of myotonia or muscle weakness. PARAPLEGIA ESPÁSTICA HEREDITÁRIA A paraplegia espástica hereditária (HSP) é caracterizada por fraqueza e espasticidade insidiosamente progressivas de membro inferior. A HSP é classificada como "descomplicada" ou "pura" quando o comprometimento neurológico é limitado à fraqueza espástica progressiva de membro inferior, transtorno de bexiga urinária hipertônica, leve diminuição da sensação de vibração do membro inferior e, ocasionalmente, sensação de posição de articulação. A HSP é classificada como "complicada" ("complexa") se o comprometimento presente na HSP descomplicada for acompanhado de envolvimento de outro sistema ou outros achados neurológicos, como convulsões, demência, amiotrofia, transtorno extrapiramidal ou neuropatia periférica, na ausência de outros distúrbios como diabete mellitus. SPG2 GENE: PLP1, Proteína proteolipídica de mielina LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq22 MODO DE HERANÇA: ligada ao X HSP complicada Mutações no gene PLP1 que codifica a proteína proteolipídica de mielina causam fenótipos em indivíduos do sexo masculino que variam de doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) até SPG2. A PMD tipicamente se manifesta na infância ou na primeira infância com nistagmo, hipotonia e deterioração cognitiva. Os achados progridem para espasticidade grave e ataxia. A expectativa de vida é encurtada. A SPG2 se manifesta como paraparesia espástica que é altamente semelhante à HSP prototípica descomplicada autossômica dominante. Evidência por diagnostico de MRI de distúrbio da matéria branca pode ou não estar presente. A expectativa de vida é geralmente normal. As portadoras do sexo feminino podem manifestar sinais leves a moderados da doença. Uma grande variedade de gravidade foi observada entre membros de família que compartilham a mesma mutação do gene PLP1. As classes de mutações que causam distúrbios relacionados ao PLP1 são duplicações, mutações pontuais e deleções. A triplicação e a quintuplicação do gene PLP1 também ocorrem. As duplicações são encontradas em pelo menos 50-75% dos indivíduos do sexo masculino com distúrbios relacionados ao PLP1. Elas são tipicamente duplicações tandem que ocorrem em Xq22, o que inclui o gene PLP1 inteiro. As mutações pontuais, que são responsáveis por aproximadamente 15%-20% das mutações de PLP1 identificadas, podem ser identificadas por sequenciamento gênico. Em nosso laboratório, as duplicações de PLP1 são estudadas por MLPA. SPG3, SPG4 GENE: SPG3, Atlastina. SPG4, Espastina LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 14q11. 2p22 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante HSP descomplicada Os indivíduos com paraplegia espástica hereditária, tipo espastina (SPG4), a forma mais comum de HSP autossômica dominante, apresentam paraplegia espástica descomplicada com princípio na infância até senescência (idade média de princípio aos 26-35 anos). A SPG4 não pode ser confiantemente distinguida de outras formas de HSP herdadas dominantemente pelos achados clínicos apenas. Transtorno cognitivo e demência têm sido relatados em alguns parentes com SPG4. Os outros tipos genéticos de HSP descomplicada autossômica dominante são clinicamente bem parecidos. Isto reflete, em parte, os critérios de diagnóstico para a HSP descomplicada, na qual os sintomas se limitam à fraqueza espástica bilateral de membro inferior, frequentemente associada com transtorno da bexiga urinária e ocasionalmente com parestesia de membro inferior. Em contrapartida, a idade de princípio dos sintomas e o grau de gravidade são frequentemente bastante variáveis dentro de um dado parentesco, entre parentes ligados ao mesmo loco genético e entre diferentes tipos genéticos de HSP. Em geral, entretanto, os sintomas iniciam mais cedo (idade menor que 11 anos, em média) nas SPG3, SPG10 e SPG12 que nas SPG4, SPG6, SPG8 e SPG13 (depois dos 20 anos de idade, em média). Entretanto, no momento, não é possível distinguir um tipo genético de HSP descomplicada herdada dominantemente de outro usando apenas os achados clínicos. SPG7 GENE: SPG7, Paraplegina LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16q24 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva HSP complicada Foi detectada fraqueza progressiva, espasticidade e hiperreflexia de membro inferior e anormalidades neurológicas, incluindo disartria, disfagia, palidez de disco óptico, neuropatia axonal e evidências de "lesões vasculares" ao diagnóstico por MRI do crânio na HSP complicada autossômica recessiva. A idade média de princípio é aos 25 anos com uma faixa de 25-42 anos. Os indivíduos num segundo parentesco apresentaram atrofia óptica e atrofia cortical e cerebelar. A SPG7, que codifica a proteína paraplegina no loco SPG7 apresenta mutações específicas da doença em indivíduos afetados de dois parentes sem relação. Embora a função primária da paraplegina não seja bem compreendida, Casari e colaboradores demonstraram que a paraplegina é uma proteína mitocondrial codificada no núcleo e que alguns indivíduos com mutações no gene SPG7 têm evidências histológicas (fibras vermelhas rotas) e evidências histoquímicas (nenhuma reação à citocromo C oxidase) de distúrbio mitocondrial à biópsia de músculo esquelético. As anormalidades mitocondriais não parecem ser características comuns de todos os tipos de paraplegia espástica hereditária. A análise histológica e histoquímica de amostras de biópsia de músculo esquelético de indivíduos com SPG3, SPG6 e SPG8 não mostra nenhuma evidência de fibras vermelhas rotas e nenhuma evidência histoquímica de comprometimento da oxidação-fosforilação. Doença de Pelizaeus-Merzbacher GENE: GJA12, Proteína de junção tipo gap, alfa LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva HSP complicada O nistagmo característico e as alterações os diagnóstico por MRI deve sugerir o diagnóstico de PMD/SPG2, especialmente se o histórico familiar for consistente com hereditariedade ligada a X. Uma síndrome autossômica recessiva caracterizada por princípio precoce de nistagmo, marcos miliários motores retardados, ataxia, espasticidade progressiva, convulsões parciais, leve neuropatia periférica e leucodistrofia difusa ao diagnóstico por MRI foram encontrados serem causados por mutações no gene GJA12 que codifica a connexina 46,6. Paraplejia espástica familiar La paraplejia espástica hereditaria se caracteriza por debilidad en las extremidades y espasticidad. Encontramos dos formas: pura con discapacidad neurológica limitada con debilidad espástica,demencia, amiotrofia, neuropatía periférica, alteraciones hipertónicas de la vejiga y ocasionalmente sensación de quedarse encajado. La forma compleja cuando no es pura. SPG2 GEN: PLP1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq22 HERENCIA: Ligada al X. Forma complicada La paraplejía espástica ligada a este gen se cononce con el nombre de enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Los individuos afectados presentan nistagmus, hipotonía, discapacidad cognitiva, ataxia y severa espasticidad. En el 5075% de los hombres afectados presentan duplicación, triplicación y quintuplicación del gen PLP1, el resto de casos cursa con mutaciones puntuales en ese gen. En nuestro laboratorio se estudia el número de copias del gen PLP1 mediante la técnica del MLPA. SPG3, SPG4 GEN: SPG3 y SPG4 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 14q11 y 2p22 HERENCIA: Autosómica dominante. Forma pura Los individuos afectos presentan una la clínica de la paraplejía espástica pura, la edad de aparición está en los 26-35 años. SPG7 GEN: SPG7 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16q24 HERENCIA: Autosómica recesiva. Forma compleja Los síntomas son debilidad progresiva de las extremidades, hiperreflexia, disartria, disfagia, neuropatía axonal y evidencias de lesiones vasculares en MRI craneal. La edad de aparición está en los 25-42 años. TRASTORNO SIMILAR A LA ENFERMEDAD DE PELIZAEUS-MERZBACHER GEN: GJA12 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q HERENCIA: Autosómica recesiva. Forma compleja Se caracteriza por nistagmus, ataxia, espasticidad progresiva, apoplejía parcial, neuropatía periférica media y leucodistrofia difusa en MRI. HEREDITARY SPASTIC PARAPLEGIA Hereditary spastic paraplegia (HSP) is characterized by insidiously progressive lower extremity weakness and spasticity. HSP is classified as "uncomplicated" or "pure" if neurologic impairment is limited to progressive lower extremity spastic weakness, hypertonic urinary bladder disturbance, mild diminution of lower extremity vibration sensation and, occasionally, joint position sensation. HSP is classified as "complicated" ("complex") if the impairment present in uncomplicated HSP is accompanied by other system involvement or other neurologic findings such as seizures, dementia, amyotrophy, extrapyramidal disturbance, or peripheral neuropathy, in the absence of other disorders such as diabetes mellitus. SPG2 GENE: PLP1, Myelin proteolipid protein CHROMOSOMAL LOCATION: Xq22 MODE OF INHERITANCE: X-linked Complicated HSP Mutations in the PLP1 gene encoding myelin proteolipid protein cause phenotypes in males that range from PelizaeusMerzbacher disease (PMD) to SPG2 . PMD typically manifests in infancy or early childhood with nystagmus, hypotonia, and cognitive impairment; the findings progress to severe spasticity and ataxia. Lifespan is shortened. SPG2 manifests as spastic paraparesis that is highly similar to prototypical uncomplicated autosomal dominant HSP; MRI evidence of white matter disturbance may or may not be present. Lifespan is usually normal. Female carriers may manifest mildto-moderate signs of the disease. A wide range of severity has been observed even among family members who share the same PLP1 gene mutation. The classes of mutations that cause PLP1-related disorders are duplications, point mutations, and deletions. Triplication and quintuplication of the PLP1 gene also occur. Duplications are found in at least 50-75% of males with PLP1-related disorders; they are typically tandem duplications occurring in Xq22, which includes the entire PLP1 gene. Point mutations, which account for approximately 15%-20% of identified PLP1 mutations, can be identified by gene sequencing. PLP1 duplications are studied by MLPA in our laboratory. SPG3, SPG4 GENE: SPG3, Atlastin. SPG4, Spastin CHROMOSOMAL LOCATION: 14q11. 2p22 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Uncomplicated HSP Individuals with hereditaryspastic paraplegia, spastin type (SPG4), the most common form of autosomal dominant HSP, exhibit uncomplicated spastic paraplegia with onset from childhood to senescence (average age of onset is 26-35 years). SPG4 cannot be distinguished reliably from other dominantly inherited forms of HSP by clinical findings alone. Cognitive disturbance and dementia have been reported in some kindreds with SPG4. The other genetic types of autosomal dominant, uncomplicated HSP are clinically very similar. This in part reflects the diagnostic criteria for uncomplicated HSP in which symptoms are limited to bilateral lower extremity spastic weakness associated often with urinary bladder disturbance and occasionally with lower extremity paresthesia. In contrast, age of symptom onset and degree of severity are often quite variable within a given kindred, between kindreds linked to the same genetic locus, and between different genetic types of HSP. In general, however, symptoms begin earlier (less than age 11 years, on average) in SPG3, SPG10, and SPG12 than in SPG4, SPG6, SPG8, and SPG13 (after age 20 years, on average). But, at present, it is not possible to distinguish one genetic type of uncomplicated, dominantly inherited HSP from another using clinical findings alone. SPG7 GENE: SPG7, Paraplegin CHROMOSOMAL LOCATION: 16q24 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Complicated HSP Progressive lower extremity weakness, spasticity, and hyperreflexia, and neurologic abnormalities including dysarthria, dysphagia, optic disc pallor, axonal neuropathy, and evidence of "vascular lesions" on cranial MRI have been detected in autosomal recessive complicated HSP. Mean age of onset was 25 years with a range of 25-42 years. Individuals in a second kindred had optic atrophy and cortical and cerebellar atrophy . SPG7, encoding the protein paraplegin at the SPG7 locus present disease-specific mutations in affected individuals from two unrelated kindreds. Although the primary function of paraplegin is not well understood, Casari et al showed that paraplegin is a nuclearencoded, mitochondrial protein and that some individuals with SPG7 gene mutations have histologic evidence (ragged red fibers) and histochemical evidence (no reaction to cytochrome C oxidase) of mitochondrial disturbance in skeletal muscle biopsy. Mitochondrial abnormalities do not appear to be common features of all types of hereditary spastic paraplegia. Histologic and histochemical analysis of skeletal muscle biopsies from individuals with SPG3, SPG6, and SPG8 show no evidence of ragged red fibers and no histochemical evidence of oxidation-phosphorylation impairment. Pelizaeus-Merzbacher-Like Disease GENE: GJA12, Gap junction protein, alpha CHROMOSOMAL LOCATION: 1q MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Complicated HSP The characteristic nystagmus and MRI changes should suggest the diagnosis of PMD/SPG2 especially if family history is consistent with X-linked inheritance. An autosomal recessive syndrome characterized by early-onset nystagmus, delayed motor milestones, ataxia, progressive spasticity, partial seizures, mild peripheral neuropathy, and diffuse leukodystrophy on MRI was found to be caused by mutations in the GJA12 gene that encodes connexin 46.6. DOENÇA DE PARKINSON PARK8 GENE: LRRK2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12q12 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante PARK6 GENE: PINK1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p36 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O parkinsonismo se refere a todos os estados clínicos caracterizados por tremores, rigidez muscular e movimento desacelerado (bradiquinesia). A doença de Parkinson é a forma primária e mais comum do parkinsonismo. Manifestações psiquiátricas, que incluam depressão e alucinações visuais, são comuns, mas não presentes uniformemente. Eventualmente ocorre demência em pelo menos 20% dos casos. Geralmente, os indivíduos com princípio antes dos 20 anos de idade são considerados terem doença de Parkinson de princípio juvenil, aqueles com princípio antes dos 50 anos de idade são classificados como tendo doença de Parkinson de princípio precoce e aqueles com princípio depois dos 50 anos de idade são considerados terem doença de Parkinson de princípio tardio. Parkinson PARK8 GEN: LRRK2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12q12 HERENCIA: Autosómica dominante PARK6 GEN: PINK1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1p36 HERENCIA: Autosómica recesiva La enfermedad de Parkinson se refiere a todos los estados clínicos caracterizados por temblor, rigidez muscular y movimiento más lento (bradiquinesia). Pueden ser frecuentes manifestaciones psiquiátricas, que incluyen la depresión y alucinaciones visuales. La demencia ocurre en el 20% de los casos. Cuando aparece antes de los 20 años, hablamos de Parkinson juvenil, si aparece antes de los 50 años, son clasificados como Parkinson de aparición temprana y, cuando la aparición es después de los 50 años de edad, hablamos de Parkinson de aparición tardía. PARKINSON DISEASE PARK8 GENE: LRRK2 CHROMOSOMAL LOCATION: 12q12 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant PARK6 GENE: PINK1 CHROMOSOMAL LOCATION: 1p36 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Parkinsonism refers to all clinical states characterized by tremor, muscle rigidity, and slowed movement (bradykinesia). Parkinson disease is the primary and most common form of parkinsonism. Psychiatric manifestations, which include depression and visual hallucinations, are common but not uniformly present. Dementia eventually occurs in at least 20% of cases. Generally, individuals with onset before age 20 years are considered to have juvenile- onset Parkinson disease, those with onset before age 50 years are classified as having early-onset Parkinson disease, and those with onset after age 50 years are considered to have late-onset Parkinson disease. DEFICIÊNCIA DE TIROSINA HIDROXILASE (Síndrome de Segawa; Parkinsonismo infantil autossômico recessivo) GENE: TH LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.5 INCIDÊNCIA: incerta MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A deficiência de tirosina hidroxilase (TH) está associada com um amplo espectro fenotípico variando de distonia deficiente em TH responsiva à dopa (DRD) na extremidade leve até um parkinsonismo infantil não responsivo à levodopa ou fenótipo de encefalopatia progressiva infantil na extremidade grave. Os achados nos casos leves podem ser inicialmente limitados até distonia unilateral ou assimétrica de membros, tremor postural ou "incoordenação" na marcha. Entretanto, a progressão com o passar do tempo pode resultar no distúrbio clássico distônico da marcha, responsivo à dopa. As crianças na extremidade grave do espectro são profundamente incapacitadas desde a primeira infância com retardo no desenvolvimento motor, hipotonia do tronco, rigidez de membro e hipocinesia. Ptose e/ou crises oculogíricas são comuns. Estas crianças são mais difíceis de tratar e extraordinariamente propensas a efeitos colaterais (discinesias e efeitos colaterais gastrointestinais) da terapia com levodopa. Todos os indivíduos relatados com deficiência de TH recessivamente herdada têm sido homozigotos ou heterozigotos compostos para mutações de TH. A maior parte das mutações têm sido únicas substituições de nucleotídeos, mas foram também relatadas únicas deleções de nucleotídeos que resultam em mutação frameshift e truncamento protéico. Deleções do gene inteiro também foram relatadas. Mais de 20 mutações patológicas (inclusive mutações pontuais no elemento de resposta cAMP (CRE) dentro do TH promotor) foram relatadas em indivíduos com deficiência de TH. Uma delas, a Arg233His, foi encontrada repetidamente em famílias sem relação. PARKINSON INFANTIL AUTOSÓMICO RECESIVO (Déficit de tirosinhidroxilasa) GEN: TH LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11p15.5 INCIDENCIA: No clara MODO DE HERENCIA: Autosómica recesiva La deficiencia de tirosinhidroxilasa (TH) está relacionada con un amplio espectro de fenotipos, desde distonía THdeficiente con respuesta a dopa (DRD) a formas leves de parkinson infantil sin respuesta a dopa ó encefalopatía progresiva infantil severa. Las formas leves se caracterizan inicialmente por distonía primaria unilateral o asimétrica, temblor o descoordinación al andar; sin embargo, la progresión en el tiempo puede conducir a la clásica distonía con respuesta a dopa. Los niños afectados de formas mas graves presentan un fuerte decaimiento de las funciones motoras, hipotonía troncal, rigidez en los miembros e hipoquinesia. También se han descrito en estos casos ptosis y/o crisis oculogíricas. Estos pacientes presentan mayores dificultades de tratamiento y una propensión inusual a padecer efectos secundarios derivados de la administración de levodopa. Todos los casos descritos de TH-deficiencia autosómica recesiva presentan mutaciones en el gen TH, en homocigosis o heterocigosis compuesta. La mayoría de estas mutaciones son cambios de un sólo nucleótido (missense/nonsense), pero también se han descrito deleciones de un nucleótido que conducen a cambios en el marco de lectura (frameshift), resultando una proteína truncada. También han sido descritas deleciones del gen TH completo. Se han descrito mas de 20 mutaciones (incluidas mutaciones puntuales en el elemento de respuesta a AMPc (CRE) dentro del promotor TH) en individuos con TH-deficiencia. Una de estas mutaciones, Arg233His, ha sido encontrada repetidas veces en familias no relacionadas. TYROSINE HYDROXYLASE DEFICIENCY (Segawa syndrome; Autosomal Recessive Infantil Parkinsonism) GENE: TH CHROMOSOMAL LOCATION: 11p15.5 INCIDENCE: Unclear MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Tyrosine hydroxylase (TH) deficiency is associated with a broad phenotypic spectrum ranging from TH-deficient doparesponsive dystonia (DRD) at the mild end to a levodopa-unresponsive infantile parkinsonism or progressive infantile encephalopathy phenotype at the severe end. Findings in mild cases can be limited initially to unilateral or asymmetric limb dystonia, postural tremor, or gait "incoordination;" however, progression over time may result in the classic dopa-responsive dystonic gait disorder. Children at the severe end of the spectrum are profoundly disabled from early infancy with developmental motor delay, truncal hypotonia, limb rigidity, and hypokinesia. Ptosis and/or oculogyric crises are common. These infants are more difficult to treat and unusually prone to side effects (dyskinesias and gastrointestinal side effects) of levodopa therapy. All reported individuals with recessively inherited TH deficiency have been homozygotes or compound heterozygotes for TH mutations. Most mutations have been single nucleotide substitutions, but single nucleotide deletions resulting in frameshift and protein truncation have also been reported. Whole-gene deletions have also been reported. More than 20 pathologic mutations (including point mutations in the cAMP response element (CRE) within the TH promoter) have been reported in individuals with TH deficiency. One of them, Arg233His, has been found repeatedly in unrelated families. PARK-1 GENE: SNCA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4q21-q22 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Esta forma de doença de Parkinson é causada por mutações no gene alfa-sinucleína (SNCA). É herdado de forma autossômica dominante. A Ala30Pro no exon 3 e a Ala53Thr no exon 4 do gene PARK1(alfa-sinucleína) são as mutações mais comuns na população caucasiana. As mutações neste exons representam aproximadamente 70% das alterações detectadas neste gene. PARK-1 GEN: SNCA LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 4q21-q22 HERENCIA: autosomica dominante Esta forma de la enfermedad del Parkinson esta causada por mutaciones en el gen alfa sinucleina (SNCA) y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones Ala30Pro en el exón 3 y Ala53Thr del exón 4 del gen PARK-1 (alfasinucleína) representan dos de los cambios mas frecuentes en PARK-1 en la población caucásica. Las mutaciones a lo largo de los exones 3 y 4 representan más del 70% de los cambios observados en este gen. PARK-1 GENE: SNCA CHROMOSOMAL LOCALITATION: 4q21-q22 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant This form of Parkinson disease is caused by mutations in the alpha-synuclein gene (SNCA). It is inherited in an autosomal dominant manner.Ala30Pro in exon 3 and Ala53Thr in exon 4 of the gene PARK1( alpha-synuclein) are the most common mutations in caucasian population. Mutations in this exons represents approximately 70% of changes detected in this gene. DOENÇA DE PARKINSON JUVENIL TIPO PARKINA GENE: PARK-2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 6q25.2-q27 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O diagnóstico de doença de Parkinson juvenil tipo parkina é considerado primário em indivíduos com parkinsonismo de princípio precoce (<40 anos de idade), particularmente se houver suspeita de herança autossômica recessiva. O PARK2, o gene que codifica a proteína parkina, é o único gene conhecido por estar associado com a doença de Parkinson juvenil tipo parkina. A frequência de detecção de mutação varia de acordo com o histórico familiar e a idade de princípio. A ausência de uma mutação na PARK2 em um ou ambos os alelos não pode completamente excluir o diagnóstico de doença de Parkinson juvenil tipo parkina. No caso de um resultado negativo, nós recomendamos a prova de mutação do gene PINK1 (PARK6), relacionado com doença de Parkinson autossômica recessiva de princípio precoce. Se houver suspeita de herança autossômica dominante, então propomos a análise de mutação dos genes SNCA (PARK1) e LRRK2 (PARK8). ENFERMEDAD DE PARKINSON JUVENIL GEN: PARK-2 LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 6q25.2-q27 HERENCIA: Autosómica recesiva Mutaciones en el gen PARK2, que codifica para la proteína parkina, son uno de los factores predominantes causantes de la enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva. El diagnóstico de esta enfermedad se considera ante todo en individuos que presenten una aparición temprana de parkinsonismo (menores de 40 años), particularmente si se sospecha una herencia autosómica recesiva. La frecuencia de detección de mutaciones varía en función de la historia familiar y la edad de aparición de la enfermedad. La ausencia de mutaciones en el gen PARK2 no puede excluir el diagnóstico de la enfermedad de parkinson juvenil tipo parkina. En caso de resultado negativo, se recomienda el estudio de mutaciones del gen PINK1 (PARK6), relacionado con la enfermedad de Parkinson de aparición temprana autosómica recesiva. Si pudiera tratarse de herencia autosómica dominante, se recomienda el estudio de mutaciones de los genes SNCA (PARK1) y LRRK2 (PARK8). PARKIN TYPE OF JUVENILE PARKINSON DISEASE GENE: PARK-2 CHROMOSOMAL LOCATION: 6q25.2-q27 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive The diagnosis of parkin type of juvenile Parkinson disease is considered primary in individuals with early-onset parkinsonism (age <40 years), particularly if autosomal recessive inheritance is suspected. PARK2, the gene encoding the protein parkin, is the only gene known to be associated with parkin type of juvenile Parkinson disease. Mutation detection frequency varies by family history and age of onset. The absence of a PARK2 mutation in one or both alleles cannot completely exclude the diagnosis of parkin type of juvenile Parkinson disease. In case of a negative result, we recommend the mutation test of PINK1 (PARK6) gene , related to autosomal recessive early-onset Parkinson disease. If autosomal dominant inheritance is suspected, then we propose the mutation analysis of SNCA (PARK1) and LRRK2 (PARK8) genes. PARK-8 GENE: LRRK2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12q12-q13.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A doença de Parkinson (PD) relacionada ao LRRK2 é caracterizada por características consistentes com PD idiopática: características motoras iniciais de tremor assimétrico lentamente progressivo em repouso e/ou bradiquinesia, rigidez muscular tipo roda dentada, instabilidade postural e anormalidades da marcha, incluindo festinação e congelamento. O princípio ocorre tipicamente depois dos 50 anos de idade. O LRRK2, que codifica a proteína rica em leucina serina-treonina quinase 2 repetida (dardarina), é o único gene associado com PD relacionada ao LRRK2. O gene LRRK2 é ativo no cérebro e outros tecidos por todo o corpo. Pelo menos cinco mutações são conhecidas por serem patogênicas: exon 31 (R1441C, .R1441G), 35 (Y1699C) e 41 (G2019S, I2020T). A análise de mutação alvo é recomendada na maioria dos casos. O nosso laboratório oferece tanto o screening destas mutações quanto a sequenciação completa do gene. PARK-8 GEN: LRRK2 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 12q12-q13.1 HERENCIA: autosómica dominante La Enfermedad del Parkinson relacionada con el gen LRRK2 (PARK-8) se caracteriza por una serie de rasgos compatibles con la enfermedad de parkinson idiopática: rasgos motores iniciales que derivan en temblores asimétricos que progresan lentamente y/o bradiquinesia, rigidez muscular, inestabilidad postural y anormalidades en el movimiento incluyendo la festinación y la congelación de dichos movimientos. El inicio se produce, típicamente, después de los 50 años. El único gen asociado con este tipo de Parkinson es el LRRK2, gen codificante de una proteína llamada dardarina (con función kinasa, rica en leucina y con repeticiones aminoacídicas de serina/treonina). Este gen es muy activo en el cerebro y otros tejidos del cuerpo. Las mutaciones patogénicas más frecuentes se localizan en el exón 31(R1441C, R1441G),35 (Y1699C) y 41(G2019S, I2020T). Nuestro laboratorio ofrece tanto el screening de estas mutaciones como la secuenciación completa del gen. PARK-8 GENE: LRRK2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 12q12-q13.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant LRRK2-related Parkinson disease (PD) is characterized by features consistent with idiopathic PD: initial motor features of slowly progressive asymmetric tremor at rest and/or bradykinesia, cog-wheel muscle rigidity, postural instability and gait abnormalities including festination and freezing. Onset is typically after 50 years of age. LRRK2, encoding leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 (dardarin), is the only gene associated with LRRK2-related PD. The LRRK2 gene is active in the brain and other tissues throughout the body. At least five mutations are known to be pathogenic (exon 31 (R1441C, .R1441G), 35 ( Y1699C) y 41(G2019S, I2020T)).Targeted mutation analysis is recommended in most cases. SÍNDROME DE PFEIFFER GENE: FGFR1 e FGFR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8p11.2 (FGFR1), 10q26 (FGFR2) MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome de Pfeiffer é um distúrbio genético caracterizado pela fusão prematura de certos ossos do crânio (craniossinostose). Esta fusão prematura impede o crânio de crescer normalmente e afeta a forma da cabeça e da face. As características faciais incluem hipertelorismo ocular, proptose, hipoplasia da face mediana, pequeno nariz bicudo e prognatismo. A síndrome de Pfeiffer também afeta ossos nas mãos e pés. A síndrome de Pfeiffer é dividida em três subtipos. O tipo 1, também conhecido como síndrome de Pfeiffer clássica, é a forma menos grave. A maioria dos indivíduos com Síndrome de Pfeiffer tipo 1 têm inteligência normal e uma expectativa de vida normal. Os tipos 2 e 3 são formas mais graves da síndrome de Pfeiffer que frequentemente envolvem retardo no desenvolvimento e/ou retardo mental. A síndrome de Pfeiffer resulta de mutações no gene FGFR1 ou FGFR2 que codificam o receptores de crescimento fibroblástico 1 e 2, respectivamente. A síndrome de Pfeiffer tipo 1 é causada por mutações no gene FGFR1 (5%) ou no gene FGFR2 (95%). Os tipos 2 e 3 são causados por mutações no gene FGFR2. PFEIFFER, SINDROME DE GEN: FGFR1 y FGFR2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8p11.2 (FGFR1), 10q26 (FGFR2) HERENCIA: autosómica dominante El Síndrome de Pfeiffer es un trastorno genético caracterizado por la fusión prematura de algunos huesos del cráneo (craneosinostosis). Esta fusión prematura impide el normal crecimiento del cráneo afectando por tanto a la forma de la cabeza y la cara. Como características generales los individuos afectos presentan hipertelorismo ocular, proptosis, hipoplasia mediofacial y prognatismo mandibular. Los huesos de las manos y los pies también se ven afectados en este síndrome. El síndrome de Pfeiffer se divide en tres subtipos. El Tipo 1, también conocido como síndrome de Pfeiffer clásico es la forma menos severa, la mayoría de las personas con síndrome de Pfeiffer tipo 1 tienen una inteligencia y una esperanza de vida normales. Los tipos 2 y 3 son las formas más graves del Síndrome de Pfeiffer, en estos casos sí es común el retraso mental y/o del desarrollo. Este síndrome es el resultado de mutaciones en los genes FGFR1 y FGFR2 (codifican los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1 y 2, respectivamente). El síndrome de Pfeiffer Tipo 1 está causado por mutaciones en FGFR1 (5%) o FGFR2 (95%). Los tipos 2 y 3 están causados por mutaciones en el gen FGFR2. PFEIFFER SYNDROME GENE: FGFR1 y FGFR2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 8p11.2 (FGFR1), 10q26 (FGFR2) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Pfeiffer syndrome is a genetic disorder characterized by the premature fusion of certain skull bones (craniosynostosis). This early fusion prevents the skull from growing normally and affects the shape of the head and face. Facial features include ocular hypertelorism, proptosis, midface hypoplasia, small beaked nose, and prognathism. Pfeiffer syndrome also affects bones in the hands and feet. Pfeiffer syndrome is divided into three subtypes. Type 1, also known as classic Pfeiffer syndrome, is the less severe form. Most individuals with type 1 Pfeiffer syndrome have normal intelligence and a normal life span. Types 2 and 3 are more severe forms of Pfeiffer syndrome that often involve developmental delay/mental retardation. Pfeiffer syndrome results from mutations in the FGFR1 or FGFR2 genes which encode the fibroblast growth receptors 1 and 2, respectively. Type 1 Pfeiffer syndrome is caused by mutations in either the FGFR1 (5%) or FGFR2 (95%) gene. Types 2 and 3 are caused by mutations in the FGFR2 gene. PICNODISOSTOSE GENE: CTSK LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21.2 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva As características da picnodisostose são deformidade do crânio (inclusive suturas largas), maxila e falanges (acroosteólise), osteoesclerose e fragilidade óssea. A picnodisostose tem sido frequentemente diagnosticada como osteopetrose, visto que ambas os distúrbios compartilhar características clínicas, como hepatoesplenomegalia e anemia. A proteína codificada pelo gene CTSK, a catepsina K, é uma importante protease na reabsorção óssea, um processo mediado por osteoclastos e caracterizado pela solubilização de mineral inorgânico e subsequente degradação proteolítica da matriz orgânica (primariamente colágeno tipo I). Diferentes mutações missense, nonsense e splicing, bem como pequenas inserções e deleções no gene CTSK têm sido relatadas como mutações causadoras da doença. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene CTSK. PICNODISOSTOSIS GEN: CTSK LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q21.2 HERENCIA: autosómica recesiva Los rasgos clínicos de la picnodisostosis son deformidad del cráneo (incluyendo suturas anchas), maxilar y falanges (acroosteolisis), osteoesclerosis y fragilidad ósea. La picnodisostosis a menudo ha sido diagnosticada como osteopetrosis, dado que comparten otros rasgos adicionales como hepatoesplenomegalia y anemia. La proteína codificada por el gen CTSK, la catepsina K, es una proteasa clave en la reabsorción ósea, un proceso mediado por los osteoclastos y caracterizado por la solubilización de la materia inorgánica del hueso y la subsecuente degradación proteolítica de la materia orgánica del mismo (mayoritariamente colageno tipo I). Diferentes mutaciones missense, nonsense y de splicing, así como pequeñas deleciones e inserciones del gen CTSK han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen CTSK. PYKNODYSOSTOSIS GENE: CTSK CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The features of pycnodysostosis are deformity of the skull (including wide sutures), maxilla and phalanges (acroosteolysis), osteosclerosis, and fragility of bone. Pycnodysostosis has been often disagnosed as osteopetrosis, since both disorders share clinical features such as hepatosplenomegaly and anemia. The protein encoded by CTSK gene, cathepsin K, is a major protease in bone resorption, a process mediated by osteoclasts and characterized by the solubilization of inorganic mineral and subsequent proteolytic degradation of organic matrix (primarily type I collagen). Different missense, nonsense and splicing mutations, as well as small insertions and deletions in CTSK gene have been reported to be disease-causing mutations. Our laboratory offers the complete sequence analysis of the CTSK gene. DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO QUINASE GENE: PKLR LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q21-q22 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O gene PKLR codifica a piruvato quinase, uma enzima glicolítica que catalisa a transfosforilação do fosfoenolpiruvato (PEP) para ADP, produzindo piruvato e ATP. É a última etapa da via glicolítica e é essencialmente irreversível. O gene PKLR codifica tanto para as enzimas das células hepáticas como para as hemácias. Mutações neste gene podem ter como alvo regiões distintas da proteína, inclusive interfaces de domínio e sítios catalíticos e alostéricos, que têm efeitos variáveis na termoestabilidade da enzima, na eficiência e nas propriedades reguladoras. As principais características clínicas da deficiência de piruvato quinase são esplenomegalia, anemia hemolítica não esferocítica hereditária e icterícia. A ligação íntima dos genes PKLR (deficiência de Piruvato quinase) e GBA (doença de Gaucher) foi demonstrada por diferentes autores. Por outro lado, foi relatado que certas mutações associadas com a deficiência de PK no gene PKLR podem ser protetoras contra a malária em humanos, levando à retenção de alelos mutantes de PKLR em regiões endêmicas de malária. Diferentes mutações missense (R132C, T353M, T384M, Q421K, R479H, R510Q, G37E, R486W, S130Y), splicing (1318 G>T, 1269 G>A) e em zonas reguladoras (-83 G>C), bem como pequenas deleções (823delG) no gene PKLR foram relatadas como mutações causadoras da doença. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene PKLR. PIRUVATO QUINASA, DEFICIENCIA GEN: PKLR LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 1q21-q22 HERENCIA: autosómica recesiva El gen PKLR codifica para la proteína piruvato quinasa, un enzima glicolítico que cataliza de forma irreversible el último paso de la glucolisis, la transfosofrilación desde fosfoenolpiruvato (PEP) hasta ADP, dando como resultado piruvato y ATP. El gen PKLR codifica para las isozimas presentes en hepatocitos y eritrocitos. Las mutaciones en dicho gen pueden afectar a diferentes regiones de la proteína, incluyendo interfaces de dominio y sitios catalíticos y alostéricos del enzima, con lo que pueden darse diferentes cambios en la termoestabilidad, eficiencia y propiedades reguladoras del enzima. Los principales rasgos clínicos observados en individuos con deficiencia de piruvato quinasa son esplenomegalia, anemia no esferocítica hereditaria e ictericia. Diferentes estudios y análisis de unión han establecido una relación entre los loci en los que se encuentran los genes PKLR (deficiencia de piruvato quinasa) y GBA (enfermedad de Gaucher). Por otra parte, ha sido descrito que ciertas mutaciones en el gen PKLR asociadas a deficiencia de piruvato quinasa podrían tener carácter protector frente a la malaria, lo que explicaría la retención de alelos PKLR mutantes en la población endémica de zonas afectadas por la malaria. Diferentes mutaciones missense (R132C, T353M, T384M, Q421K, R479H, R510Q, G37E, R486W, S130Y), de splicing (1318 G>T, 1269 G>A), y otras localizadas en zonas de regulación del gen (-83 G>C), así como pequeñas deleciones (823delG) en el gen PKLR, han sido descritas como mutaciones causantes de la enfermedad. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen PKLR. PYRUVATE KINASE DEFICIENCY GENE: PKLR CHROMOSOMAL LOCATION: 1q21-q22 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The PKLR gene encodes pyruvate kinase, a glycolytic enzyme that catalyzes the transphosphorylation from phosphoenolpyruvate (PEP) to ADP, yielding pyruvate and ATP. It is the last step of the glycolytic pathway and is essentially irreversible. The PKLR gene codes for both the liver and red blood cell isozymes. Mutations in this gene can target distinct regions of the protein, including domain interfaces and catalytic and allosteric sites, which have variable effects on enzyme thermostability, efficiency, and regulatory properties. The pincipal clinical features of pyruvate kinase deficiency are splenomegaly, hereditary nonspherocytic hemolytic anemia and jaundice. Close linkage of the PKLR (Pyruvate Kinase deficiency) and GBA (Gaucher Disease) genes has been demonstrated by different authors. On the other hand, it has been reported that certain PK deficiency-associated mutations in PKLR gene may be protective against malaria in humans, leading to retention of mutant PKLR alleles in malaria-endemic regions. Different missense (R132C, T353M, T384M, Q421K, R479H, R510Q, G37E, R486W, S130Y), splicing (1318 G>T, 1269 G>A) and in regulatory zones (-83 G>C) mutations, as well as small deletions (823delG) in PKLR gene have been reported to be disease-causing mutations. Our laboratory offers the complete sequence analysis of PKLR gene. DOENÇA DO RIM POLICÍSTICO GENE: PKD1-PKD2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16p13.3 (PKD2 é no cromossomo 4q) INCIDÊNCIA: 1 em 1.000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A doença autossômica dominante do rim policístico (ADPKD) é geralmente um distúrbio de princípio tardio caracterizado por desenvolvimento progressivo de cistos e rins policísticos aumentados de volume bilateralmente. As manifestações renais da ADPKD incluem anormalidades na função renal, hipertensão, dor renal e insuficiência renal. Aproximadamente 50% dos pacientes com ADPKD têm estágio terminal de doença renal (ESRD) até os 60 anos de idade. As mutações no PKD1 são responsáveis por aproximadamente 85% dos casos de ADPKD. Casos familiais da ADPKD com mutações no gene PKD1 tendem a ter uma mutação singular neste gene. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento e de ligação para os genes PKD1 e PKD2. Contanto que existam pelo menos dois diagnósticos clínicos confirmados de ADPKD numa família, e que estes membros da família estejam disponíveis para a prova, este método pode ser usado para fazer predições sobre o quadro da doença. (Observação: existe um segundo loco (PKD2) que representa a maior parte do restante dos casos de ADPKD. Nosso laboratório não oferece a análise de ligação para o gene PKD2). GENE: PKHD1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 6p12.2 INCIDÊNCIA: 1 em 20.000 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A maioria dos indivíduos com doença autossômica recessiva do rim policístico (ARPKD) apresenta rins ecogênicos aumentados de volume no período neonatal. Na apresentação inicial, aproximadamente 45% dos lactentes apresenta anormalidades hepáticas, inclusive hepatomegalia, dutos biliares intra-hepáticos dilatados e ecogenicidade aumentada. Hipoplasia pulmonar resultante de oligohidrâmnios ocorre em vários lactentes afetados. Aproximadamente 30% dos neonatos afetados morrem, primariamente de insuficiência respiratória. Mais de 50% das crianças afetadas progridem para estágio terminal de doença renal (ESRD), geralmente na primeira década de vida. Com suporte respiratório neonatal e terapias de reposição renal, a sobrevivência de dez anos, daqueles que vivem além do primeiro ano de vida, tem melhorado para 82%. A sobrevivência de quinze anos estima-se em 67%-79%. Uma minoria de indivíduos se apresenta como crianças mais velhas, normalmente com hepatoesplenomegalia como a característica apresentada. A análise de sequenciamento do PKHD1, o único gene conhecido por estar associado com a ARPKD, está clinicamente disponível. Poliquistosis renal GEN: PKD1-PKD2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16p13.3 (PKD2 is on chromosome 4q) INCIDENCIA: 1:1,000 HERENCIA: autosómica dominante La poliquistosis renal autosómica dominante se caracteriza por un desarrollo progresivo de quistes en el riñón. Las manifestaciones renales incluyen disfunción renal, hipertensión, dolor renal e insuficiencia renal. La edad de aparación de la enfermedad es tardío y aproximadamente el 85% de los casos muestran mutaciones en los genes PKD1 y PKD2. GEN: PKHD1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 6p12.2 INCIDENCIA: 1:20.000 HERENCIA: autosómica recesiva La poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR) es una de las nefropatías hereditarias infantiles más importantes, con una incidencia de 1 de cada 20.000 individuos. Normalmente se manifiesta en la infancia, suele ser de evolución fatal durante la lactancia o primera infancia, pero hay un amplio espectro de manifestaciones que pueden abarcar hasta la edad adulta. Además de la presencia de quistes renales, esta enfermedad se asocia con fibrosis hepática, disgénesis biliar y fibrosis portal. Nuestro laboratorio ofrece un primer screening de los exones donde se localizan la mayoría de las mutaciones descritas hasta el momento así como un estudio de secuenciación más completo en el que se estudian el resto de exones. POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE GENE: PKD1-PKD2 CHROMOSOMAL LOCATION: 16p13.3 (PKD2 is on chromosome 4q) INCIDENCE: 1 in 1,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is generally a late-onset disorder characterized by progressive cyst development and bilaterally enlarged polycystic kidneys. The renal manifestations of ADPKD include renal function abnormalities, hypertension, renal pain, and renal insufficiency. Approximately 50% of patients with ADPKD have end-stage renal disease (ESRD) by age 60 years. Mutations in PKD1 account for approximately 85% of cases of ADPKD. Familial cases of ADPKD with mutations in the PKD1 gene tend to each have a unique mutation in this gene. Our laboratory offers sequencing and linkage analysis for the PKD1and PKD2 genes. As long as there are at least two confirmed clinical diagnoses of ADPKD in a family, and those family members are available for testing, this method can be used to make predictions about disease status. (Note: There is a second locus (PKD2) which represents most of the remainder of ADPKD cases. Our laboratory does not offer linkage analysis for PKD2). GENE: PKHD1 CHROMOSOMAL LOCATION: 6p12.2 INCIDENCE: 1 in 20.000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive The majority of individuals with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) present in the neonatal period with enlarged echogenic kidneys. At initial presentation, approximately 45% of infants have liver abnormalities, including hepatomegaly, dilated intrahepatic biliary ducts, and increased echogenicity. Pulmonary hypoplasia resulting from oligohydramnios occurs in a number of affected infants. Approximately 30% of affected neonates die, primarily of respiratory insufficiency. More than 50% of affected children progress to end-stage renal disease (ESRD), usually in the first decade of life. With neonatal respiratory support and renal replacement therapies, the ten-year survival of those who live beyond the first year of life has improved to 82%. Fifteen-year survival is estimated to be 67%-79%. A minority of individuals present as older children, usually with hepatosplenomegaly as the presenting feature.Sequence analysis of PKHD1, the only gene known to be associated with ARPKD, is clinically available. DOENÇA DE POMPE GENE: GAA LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q25.2-q25.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A doença de armazenamento de glicogênio tipo II (GSD II), ou doença de Pompe, é classificada pela idade de princípio, envolvimento de órgãos, gravidade e taxa de progressão. Os dois subtipos gerais de GSD II são: doença de Pompe de princípio em idade infantil e doença de início Pompe de princípio tardio (infância, juvenil e adulto). A GSD II é hereditária de uma maneira autossômica recessiva. O GAA é o único gene conhecido por estar associado com a GSD II. Mutações no GAA resultam em instabilidade do mRNA e/ou alfa glicosidase ácida gravemente truncada. Um individual poderia ser testado primeiro para uma das três mutações comuns (Asp645Glu, Arg854X, e IVS1 -13T>G) antes de proceder para a análise de sequenciamento completo. POMPE, Síndrome de GEN: GAA LOCALIZACION CROMOSOMICA: 17q25.2-q25.3 HERENCIA: autosómica recesiva La Glucogenosis tipo II (GSDII) o síndrome de Pompe es una enfermedad producida por el acúmulo de glucógeno, siendo los tejidos más afectados el músculo cardiaco y el esquelético. Se clasifica en función de la edad de aparición, los órganos afectados, la severidad y la velocidad de progresión de la enfermedad. Existen dos subtipos generales: el síndrome de Pompe de inicio infantil clásico y el síndrome de Pompe de inicio tardío (formas infantil, juvenil y adulta). Se hereda de una manera autosómica recesiva. El único gen implicado es el GAA que codifica para la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida. Las mutaciones en GAA dan como resultado un ARNm inestable y/o una enzima severamente truncada que da lugar a la ausencia o reducción de la actividad enzimática GAA. Se recomienda un screening de las tres mutaciones más comunes (Asp645Glu, Arg854X, y IVS1-13t> G) antes de proceder al análisis de la secuencia completa del gen. POMPE DISEASE GENE: GAA CHROMOSOMAL LOCATION: 17q25.2-q25.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Glycogen storage disease type II (GSD II), or Pompe disease, is classified by age of onset, organ involvement, severity, and rate of progression.The two general subtypes of GSD II are: Infantile-onset Pompe disease and Late-onset Pompe disease (childhood, juvenile and adult-onset). GSD II is inherited in an autosomal recessive manner. GAA is the only gene known to be associated with GSD II. GAA mutations result in mRNA instability and/or severely truncated acid alpha-glucosidase. An individual could be tested first for one of the three common mutations (Asp645Glu, Arg854X, and IVS1 -13T>G) before proceeding to full sequence analysis. SÍNDROME DE PRADER-WILLI GENE: SNRPN LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q11 INCIDÊNCIA: 1 em 25.000 nascimentos MODO DE HERANÇA: Deleção, dissomia uniparental, defeitos de impressão, alguns rearranjos autossômicos dominantes A síndrome de Prader-Willi é caracterizada por grave hipotonia e dificuldades alimentares na primeira infância, seguidas de comer excessivo e desenvolvimento gradual de obesidade mórbida (a menos que controlada externamente) na infância e maior infância. Todos os pacientes têm algum grau de comprometimento cognitivo. Hipogonadismo, estatura baixa e comportamentos característicos são também comuns. A síndrome de Prader-Willi (PWS) é causada por uma deleção ou rompimento da região do gene SNRPN paterno. Nosso ensaio sensível à metilação detecta tanto as deleções do cromossomo paterno 15 quanto a dissomia uniparental do cromossomo materno 15. Aproximadamente 98% dos casos de PWS são detectáveis usando este ensaio. Esta análise direta do DNA para a PWS é atualmente recomendada para a confirmação de um diagnóstico num paciente com ou sem um histórico familiar da condição. Mais estudos, inclusive estudos de dissomia uniparental (que exigem amostras de sangue parental), estão disponíveis e recomendados após um resultado de teste positivo. Prader – Willi, síndrome GEN: SNRPN LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q11 INCIDENCIA: 1:25,000 HERENCIA: autosómica dominante El Prader-Willi se caracteriza por hipotonía severa, dificultades a la hora de comer en la infancia seguida de un exceso de apetito y desarrollo gradual de una obesidad mórbida, hipogonadismo y corta estatura. Disponemos de un ensayo de metilación que detecta el cromosoma 15 paterno, la disomia uniparental del cromosoma 15 materno. Aproximadamente el 98% de los casos con síndrome de Prader-Willi se detectan mediante este análisis. Este análisis directo del DNA para los enfermos con este síndrome se recomienda para confirmar el diagnóstico de pacientes con o sin antecedentes familiares. El cariotipo de unos padres de un hijo afectado y los estudios de metilación de un feto son válidos para un diagnóstico prenatal. Otros estudios, incluyendo análisis por deleciones FISH y estudios disómicos uniparentales (requieren muestras de sangre de los padres), se recomiendan después de un positivo. PRADER-WILLI SYNDROME GENE: SNRPN CHROMOSOMAL LOCATION: 15q11 INCIDENCE: 1 in 25,000 births MODE OF INHERITANCE: deletion; uniparental disomy; imprinting defects; some autosomal dominant rearrangements Prader-Willi syndrome is characterized by severe hypotonia and feeding difficulties in early infancy, followed by excessive eating and gradual development of morbid obesity (unless externally controlled) in later infancy and childhood. All patients have some degree of cognitive impairment. Hypogonadism, short stature, and characteristic behaviors are also common. Prader-Willi syndrome (PWS) is caused by a deletion or disruption of the paternal SNRPN gene region. Our methylation-sensitive assay detects both deletions of the paternal chromosome 15 and uniparental disomy of the maternal chromosome 15. Approximately 98% of PWS cases are detectable using this assay. This direct DNA analysis for PWS is now recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family history of the condition. Further studies, including uniparental disomy studies (which require parental blood samples), are available and recommended following a positive test result. PSEUDOACONDROPLASIA GENE: COMP LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 19p 13.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A pseudoacondroplasia é caracterizada por comprimento normal ao nascimento e fácies normais. Frequentemente, a característica apresentada é uma marcha bamboleante, reconhecida ao início da marcha. Tipicamente, até a idade de dois anos, a taxa de crescimento decai abaixo da curva de crescimento padrão, levando a uma forma moderadamente grave de estatura baixa desproporcional com membros curtos. A doença articular degenerativa é progressiva e cerca da metade dos indivíduos com pseudoacondroplasia eventualmente exige artoplastia de substituição de quadril. A pseudoacondroplasia é hereditária de uma maneira autossômica dominante. O COMP, o gene que codifica a proteína matricial oligomérica da cartilagem, é o único gene conhecido por estar associado com a pseudoacondroplasia (Briggs e col. 1995; Hecht e col. 1995; revisado por Briggs & Chapman 2002). Todas as mutações caracterizadas até hoje têm sido mutações estruturais encontradas nos exons 8-14 e nos exons 1519. Cerca de 30% dos indivíduos com pseudoacondroplasia têm a mesma mutação recorrente, a deleção de um único códon GAC (ácido aspártico) dentro de uma série de cinco códons GAC consecutivos no exon 13. PSEUDOACONDROPLASIA GEN: COMP LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 19p 13.1 HERENCIA: Autosómica dominante La pseudoacondroplasia se caracteriza por una estatura y características faciales normales en el nacimiento, cayendo, a la edad de 2 años, el índice de crecimiento por debajo de la curva de crecimiento estándar. Este hecho conduce a un crecimiento desproporcionado de los miembros cortos. Un rasgo típico de estos individuos es la llamada marcha de pato, que aparece cuando comienzan a caminar. Se trata de una enfermedad degenerativa y aproximadamente la mitad de los individuos con pseudoacondroplasia requerirán cirugía de reemplazo de la cadera. Presenta una herencia autosomica dominante y esta producida por mutaciones en el gen COMP (codifica la matriz proteica del cartílago) (Briggs et al 1995; Hecht et al 1995; reviewed bey Briggs & Chapman 2002). Todas las mutaciones caracterizadas hasta el momento han sido mutaciones estructurales en los exones 8-14 y en los exones 15-19. Aproximadamente el 30 % de los individuos con pseudoacondroplasia tienen la misma mutación recurrente, la deleccion de un triplete GAC (ácido aspartico) dentro de una secuencia de cinco codones GAC en el exón 13. PSEUDOACHONDROPLASIA GENE: COMP CHROMOSOMAL LOCATION: 19p 13.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Pseudoachondroplasia is characterized by normal length at birth and normal facies. Often the presenting feature is a waddling gait, recognized at the onset of walking. Typically, by about age two years, the growth rate falls below the standard growth curve, leading to a moderately severe form of disproportionate short-limb short stature. Degenerative joint disease is progressive and about half of individuals with pseudoachondroplasia eventually require hip replacement surgery. Pseudoachondroplasia is inherited in an autosomal dominant manner. COMP, the gene encoding the cartilage oligomeric matrix protein, is the only gene known to be associated with pseudoachondroplasia (Briggs et al 1995; Hecht et al 1995; reviewed bey Briggs & Chapman 2002). All mutations characterized to date have been structural mutations found in the exons 8-14 and exons 15-19. About 30% of individuals with pseudoachondroplasia have the same recurrent mutation, deletion of a single GAC (aspartic acid) codon within a run of five consecutive GAC codons in exon 13. PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO O pseudo-hipoaldosteronismo (PHA) se refere a um grupo heterogêneo de distúrbios do metabolismo eletrolítico caracterizado por um estado aparente de não responsividade ou resistência dos túbulos renais à ação da aldosterona. A condição é caracterizada por hipercalemia, acidose metabólica e taxa de filtração glomerular (TFG) normal. Perda ou retenção renal de sal, hipotensão ou hipertensão e níveis normais elevados ou baixos de renina e aldosterona podem ser observados nas várias condições que resultam nesta síndrome. O pseudo-hipoaldosteronismo autossômico recessivo tipo I pode ser causado por mutações na subunidade alfa (SCNN1A), na subunidade beta (SCNN1B) ou na subunidade gama (SCNN1G) do canal de sódio epitelial (EnaC), enquanto que a forma renal do pseudohipoaldosteronismo autossômico dominante tipo I é causada por mutações no gene do receptor mineralocorticóide (NR3C2). PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO AUTOSSÔMICO RECESSIVO TIPO I GENES: SCNN1A, SCNN1B e SCNN1G LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p13 (SCNN1A), 16p12.2 (SCNN1B), 16p12 (SCNN1G) MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Na forma autossômica recessiva da PHA I, os sintomas são tipicamente graves e persistem na maioridade. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo dos genes SCNN1A, SCNN1B e SCNN1G. PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO AUTOSSÔMICO DOMINANTE TIPO I GENE: NR3C2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4q31.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Na forma autossômica dominante ou esporádica da PHA1, os sintomas podem ser graves ao nascimento, mas são frequentemente mais leves e somem com a idade. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene NR3C2. PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO El pseudohipoaldosteronismo comprende un conjunto de desórdenes del metabolismo de electrolitos clínica y genéticamente heterogéneos caracterizados por un aparente estado de no respuesta renal tubular o de resistencia a la acción de la aldosterona. Los rasgos clinicos típicos son hipercalemia, acidosis metabólica y filtración glomerular normal. Otros rasgos ambiguos frecuentemente observados en las diferentes formas patológicas son pérdida o retención renal de sal, hipo- ó hipertensión, y niveles elevados, normales o bajos de renina y aldosterona. La forma autosómica recesiva del pseudohipoaldosteronismo tipo I está causada por mutaciones en los genes que codifican para la subunidad alfa (SCNN1A), la subunidad beta (SCNN1B) ó la subunidad gamma (SCNN1G) del cana de sodio epitelial (EnaC), mientras que la forma autosómica dominante de PHA1 es causada por mutaciones en el gen receptor de mineralcorticoides NR3C2. PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I AUTOSÓMICO RECESIVO GENES: SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12p13 (SCNN1A), 16p12.2 (SCNN1B), 16p12 (SCNN1G) HERENCIA: autosómica recesiva En la forma autosómica recesiva de PHA1, los síntomas son típicamente severos y persisten en la edad adulta. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa de los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G. PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I AUTOSÓMICO DOMINANTE GENES: NR3C2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 4q31.1 HERENCIA: autosómica dominante En las formas autosómica dominante o esporádicas de PHA1, los síntomas pueden ser severos al nacer, pero en general son mas leves que en la forma recesiva y suelen remitir con la edad. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen NR3C2. PSEUDOHYPOALDOSTERONISM Pseudohypoaldosteronism (PHA) refers to a heterogeneous group of disorders of electrolyte metabolism characterized by an apparent state of renal tubular unresponsiveness or resistance to the action of aldosterone. The condition is characterized by hyperkalemia, metabolic acidosis, and normal glomerular filtration rate (GFR). Renal salt wasting or retention; hypotension or hypertension; and elevated, normal, or low levels of renin and aldosterone may be observed in the various conditions that result in this syndrome. Autosomal recessive pseudohypoaldosteronism type I can be caused by mutations in the alpha subunit (SCNN1A), the beta subunit (SCNN1B), or the gamma subunit (SCNN1G) of the epithelial sodium channel (EnaC), while the autosomal dominant renal form of type I pseudohypoaldosteronism is caused by mutations in the mineralocorticoid receptor gene (NR3C2). PSEUDOHYPOALDOSTERONISM TYPE I AUTOSOMAL RECESSIVE GENES: SCNN1A, SCNN1B and SCNN1G CHROMOSOMAL LOCATION: 12p13 (SCNN1A), 16p12.2 (SCNN1B), 16p12 (SCNN1G) MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive In the autosomal recessive form of PHA I, symptoms are typically severe and persist into adulthood. Our laboratory offers the complete analysis sequence of SCNN1A, SCNN1B and SCNN1G genes. PSEUDOHYPOALDOSTERONISM TYPE I AUTOSOMAL DOMINANT GENE: NR3C2 CHROMOSOMAL LOCATION: 4q31.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant In the autosomal dominant or sporadic form of PHA1, symptoms may be severe at birth but are often milder and remit with age. Our laboratory offers the complete analysis sequence of the NR3C2gene. PSEUDOXANTOMA ELÁSTICO GENE: ABCC6 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16p13.1 INCIDÊNCIA: 1:25.000 a 1:100.000 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva O pseudoxantoma elástico (PXE) afeta a pele, olhos, sistema cardiovascular e sistema gastrointestinal. Os indivíduos mais comumente apresentam pápulas na pele e/ou estrias angióides na retina encontradas ao exame rotineiro do olho ou associadas com hemorragia retiniana. Raramente, os indivíduos podem apresentar sinais e sintomas vasculares: hemorragia gastrointestinal ou claudicação intermitente. A causa mais frequente de morbidez e incapacidade na PXE é visão reduzida de hemorragia macular e cicatrização disciforme. A maioria dos indivíduos afetados tem uma expectativa de vida normal. A análise de sequenciamento detecta mutações em aproximadamente 80% dos indivíduos afetados. Pseudoxantoma elástico GEN: ABCC6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16p13.1 INCIDENCIA: 1:25,000 a 1:100,000 HERENCIA: autosómica recesiva El Pseudoxantoma elástico afecta a la piel, ojos, sistema cardiovascular y gastrointestinal. La mayor causa de morbilidad y invalidez es debida a la reducida visión producida por una hemorragia macular y un disciforme cicatrizado. La detección de mutaciones en el gen ABCC6 se da en el 80% de los casos de PXE. PSEUDOXANTHOMA ELASTICUM GENE: ABCC6 CHROMOSOMAL LOCATION: 16p13.1 INCIDENCE: 1:25,000 to 1:100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Pseudoxanthoma elasticum (PXE) affects the skin, eye, cardiovascular system, and gastrointestinal system. Individuals most commonly present with papules in the skin and/or with angioid streaks of the retina found on routine eye examination or associated with retinal hemorrhage. Rarely, individuals may present with vascular signs and symptoms: gastrointestinal bleeding or intermittent claudication. The most frequent cause of morbidity and disability in PXE is reduced vision from macular hemorrhage and disciform scarring. Most affected individuals live a normal life span. Sequence analysis detects mutations in about 80% of affected individuals. SÍNDROME DE PTERÍGIO MÚLTIPLO (MPS) GENE: CHRNG LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q33-q34 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva (sugerido) As síndromes de pterígio múltiplo (MPS) incluem um grupo de distúrbios de anomalias congênitas múltiplas caracterizadas por formação de teias (pterígios) no pescoço, cotovelos e/ou joelhos e contraturas articulares (artrogripose). As MPS são fenotípica e geneticamente heterogêneas, mas são tradicionalmente divididas nos tipos: letal no pré-natal e não letal (Escobar). As contraturas congênitas características da síndrome de Escobar podem ser causadas por movimentos fetais reduzidos em momentos sensíveis do desenvolvimento. As possíveis causas da mobilidade fetal diminuída incluem miastenia grave. Mutações que causam síndrome miastênica congênita foram a identificadas nas subunidades do AChR. O gene CHRNG codifica a subunidade gama do AChR e é expressa antes da 33 semana de gestação em humanos, mas é substituída pela subunidade épsilon no período fetal tardio e perinatal, formando assim o AChR adulto. Houve relatos de que as mutações recessivas nonsense e missense na subunidade gama do receptor embrionário de acetilcolina (CHRNG) podem causar MPS letal e MPS não letal, demonstrando assim que os pterígios resultaram da acinesia fetal. PTERIGIUM MÚLTIPLE GEN: CHRNG LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 2q33-q34 HERENCIA: autosómica recesiva (sugerido) El síndrome de pterigium múltiple comprende un conjunto de anomalías congénitas tales como pterigia del cuello, codos y/o rodillas y contracturas en las articulaciones (artrogriposis) Los síndromes englobados en el pterigium múltiple son fenotípica y genéticamente heterogéneos pero tradicionalmente son divididos en los tipos prenatalmente letal y no letal (“tipo Escobar”). Las contracturas características del síndrome de Escobar pueden venir causadas por una movilidad reducida del feto durante la gestación. Una posible causa a su vez de esta movilidad anormalmente reducida puede ser la miastenia grave. En este sentido, han sido identificadas mutaciones causantes de miastenia grave en genes que codifican para diferentes subunidades del receptor de acetilcolina (AchR). El gen CHRNG codifica para la subunidad gamma (fetal) del receptor AchR, expresándose antes de la semana 33 de gestación, y siendo posteriormente desplazada por la subunidad epsilon,que dará lugar al receptor AchR adulto. Mutaciones recesivas nonsense y missense en la subunidad gamma (fetal) del receptor de acetilcolina (CHRNG) pueden causar tanto las formas letal como la no letal del síndrome de pterigium múltiple. MULTIPLE PTERYGIUM SYNDROME (MPS) GENE: CHRNG CHROMOSOMAL LOCATION: 2q33-q34 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive (suggested) Multiple pterygium syndromes (MPS) comprise a group of multiple congenital anomaly disorders characterized by webbing (pterygia) of the neck, elbows, and/or knees and joint contractures (arthrogryposis). MPS are phenotypically and genetically heterogeneous but are traditionally divided into prenatally lethal and nonlethal (Escobar) types. The congenital contractures characteristic of Escobar syndrome may be caused by reduced fetal movements at sensitive times of development. Possible causes of decreased fetal mobility include myasthenia gravis. Mutations causing congenital myasthenic syndrome have been identified in subunits of the AChR. The CHRNG gene encodes the gamma subunit of the AChR and is expressed before the 33rd week of gestation in humans but is replaced by the epsilon subunit in the late fetal and perinatal period, thereby forming the adult AChR. It has been reported that recessive nonsense and missense mutations in the embryonal acetylcholine receptor gamma subunit (CHRNG) can cause both lethal and nonlethal MPS, thus demonstrating that pterygia resulted from fetal akinesia. PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÊNICA GENE: ADAMTS13 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A púrpura trombótica trombocitopênica (TTP) é uma microangiopatia trombótica caracterizada pela deposição sistêmica de trombos plaquetários com abundância de fator de von Willebrand (vWF) nas arteríolas e vasos capilares. As alterações patológicas da TTP são extensivamente distribuídas, provavelmente refletindo a natureza sistêmica do defeito subjacente. Clinicamente, a TTP se manifesta primariamente com sintomas do sistema nervoso central, mas já foi relatada insuficiência renal. Aproximadamente 80% dos casos de TTP são ativados pela atividade deficiente da ADAMTS13, uma metaloprotease plasmática que parte os multímeros do fator de von Willebrand (VWF) logo depois de sua secreção por células endoteliais. A deficiência de ADAMTS13 pode ser constitutiva, como resultado de mutações homozigotas ou heterozigotas compostas no gene ADAMTS13, ou adquirida, como resultado da presença de um anticorpo inibitório. PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA GEN: ADAMTS13 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 9q34 HERENCIA: autosómica recesiva La púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) es una microangiopatía trombótica caracterizada por la deposición sistémica de trombos de plaquetas con abundancia de factor von Willebrand en arteriolas y capilares. Los cambios patológicos de la TTP están distribuidos extensamente, lo que probablemente refleje la naturaleza sistémica del defecto subyacente. Clínicamente, la TTP se manifiesta principalmente con síntomas en el sistema nerviosos central, pero también se ha informado de insuficiencia renal. Aproximadamente el 80% de la TTP se debe a una deficiencia a la actividad de la ADAMTS13, una metaloproteasa plasmática que corta los multímeros del factor von Willebrand pronto tras su secreción por las células endoteliales. La deficiencia de ADAMTS13 puede ser constitutiva, como resultado de mutaciones en homocigosis o heterocigotas compuestas en el gen ADAMTS13, o adquirida, como resultado de la presencia de anticuerpos inhibidores. THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA GENE: ADAMTS13 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 9q34 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a thrombotic microangiopathy characterized by the systemic deposition of platelet thrombi with abundance of von Willebrand factor (vWF) in the arterioles and capillaries. The pathologic changes of TTP are extensively distributed, probably reflecting the systemic nature of the underlying defect. Clinically, TTP manifests mainly with central nervous system symptoms, but renal insufficiency has been reported. Approximately 80% of TTP is triggered by deficient activity of ADAMTS13, a plasma metalloprotease that cleaves von Willebrand factor (VWF) multimers soon after their secretion by endothelial cells. ADAMTS13 deficiency can be constitutive, as a result of homozygous or compound heterozygous mutations in the gene ADAMTS13, or acquired, as a result of the presence of an inhibitory antibody. SÍNDROME DE INTERVALO QT PROLONGADO GENE: KCNQ1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.5 INCIDÊNCIA: A prevalência varia de acordo com a população estudada. MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A prolongação do intervalo QTc está associada com taquiarritmias, inclusive taquicardia ventricular, episódios de taquicardia ventricular de torsade de pointes e fibrilação ventricular, que pode culminar em síncope ou morte súbita. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento completo do gene KCNQ1. QT largo, síndrome GEN: KCNQ1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMOCA: 11p15.5 INCIDENCIA: Depende de la población estudiada. HERENCIA: Autosómica dominante La prolongación del intervalo QTc se asocia a arritmias, con taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. Lo que puede terminar en síncope o muerte súbita. Podemos completar la secuenciación del gen KCNQ1. LONG QT SYNDROME GENE: KCNQ1 CHROMOSOMAL LOCATION: 11p15.5 INCIDENCE: Prevalence varies depending on the population studied MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Prolongation of the QTc interval is associated with tachyarrhythmias, including ventricular tachycardia, episodes of torsade de pointes ventricular tachycardia, and ventricular fibrillation, which may culminate in syncope or sudden death. We are testing the completed sequence of KCNQ1 gene. QUERUBISMO GENE: SH3BP2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p16.3 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante O querubismo é caracterizado por aumento de volume simétrico, bilateral e indolor da mandíbula e/ou do maxilar resultante da substituição óssea com cistos multiloculares compostos de células estromais fibróticas e células semelhantes a osteoclastos. O fenótipo varia de nenhuma manifestação clínica até grave crescimento excessivo da mandíbula e do maxilar com problemas respiratórios, da visão, da fala e da deglutição. O SH3BP2, que codifica a proteína de ligação 2 do domínio SH3, é o único gene atualmente conhecido por estar associado com o querubismo. A análise de sequenciamento do exon 9 detecta todas as mutações missense identificadas até o momento. A proporção de casos causados por de novo mutações é desconhecida por causa da expressividade variável e da penetrância reduzida. QUERUBINISMO GEN: SH3BP2 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 4p16.3 HERENCIA: autosómica dominante El querubinismo se caracteriza por agrandamiento no doloroso simétrico bilateral de la mandíbula y/o maxila, que resulta del reemplazamiento del hueso por quistes multioculares compuestos por células estromales fibróticas y células tipo osteoclasto. El fenotipo varía desde la ausencia de manifestaciones clínicas hasta el crecimiento mandibular y maxilar severo con problemas respiratorios, visuales, del habla y para tragar. SH3BP2, que codifica para la proteína 2 de unión al dominio SH3, es el único gen conocido actualmente asociado al querubinismo. El análisis de la secuencia del exón 9 detecta todas las mutaciones missense identificadas hasta la fecha. La proporción de casos causados por mutaciones de novo no se conoce debido a la expresividad y la penetrancia variables. CHERUBISM GENE:SH3BP2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 4p16.3 MODE OF INHERITANCE: autosomical dominant Cherubism is characterized by painless bilateral, symmetrical enlargement of the mandible and/or maxilla resulting from replacement of bone with multilocular cysts composed of fibrotic stromal cells and osteoclast-like cells. The phenotype ranges from no clinical manifestations to severe mandibular and maxillary overgrowth with respiratory, vision, speech, and swallowing problems. SH3BP2, encoding the SH3 domain-binding protein 2, is the only gene currently known to be associated with cherubism. Sequence analysis of exon 9 detects all missense mutations identified to date. The proportion of cases caused by de novo mutations is unknown because of variable expressivity and reduced penetrance. RETINITE PIGMENTOSA AUTOSSÔMICA DOMINANTE GENE: RHO LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3q21.3-q24 INCIDÊNCIA: 1:4.000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A retinite pigmentosa é um grupo heterogêneo de degeneração retiniana progressiva que compartilha características clínicas comum, que incluem cegueira noturna, campo visual diminuído, pigmento depositado diminuído ou abolido na retina ao eletrorretinograma (ERG) externo. Retinitis pigmentosa dominante GEN: RHO LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3q21.3-q24 INCIDENCIA: 1:4.000 HERENCIA: Autosómica dominante La retinitis pigmentosa es un grupo heterogéneo de degeneraciones retinianas progresivas que comparten características clínicas comunes, que incluyen ceguera nocturna, disminución del campo visual, depósito de pigmento en la retina externa y electroretinograma (ERG) disminuido o abolido. RHETINITIS PIGMENTOSA AUTOSOMAL DOMINANT GENE: RHO CHROMOSOMAL LOCATION: 3q21.3-q24 INCIDENCE: 1:4.000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant The retinitis pigmentosa is a heterogeneous group of progressive retinal degeneration that share common clinical features, which include night blindness, decreased visual field, depositing pigment in the retina external electroretinograma (ERG) decreased or abolished. RETINITE PUNCTATA ALBESCENS GENE: RLBP1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q26 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva ou dominante Esta forma de doença com manchas na retina é caracterizada por discretos pontos brancos uniformes por todo o fundo com a maior densidade na periferia média e nenhum envolvimento macular. Ocorre cegueira noturna. Tanto a herança autossômica dominante como a autossômica recessiva já foi sugerida. Mutações no gene RLBP1 foram demonstradas causar fundus albipunctatus e retinite punctata albescens. Por outro lado, uma forma autossômica dominante de fundus albipunctatus, um distúrbio relacionado, pode ser causada por mutação no gene RDS (PRPH2), enquanto uma a forma autossômica recessiva pode ser causada por mutações no gene RDH5. Em caso de resultado negativo para esta prova do RLBP1, nós recomendamos a prova do DNA para os genes RDS e RDH5. RETINITIS PUNCTATA ALBESCENS GEN: RLBP1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q26 HERENCIA: autosómica recesiva o dominante Esta forma de retina moteada o “en flecos” está caracterizada por la aparición de motas uniformes de color blanco en fundus con gran densidad medioperiférica y sin afectación macular. Puede darse ceguera nocturna. Se ha descrito herencia tanto autosómica recesiva como dominante. Diferentes mutaciones en el gen RLBP1 han sido descritas como mutaciones causantes de fundus albipunctatus así como de retinitis punctata albescens. Por su parte, una forma autosómica dominante de fundus albipunctatus, enfermedad relacionada, puede ser causada por mutaciones en el gen RDS (PRPH2), mientras que la forma autosómica recesiva tiene su origen en mutaciones en el gen RDH5. En caso de resultado negativo para este test RLBP1, se recomienda el análisis de los genes RDS y RDH5. RETINITIS PUNCTATA ALBESCENS GENE: RLBP1 CHROMOSOMAL LOCATION: 15q26 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive or dominant This form of fleck retina disease is characterized by discrete uniform white dots over the entire fundus with greatest density in the midperiphery and no macular involvement. Night blindness occurs. Both autosomal dominant and autosomal recessive inheritance have been suggested. Mutations in the RLBP1 gene has been shown to cause fundus albipunctatus and retinitis punctata albescens. On the other hand, an autosomal dominant form of fundus albipunctatus, a related disorder, can be caused by mutation in the RDS gene (PRPH2), while an autosomal recessive form can be caused by mutations in the RDH5 gene. In case of negative result for this RLBP1 test, we recommend the DNA testing for RDS and RDH5 genes. RETINOSQUISE GENE: RS1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp22.2 INCIDÊNCIA: 1/28.000 no norte da França, 1/17.000 na Finlândia. MODO DE HERANÇA: ligada ao X recessiva A retinosquise juvenil ligada ao X é caracterizada por envolvimento macular bilateral simétrico com princípio na primeira década de vida, em alguns casos logo aos três meses de idade. O exame do fundo mostra áreas de esquise (divisão da camada da fibra neural da retina) na mácula, às vezes dando a impressão de um padrão de roda com raios. A esquise da retina periférica, predominantemente em região ínfero-temporal, ocorre em aproximadamente 50% dos indivíduos. Os indivíduos afetados do sexo masculino tipicamente têm visão 20/60 a 20/120. A acuidade visual frequentemente se deteriora durante a primeira e segunda década de vida, mas então permanece relativamente estável até a quinta ou sexta década. A análise de mutação para estas três mutações está disponível ao nível clínico. A análise de sequenciamento do gene RS1 está disponível ao nível clínico. Está disponível a análise de três mutações mais frequentes (GLU72LYS, GLY74VAL, GLY109ARG) situadas no exón 4, junto à análise da sequência completa do gene RS1. Retinosquisis GEN: RS1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp22.2 INCIDENCIA: 1:28,000 en el norte de Francia y 1:17,000 en Finlandia HERENCIA: Ligada al X recesiva. La retinosquisis juvenil ligada al X está caracterizada por un desdoblamiento de la retina en dos capas. Tiene su aparición en la primera década de vida, aunque en algunos casos es más temprana, como a los tres meses. Exámenes del fondo de ojo muestran una esquisis en la mácula. Está disponible el análisis de tres mutaciones más frecuentes (GLU72LYS, GLY74VAL, GLY109ARG) situadas en el exón 4, junto con el análisis de la secuencia completa del gen RS1. RETINOSCHISIS GENE: RS1 CHROMOSOMAL LOCATION: Xp22.2 INCIDENCE: 1/28,000 in the north of France; 1/17,000 in Finland. MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive X-linked juvenile retinoschisis is characterized by symmetrical bilateral macular involvement with onset in the first decade of life, in some cases as early as three months of age. Fundus examination shows areas of schisis (splitting of the nerve fiber layer of the retina) in the macula, sometimes giving the impression of a spoke wheel pattern. Schisis of the peripheral retina, predominantly inferotemporally, occurs in about 50% of individuals. Affected males typically have vision of 20/60 to 20/120. Visual acuity often deteriorates during the first and second decades of life but then remains relatively stable until the fifth or sixth decade. Mutation analysis for these three mutations is available on a clinical basis. Sequence analysis of the RS1 gene is available on a clinical basis. SÍNDROME DE RETT GENE: MECP2 (Proteína 2 de ligação de metil-CpG) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xp11 INCIDÊNCIA: 1:10.000-15.000 das meninas nascidas MODO DE HERANÇA: ligada ao X dominante A síndrome de Rett é um distúrbio neurológico progressivo em que os indivíduos exibem tônus muscular reduzido, comportamento semelhante ao de autista, microcefalia, movimentos de torcedura ou golpear com as mãos, perda de uso propositado das mãos, capacidade diminuída de expressar sentimentos, evitar o contato com os olhos, um atraso no crescimento do cérebro e da cabeça, anormalidades na marcha e convulsões. Os sintomas ocorrem entre as idades de 6 e 18 meses. Nosso laboratório oferece o sequenciamento do DNA do MECP2 para a identificação de mutações neste gene. O sequenciamento dos exons 2, 3 e 4 detectará aproximadamente 80% dos pacientes com síndrome de Rett. A análise de deleção detectará mais 10-12% dos indivíduos com síndrome de Rett clássica que têm uma grande deleção, não detectável por análise de sequenciamento de rotina. O diagnóstico pré-natal está disponível quando a mutação de MECP2 já tenha sido identificada numa família. RETT, síndrome GEN: MECP2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xp11 INCIDENCIA: 1:10,000-15,000 HERENCIA: Ligada al X dominante El síndrome de Rett es una enfermedad neurológica progresiva en la cual los pacientes presentan una reducción del tono muscular, comportamiento similar al autismo, microcefalia, movimientos retorcidos de las manos, pérdida del correcto uso de las manos, disminución de la habilidad para expresar sentimientos, elusión del contacto visual… Los síntomas aparecen entre los 6 y 18 meses de edad. La detección de mutaciones en el gen MECP2 se da en el 80% de los casos de síndrome de Rett. RETT SYNDROME GENE: MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) CHROMOSOMAL LOCATION: Xp11 INCIDENCE: 1:10,000-15,000 female births MODE OF INHERITANCE: X-linked dominant Rett syndrome is a progressive neurological disorder in which individuals exhibit reduced muscle tone, autistic-like behavior, microcephaly, wringing and flapping hand movements, loss of purposeful use of the hands, diminished ability to express feelings, avoidance of eye contact, a lag in brain and head growth, gait abnormalities, and seizures. Symptoms occur between ages 6 and 18 months. Our laboratory offers DNA sequencing of the MECP2 for the identification of mutations in this gene. Sequencing of exons 2, 3, and 4 will detect approximately 80% of patients with Rett syndrome. Deletion analysis will detect an additional 10-12% of individuals with classic Rett syndrome who have a large deletion, not detectable by routine sequencing analysis. Prenatal diagnosis is available when the MECP2 mutation has been identified in a family. RETARDO MENTAL Existe um grande desafio diagnóstico ao identificar as novas causas de retardo mental. O retardo mental está presente em aproximadamente 1-3% dos indivíduos na população geral, mas ele pode ser explicado apenas em aproximadamente a metade dos casos, apesar de minuciosas investigações clínicas e laboratoriais. Várias linhas de evidência indicam que estão envolvidos fatores genéticos em muitos dos casos idiopáticos, visto que frequentemente demonstram sinais pré-natais e de pós-natais, como características dismórficas, retardo no crescimento e malformações ou possuem um histórico familiar de retardo mental. As regiões subteloméricas são interessantes de uma perspectiva genômica, visto que são ricas em genes e frequentemente envolvidas em rearranjos cromossômicos. A maioria dos telômeros se colora levemente com a definição de banda G e pequenos rearranjos são, portanto, difíceis de detector. O retardo mental é causado por números aberrantes de cópias de regiões subteloméricas em até 8% de todos os casos. Nós usamos a MLPA para as provas de regiões subteloméricas. O kit de MLPA contém uma sonda para cada região subtelomérica do cromossomo 1-22 + as duas regiões X/Y pseudo-autossômicas. Por outro lado, a técnica de arranjos de CGH é uma ferramenta inovadora que permite o estudo de rearranjos genômicos que são responsáveis pelo retardo mental e anormalidades congênitas idiopáticas. Este teste de genética molecular baseado em biochip detecta, na escala genômica, pequenas perdas ou ganhos de material genético, cuja detecção é muito difícil usando outros testes moleculares ou citogenéticos. Hoje em dia existem diferentes tipos de arranjos de CGH, dependendo de sua resolução. Nosso laboratório oferece o arranjo 44K de CGH, com uma cobertura do genoma inteiro de 43 Kb Retraso mental. Estudio de regiones subteloméricas El retraso mental está presente en un 1-3% de los individuos de la poblacion general pero sólo puede ser explicado en la mitad de los casos. Varias líneas de investigación indican que los factores genéticos están implicados en los casos de retraso mental idiopático, cuyos síntomas son las características dismórficas, el retraso en el crecimiento y las malformaciones o tener una historia familiar de retraso mental. Las regiones subteloméricas son interesantes en este tipo de patología. Muchos telómeros pueden sufrir reordenamientos generando un número aberrante de copias subteloméricas asociándose al 8% de los casos. Para hacer este análisis se usa la técnica de MLPA. Por otra parte, la técnica de CGH arrays es una novedosa herramienta que permite estudiar reordenamientos genómicos responsables del retraso mental y anomalías congénitas de causa desconocida. Esta técnica molecular basada en biochips permita analizar, a gran escala, pequeñas pérdidas o ganacias de material genético, que son muy difíciles de detectar con otros métodos moleculares o citogenéticos. En la actualidad se ofrecen diferentes tipos de arrays, en función de su resolución. Nuestro laboratorio pone a disposición el arrayCGH 44K, que ofrece una cobertura del todo el genoma a una resolución de 43 Kb. MENTAL RETARDATION A significant diagnostic challenge exists to identify the new causes of mental retardation. Mental retardation is present in about 1-3% of individuals in the general population, but it can only be explained in about half of the cases, despite thorough clinical and laboratory investigations. Several lines of evidence indicate that genetic factors are involved in many of the idiopathic cases, as they often show prenatal and postnatal signs such as dysmorphic features, growth retardation, and malformations or have a family history of mental retardation. The subtelomeric regions are interesting from a genomic perspective, as they are gene rich and often involved in chromosomal rearrangements. Most telomeres stain lightly with G-banding, and small rearrangements are therefore difficult to detect. Mental retardation is caused by aberrant copy numbers of subtelomeric regions in up to 8 % of al cases. We used MLPA for testing subtelomeric regions. The MLPA kit contains one probe for each subtelomeric region from chromosome 1-22 + the two X/Y pseudoautosomal regions. On the other hand, CGH arrays technique is a novel tool that allows the study of genomic rearrangements that are responsible of mental retardation and idiopathic congenital abnormalities. This biochip-based molecular genetics test based detects, on genomic scale, small losses or gains of genetic matherial, which detection is very difficult by using other molecualr or citogenetic tests. Nowadays there are different types of CGH arrays, depending on its resolution. Our laboratory offers the CGH array 44K, with a coverage over whole genome of 43 Kb SÍNDROME DE ROBINOW RELACIONADA AO ROR2 GENE: ROR2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q22 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva. A síndrome de Robinow relacionada ao ROR2 é uma grave síndrome de malformação esquelética que também afeta outros órgãos e apresenta traços faciais característicos, estatura baixa, defeitos de membros e anormalidades genitais. O distúrbio é reconhecível ao nascimento ou na primeira infância. O ROR2 (receptor órfão 2 semelhante ao receptor de tirosina quinase) é o gene responsável pela síndrome de Robinow autossômica recessiva relacionada ao ROR2. A análise de sequenciamento do gene ROR2 detecta 65-100% dos indivíduos afetados. A síndrome de Robinow relacionada ao ROR2 é causada por mutações missense, nonsense e frameshift ao longo de todo o gene ROR2, afetando ambos os domínios extracelular e intracelular da proteína. Como a frequência de síndrome de Robinow relacionada ao ROR2 é mais alta em populações consanguíneas, como omanianos e turcos, os indivíduos afetados mais conhecidos são homozigotos para a mutação causadora da doença, mas também existem heterozigotos compostos. SÍNDROME DE ROBINOW GEN: ROR2 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 9q22 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de Robinow relacionado con ROR2 es un síndrome de malformación esquelética severa que también afecta a otros órganos y tiene características faciales distintivas, estatura baja, defectos en las extremidades y anormalidades genitales. Este desorden es reconocible desde el nacimiento o la niñez temprana. ROR2 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2) es el gen responsable del síndrome de Robinow autosómico recesivo. El análisis de la secuencia del gen ROR2 detecta entorno al 65-100% de los individuos afectados. Está causado por mutaciones missense, nonsense y frameshift a lo largo del gen ROR2 que afectan tanto a los dominios extracelulares como intracelulares de la proteína. Debido a que la frecuencia de este síndrome es más alta en poblaciones consanguíneas tales como la omaní y la turca, la mayoría de los individuos afectados que se conocen son homocigotos para las mutaciones causantes de la enfermedad pero los heterocigotos compuestos también existen. ROR2-RELATED ROBINOW SYNDROME GENE:ROR2 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 9q22 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive ROR2-related Robinow syndrome is a severe skeletal malformation syndrome that also affects other organs and has characteristic facial features, short stature, limb defects, and genital abnormalities. The disorder is recognizable at birth or early childhood. ROR2 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2) is the gene responsible for autosomal recessive ROR2-related Robinow syndrome. Sequence analysis of the ROR2 gene detects 65-100% of affected individuals. ROR2-related Robinow syndrome is caused by missense, nonsense, and frameshift mutations throughout the ROR2 gene affecting both extracellular and intracellular domains of the protein. Because the frequency of ROR2-related Robinow syndrome is higher in consanguineous populations such as the Omani and Turks, most known affected individuals are homozygous for the disease-causing mutation, but compound heterozygotes also exist. SÍNDROME DE ROTHMUND-THOMPSON GENE: RECQL4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q24.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome de Rothmund-Thompson é uma poiquilodermia (dermatose) hereditária caracterizada por atrofia, pigmentação e telangiectasia e é frequentemente acompanhada por catarata juvenil, nariz tipo sela, defeitos ósseos congênitos, transtornos no crescimento do cabelo e hipogonadismo. O RECQL4 é o único gene associado à RTS até o momento. A análise de sequenciamento de todas as regiões de codificação e de introns curtos detecta mutações em aproximadamente 66% dos indivíduos afetados. ROTHMUND-THOMPSON, SÍNDROME DE GEN: RECQL4 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q24.3 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de Rothmund-Thompson es una poiquilodermia (dermatosis) hereditaria caracterizada por atrofia, pigmentación y telangiectasia y va asociada frecuentemente a catarata juvenil, nariz “en silla de montar”, defecto óseo congénito, anomalías en el crecimento del pelo e hipogonadismo. El gen RECQL4 es el único gen conocido asociado a la enfermedad hasta la fecha. El análisis de secuencia de la región codificante y las zonas intrónicas flanqueantes del gen RECQL4 detecta mutaciones en aproximadamente el 66% de los individuos afectos por este síndrome. ROTHMUND-THOMPSON, SYNDROME GENE: RECQL4 CHROMOSOMAL LOCATION: 8q24.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Rothmund-Thompson syndrome is a hereditary poikiloderma (dermatosis) characterized by atrophy, pigmentation, and telangiectasia and frequently accompanied by juvenile cataract, saddle nose, congenital bone defects, disturbances of hair growth, and hypogonadism. RECQL4 is the only gene associated with RTS to date. Sequence analysis of all coding regions and short introns detects mutations in approximately 66% of affected individuals. SÍNDROME DE RUSSELL SILVER GENE: H19 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.5 MODO DE HERANÇA: herança autossômica dominante ou autossômica recessiva A síndrome de Russell-Silver (RSS) é caracterizada por retardo do crescimento intra-uterino acompanhado de deficiência do crescimento pós-natal. Os indivíduos afetados tipicamente têm estatura proporcionalmente baixa, circunferência da cabeça normal, clinodactilia do quinto dedo, características faciais típicas e assimetria no comprimento dos membros que pode resultar em hemi-hipotrofia com crescimento diminuído do lado afetado. A velocidade do crescimento é normal em crianças com RSS. Existem evidências de que as crianças com RSS estão em risco significativo para retardo do desenvolvimento (tanto motor como cognitivo) e incapacidades de aprendizado. A RSS é uma condição geneticamente heterogênea e, para a maioria dos indivíduos afetados, representa um fenótipo ao invés de um distúrbio específico. O diagnóstico é, portanto, primariamente baseado na identificação de características clínicas consistentes, especialmente retardo do crescimento pré-natal e pós-natal com circunferência da cabeça normal. A RSS tem múltiplas etiologias: dissomia uniparental materna para o cromossomo 7 (em aproximadamente 10% dos indivíduos com RSS), possíveis mutações ou alterações epigenéticas que modificam a expressão de genes na região impressa do cromossomo 11p15.5, onde os genes neste agrupamento incluem IGF2 e KCNQ1OT1, que são paternalmente expressos e maternalmente impressos, e CDKNIC e H19 (em aproximadamente 35% dos indivíduos com RSS), que são maternalmente expressos e paternalmente impressos, e herança autossômica dominante ou autossômica recessiva. SÍNDROME DE RUSSELL SILVER GEN: H19 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11p15.5 HERENCIA: autosómica dominante o autosómica recesiva. El síndrome de Russell-Silver (RSS) se caracteriza por un retardo del crecimiento intrauterino que viene acompañado de una deficiencia en el crecimiento postnatal. Los individuos afectos típicamente presentan una estatura baja proporcionada, una circunferencia de la cabeza normal, clinodactilia del dedo meñique, características faciales típicas y asimetría en la longitud de las extremidades que puede ser el resultado de una hemihipotrofia con crecimiento disminuído del lado afectado. La velocidad de crecimiento es normal en los niños con RSS. Existen evidencias de que los niños con RSS poseen un riesgo significativo de retraso del desarrollo (tanto motor como cognitivo) y problemas en el aprendizaje. El RSS es una condición genéticamente heterogénea y para la mayoría de los individuos afectos representa más un fenotipo que un desorden específico. El diagnóstico, por tanto, se basa principalmente en la identificación de características clínicas consistentes, especialmente el retardo del crecimiento prenatal y postnatal, con una circunferencia de la cabeza normal. El RSS tiene múltiples etiologías, incluyendo: disomía uniparental materna para el cromosoma 7 (en cerca del 10% de los individuos con RSS); posibles mutaciones o cambios epigenéticos que modifican la expresión de genes en la región improntada del cromosoma 11p15.5, en esta región están incluídos los genes IGF2 y KCNQ1OT1, que se expresan vía paterna y son improntados vía materna, y también los genes CDKNIC y H19 (alteraciones de este último están presentes en el 35% de los individuos con RSS) que son expresados vía materna e improntados vía paterna; y herencia autosómica dominante o autosómica recesiva. RUSSELL SILVER SYNDROME GENE:H19 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 11p15.5 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or autosomal recessive inheritance Russell-Silver syndrome (RSS) is characterized by intrauterine growth retardation accompanied by postnatal growth deficiency. Affected individuals typically have proportionately short stature, normal head circumference, fifth-finger clinodactyly, typical facial features, and limb-length asymmetry that may result from hemihypotrophy with diminished growth of the affected side. Growth velocity is normal in children with RSS. Evidence exists that children with RSS are at significant risk for developmental delay (both motor and cognitive) and learning disabilities. RSS is a genetically heterogeneous condition and for most affected individuals represents a phenotype rather than a specific disorder. The diagnosis is therefore primarily based upon identification of consistent clinical features, especially prenatal and postnatal growth retardation with normal head circumference. RSS has multiple etiologies including: maternal uniparental disomy for chromosome 7 (in about 10% of individuals with RSS), possible mutations or epigenetic changes that modify expression of genes in the imprinted region of chromosome 11p15.5, genes in this cluster include IGF2 and KCNQ1OT1, which are paternally expressed and maternally imprinted, and CDKNIC and H19 (in about 35% of individuals with RSS), which are maternally expressed and paternally imprinted; and autosomal dominant or autosomal recessive inheritance. SÍNDROME DE SAETHRE-CHOTZEN GENE: TWIST1 (FGFR2 e FGFR3) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7p21.2 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome clássica de Saethre-Chotzen (SCS) é caracterizada por sinostose coronal (unilateral ou bilateral), assimetria facial (particularmente em indivíduos com sinostose unicoronal), ptose e sindactilia. A inteligência é geralmente normal, embora aqueles com grandes deleções são mais prováveis de terem retardos no desenvolvimento. O TWIST1 é o único gene conhecido por estar associado com a SCS. Mutações no TWIST1 são identificadas em aproximadamente 80% dos indivíduos afetados usando uma combinação de análise de deleção/duplicação e análise de sequenciamento. A análise de sequenciamento do exon 1 do gene TWIST1 detecta todas as mutações intragênicas de TWIST1 identificadas até o momento. O exon 1 é o único exon traduzido no gene. Como os achados clínicos da síndrome de Muenke e da síndrome de Saethre-Chotzen se sobrepõem, a prova para a mutação p.Pro250Arg de FGFR3 deveria ser considerada caso não seja identificada nenhuma mutação no TWIST1 em um individual com um diagnóstico presumido de síndrome de Saethre-Chotzen. Além disso, houve relatos de uma família com características fenotípicas de síndrome de Saethre-Chotzen que teve uma análise normal de sequenciamento do TWIST1 e apresentava uma mutação p.Gln289Pro do FGFR2. Portanto, a análise de sequenciamento do FGFR2 também é recomendada caso não seja identificada nenhuma mutação do TWIST1. SAETHRE-CHOTZEN, SINDROME DE GEN:TWIST1 (FGFR2 y FGFR3) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7p21.2 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Saethre-Chotzen se caracteriza porque los individuos afectos presentan sinostosis coronal (uni o bilaterales), asimetría facial (particularmente en individuos con sinostosis unicoronal) ptosis y sindactilia. La inteligencia generalmente es normal, aunque los individuos con grandes deleciones son más propensos a tener retrasos en el desarrollo. TWIST1 es el único gen asociado con el síndrome de Saethre-Chotzen. Las mutaciones en el gen TWIST1 se detectan en cerca del 80% de los individuos afectados mediante una combinación de análisis de deleción/duplicación y análisis de secuencia. El análisis de la secuencia del exón 1 del gen TWIST1 detecta todas las mutaciones intragénicas en el gen TWIST1. El exón 1 es el único que se traduce en este gen. Debido a que las características clínicas de los síndromes de Muenke y Saethre-Chotzen se solapan, debe considerarse el test para la mutación p.Pro250Arg del gen FGFR3 cuando no se encuentran mutaciones en TWIST1. Además, ha sido publicado que una familia con las típicas características fenotípicas del síndrome de Saethre-Chotzen y sin mutaciones en el gen TWIST1 tenía la mutación p.Gln289Pro en el gen FGFR2. Por lo que también debe considerarse el estudio de este gen si no se encuentran mutaciones en TWIST1. SAETHRE-CHOTZEN SYNDROME GENE: TWIST1 (FGFR2 and FGFR3) CHROMOSOMAL LOCALITATION: 7p21.2 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Classic Saethre-Chotzen syndrome (SCS) is characterized by coronal synostosis (unilateral or bilateral), facial asymmetry (particularly in individuals with unicoronal synostosis), ptosis and syndactyly. Intelligence is usually normal, although those with large deletions are more likely to have developmental delays. TWIST1 is the only gene known to be associated with SCS. TWIST1 mutations are identified in about 80% of affected individuals using a combination of deletion/duplication analysis and sequence analysis. Sequence analysis of exon 1 of the TWIST1 gene detects all intragenic TWIST1 mutations identified to date. Exon 1 is the only translated exon in the gene. Because clinical findings of Muenke syndrome and Saethre-Chotzen syndrome overlap, testing for the FGFR3 p.Pro250Arg mutation should be considered if no TWIST1 mutation is identified in an individual with a presumed diagnosis of Saethre-Chotzen syndrome. Furthermore, a family with phenotypic features of Saethre-Chotzen syndrome and normal TWIST1 sequence analysis had the FGFR2 mutation p.Gln289Pro has been reported. Therefore, FGFR2 sequence analysis is also recommended if no TWIST1 mutation is identified. SÍNDROME DE SECKEL GENE: ATR LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3q22.1-q24 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome de Seckel é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por retardo do crescimento intra-uterino, nanismo, perfil de "cabeça de pássaro", microcefalia e retardo mental. Clinicamente, a síndrome de Seckel compartilha características em comum com distúrbios envolvendo respostas comprometidas de dano ao DNA, como a síndrome de quebra de Nijmegen e a síndrome de LIG4. Uma mutação splicing (2101 A>G) afetando a expressão da proteína relacionada à ataxia- telangiectasia e Rad3 (ATR) resulta na síndrome de Seckel, conforme foi relatado. SECKEL, SÍNDROME DE GEN: ATR LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 3q22.1-q24 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de Seckel es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por retardo intrauterino del crecimiento, enanismo, perfil “cabeza de pájaro”, microcefalia y retraso mental. Clínicamente, el síndrome de Seckel comparte rasgos comunes con enfermedades que implican una incorrecta respuesta a los daños en el ADN, tales como el síndrome de Nijmegen y el síndrome LIG4. Una mutación de splicing (2101 A>G) que afecta a la expresión del gen codificante para ataxia-telangiectasia y la proteína relacionada con Rad3 (ATR) es causa patológica de síndrome de Seckel, tal como ha sido descrito en la bibliografía. SECKEL SYNDROME GENE: ATR CHROMOSOMAL LOCATION: 3q22.1-q24 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Seckel syndrome is an autosomal recessive disorder characterized by intrauterine growth retardation, dwarfism, “birdheaded” profile, microcephaly and mental retardation. Clinically, Seckel syndrome shares features in common with disorders involving impaired DNA-damage responses, such as Nijmegen breakage syndrome and LIG4 syndrome. A splicing mutation (2101 A>G) affecting expression of ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) results in Seckel syndrome, such it has been reported. SÍNDROME DE SIMPSON-GOLABI-BEHMEL GENE: GPC3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq26 MODO DE HERANÇA: ligada a X A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) é uma condição ligada ao X caracterizada por crescimento excessivo pré- e pós-natal, fácies grosseiras, defeitos cardíacos congênitos e outras anormalidades congênitas. A maioria das características comuns é de fácies craniais distintas (macrocefalia, hipertelorismo ocular, macrostomia, macroglossia, anormalidades palatais) e retardo mental leve a grave com ou sem anormalidades na estrutura cerebral. Ela mostra semelhanças fenotípicas com a síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), outra síndrome de crescimento excessivo. O GPC3 é o único gene atualmente conhecido por estar associado com a SGBS. Nosso laboratório oferece a análise de sequenciamento complete, bem como a análise de deleções/ duplicações (MLPA). SIMPSON-GOLABI-BEHMEL, SÍNDROME DE GEN: PORCN LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq26 HERENCIA: Ligada al X El síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) es una condición ligada al X caracterizada por sobrecrecimiento pre- y postnatal, aspecto rudo, defecto cardiaco congénito y otras anomalías congénitas. Los rasgos más comunes son distintivos craneofaciales (macrocefalia, hipertelorismo ocular, macrostomia, macroglosia, anomalías palatales), y retraso mental de suave a severo con o sin anomalías estructurales cerebrales. SGBS presenta un fenotipo similar al del síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS). El gen GPC3 es el único gen conocido actualmente asociado al síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen GPC3, así como el análisis de deleciones / duplicaciones en Xq26 (MLPA). SIMPSON-GOLABI-BEHMEL SYNDROME GENE: GPC3 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq26 MODE OF INHERITANCE: X-linked Simpson-Golabi-Behmel syndrome (SGBS) is an X-linked condition characterized by pre-and postnatal overgrowth, coarse facies, congenital heart defects, and other congenital abnormalities. Most common features are distinctive craniofacies (macrocephaly, ocular hypertelorism, macrostomia, macroglossia, palatal abnormalities), and mild to severe mental retardation with or without structural brain anomalies. It shows phenotypic similarities to BeckwithWiedemann syndrome (BWS), another overgrowth syndrome. GPC3 is the only gene currently kown to be associated with SGBS. Our laboratory offers the complete sequence analysis as well as the deletions / duplications analysis (MLPA). SÍNDROME NEFRÓTICA HEREDITÁRIA GENE: NPHS1, NPHS2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q, 1q A síndrome nefrótica hereditária é uma doença heterogênea, caracterizada por proteinuria profusa e insuficiência renal. Mutações dos genes que codificam para NPHS1 e NPHS2 levam ao princípio precoce de proteinuria profusa e progressão rápida para estágio terminal de doença renal. A NPHS2 é um membro da família de proteínas estomatinas com uma estrutura prevista semelhante a grampo de cabelo localizando para o sítio de inserção do diafragma em fenda de podócitos, as células epiteliais glomerulares viscerais do rim. A Genetaq oferece o sequenciamento do DNA codificante de ambos os genes. Síndrome nefrótico congénito GEN: NPHS1, NPHS2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q, 1q El síndrome nefrótico congénito es una enfermedad heterogénea caracterizada por una fuerte proteinuria y fallo renal. La mayoría de las mutaciones implicadas en esta patología se recogen en los genes NPHS1 y NPHS2. HEREDITARY NEPHROTIC SYNDROME GENE: NPHS1, NPHS2 CHROMOSOMAL LOCATION: 9q, 1q Hereditary nephrotic syndrome is a heterogeneous disease, characterized by heavy proteinuria and renal failure. Mutations of the genes encoding for NPHS1 and NPHS2 lead to early onset of heavy proteinuria and rapid progression to end-stage renal disease. NPHS2 is a stomatin protein family member with a predicted hairpin-like structure localizing to the insertion site of the slit diaphragm of podocytes, the visceral glomerular epithelial cells of the kidney. Genetaq offers codificant DNA sequencing of both genes. SÍNDROME VELOCARDIOFACIAL GENE: TBX1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 20q11.21 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Indivíduos com a síndrome de deleção 22q11.2 (del 22q11.2) possuem uma variedade de achados, incluindo doença cardíaca congênita (74% dos indivíduos), malformações particularmente conotruncais (tetralogia de Fallot, tronco arterioso...), anormalidades palatais (69%), particularmente incompetência velofaríngea (VPI) e fenda palatina, traços faciais característicos (presentes na maioria dos indivíduos caucasianos) e dificuldades no aprendizado (70-90%). A síndrome de deleção 22q11.2 é hereditária de maneira autossômica dominante. Cerca de 93% das probandas têm uma de novo deleção 22q11.2 e 7% herdou a deleção 22q11.2 de um dos pais. A prova pré-natal está disponível para fetos para os quais foi determinado 50% de risco pelo histórico familiar e para fetos que não se sabe pelo histórico familiar se estão em risco mais elevado para Del 22q11.2 e que apresentam achados de doença cardíaca congênita e/ou fenda palatina detectados por exame de ultra-som. SÍNDROME VELOCARDIOFACIAL GEN: TBX1 LOCALIZACIÓN CROMÓSOMICA: 20q11.21 HERENCIA: Autosómica dominante Los individuos con el síndrome Velocardiofacial (delección 22q11.2) presentan las siguientes características: problema cardíaco congénito (74 % de los individuos), en particular malformaciones conotruncales (tetralogía de Fallot, truncus arterioso…); anormalidades palatales (69%), en particular incompetencia velofaríngea (VPI) y paladar hendido; rasgos faciales característicos y dificultades de aprendizaje (70-90 %). Se hereda de una manera autosómica dominante. Aproximadamente el 93 % de los individuos afectos presentan una delección de novo frente a un 7 % que ha heredado la delección 22q11.2 de un parental. Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se sospecha, por la exploración ecográfica (problema cardíaco congénito y/o paladar hendido), de la posibilidad de que el feto presente dicha afección. SYNDROME VELOCARDIOFACIAL GENE: TBX1 CHROMOSOMAL LOCATION: 20q11.21 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Individuals with the 22q11.2 deletion syndrome (del 22q11.2) have a range of findings, including congenital heart disease (74% of individuals), particularly conotruncal malformations (tetralogy of Fallot, truncus arteriosus...); palatal abnormalities (69%), particularly velopharyngeal incompetence (VPI) and cleft palate; characteristic facial features (present in the majority of Caucasian individuals); and learning difficulties (70-90%). The 22q11.2 deletion syndrome is inherited in an autosomal dominant manner. About 93% of probands have a de novo deletion of 22q11.2 and 7% have inherited the 22q11.2 deletion from a parent. Prenatal testing is available for fetuses determined to be at 50% risk by family history and for fetuses not known by family history to be at increased risk for del 22q11.2 who have findings of congenital heart disease and/or cleft palate detected by ultrasound examination. SINDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ (SLOS) GENE: DHCR7 (7-desidrocolesterol reductase) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q12-q13 FREQUÊNCIA DE PORTADORES: 1 em 100 indivíduos MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A síndrome de Smith-Lemli-Opitz é caracterizada por: falha no crescimento, microcefalia, atraso no desenvolvimento, ptose, hipospadias, características dismórficas, sindactilia, colesterol total baixo e elevado 7-desidrocolesterol. A análise de mutação comum inclui IVS8x1G>C, T93M, V326L, W151X, R404C e R352W e detecta aproximadamente 65% dos portadores. Pode ser acompanhada pela análise seqüencial dos 7 exons do gene SLO que detecta até 90% de todas as mutações conhecidas. O diagnóstico pré-natal está disponível quando mutações DHCR7 foram identificadas na família. Smith – Lemli – Optiz, síndrome GEN: DHCR7 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q12-q13 FRECUENCIA PORTADORES: 1:100 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome de SLOS se caracteriza por un fallo en el crecimiento, microcefalia, ptosis, hipospadia, características dismórficas, sindactilia, niveles bajos de colesterol total y altos de 7-dehidrocolesterol. Las mutaciones más frecuentes son IVS8-1G>C, T93M, V326L, W151X, R404C, y R352W detectando entorno al 65% de los portadores. SMITH-LEMLI-OPITZ SYNDROME (SLOS) GENE: DHCR7 (7-dehydrocholesterol reductase) CHROMOSOMAL LOCATION: 11q12-q13 CARRIER FREQUENCY: 1 in 100 individuals MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Smith-Lemli-Opitz is characterized by failure to thrive, microcephaly, developmental delay, ptosis, hypospadias, dysmorphic features, syndactyly, low total cholesterol and elevated 7-dehydrocholesterol. Common mutation analysis includes IVS8-1G>C, T93M, V326L, W151X, R404C, and R352W, and detects approximately 65% of carriers. It may be followed by sequence analysis of 7 exons of the SLO gene, which detects up to 90% of all known mutations. Prenatal diagnosis is available when the DHCR7 mutations have been identified in the family. SURDEZ HEREDITÁRIA: (Mutação dos Genes Conexin 26 e Mitocondrial A1555G) GENE: GJB2 (CONNEXIN 26) mtDNA. LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q12 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva GENE:GJB6 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q12.1 GENE:OTOF LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA:2p23-p22 A surdez herdada representa pelo menos 50% de todos os casos de perda audição e é na maioria das vezes autossômica e não sintomática. As mutações no gene conexina-26 representam aproximadamente 50 a 80% dos casos de surdez recessiva não sintomática e 37% dos casos de surdez esporádicas. Nosso laboratório oferece testes para a mutação 35delG (que representa mais de 90% das mutações no gene conexina-26 em indivíduos de descendência européia) e um screening das mutações W24X, M34T, V37I, E47X, W77R e E147K no gene GJB2 e A1555G, C1494T e T1095C e mtDNA. Vários estudos estimam que de 3 a 10% das perdas de audição não sintomática se deve à mutação do gene A1555G mitocondrial. A mutação do gene mitocondrial está associada com a ototoxicidade de aminoglicosídeos. Outros estudos sobre surdez incluem N206S e IVS1+1 G>A no gene GJB2, Q829X no gene OTOF e do (D13S1854) / (D13S1854) no gene GJB6. Sordera hereditaria GEN: GJB2 y ADNmitocondrial LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q12 HERENCIA: autosómica recesiva GEN:GJB6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q12.1 GEN:OTOF LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p23-p22 La sordera heredada explica al menos el 50% de todos los casos de sordera y es sobretodo autosómica recesiva y no sintomática. Las mutaciones del gen conexina-26 (GJB2) explican aproximadamente el 50-80% de los casos no sintomáticos recesivos y el 37% de los casos de sordera esporádica. Nuestro laboratorio ofrece la posibilidad de analizar la mutación 35delG (que explica mas del 90% de mutaciones en el gen conexina-26 en individuos de descendencia europea) así como un screening de las mutaciones más frecuentes en los distintos grupos étnicos: W24X, M34T, V37I, E47X, W77R y E147K en el gen GJB2 junto con los cambios A1555G, C1494T y T1095C en el ADN mitocondrial.Varios estudios estiman que 3-10% de los casos de sordera no sintomáticos se deben a la mutación del gen mitocondrial A1555G. La mutación del gen mitocondrial se asocia a fototoxicidad a aminoglicósidos. En caso de resultado negativo para este primer algoritmo diagnóstico se recomienda un segundo estudio incluyendo las mutaciones N206S e IVS1+1 G>A en el gen GJB2, Q829X en el gen OTOF y del(D13S1854) y del(D13S1854) en el gen GJB6. También está disponible la secuenciación completa del gen GJB2. DEAFNESS PANEL: (Connexin 26 and Mitochondrial A1555G Gene Mutation) GENE: GJB2 (CONNEXIN 26) and mtDNA. CHROMOSOMAL LOCATION: 13q12 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive GENE:GJB6 CHROMOSOMAL LOCATION: 13q12.1 GENE:OTOF CHROMOSOMAL LOCATION:2p23-p22 Inherited deafness accounts for at least 50% of all hearing loss and is mostly autosomal-recessive and non-syndromic. Mutations in the connexin-26 gene account for approximately 50-80% of non-syndromic recessive deafness and 37% of sporadic deafness. Our laboratory offers testing for the 35delG mutation (which accounts for greater than 90% of mutations in the connexin-26 gene in individuals of European descent) and a screening of W24X, M34T, V37I, E47X, W77R y E147K mutations in GJB2 gene and A1555G, C1494T and T1095C in mtDNA.en el ADN. Several studies estimate that 3-10% of non-syndromic hearing loss cases are due to the mitochondrial A1555G gene mutation. The mitochondrial gene mutation is associated with aminoglycoside ototoxicity. Other study for deafness include N206S and IVS1+1 G>A in GJB2 gene, Q829X in OTOF gene and del(D13S1854) / del(D13S1854) in GJB6 gene. SÍNDROME DE SOTOS GENE: NSD1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q35 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome de Sotos é caracterizada por uma aparência facial típica, incapacidade intelectual e crescimento excessivo (altura elevada e grande circunferência da cabeça). Ela está associada com a icterícia neonatal, a escoliose, a apoplexia, o estrabismo, a perda de audição condutiva, as anomalias cardíacas congênitas, as anomalias renais e com problemas comportamentais. O risco de teratoma sacrococigeal e neuroblastoma é ligeiramente aumentado. O NSD1 é o único gene conhecido na associação com a síndrome de Sotos. Cerca de 80 a 90% dos indivíduos com a Síndrome de Sotos apresenta uma mutação ou deleção demostrável do NSD1. Entre indivíduos não-japoneses com a Síndrome de Sotos, a análise da seqüência ou o escaneamento da mutação detecta mutações intragênicas em aproximadamente 75 a 80% dos indivíduos. Entre aqueles que apresentam a síndrome de Sotos clássica, cerca de 10% dos indivíduos sem descedência japonesa tem uma microdeleção do NSD1 que pode ser detectada pelo MLPA ou FISH. Mais de 95% dos indivíduos apresentam uma mutação de novo. Se nenhum dos progenitores de um paciente sendo testado tiver a síndrome de Sotos, o risco para os irmãos de um paciente sendo testado é muito baixo (<1%). O risco para os filhos dos indivíduos afetados é de 50%. O exame pré-natal está potencialmente disponível para as pessoas com mutações identificadas. Sotos, síndrome GEN: NSD1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q35 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Sotos se caracteriza por unos rasgos faciales típicos, discapacidad intelectual y sobrecrecimiento de la circunferencia de la cabeza y un aumento de altura. Se le asocia escoliosis, apoplejía, estrabismo, pérdida de audición, defectos cardíacos y renales y problemas de comportamiento. En el 80-90% de los casos se ha detectado mutaciones o deleciones en el gen NSD1, más del 95% de los individuos afectos muestran mutaciones de novo. SOTOS SYNDROME GENE: NSD1 CHROMOSOMAL LOCATION: 5q35 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Sotos syndrome is characterized by a typical facial appearance, intellectual impairment, and overgrowth (increased height and head circumference). It is associated with neonatal jaundice, scoliosis, seizures, strabismus, conductive hearing loss, congenital cardiac anomalies, renal anomalies, and behavioral problems. The risk of sacrococcygeal teratoma and neuroblastoma is slightly increased. NSD1 is the only gene known to be associated with Sotos syndrome. About 80-90% of individuals with Sotos syndrome have a demonstrable mutation or deletion of NSD1. Among non-Japanese individuals with Sotos syndrome, sequence analysis or mutation scanning detects intragenic mutations in approximately 75-80%. Among those with classic Sotos syndrome, about 10% of individuals of non-Japanese heritage have an NSD1 microdeletion which can be detected by MLPA or FISH. More than 95% of individuals have a de novo mutation. If neither parent of a proband has Sotos syndrome, the risk to sibs of the proband is very low (<1%). The risk to offspring of affected individuals is 50%. Prenatal testing is potentially available for those with identified mutations. DETECÇÃO DO CROMOSSOMO Y (SRY) GENE: SRY (região do cromossomo Y determinante do sexo) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Yp A análise direta do DNA do gene SRY está disponível para a rápida determinação do fator genético responsável pela determinação do sexo masculino. As indicações em potencial incluem: a rápida determinação do sexo de um feto quando a mãe é portadora de uma condição recessiva associada ao cromossomo X, determinando o risco para uma disgenesia gonadal ou esclarecendo a discrepância entre o cariótipo e os resultados das imagens de um ultrasom. O desenvolvimento testicular em cariótipos 46XX caracteriza-se pela presença de genitais masculinos em um indivíduo 46XX. A estrutura Mulleriana é ausente e 80% dos casos apresenta na puberdade pequenos testículos, ginecomastia e azoospermia. Esta doença deve-se à presença do gene SRY que codifica a determinação do sexo no cromossomo Y. SRY GEN: SRY LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Yp El desarrollo testicular en cariotipos 46XX se caracteriza por la presencia de genitales masculinos en un individuo 46XX. La estructura Mulleriana es ausente y el 80% de los casos presenta en la pubertad pequeños testículos, ginecomastia y azoospermia. Esta enfermedad se debe a la presencia del gen SRY que codifica la determinación del sexo en el cromosoma Y. Y-CHROMOSOME DETECTION (SRY) GENE: SRY (sex-determining region of Y) CHROMOSOMAL LOCATION: Yp Direct DNA analysis of the SRY gene is available for the rapid determination of the genetic factor responsible for maleness. Potential indications include: rapid gender determination of a fetus when the mother is a carrier of an Xlinked recessive condition, determining risk for gonadal dysgenesis, or clarifying a discrepancy between karyotype and ultrasound imaging results. DOENÇA DE HYPEREKPLEXIA. STARTLE GENE: GLRA1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q32 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante ou autossômica recessiva A hiperekplexia hereditária é caracterizada por um enrijecimento generalizado imediatamente após o nascimento que se normaliza durante os primeiros anos de vida; reflexos de sobressaltos excessivos a estímulos inesperados (particularmente os auditivos) e um curto período de enrijecimento generalizado após a resposta `startle’ durante a qual os movimentos voluntários serão impossíveis. São conhecidos cinco genes associados ao HPX. O GLRA1, que codifica a subunidade receptora da glicina α1, é a principal causa genética HH (80%). Os outros genes causativos são: SLC6A5, GLRB, GPHN e ARHGEF9. A HH é herdada de uma maneira autossômica dominante ou autossômica recessiva. A maioria dos indivíduos diagnosticados com HH autossômica dominante tem um progenitor afetado; mutações de novo são raras. Os pais de uma criança com HH autossômica recessiva são obrigatoriamente heterozigotos e portanto carregam um alelo mutante. HIPEREKPLEXIA. STARTLE, SINDROME DE GEN: GLRA1 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 5q32 HERENCIA: autosomica dominante o recesiva. La hiperekplexia hereditaria (HPX) se caracteriza por una rigidez muscular generalizada inmediatamente después del nacimiento que se normaliza durante los primeros años de vida; un reflejo de startle o de sobresalto (parpadeo y espasmo flexor del tronco) exagerado ante estímulos inesperados, particularmente auditivos; y un periodo corto de rigidez generalizada, después de la respuesta de startle, durante el cual son imposibles los movimientos voluntarios. Se han asociado cinco genes con la HPX. El 80% de los casos de HPX son debidos a mutaciones en el gen GLRA1, el cual codifica la subunidad α1 del receptor de la glicina. Los otros genes causantes son: SCL6A5, GLRB, GPHN y ARHGEF9. La HPX se hereda de manera autosómica dominante o recesiva. La mayoría de los individuos diagnosticados con HPX autosómica dominante tiene un padre afecto; las mutaciones de novo son raras. Los padres de un individuo con HPX autosómica recesiva son heterocigotos obligados y, por tanto, portan un alelo mutado. HYPEREKPLEXIA. STARTLE DISEASE GENE: GLRA1 CHROMOSOMAL LOCATION: 5q32 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant or autosomal recessive Hereditary hyperekplexia (HPX) is characterized by generalized stiffness immediately after birth that normalizes during the first years of life; excessive startle reflex to unexpected (particularly auditory) stimuli; and a short period of generalized stiffness following the startle response during which voluntary movements are impossible. Five genes are known to be associated with HPX. GLRA1, encoding glycine receptor subunit α1, is the major genetic cause of HPX (80%). The other causative genes are: SLC6A5, GLRB, GPHN and ARHGEF9. HPX is inherited in an autosomal dominant or autosomal recessive manner. Most individuals diagnosed with autosomal dominant HPX have an affected parent; de novo mutations are rare. The parents of a child with autosomal recessive HPX are obligate heterozygotes and therefore carry one mutant allele. α-TALASEMIA GENE: HBA1 e HBA2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16pter-p13.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A alfa-talasemia (α-talasemia) tem duas formas clinicamente significativas: a síndrome Hb Bart de hidrops fetalis (Hb Bart) e a doença da hemoglobina H. A Síndrome de Hb Bart é a forma mais grave e é caracterizada pela ocorrência no feto de um edema generalizado, efusões pleurais e pericardiais e anemia hipocrômica severa. O óbito geralmente ocorre no período neonatal. A doença da hemoglobina H é caracterizada pela anemia hemolítica hipocrômica microcítica, a hepatoesplenomegalia, icterícia leve e algumas vezes alterações nos ossos similares à da talasemia. Os 2 transportadores são a aº-talasemia caracterizada pela microcitose (baixo MCV), hipocromia (baixo MCH) e porcentagens normais de HbA2 e F e α-talasemia (transportador silencioso da α-talasemia) caracterizado por um fenótipo hematológico silencioso ou por um cenário hematológico moderado semelhante à talasemia. A síndrome de HB Bart resulta da deleção ou da disfunção de todos os 4 alelos a-globina. A DHB resulta da deleção ou da disfunção de 3 ou 4 alelos a-globina. A aº-talasemia resulta da deleção e disfunção de 2 alelos a-globina e a α-talasemia resulta da deleção ou disfunção de um alelo a-globina. O HBA1, o gene que codifica a a1-globina e o HBA2, o gene que codifica a a2-globina, são os 2 genes associados com a α-talasemia. Os exames genéticos moleculares do HBA1 e do HBA2 detectam cerca de 90% das deleções e cerca de 10% das mutações de ponta nestes genes. β-TALASSEMIA GENE: Beta hemoglobina (HBB) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11p15.1 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A beta-talassemia é caracterizada pela síntese reduzida da corrente da hemoglobina beta que resulta em anemia hipocrômica microcítica, um smear sanguíneo periférico anormal com hemáceas nucleadas e quantidades reduzidas de hemoglobina A (HbA) na análise de hemoglobina. Os pacientes com talassemia grave geralmente apresentam nos primeiros 2 anos de vida uma anemia severa e hepatoesplenomegalia. O sequenciamento da região de codificação da B detecta 99% dos indivíduos com talassemia. Deleções de uma extensão variável do gene β ou de um cluster HBB que resulta em β-talassemia ou no complexo β-talassemias chamado de γδβ-talassemia e δβ-thalassemia são causas raras de β-talassemia e o exame que detecta as deleções também está clinicamente disponível por MLPA. Talasemia α-TALASEMIA GEN: HBA1 y HBA2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16pter-p13.3 HERENCIA: autosómica recesiva La α-talasemia tiene dos formas clínicas: el síndrome Hb Bart, caracterizado por edema generalizado, efusiones pleurales y pericardiales, más severidad y edad de comienzo fetal, y la enfermedad de la hemoglobina H que se caracteriza por anemia microcítica hipocrómica hemolítica y hepatoesplenomegalia. La condición de portador son aºtalasemia caracterizada por microcitosis e hipocromia se produce por la ausencia de dos alelos del gen a-globulina y la + a -talasemia por un fenotipo hematológico silente producida por la ausencia de un alelo. La hemoglobina H está causada por la ausencia de 3 de los 4 alelos del gen. β-TALASEMIA GEN: hemoglobin beta LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11p15.1 HERENCIA: autosómica recesiva La b-talasemia se caracteriza por una reducida síntesis de hemoglobina de cadena beta que resulta en anemia microcítica hipocrómica, sangre periférica anormal con células rojas nucleadas y reducción de la cantidad de hemoglobina A. La edad de aparición se sitúa en los 2 años con severa anemia y hepatoesplenomegalia. La secuenciación de la región codificante del gen HBB detecta mutaciones en el 99% de los individuos con talasemia.Deleciones de extensión variable del gen b o del cluster HBB que dan como resultado talasemia-b o talasemias-b complejas denominadas talasemia-gdb y talasemia-δb son causa muy poco común de talasemia-b y su estudio está disponible clínicamente y se realiza mediante MLPA. α-THALASSEMIA GENE: HBA1 and HBA2 CHROMOSOMAL LOCATION: 16pter-p13.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Alpha-thalassemia (a-thalassemia) has two clinically significant forms: Hb Bart hydrops fetalis (Hb Bart) syndrome and hemoglobin H (HbH) disease. Hb Bart syndrome is the most severe form and is characterized by fetal onset of generalized edema, pleural and pericardial effusions, and severe hypochromic anemia. Death usually occurs in the neonatal period. HbH disease is characterized by microcytic hypochromic hemolytic anemia, hepatosplenomegaly, mild jaundice, and sometimes thalassemia-like bone changes. The two carrier states are aº-thalassemia (a-thalassemia trait) characterized by microcytosis (low MCV), hypochromia (low MCH), and normal percentages of HbA2 and F and athalassemia (a-thalassemia silent carrier) characterized by either a silent hematologic phenotype or a moderate thalassemia-like hematologic picture. HB Bart results from deletion or dysfunction of all four a-globin alleles. HbH results from deletion or dysfunction of three of four a-globin alleles. aº-thalassemia results from deletion or dysfunction of two a-globin alleles, and a-thalassemia results from deletion or dysfunction of one a-globin allele. HBA1, the gene encoding a1-globin, and HBA2, the gene encoding a2-globin, are the two genes associated with athalassemia. Molecular genetic testing of HBA1 and HBA2 detects about 90% of deletions and about 10% of point mutations in these genes. β-THALASSEMIA GENE: hemoglobin beta (HBB) CHROMOSOMAL LOCATION: 11p15.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Beta-thalassemia is characterized by reduced synthesis of the hemoglobin beta chain that results in microcytic hypochromic anemia, an abnormal peripheral blood smear with nucleated red blood cells, and reduced amounts of hemoglobin A (HbA) on hemoglobin analysis. Patients with thalassemia major usually present within the first two years of life with severe anemia and hepatosplenomegaly. Sequencing of the HBB coding region detects 99% of individuals with thalassemia. Deletions of variable extent of the β gene or of the HBB cluster that result in βthalassemia or in the complex β-thalassemias called γδβ-thalassemia and δβ-thalassemia are rare causes of βthalassemia and testing that detects deletions is also available clinically by MLPA. TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA HEREDITÁRIA TIPO 1 e TIPO 2 (Síndrome Rendu-Osler) GENE: ENG (HHT 1) e ACVRL1/ALK1 (HHT2) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34.1 e 12q11-q14 INCIDÊNCIA: 1:10,000 na América do Norte MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) é caracterizada pela presença de múltiplas má formações arteriovenosas (AVMs) que carecem de capilares de intervenção e resultam em conexões diretas entre artérias e veias. Pequenas AVMs (ou telangiectases) próximas à superfície da pele e de membranas mucosas se rompem com freqüência e sangram após um leve trauma. A manifestação clínica mais comum é o sangramento nasal espontâneo e recorrente que se inicia aproximadamente aos 12 anos de idade. A análise seqüencial desses genes detecta mutações em 60 a 80% dos indivíduos com HHT. Telangiectasia hemorrágica hereditaria (Rendu-Osler, síndrome de) GEN: ENG (HHT 1) y ACVRL1/ALK1 (HHT2) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9q34.1 y 12q11-q14 INCIDENCIA: 1:10,000 en norte America HERENCIA: autosómica dominante La telangiectasia hemorrágica hereditaria se caracteriza por la presencia de múltiples malformaciones arteriovenosas que resultan en la unión de venas y arterias. En algunos casos aparecen de pequeño tamaño en la piel y la membrana mucosa produciendo traumas y sangrados. La edad de aparición se sitúa en los 12 años de edad y en el 60-80% de los individuos afectados se han detectado mutaciones en los genes ENG y ACVRL1. HEREDITARY HEMORRHAGIC TELANGIECTASIA TYPE1 and TYPE2 (Rendu-Osler syndrome) GENE: ENG (HHT 1) and ACVRL1/ALK1 (HHT2) CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34.1 and 12q11-q14 INCIDENCE: 1:10,000 in North America MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is characterized by the presence of multiple arteriovenous malformations (AVMs) that lack intervening capillaries and result in direct connections between arteries and veins. Small AVMs (or telangiectases) close to the surface of skin and to mucous membranes often rupture and bleed after slight trauma. The most common clinical manifestation is spontaneous and recurrent nosebleeding beginning at approximately 12 years of age. Sequence analysis of these genes detects mutations in 60-80% of individuals with HHT. IROSINEMIA TIPO 1 GENE: FAH LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 15q23-q25 INCIDÊNCIA: 1/ 100,000 a 120,000 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A tirosinemia tipo I não tratada se apresenta em crianças pequenas com um grave envolvimento hepático ou mais tarde no primeiro ano de vida com disfunção hepática e disfunção tubular renal associada com falhas no crescimento e raquitismo. Crianças não tratadas podem apresentar repetidas crises neurológicas, frequentemente não reconhecidas que duram de 1 a 7 dias e que podem incluir mudanças na condição mental, dores abdominais, neuropatia periférica, e/ou falha respiratória, exigindo ventilação mecânica. O óbito em uma criança não tratada geralmente ocorre antes dos 10 anos de idade, geralmente devido à falência hepática, crises neurológicas ou carcinoma hepatocelular. O tratamento combinado com nitisinona e uma dieta com baixos níveis de tirosina resultou em uma taxa de sobrevida maior que 90%, crescimento normal, função hepática melhorada, prevenção de cirrose, correção da acidose tubular renal e melhoras nos raquitismos secundários. A tirosinemia tipo I resulta da deficiência da enzima fumarilacetoacetato hidrolase (FAH). A análise de mutação alvo para as quatro mutações FAH comuns pode detectar em mais de 60% os indivíduos afetados. Tirosinemia tipo 1 GEN: FAH LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 15q23-q25 INCIDENCIA: 1/ 100,000 a 120,000 HERENCIA: autosómica recesiva La tirosinemia tipo 1 presenta implicaciones severas del hígado y disfunción tubulorenal asociadas a un problema de crecimiento. Los niños sin tratamiento mueren antes de los 10 años con fallo hepático, crisis neurológicas o carcinoma hepatocelular. La combinación de nitisinona y baja ingesta en las comidas de alimentos que contengan tirosina aumenta la supervivencia en el 90% de los casos. En el 60% de los casos se han detectado mutacione en el gen FAH. TYROSINEMIA TYPE 1 GENE: FAH CHROMOSOMAL LOCATION: 15q23-q25 INCIDENCE: 1/ 100,000 to 120,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Untreated tyrosinemia type I usually presents either in young infants with severe liver involvement or later in the first year with liver dysfunction and renal tubular dysfunction associated with growth failure and rickets. Untreated children may have repeated, often unrecognized, neurologic crises lasting one to seven days that can include change in mental status, abdominal pain, peripheral neuropathy, and/or respiratory failure, requiring mechanical ventilation. Death in the untreated child usually occurs before the age of ten years, typically from liver failure, neurologic crisis, or hepatocellular carcinoma. Combined treatment with nitisinone and a low-tyrosine diet has resulted in a greater than 90% survival rate, normal growth, improved liver function, prevention of cirrhosis, correction of renal tubular acidosis, and improvement in secondary rickets. Tyrosinemia type I results from deficiency of the enzyme fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) Targeted mutation analysis for the four common FAH mutations can detect in more than 60% of affected individuals. DOENÇA DE THOMSEN (MIOTONIA CONGENITA AUTOSSÔMICA DOMINANTE) GENE: CLCN1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q35 INCIDÊNCIA: 1:23,000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A miotonia congênita é caracterizada por enrijecimento dos músculos presente desde a infância; todos os grupos de músculos estriados, incluindo os músculos extrínsecos dos olhos, os músculos faciais e a língua podem estar envolvidos. O enrijecimento é aliviado por contrações repetidas do músculo (o fenômeno "aquecimento"). Os músculos geralmente são hipertróficos e homens são mais severamente afetados que mulheres. O início dos sintomas geralmente se dá na primeira infância ou no início da infância. Nosso laboratório oferece o sequenciamento de toda a região de codificação do CLCN1, que produz um nível de detecção maior que 95%. Thomsen, miotonía GEN: CLCN1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q35 INCIDENCIA: 1:23,000 HERENCIA: autosómica dominante La miotonía congénita se caracteriza por rigidez muscular presente en la juventud estando implicados todos los músculos estriados como los faciales, de la lengua Los músculos son normalmente hipertrofiados y los hombres presentan mayor severidad que las mujeres. La tasa de detección de mutación está en el 95% al secuenciar el gen CLCN1. THOMSEN DISEASE (AUTOSOMAL DOMINANT MYOTONIA CONGENITA AUTOSOMICA) GENE: CLCN1 CHROMOSOMAL LOCATION: 7q35 INCIDENCE: 1:23,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Myotonia congenita is characterized by muscle stiffness present from childhood; all striated muscle groups including the extrinsic eye muscles, the facial muscles, and the tongue may be involved. Stiffness is relieved by repeated contractions of the muscle (the "warm-up" phenomenon). Muscles are usually hypertrophic and men are more severely affected than women. Onset of symptoms is usually in infancy or early childhood. Our laboratory offers sequencing of the entire coding region for CLCN1, which yields a detection rate >95%. DOENÇA DE BECKER, (MIOTONIA CONGENITA AUTOSSÔMICA RECESSIVA) GENE: CLCN1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q35 INCIDÊNCIA: 1:50,000 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A miotonia congênita é caracterizada pelo enrijecimento do músculo presente desde a infância; todos os grupos de músculos estriados, incluindo os músculos oculares extrínsicos, os músculos faciais e a língua podem estar envolvidos. O enrijecimento é aliviado por repetidas contrações do músculo (o fenômeno "aquecimento"). Os músculos são geralmente hipertróficos e homens são mais severamente afetados do que mulheres. Esta forma é frequentemente associada com um enrijecimento mais severo dos músculos do que aquele visto na forma dominante. Os indivíduos com a forma autossômica recessiva podem apresentar uma pequena fraqueza distal e ataques de franquezas transientes causados por movimento após descanso. A idade média para o início é um pouco mais velho. Nosso laboratório oferece um sequenciamento de toda a região de codificação para o CLCN1, que produz um nível de detecção maior que 95%. BECKER, ENFERMEDAD DE (MIOTONÍA CONGENITA AUTOSÓMICA RECESIVA) GEN: CLCN1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q35 INCIDENCIA: 1:50,000 HERENCIA: autosómica recesiva La miotonía congénita se caracteriza por rigidez muscular presente en la juventud estando implicados todos los músculos estriados como los faciales, de la lengua… Los músculos están normalmente hipertrofiados y los hombres presentan mayor severidad que las mujeres. La tasa de detección de mutación está en el 95% al secuenciar el gen CLCN1. Esta forma está asociada a una mayor rigidez muscular que en el caso de la forma autosómica. Los individuos con la forma recesiva quizá muestren una progresión menor de la debilidad distal. La tasa de detección de mutación está en el 95% al secuenciar el gen CLCN1. BECKER DISEASE (AUTOSOMAL RECESSIVE MYOTONIA CONGENITA) GENE: CLCN1 CHROMOSOMAL LOCATION: 7q35 INCIDENCE: 1:50,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Myotonia congenita is characterized by muscle stiffness present from childhood; all striated muscle groups including the extrinsic eye muscles, the facial muscles, and the tongue may be involved. Stiffness is relieved by repeated contractions of the muscle (the "warm-up" phenomenon). Muscles are usually hypertrophic and men are more severely affected than women. This form is often associated with a more severe stiffness of muscles than that seen in the dominant form. Individuals with the autosomal recessive form may have progressive minor distal weakness and attacks of transient weakness brought on by movement after rest. The average age of onset is slightly older. Our laboratory offers sequencing of the entire coding region for CLCN1, which yields a detection rate >95%. SÍNDROME DE TOWNES-BROCKS GENE:SALL1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16q12.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A Síndrome de Townes-Brocks (TBS) é caracterizada pela tríade do ânus não perfurado (82%), orelhas displásticas (88%) frequentemente associados com distúrbio de audição sensorineural e/ou condutivo (65%), e má-formação de polegar (89%). Distúrbios renais (27%), incluindo doenças renais em fase final (ESRD) (42%), podem ocorrer com ou sem anormalidades estruturais. Doença cardíaca congênita ocorre em 25%. Má-formação dos pés (52%) e máformação genito-urinária (36%) são comuns. Retardamento mental ocorre em aproximadamente 10% dos casos. Características raras incluem coloboma de íris, anomalia de Duane, má-formação de Arnold-Chiari tipo 1 e atraso no crescimento. SALL1, a proteína 1 similar ao Sal, é o único gene conhecido associado à TBS. O diagnóstico da TBS é baseado em resultados clínicos; a detecção de uma mutação SALL1 confirma o diagnóstico. A proporção dos casos causados por mutações de novo é estimada em aproximadamente 50%. TOWNES-BROCKS, SÍNDROME DE GEN: SALL1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 16q12.1 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Townes-Brocks (TBS) se caracteriza por ano no perforado (82%), orejas displásicas (88%), discapacidad auditiva (65%) conductiva y/o neurosensorial, y malformaciones de los pulgares (89%). Problemas renales (27%), incluyendo la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), pueden ocurrir acompañados o no de anormalidades estructurales. En un 25% de los casos aparece enfermedad cardíaca congénita. Son comunes las malformaciones en los pies (52%) y las malformaciones genitourinarias (36%). El retraso mental tiene lugar en aproximadamente el 10% de los casos. Como características raras se han descrito el coloboma del iris, la anomalía de Duane, la malformación Arnold-Chiari tipo 1 y retardo del crecimiento. El TBS presenta una penetrancia completa y una expresividad muy variable. SALL1, que codifica para el factor de transcripción Sal-like protein 1, es el único gen que se conoce asociado al TBS. La diagnosis del TBS se basa en los hallazgos clínicos; la detección de mutaciones en SALL1 confirma el diagnóstico. La proporción de casos provocados por mutaciones de novo se ha estimado en aproximadamente el 50%. TOWNES-BROCKS SYNDROME GENE:SALL1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 16q12.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Townes-Brocks syndrome (TBS) is characterized by the triad of imperforate anus (82%), dysplastic ears (88%) frequently associated with sensorineural and/or conductive hearing impairment (65%), and thumb malformations (89%). Renal impairment (27%), including end-stage renal disease (ESRD) (42%), may occur with or without structural abnormalities. Congenital heart disease occurs in 25%. Foot malformations (52%) and genitourinary malformations (36%) are common. Mental retardation occurs in approximately 10% of cases. Rare features include iris coloboma, Duane anomaly, Arnold-Chiari malformation type 1, and growth retardation. SALL1, encoding Sal-like protein 1, is the only gene known to be associated with TBS. The diagnosis of TBS is based on clinical findings; detection of a SALL1 mutation confirms the diagnosis. The proportion of cases caused by de novo mutations is estimated to be approximately 50%. SÍNDROME TREACHER COLLINS GENE: TCOF1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q32-q33.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A Síndrome de Treacher Collins (TCS) é caracterizada pela hipoplasia dos ossos zigomáticos e da mandíbula, anormalidades do ouvido externo, coloboma da pálpebra inferior e crescimento de pelos na zona pré-auricular. Cerca de 40% a 50% dos indivíduos tem perda de audição condutiva atribuída mais comumente a má-formação (incluindo anquilose, hipoplasia ou ausência) dos ossículos e hipoplasia das cavidades do ouvido médio. O TCOF1 é o único gene conhecido atualmente associado a TCS. O sequenciamento direto da codificação e das regiões intrônicas flanqueadas do TCOF1 detecta mutações em cerca de 90% a 95% dos indivíduos. A TCS é adquirida de uma maneira autossômica dominante. Cerca de 60% das pessoas testadas com TCS apresentam o distúrbio como resultado de uma mutação de novo do gene. TREACHER COLLINS, SINDROME GEN: TCOF1 LOCALIZACION CROMOSOMICA: 5q32-q33.1 HERENCIA: Autosómica dominante El síndrome de Treacher Collins (TCS) es un raro desorden congénito del desarrollo craneofacial. Se caracteriza por hipoplasia de los huesos zigomáticos y la mandíbula, anormalidades del oído externo, coloboma del parpado inferior y crecimiento de pelo en la zona preauricular. Alrededor del 40-50% de los individuos sufren la pérdida de audición conductiva, atribuida normalmente a la malformación (incluyendo anquilosis, hipoplasia o la ausencia) de los huesos del oído e hipoplasia de las cavidades del oído medio. TCOF1 que codifica para una fosfoproteína nucleolar conocida como treacle es el único gen asociado con el TCS. La secuenciación directa de la región codificante y la región intrónica flanqueante del gen TCOF1 permite detectar mutaciones en aproximadamente el 90-95 % de los individuos afectos. Se hereda de una manera autosómica dominante. Alrededor del 60% de los individuos con TCS presentan este desorden por una mutación de novo. TREACHER COLLINS, SYNDROME GENE: TCOF1 CHROMOSOMAL LOCATION: 5q32-q33.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Treacher Collins syndrome (TCS) is characterized by hypoplasia of the zygomatic bones and mandible, external ear abnormalities, coloboma of the lower eyelid, and preauricular hair displacement. About 40%-50% of individuals have conductive hearing loss attributed most commonly to malformation (including ankylosis, hypoplasia, or absence) of the ossicles and hypoplasia of the middle ear cavities. TCOF1 is the only gene currently known to be associated with TCS. Direct sequencing of the coding and flanking intronic regions of TCOF1 detects mutations in about 90%-95% of individuals. TCS is inherited in an autosomal dominant manner. About 60% of probands with TCS have the disorder as the result of a de novo gene mutation. TRIMETILAMINURIA (SÍNDROME DO ODOR DE PESCADO) GENE: FMO3 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q24.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A trimetilaminuria é caracterizada por um odor que lembra o cheiro de pescado estragado, resultante do excesso na excreção de trimetilamina na urina, hálito, suor e nos fluidos reprodutivos. Nenhum sintoma físico está associado com a trimetilaminuria. Os indivíduos afetados parecem normais e saudáveis; no entanto, o odor desagradável frequentemente resulta em problemas sociais e psicológicos. Os sintomas geralmente estão presentes desde o nascimento e podem se agravar durante a puberdade. Nas mulheres os sintomas são mais severos um pouco antes ou durante a menstruação, após tomar contraceptivos orais e na época da menopausa. O FMO3 é o único gene conhecido que está associado com a trimetilaminuria. Nosso laboratório oferece a análise da mutação do R51G pela análise da seqüência do gene FMO3. TRIMETILAMINURIA (SÍNDROME DEL OLOR A PESCADO) GEN: FMO3 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q24.3 HERENCIA: autosómica recesiva La trimetilaminuria se caracteriza por un generalizado olor a pescado en descomposición que resulta de un exceso de secreción de trimetilamina en orina, aliento, sudor y fluidos reproductivos. No se han descrito síntomas físicos relacionados con la trimetilaminuria. Los individuos afectos presentan en general apariencia normal y saludable; sin embargo, el desagradable olor que desprenden, a menudo desemboca en problemas psico-sociales. Los síntomas están presentes en general desde el nacimiento y pueden empeorar durante la pubertad. En mujeres, los síntomas son mas fuertes justo antes de y durante la menstruación, despues de tomar anticonceptivos orales y durante la menopausia. El gen FMO3 es el único gen conocido asociado a este síndrome. Nuestro laboratorio ofrece el análisis de la mutación puntual R51G mediante análisis de secuencia del gen FMO3. TRIMETHYLAMINURIA (FISH-ODOR SYNDROME) GENE: FMO3 CHROMOSOMAL LOCATION: 1q24.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Trimethylaminuria is characterized by a fishy odor resembling that of rotten or decaying fish that results from excess excretion of trimethylamine in the urine, breath, sweat, and reproductive fluids. No physical symptoms are associated with trimethylaminuria. Affected individuals appear normal and healthy; however, the unpleasant odor often results in social and psychological problems. Symptoms are usually present from birth and may worsen during puberty. In females, symptoms are more severe just before and during menstruation, after taking oral contraceptives, and around the time of menopause. FMO3 is the only gene known to be associated with trimethylaminuria. Our laboratory offers the analysis of the R51G mutation by sequence analysis of the FMO3 gene. TOXICIDADE 5-FLUOROURACIL (5-FU) TESTE GENÉTICO MOLECULAR GENES: DPYD e TYMS LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1p22 INCIDÊNCIA: cerca de 1:10000 (Japão) MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é a enzima inicial e limitadora de taxa no catabolismo do 5-fluorouracil (5FU, uma droga antineoplásica). Uma deficiência da DPD está cada dia mais sendo reconhecida como a causa de uma importante síndrome farmacogenética. A importância da deficiência de DPD na etiologia de toxicidade 5-FU inesperada e severa foi demonstrada pelo fato de que em 39 a 59% dos casos a atividade diminuída da DPD pode ser detectada nas células sanguíneas mononucleares periféricas (PBM). Os sintomas da toxicidade 5-FU incluem estomatite, leucopenia, trombocitopenia, queda de cabelos, diarréia, febre, perda de peso marcante, ataxia cerebelar e sintomas neurológicos evoluindo para um semicoma em pacientes que sofrem de severa toxicidade associada ao 5-FU, 11 mutações foram identificadas no gene DPYD, incluindo uma mutação splice-site IVS14 + 1G>A (52% dos indivíduos afetados), uma mutação nonsense (E386X), 4 mutações missense (M166V, V335L, I560S, D949V) e 5 polimorfismos (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I). Considerando o uso comum do 5-FU no tratamento de pacientes com câncer, as toxicidades severas relacionadas ao 5FU em pacientes com uma baixa atividade da DPD e a alta prevalência da mutação IVS14 + 1 G>A, a análise da atividade da DPD em células PBM ou um filtro para a mutação IVS14 + 1 G>A deveria ser rotineiramente realizada antes de iniciar o tratamento com o 5-FU. A timidilate sintase (TS) é uma enzima codificada pelo gene TYMS que cataliza a transformação do deoxiuridina-5'-monofosfato (dUMP) para o 2'-deoxitimidina-5'-monofosfato (dTMP), que é essencial para a replicação do DNA. Um metabolito ativo de fluorouracil, 5'-fluorodeoxiuridilate (5-FdUMP), evita a síntese do DNA formando complexos estáveis com a TS e o co-fator folato, assim bloqueando a conversão do dUMP para o dTMP. Informações referentes aos níveis de TS antes de iniciar o tratamento de quimioterapia e radiação pode ser importante porque os pacientes com baixos níveis de TS mostram uma melhor resposta ao 5-FU – mas também uma toxicidade mais alta – do que aqueles paciente com níveis mais altos de TS. A associação entre os polimorfismos VNTR em uma zona de região promotora (28 bp) do gene TYMS e dos níveis de expressão da TS foi estabelecida. Estes genótipos de polimorfismo (2R/2R, 2R/3R or 3R/3R) são estudados em nosso laboratório. TOXICIDAD A 5-FLUOROURACILO (5-FU), ESTUDIO MOLECULAR GEN: DPYD, TYMS LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:1p22 INCIDENCIA: aprox. 1:10000 (Japón) HERENCIA: autosómica recesiva La dihidropirimidin deshidrogenasa es la enzima clave en el catabolismo del 5-fluorouracilo (5-FU, fármaco antineoplásico). La deficiencia de esta enzima empieza a ser reconocida como la causa de un importante síndrome farmacogenético que conduce al desarrollo de una severa toxicidad a 5-FU, habiéndose constatado en un 39-59% de casos, bajos niveles de DPD en células periféricas mononucleares en sangre (PBM cells). Los síntomas de toxicidad a 5FU incluyen estomatitis, leucopenia, trombocitopenia, pérdida del cabello, diarrea, fiebre, considerable pérdida de peso, ataxia cerebelosa y otros síntomas neurológicos, que pueden progresar hacia el semicoma. En pacientes afectos de toxicidad severa a 5-FU, han sido identificadas 11 mutaciones en el gen DPYD, incluyendo la mutación de splicing IVS14+1 G>A (observada en el 52% de individuos afectos) , una mutación nonsense (E386X), cuatro mutaciones missense (M166V, V335L, I560S, D949V) y cinco polimorfismos (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I). Dado el uso generalizado de 5-FU en terapia anticáncer ,y considerando la alta prevalencia de la mutación IVS14+1 G>A, la determinación de la actividad de DPD en células PMB y el análisis de mutaciones en el gen DPYD deberían llevarse a cabo previamente al inicio del tratamiento con 5-FU. La timidilato sintasa (TS) es una ezima codificada por el gen TYMS que cataliza la transformación de desoxiuridina-5'monofosfato (dUMP) en 2'-desoxitimidina-5'-monofosfato (dTMP), el cual es esencial en la replicación del DNA. La forma activa del 5-FU, el 5'-fluorodesoxiuridilato (5-FdUMP), en presencia de un cofactor tipo folato, inhibe al enzima TS, bloqueando así la producción de dTMP. La determinación de los niveles de TS previamente al tratamiento de quimioradioterapia es de gran importancia, dado que unos niveles bajos de TS inducen una mejor respuesta al tratamiento con 5-FU,-aunque también implican mayor toxicidad-, que niveles elevados del enzima. Ha sido establecida una relación entre los niveles de expresión de TS y una serie de polimorfismos de tipo VNTR en una zona de 28 pb del promotor del gen TYMS. En nuestro laboratotio ofrecemos la determinación del genotipo (2R/2R, 2R/3R ó 3R/3R) para este polimorfismo. 5-FLUOROURACIL (5-FU) TOXICITY, MOLECULAR GENETICS TEST GENES: DPYD and TYMS CHROMOSOMAL LOCATION: 1p22 INCIDENCE: about 1:10000 (Japan) MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is the initial and rate-limiting enzyme in the catabolism of 5-fluorouracil (5FU, antineoplasic drug). A deficiency of DPD is increasingly being recognized as the cause of an important pharmacogenetic syndrome. The importance of DPD deficiency in the etiology of unexpected severe 5-FU toxicity has been demonstrated by the fact that, in 39-;59% of cases, decreased DPD activity could be detected in peripheral blood mononuclear (PBM) cells. Symptoms of 5-FU toxicity includes stomatitis, leukopenia, thrombocytopenia, hair loss, diarrhea, fever, marked weight loss, cerebellar ataxia, and neurologic symptoms, progressing to semicoma. In patients suffering from severe 5-FU-associated toxicity, 11 mutations have been identified in DPYD gene, including one splice-site mutation IVS14 + 1G>A (52% of affected individuals), one nonsense mutation (E386X), four missense mutations (M166V, V335L, I560S, D949V) and five polymorphisms (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I). Considering the common use of 5-FU in the treatment of cancer patients, the severe 5FU-related toxicities in patients with a low DPD activity and the high prevalence of the IVS14 + 1 G>A mutation, analysis of the DPD activity in PBM cells or screening for the IVS14 + 1 G>A mutation should be routinely carried out prior to the start of treatment with 5-FU. Thymidylate synthase (TS) is an enzyme encoded by TYMS gene that catalyzes transformation of deoxyuridine-5'-monophosphate (dUMP) to 2'-deoxythymydine-5'-monophosphate (dTMP), which is essential for DNA replication. An active metabolite of fluorouracil, 5'-fluorodeoxyuridylate (5-FdUMP), prevents DNA synthesis by forming stable complexes with TS and folate cofactor, thus blocking the conversion of dUMP to dTMP. Information regarding TS levels before the initiation of the chemoradiation treatment may be important because patients with low TS levels have a better response to 5-FU,but also a higher toxicity-, than do those with higher TS levels. Association between VNTR polymorphisms into a promoter region zone (28 bp) of TYMS gene and TS expression levels has been established. These polymorphism genotypes (2R/2R, 2R/3R or 3R/3R) are studied in our laboratory. DOENÇA RENAL RELACIONADA AO UMOD GENE: UMOD LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16p12.3 INCIDÊNCIA: A doença renal relacionada ao UMOD é rara, sendo responsável por menos de 1% dos casos de doenças renais terminais MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Os resultados clínicos geralmente incluem uma reduzida excreção fracional de ácido úrico resultando em hiperuricemia e gota (ou gota precoce); a doença renal interesticial geralmente aparece e entre os 15 e os 40 anos e leva a uma doença renal terminal (ESRD) de dez a vinte anos mais tarde; e rins de tamanho normal ou pequeno. UMOD GEN: UMOD LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 16p12.3 INCIDENCIA: rara HERENCIA: Autosomica dominante La clínica incluye excreción fraccional y reducida de ácido úrico resultando en hiperuricemia y gota, enfermedad renal intersticial con aparición entre los 15 y 40 años de edad. UMOD-Related Kidney Disease GENE: UMOD CHROMOSOMAL LOCATION: 16p12.3 INCIDENCE: UMOD-related kidney disease is rare, being responsible for fewer than 1% of cases of end-stage kidney disease MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Clinical findings typically include reduced fractional excretion of uric acid resulting in hyperuricemia and gout (or precocious gout); interstitial kidney disease usually appearing between ages 15 and 40 years and leading to end-stage renal disease (ESRD) ten to 20 years later; and normal or small-sized kidneys SÍNDROME UNHA-PATELA GENE: LMX1B LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A Síndrome Unha-Patela (NPS) envolve a clássica tetrade clínica de alterações nas unhas, joelhos e cotovelos e a presença de chifres ilíacos. As unhas podem estar ausentes, hipoplásticas ou distróficas; sulcadas longitudinalmente ou horizontalmente; descoloridas e separadas em duas metades por uma depressão de pele longitudinal. A patela pode ser pequena, ter uma forma irregular ou estar ausente. As anormalidades do cotovelo podem incluir uma limitação na extensão, na pronação e na supinação; cubitus valgus e pterigia antecubital. O envolvimento renal primeiro se manifesta como proteinuria com ou sem hematuria e ocorre em 30 a 50% dos indivíduos afetados. A falência renal ocorre em cerca de 5% dos indivíduos afetados. O LMX1B é o único gene conhecido por estar associado à SNP. A análise sequencial dos exons 2 até o 6 do gene LMX1B detecta 85% das mutações. As outras 15% das mutações presumidamente se localizam profundamente nos introns ou envolvem a deleção de toda ou de parte do gene. A Síndrome Unha-Patela é herdada de uma maneira autossômica dominante. 88% dos indivíduos diagnosticados com a SUP tem um progenitor afetado. 12% dos indivíduos afetados apresentam uma mutação de novo. UÑA-RÓTULA, SÍNDROME GEN: LMX1B LOCALIZACIÓN CROMOSOMICA: 9q34.1 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome uña-rotula (NPS) implica cambios en las uñas, rodillas y codos, y la presencia de cuernos ilíacos. Las uñas pueden ser hipoplásticas, distróficas o estar ausentes; surcadas longitudinal u horizontalmente; decoloradas y separadas en dos mitades por una hendidura longitudinal o canto de piel. La rotula puede ser pequeña, formada irregularmente o encontrarse ausente. Las anormalidades del codo incluyen la limitación de extensión, pronación, y supinación; cubitus valgus; y pterigia antecubital. La implicación renal, se pone de manifiesto con proteinuria con o sin hematuria y ocurre en el 30-50 % de los individuos afectados; la insuficiencia renal ocurre en aproximadamente el 5 % de individuos afectados. LMX1B es el único gene asociado con el síndrome uña-rotula. Analizando la secuencia del exón 2 al 6 del gen LMX1B se detectan cerca del 85 % de las mutaciones. El otro 15% de las mutaciones presumiblemente se encuentran en la parte intrónica o implican una delección total o parcial del gen. Se hereda de una manera autosómica dominante. El 88% de los individuos diagnosticados con NPS tienen un pariente afecto. Sin embargo un 20% presenta una mutación de novo. NAIL-PATELLA, SÍNDROME GENE: LMX1B CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Nail-patella syndrome (NPS) involves a classic clinical tetrad of changes in the nails, knees, and elbows, and the presence of iliac horns. Nails may be absent, hypoplastic, or dystrophic; ridged longitudinally or horizontally; pitted; discolored and separated into two halves by a longitudinal cleft or ridge of skin. The patellae may be small, irregularly shaped or absent. Elbow abnormalities may include limitation of extension, pronation, and supination; cubitus valgus; and antecubital pterygia. Renal involvement, first manifest as proteinuria with or without hematuria, occurs in 30-50% of affected individuals; renal failure occurs in about 5% of affected individuals. LMX1B is the only gene known to be associated with NPS. Sequence analysis of exons 2 through 6 of the LMX1B gene detects 85% of mutations. The other 15% of mutations presumably lie deep in introns or involve deletion of all or part of the geneNail-patella syndrome is inherited in an autosomal dominant manner. Eighty-eight percent of individuals diagnosed with NPS have an affected parent. Twelve percent of affected individuals have a de novo mutation. SÍNDROME VAN DER WOUDE GENE: IRF6 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 1q32 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A Síndrome de Van der Woude é uma condição que afeta o desenvolvimento da face (depressão no lábio, depressão no palato, depressões próximas do centro do lábio inferior com glândulas salivares e mucosas). As pessoas afetadas pela Síndrome de van der Woude que tem uma depressão no lábio e/ou no palato, como outros indivíduos com estas condições faciais, tem um risco aumentado de atraso no desenvolvimento da linguagem, incapacidade de aprendizado ou outros problemas cognitivos leves. Mutações no gene IRF6 causam a síndrome de van der Woude. O gene IRF6 codifica um fator de transcrição. Uma falta da proteína IRF6 afeta o desenvolvimento e a maturação dos tecidos da face e da cabeça, resultando no sinais e sintomas da síndrome de van der Woude. Esta condição é herdada de uma maneira autossômica dominante. Uma análise seqüencial da região de codificação do IRF6 (exons 1-9) detecta mutações em aproximadamente 70% dos indivíduos com a síndrome de Van der Woude. VAN DER WOUDE, Síndrome de GEN: LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 1q32 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Van der Woude es una condición que afecta al desarrollo de la cara (labio y paladar hendidos, depresiones en el centro del labio inferior con glándulas salivares y mucosas) lo que deriva en dificultades de aprendizaje, del desarrollo del habla y otros problemas cognitivos. Está causado por mutaciones en el gen IRF6, el cual codifica un factor de transcripción. Una escasez de la proteína IRF6 afecta al desarrollo y la maduración de los tejidos de la cara y la cabeza, causando los signos y los síntomas de Síndrome de Van der Woude. El análisis de secuencia de la región codificante del gen IRF6 (exones 1-9) detecta las mutaciones en aproximadamente un 70% de los individuos con el Síndrome de Van de Woude. VAN DER WOUDE, SYNDROME GENE: IRF6 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 1q32 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Van der Woude syndrome is a condition that affects the development of the face (cleft lip, cleft palate, depressions near the center of the lower lip with salivary and mucous glands). People with van der Woude syndrome who have cleft lip and/or palate, like other individuals with these facial conditions, have an increased risk of delayed language development, learning disabilities, or other mild cognitive problems. Mutations in the IRF6 gene cause van der Woude syndrome. The IRF6 gene codifies a transcription factor. A shortage of the IRF6 protein affects the development and maturation of tissues in the face and in the head, resulting in the signs and symptoms of van der Woude syndrome.This condition is inherited in an autosomal dominant manner. Sequence analysis of the IRF6 coding region (exons 1-9) detects mutations in approximately 70% of individuals with the Van der Woude syndrome. VITREORETINOPATIA EXUDATIVA FAMILIAR GENE: FZD4 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q14.2 (FZD4) MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A vitreoretinopatia exudativa familiar autossômica dominante (adFEVR) é caracterizada pela falha na vascularização retinal periférica. Os problemas visuais e o fenótipo variável associado com a adFEVR resultam de complicações secundárias causadas pela isquemia retinal. São conhecidos 2 genes associados com a adFEVR: o FZD4, que codifica a proteína frizzled-4, e o LRP5, a proteína 5 relacionada com o receptor de lipoproteína de densidade w. Cada um destes genes é responsável por cerca de 20% dos casos de adFEVR. A adFEVR é herdada de uma maneira autossômica dominante, mas até 90% dos indivíduos com adFEVR podem ser a assintomáticos devido a uma penetração reduzida VITREORETINOPATÍA EXUDATIVA FAMILIAR GEN: FZD4 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q14.2 (FZD4) HERENCIA: autosomica dominante La vitreoretinopatía exudativa familiar autosómica dominante (adFEVR) se caracteriza por el falloen la vascularización retiniana periférica. Los problemas visuales y el fenotipo variable asociado a adFEVR son el resultado de complicaciones secundarias causadas por la isquemia retiniana. Dos genes se han asociado con la adFEVR: El gen FZD4, que codifica la proteína frizzled-4, y el gen LRP5, que codifica para una proteína relacionada con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad. Cada uno de estos genes es responsable de aproximadamente el 20 % de los casos de adFEVR. Hasta un 90% de los individuos con adFEVR pueden ser asintomáticos debido a la baja penetrencia. FAMILIAL EXUDATIVE VITREORETINOPATHY GENE: FZD4 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 11q14.2 (FZD4) MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Autosomal dominant familial exudative vitreoretinopathy (adFEVR) is characterized by failure of peripheral retinal vascularization. The visual problems and variable phenotype associated with adFEVR result from secondary complications caused by retinal ischemia. Two genes are known to be associated with adFEVR: FZD4, which encodes the protein frizzled-4, and LRP5, which encodes low-density lipoprotein receptor-related protein 5. Each of these genes is responsible for about 20% of adFEVR cases. adFEVR is inherited in an autosomal dominant manner, but up to 90% of individuals with adFEVR can be asymptomatic because of reduced penetrance. VON-HIPPEL-LINDAU GENE: VHL LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p25-26 INCIDÊNCIA: 1 em 36.000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A Síndrome Von Hippel-Lindau (syndrome VHL) é caracterizada por hemangioblastomas do cérebro, da coluna espinhal e da retina; cistos renais e carcinoma celular renal de células claras; feocromocitoma e tumores do saco endolinfáticos. O reconhecimento precoce da síndrome VHL pode permitir uma intervenção em tempo e um resultado melhor. Nosso laboratório oferece o sequenciamento do DNA do gene VHL para a identificação das mutações neste gene como também a análise de deleção para a detecção de deleções genéticas totais. Estima-se que 97% dos casos podem ser detectados usando uma combinação destes métodos. Um Diagnóstico Pré-Natal está disponível quando a mutação VHL foi identificada na família. Von – Hippel – Lindau, síndrome GEN: VHL LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p25-26 INCIDENCIA: 1:36,000 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de von Hippel Lindau se caracteriza por hemangioblastomas en el cerebro, médula ósea y retina, quistes renales, feocromocitoma y tumores en el saco endolinfático. Se estima que el 97% de los casos presentan mutaciones o deleciones en el gen VHL. VON-HIPPEL-LINDAU GENE: VHL CHROMOSOMAL LOCATION: 3p25-26 INCIDENCE: 1 in 36,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Von Hippel-Lindau syndrome (VHL syndrome) is characterized by hemangioblastomas of the brain, spinal cord, and retina; renal cysts and clear cell renal cell carcinoma; pheochromocytoma; and endolymphatic sac tumors. Early recognition of VHL syndrome may allow for timely intervention and improved outcome. Our laboratory offers DNA sequencing of the VHL gene for the identification of mutations in this gene as well as deletion analysis for the detection of full gene deletions. An estimated 97% of cases can be detected using a combination of these methods. Prenatal diagnosis is available when the VHL mutation has been identified in a family. SÍNDROME DE WAARDENBURG (TIPO 1, 2A e 3) GENE: PAX3 (gene correlacionado box 3) - WS1 e WS3, MITF (fator de transcrição associado à microptalmia) - WS2A LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q35 (WS1 e WS3) e 3p14 (WS2A) INCIDÊNCIA: 1:20,000 a 1:40,000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A Síndrome de Waardenburg (WS) é típicamente a perda de audição e alterações pigmentarias na íris, nos cabelos e na pele. Os fenótipos clínicos da WS tipo 1 e da WS tipo 2 frequentemente se sobrepõem. O índice-W pode ser calculado para delinear o diagnóstico mais provável. Nosso laboratório oferece o sequenciamento dos genes PAX3 e MITF. Mutações no gene PAX3 foram identificadas em mais de 90% dos pacientes com o diagnóstico clínico de WS1 (com deslocamento lateral do canti interno). Mutações no PAX3 também são responsáveis pela WS3 ( com defeitos nos membros). As mutações no gene MITF foram identificadas em 10 a 15% dos pacientes com o diagnóstico clínico de WS2 (Índice-W dentro dos limites normais). O Diagnóstico Pré-Natal está disponível quando mutação específica da WS foi identificada na família. Waardenburg, síndrome GEN: PAX3 - WS1 y WS3, MITF - WS2A LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2q35 (WS1 y WS3) y 3p14 (WS2A) INCIDENCIA: 1:20,000 a 1:40,000 HERENCIA: autosómica dominante El síndrome de Waardenburg se caracteriza por la pérdida de audición y cambios en la pigmentación del iris, pelo y piel. Las mutaciones en el gen PAX3 son responsables del WS3 con defectos en los miembros y WS1 con desplazamiento lateral de la cantal interna. El gen MITF presenta mutaciones en el 10-15% de los casos de WS2 con índice W dentro de la normalidad. WAARDENBURG SYNDROME (TYPE 1, 2A, and 3) GENE: PAX3 (paired box gene 3) - WS1 and WS3, MITF (micropthalmia-associated transcription factor) - WS2A CHROMOSOMAL LOCATION: 2q35 (WS1 and WS3) and 3p14 (WS2A) INCIDENCE: 1:20,000 to 1:40,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Waardenburg syndrome (WS) is typically characterized by hearing loss and pigmentary changes of the iris, hair, and skin. The clinical phenotypes of WS type 1 and WS type 2 often overlap. The W-index can be calculated to delineate the more likely diagnosis. Our laboratory offers sequencing of both the PAX3 and MITF genes. Mutations in the PAX3 gene have been identified in greater than 90% of patients with the clinical diagnosis of WS1 (with lateral displacement of the inner canthi). Mutation in PAX3 are also responsible for WS3 (with limb defects). Mutations in the MITF gene have been identified in 10-15% of patients with the clinical diagnosis of WS2 (W-index is within normal limits). Prenatal diagnosis is available when the specific WS mutation has been identified in the family. SÍNDROME DE WALKER-WARBURG GENE: POMT1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9q34.1 INCIDÊNCIA: 7:1.000.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica recessiva Doença incluída dentro da lissencefalia Tipo II e nos catálogos dentro das distrofias musculares congênitas e suas características são: hidrocéfalo congênito, alterações na câmara anterior dos olhos (catarata congênita bilateral), além de alterações retinárias e atrofia do nervo ótico. Podem ocorrer apoplexias, hipotonia de nascimento predominantemente proximal, alterações distróficas na fibrose da biópsia do músculo, endo perimisial e na ausência de necrose, alterações eletromiográficas com uma potencial baixa voltagem e elevação das enzimas musculares. Também pode haver má formação de Dandy-Walker com hipoplasia de vermis e perda da morfologia de mesencéfalo. Walker-Warburg, Síndrome de GEN: POMT1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA:9q34.1 INCIDENCIA: 7:1.000.000 HERENCIA:Autosómica recesiva Enfermedad que forma parte de la lisencefalia Tipo II y se cataloga dentro de las distrofias musculares congénitas y sus características son: hidrocefalia congénita, alteraciones de la cámara anterior del ojo (cataratas congénitas bilaterales), además de alteraciones retinarias y atrofia del nervio óptico. Se puede presentar crisis convulsivas, hipotonía al nacimiento de predominio proximal, cambios distróficos en la biopsia muscular con fibrosis, endo y perimisial en ausencia de necrosis, cambios electromiográficos, con potenciales de bajo voltaje y elevación de las enzimas musculares. Puede haber también malformaciones de Dandy-Walker con hipoplasia de vérmis y pérdida de la morfología del mesencéfalo. WALKER-WARBURG SYNDROME GENE: POMT1 CHROMOSOMAL LOCATION: 9q34.1 INCIDENCE: 7:1.000.000 MODE OF INHERITANCE: Autosomal recessive Disease included within the lissencephaly Type II and catalogs within congenital muscular dystrophies and its features are: congenital hydrocephalus, alterations in the anterior chamber of the eye (bilateral congenital cataracts), in addition to alterations retinarias and atrophy of the optic nerve. It can occur seizures, hypotonia birth predominantly proximal, dystrophic changes in the muscle biopsy fibrosis, endo perimisial and in the absence of necrosis, changes Electromyographic with potential low voltage and elevation of muscle enzymes. There may also Dandy-Walker malformation with hypoplasia of vermis and loss of the morphology of the mesencephalon. SÍNDROME DE WARBURG MICRO GENE: RAB3GAP1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q21.3 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Micro Síndrome Warburg (também chamada de Micro Síndrome) é um distúrbio autossômico recessivo que envolve microcefalia, microcórnea, catarata congênita, retardamento mental, atrofia ótica e hipogenitalismo. As características adicionais incluem agênese do corpo caloso, raiz proeminente do nariz, grandes orelhas antevertidas, hipertricose facial, pupilas pequenas com sinequia posterior, hipotonia, palsia espástica leve a moderada com deslocações de quadril e disfunção hormonal com deslocamento do quadril e disfunção hormonal, presumidamente de origem hipotalâmica. Várias mutações que causam doenças foram reportadas incluindo quatro mutações nonsense (R392X, Q447X, W578X, R671X), 2 mutações splicing (IVS7-2 A>G; IVS8+1 G>A) e 3 pequenas deleções como as mais frequentes. WARBURG MICRO, SÍNDROME DE GEN: RAB3GAP1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 2q21.3 HERENCIA: autosómica recesiva El síndrome Micro de Warburg (también llamado síndrome Micro) es un desorden de herencia autosómica recesiva que comprende una serie rasgos características como microcefalia, microcórnea, catarata congénita, retraso mental, atrofia óptica e hipogenitalismo. Otros rasgos que pueden aparecer son agénesis del cuerpo callloso, raíz de la nariz prominente, hipertricosis facial, hipotonía, suave o moderada parálisis espástica con dislocación de cadera y disfunción hormonal, probablemente de origen hipotalámico. Han sido descritas diferentes mutaciones causantes de la enfermedad, entre las que se encuentran cuatro mutaciones nonsense (R392X, Q447X, W578X, R671X), dos mutaciones de splicing (IVS7-2 A>G; IVS8+1 G>A) y tres pequeñas deleciones como las mas frecuentes. WARBURG MICRO SYNDROME GENE: RAB3GAP1 CHROMOSOMAL LOCATION: 2q21.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Warburg Micro syndrome (also called Micro syndrome) is an autosomal recessive disorder comprising microcephaly, microcornea, congenital cataract, mental retardation, optic atrophy, and hypogenitalism. Additional features include agenesis of the corpus callosum, prominent root of the nose, large anteverted ears, facial hypertrichosis, small pupils with posterior synechiae, hypotonia, mild to moderate spastic palsy with hip dislocations, and hormonal dysfunction, presumably of hypothalamic origin. Several disease-causing mutations have been reported, including four nonsense mutations (R392X, Q447X, W578X, R671X), two splicing mutations (IVS7-2 A>G; IVS8+1 G>A) and three small deletions as the most frequent. SÍNDROME DE WILLIAMS GENE: síndrome de Williams-Beuren região crítica (WBSCR) incluindo ELN, LIMK1 e os locos D7S613 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 7q11 INCIDÊNCIA: 1 em 20.000 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome de Williams (WS) é caracterizada por doença cardiovascular (arteriopatia elastina, estenose pulmonar periférica, estenose aórtica supravalvular, hipertensão), fácies distintivas, anormalidades do tecido conectivo, retardamento mental (geralmente leve), um perfil cognitivo específico, características únicas de personalidade, anormalidade de crescimento e anormalidades endócrinas (hipercalcemia, hipercalciuria, hipotiroidismo e puberdade precoce). As dificuldades na alimentação frequentemente causam falha no crescimento na primeira infância. Hipotonia e juntas hiperextensíveis podem resultar em surgimento atrasado de marcos motores. Os critérios de diagnóstico clínico estão disponíveis para a síndrome de Williams; no entanto, a base para o diagnóstico é a detecção da deleção do gene contíguo da região crítica da síndrome de Williams-Beuren (WBSCR) que engloba o gene da elastina (ELN). Mais de 99% dos indivíduos com o diagnóstico clínico de WS apresentam esta deleção do gene contíguo, que pode ser detectado usando a análise de mutação alvo. Williams, Síndrome de GEN: ELN, LIMK1 y el locus D7S613 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 7q11 INCIDENCIA: 1:20.000 HERENCIA: Autosómica dominante El síndrome de Williams se caracteriza por una enfermedad cardiovascular que engloba arteriopatía elástica, estenosis pulmonar periférica, estenosis aórtica supravalvular e hipertensión, fenotipo facial característico, defectos en el tejido conectivo y retraso mental. En el 99% de los casos se produce la deleción del gen implicado en WS. WILLIAMS SYNDROME GENE: Williams-Beuren syndrome critical region (WBSCR) including ELN, LIMK1, and the D7S613 locus CHROMOSOMAL LOCATION: 7q11 INCIDENCE: 1 in 20.000 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant Williams syndrome (WS) is characterized by cardiovascular disease (elastin arteriopathy, peripheral pulmonary stenosis, supravalvular aortic stenosis, hypertension), distinctive facies, connective tissue abnormalities, mental retardation (usually mild), a specific cognitive profile, unique personality characteristics, growth abnormalities, and endocrine abnormalities (hypercalcemia, hypercalciuria, hypothyroidism, and early puberty). Feeding difficulties often lead to failure to thrive in infancy. Hypotonia and hyperextensible joints can result in delayed attainment of motor milestones. Clinical diagnostic criteria are available for Williams syndrome; however, the mainstay for diagnosis is detection of the contiguous gene deletion of the Williams-Beuren syndrome critical region (WBSCR) that encompasses the elastin (ELN) gene. Over 99% of individuals with the clinical diagnosis of WS have this contiguous gene deletion, which can be detected using targeted mutation analysis. DOENÇA DE WILSON GENE: WND / ATP7B LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q14.3 FREQUÊNCIA DE PORTADOR: 1 em 90 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva A Doença de Wilson é um disturbio no metabolismo do cobre que pode apresentar-se com problema se psiquiátricos e/ou neurológicos e hepáticos em indivíduos de 3 a 50 anos de idade. Casos familiares da Doença de Wilson tendem a ter uma única mutação no gene WND. Nosso laboratório oferece análise sequencial para o diagnóstico da Doença de Wilson. O nível de detecção de mutação varia dependendo das regióes analizadas, da etnicidade do indivíduo e do método específico usado. Nós realizamos sequenciamento em exons 2, 14 e 18. Representa aproximadamente 60% dos alelos na população européia. Wilson, enfermedad GEN: WND / ATP7B LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q14.3 CARRIER FREQUENCY: 1:90 HERENCIA: autosómica recesiva La enfermedad de Wilson es un desorden metabólico del cobre que puede presentar problemas hepáticos, neurológicos y psiquiátricos en los individuos de 3 a 50 años. Los casos familiares presentan mutaciones en los exones 2, 14 y 18 del gen ATP7B. Nuestro laboratorio ofrece análisis de secuenciación del gen completo o sólo de los exones donde se encuentran las mutaciones normalmente, aunque estas varían según la raza del individuo a estudiar. WILSON DISEASE GENE: WND / ATP7B CHROMOSOMAL LOCATION: 13q14.3 CARRIER FREQUENCY: 1 in 90 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Wilson disease is a disorder of copper metabolism that can present with hepatic, neurologic, and/or psychiatric disturbances, in individuals ranging in age 3 to 50 years. Familial cases of Wilson disease tend to each have a unique mutation in the WND gene. Our laboratory offers sequencing analysis for the diagnosis of Wilson disease. The mutation detection rate varies depending on the regions analyzed, the ethnicity of the individual, and the specific method used. We performance sequencing in exons 2, 14, and 18. Account for approximately 60% of alleles in the Europe population. SÍNDROME DE WOLFRAM GENE: WFS1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 4p16 MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Este gene codifica a proteína transmembrana. Mutações neste gene estão associadas com uma síndrome autossômica recessiva caracterizada por diabetes melitus dependente de insulina e atrofia ótica progressiva bilateral, geralmente se apresentando na infância ou no início da vida adulta. Diversos sintomas neurológicos, incluindo uma predisposição para doenças psiquiátricas, também podem estar associados com esse distúrbio. Um grande número e variedade de mutações neste gene pode estar associado com esta síndrome. O gene responsável pela síndrome do Wolfram (WFS1) foi identificado no cromossomo 4p16.1. Wolfram, Síndrome de GEN:WFS1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 4p16 HERENCIA: Autosómica recesiva El síndrome de Wolfram (WS) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva caracterizada principalmente por diabetes mellitus familiar y atrofia óptica. Los pacientes del WS presentan con frecuencia otras características clínicas tales como diabetes insípida, anormalidades renales, desórdenes psiquiátricos, y una variedad de síntomas neurológicos: sordera, ataxia, neuropatía periférica. El gen responsable del síndrome del Wolfram (WFS1) se ha identificado en el cromosoma 4p16.1. WOLFRAM SYNDROME GEN: WFS1 CHROMOSOMAL LOCATION: 4p16 MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive This gene encodes a transmembrane protein. Mutations in this gene are associated with an autosomal recessive syndrome characterized by insulin-dependent diabetes mellitus and bilateral progressive optic atrophy, usually presenting in childhood or early adult life. Diverse neurologic symptoms, including a predisposition to psychiatric illness, may also be associated with this disorder. A large number and variety of mutations in this gene can be associated with this syndrome. SÍNDROME X-FRÁGIL GENE: FMR-1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: Xq27.3 INCIDÊNCIA: 1.6-4 em 10,000 homens afetados; 0.8-2.2 em 10,000 mulheres afetada; 1 em 250 mulheres portadoras MODO DE HERANÇA: recessivo conectado ao X com antecipação A síndrome X-Frágil é caracterizada por um retardamento mental moderado nos homens afetados e um leve retardamento mental em mulheres afetadas. Os homens podem ter uma aparência característica (cabeça grande, rosto longo, testa e queixo proeminentes, orelhas protuberantes), resultados de tecido conectivo (laxidade de juntas) e grandes testes (na pós-puberdade). Anormalidades de comportamento algumas vezes incluindo o disturbio do espectro do autismo também são comuns. Em pelo menos 96% dos casos de síndrome X-Frágil existe uma expansão repetida de trinucleotidio (CGG). Na maioria dos casos, o tamanho do alelo de um ou dos dois genes (no caso das mulheres) FMR-1 é demonstrável pelo PCR. No entanto, alguns casos vão exigir uma análise de Southern blot e/ou TPPCR para determinar o tamanho do alelo e do padrão da metilação. Este ensaio será realizado automaticamente se necessário. A análise direta do DNA do gene FMR-1 é recomendada para a confirmação de um diagnóstico em um paciente com ou sem histórico familiar da condição. Testes dos indivíduos com uma história familiar confirmada também é possível, assim como o diagnóstico pré-natal de um feto de uma família com uma conhecida expansão repetida de trinucleotidio. Por favor, note que muitos estudos realizados em crianças sintomáticas da síndrome XFrágil foram subsequentemente testadas negativas para o X-Frágil e positivas para uma anormalidade do cromossomo. Por este motivo nós sugerimos uma análise cromossômica em conjunto com a análise de DNA para a XFrágil. Cerca de 1 em cada 250 mulheres são portadoras de premutação e se encontram em risco crescente de desenvolver falência ovariana prematura. Homens e mulheres portadores de pré-mutação também estão em risco de desenvolver a Síndrome da Ataxia de Tremor do X-Frágil (FXTAS). X – frágil, síndrome GEN: FMR-1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: Xq27.3 INCIDENCIA: 1.6-4 cada 10,000 hombres afectados; 0.8-2.2 cada 10,000 mujeres afectadas; 1 cada 250 mujeres portadoras. HERENCIA: recesivo ligado al X con anticipación El síndrome X Frágil se caracteriza por un moderado retraso mental que afecta a hombres y suave, en mujeres. Los hombres pueden presentar características corporales (cabeza alargada, cara larga, frente y barbilla prominente…). Comportamiento anormal, a veces incluyendo autismo, es común. Al menos en el 96% de los casos, hay una expansión repetitiva de nucleótidos (CGG). En muchos casos, el tamaño del alelo de uno o de los dos (si es mujer) del gen FMR-1 se puede demostrar por PCR. De todas maneras, algunos casos requieren un análisis de Southern Blot y/o TP-PCR para determinar el tamaño del alelo y el patrón de metilación. Estos ensayos se llevarán a cabo automáticamente si fuera necesario. Se recomienda el análisis directo de DNA para la confirmación del paciente con o sin historial familiar relacionado. Se realiza la prueba para pacientes con antecedentes familiares, como el caso de diagnóstico prenatal del feto de una familia con una repetición trinucleotídica conocida. Se realizan muchos estudios para un niño sintomático del síndrome de X-frágil que son negativos para esta enfermedad y positivos para anormalidades cromosómicas. Por esta razón, sugerimos el análisis cromosómico simultáneo con el análisis de DNA para X frágil. Alrededor de 1 de cada 250 mujeres son portadoras de premutados e incrementa el riesgo a desarrollar fallos prematuros en los ovarios. Los portadores hombres y mujeres tienen el riesgo de desarrollar el síndrome X frágil tremor ataxia (FXTAS) . FRAGILE X SYNDROME GENE: FMR-1 CHROMOSOMAL LOCATION: Xq27.3 INCIDENCE: 1.6-4 in 10,000 affected males; 0.8-2.2 in 10,000 affected females; 1 in 250 carrier females MODE OF INHERITANCE: X-linked recessive with anticipation Fragile X syndrome is characterized by moderate mental retardation in affected males and mild mental retardation in affected females. Males may have a characteristic appearance (large head, long face, prominent forehead and chin, protuding ears), connective tissue findings (joint laxity), and large testes (postpubertally). Behavioral abnormalities, sometimes including autism spectrum disorder, are also common. In at least 96% of cases of Fragile-X syndrome there is a trinucleotide repeat expansion (CGG). For most cases, the allele size of one or both (if female) FMR-1 genes is demonstrable by PCR. However, some cases will require a Southern blot analysis and/or TP-PCR to determine allele size and methylation pattern. This assay will be performed automatically if it is necessary. Direct DNA analysis of the FMR-1 gene is recommended for the confirmation of a diagnosis in a patient with or without a family history of the condition. Testing of individuals with a confirmed family history is also possible, as is the prenatal diagnosis of a fetus from a family with a known trinucleotide repeat expansion. Please note that many studies performed for a child who is symptomatic of Fragile-X syndrome have subsequently been found to be negative for Fragile-X and positive for a chromosome abnormality. For this reason we would suggest chromosome analysis concurrently with Fragile-X DNA analysis. About 1 in 250 females are premutation carriers and are at increased risk to develop premature ovarian failure. Male and female premutation carriers are also at risk to develop the Fragile-X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS). XANTOMATOSE CEREBROTENDINOSA GENE:CYP27A1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2q33-qter MODO DE HERANÇA: autossômica recessiva Xantomatose Cerebrotendinosa (CTX) é uma doença no armazenamento de lipídios caracterizada pela ocorrência de diarréia na primeira infância, catarata na infância, xantomas de tendão em adolescentes e em adultos jovens, e disfunção neurológica progressiva em adultos (demência, disturbios psiquiàtricos, sinais piramidais e/ou cerebelares e seizures). A CTX é causada por uma deficiência da enzima mitocondrial sterol 27-hydroxilase resultando em uma acumulação de colestanol e colesterol em virtualmente todos os tecidos. A CTX é diagnosticada baseada em características clínicas e testes bioquímicos. O CYP27A1, que codifica a sterol 27hydroxilase, é o único gene conhecido por estar associado com a xantomatose cerebrotendinosa. O teste genético molecular do gene CYP27A1 está clinicamente disponível. A análise sequencial do CYP27A1 detecta mutações em 90% a 100% dos indivíduos afetados. XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA GEN: CYP27A1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 2q33-qter HERENCIA: autosómica recesiva La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) es una enfermedad de acumulación de lípidos caracterizada por diarrea desde la infancia, cataratas en la niñez, xantomas tendinosos que aparecen en la adolescencia o en adultos jóvenes, y disfunción neurológica progresiva en adultos (demencia, alteraciones psiquiátricas, y ataques). La CTX está causada por la deficiencia del enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa lo que da lugar a una acumulación de colestanol y colesterol en virtualmente todos los tejidos. La CTX es diagnosticada en base a las características clínicas y los exámenes bioquímicos. El único gen asociado a la CTX es el CYP27A1, que codifica para la esterol 27-hidroxilasa . El análisis de la secuencia de este gen detecta mutaciones en el 90-100% de los individuos afectos. CEREBROTENDINOUS XANTHOMATOSIS GENE:CYP27A1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 2q33-qter MODE OF INHERITANCE: autosomal recessive Cerebrotendinous xanthomatosis (CTX) is a lipid storage disease characterized by infantile-onset diarrhea, childhoodonset cataract, adolescent- to young adult-onset tendon xanthomas, and adult-onset progressive neurologic dysfunction (dementia, psychiatric disturbances, pyramidal and/or cerebellar signs, and seizures). CTX is caused by deficiency of the mitochondrial enzyme sterol 27-hydroxylase with resulting cholestanol and cholesterol accumulation in virtually every tissue. CTX is diagnosed by clinical features and biochemical testing. CYP27A1, encoding the sterol 27-hydroxylase, is the only gene known to be associated with cerebrotendinous xanthomatosis. Molecular genetic testing of the CYP27A1 gene is clinically available. Sequence analysis of CYP27A1 detects mutations in 90%-100% of affected individuals. ZIGOSIDADE Aproximadamente um em cada 6 nascimentos resulta no nascimento de gêmeos. Gêmeos são dizigóticos (fraternais) ou monozigóticos (idênticos). Nosso laboratório oferece testes de zigosidade ao comparar um painel de marcadores genéticos entre os gêmeos. Zigosidad Aproximadamente 1 de cada 60 nacidos resultan ser gemelos, pudiendo ser dizigóticos o monocigóticos (idénticos). Nuestro laboratorio ofrece el análisis de marcadores genéticos distribuidos en los distintos cromosomas para determinar la zigosidad. ZYGOSITY Approximately one in every sixty births results in the delivery of twins. Twins are either dizygotic (fraternal) or monozygotic (identical). Our laboratory offers zygosity testing by comparing a panel of genetic markers between the twins. 2.- ONCOLOGÍA MOLECULAR BRCA 1 e BRCA2 GENE: BRCA1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17q21 GENE: BRCA2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q12.3 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Mutações no BRCA1 ou no BRCA2 predispõe ao câncer de mama e câncer de ovário, como também câncer de próstata (BRCA1) e outros tipos de câncer (BRCA2). A análise sequencial combinada com outros métodos podem detectar mutações comuns e específicas de família BRCA1 e BRCA2, incluindo mais de 28 rearranjos genômicos grandes e específicos do BRCA1. TESTE PARA CÂNCER DE MAMA GENE: BRCA1 MUTAÇÕES ANALIZADAS: 185delAG,243delA 330 A>G,589del CT,5236 G>C,5236 G>A,5242 C>A,5242 G>A , 5197_5199del3,IVS18+5 G>A,IVS18-1 G>C ,IVS18-1 G>A. GENE: BRCA2 MUTAÇÕES ANALIZADAS:1538_1541del4,1825delA,3036_3039del4,6503delTT,6857_6858delAA, 9254_9258del5, 9538delAA,exon18. INCIDÊNCIA DESTAS MUTAÇÕES : mais comuns entre a população espanhola MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Estas 20 mutações são as mais comuns entre a população espanhola. Neste momento ainda é desconhecida que porcentagem de casos de câncer de mama familiar são causados por estas mutações. Nosso laboratório pode oferecer testes para estas mutações comuns do BRCA1 e do BRCA2. Antes de realizar os exames, nós recomendamos fortemente aos pacientes procurar um aconselhamento genético para analizar seu risco de câncer de mama ou ovariano a fim de discutir os possíveis resultados dos testes, e para discutir a relevância desses resultados para o monitoramento de seus cuidados de saúde. Fazer uma documentação dos casos de câncer reportados na história da famlia é recomendado. Não recomendamos testes de rotina para estas mutações em todas as mulheres judias. BRCA 1 y 2 GEN: BRCA1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17q21 GEN: BRCA2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q12.3 HERENCIA: autosómica dominante Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 predisponen al cáncer de mama y ovario así como al de próstata (BRCA1) y otros tipos de cáncer (BRCA2). En Genetaq, nuestro laboratorio, se ofrece la secuenciación completa de ambos genes y el estudio de reordenamientos y deleciones mediante MLPA. CANCER DE MAMA. SCREENING GEN: BRCA1 MUTACIONES ANALIZADAS:185delAG,243delA, 330 A>G,589del CT,5236 G>C,5236 G>A,5242 C>A,5242 G>A , 5197_5199del3,IVS18+5 G>A,IVS18-1 G>C ,IVS18-1 G>A. GEN: BRCA2 MUTACIONES ANALIZADAS:1538_1541del4,1825delA,3036_3039del4,6503delTT,6857_6858delAA, 9254_9258del5,9538delAA,exón18 INCIDENCIA DE ESTAS MUTACIONES: las más frecuentes en población española. HERENCIA: autosómica dominante Estas 20 mutaciones son las más frecuentes en la población española y constituyen el algoritmo de mutaciones a estudiar según consenso en cáncer hereditario de la sociedad española de oncología médica. No se conoce qué porcentaje de cáncer de mama familiar es causado por dichas mutaciones. Nuestro laboratorio ofrece el screening para estas mutaciones más comunes de BRCA1 y BRCA2. BRCA 1 and BRCA2 GENE: BRCA1 CHROMOSOMAL LOCATION: 17q21 GENE: BRCA2 CHROMOSOMAL LOCATION: 13q12.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Mutations in BRCA1 or BRCA2 predispose to breast cancer and ovarian cancer as well as prostate cancer (BRCA1) and other cancers (BRCA2). Sequence analysis combined with other methods can detect both common and family-specific BRCA1 and BRCA2 mutations, including more than 28 specific large genomic rearrangements of BRCA1. BREAST CANCER.SCREENING GENE: BRCA1 MUTATIONS ANALYZED: 185delAG,243delA 330 A>G,589del CT,5236 G>C,5236 G>A,5242 C>A,5242 G>A ,5197_5199del3,IVS18+5 G>A,IVS18-1 G>C ,IVS18-1 G>A. MUTATIONS ANALYZED:1538_1541del4,1825delA,3036_3039del4,6503delTT,6857_6858delAA, 9254_9258del5, 9538delAA,exon18. INCIDENCE OF THESE MUTATIONS: most common among the spanish population MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant These twenty mutations are the most common among the spanish population. It is unknown at this time what percentage of familial breast cancer cases are caused by these mutations. Our laboratory can offer screening for these common BRCA1 and BRCA2 mutations. Prior to testing, we strongly urge all patients to have genetic counseling to review their risk of breast and/or ovarian cancer, to discuss possible findings from screening, and to discuss the relevance of these findings to the management of their health care. Documentation of cancer reported in the family history is advised. Routine testing of all Jewish women for these mutations is not recommended. POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR GENE: APC LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 5q21-q22 INCIDÊNCIA: 2.5-3 per 100,000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A polipose adenomatosa familiar é uma síndrome de predisposição a câncer de colón na qual centenas a milhares de pólipos colonicos pré-cancerosos se desenvolvem, começando em média ao redor dos 16 anos de idade (faixa 7 a 36 anos). Ao chegar aos 35 anos, 95% dos indivíduos com FAP tem pólipos; sem colectomia, o câncer de cólon é inevitável. A idade média para o diagnóstico de câncer de cólon em indivíduos não tratados é 39 anos (faixa 34 a 43 anos). Manifestações extra-colônicas estão variavelmente presentes e incluem pólipos do fundus gástrico e duodeno, osteomas, anomalias dentais, hipertrofia congênita do epitélio do pigmento retinal (CHRPE), tumores dos tecidos macios, tumores desmoides e outros tipos de câncer associados. Nós testamos as mutações I1307K e E1317Q e sequenciamos o exon 15 do gene APC. Cáncer de colon polipósico GEN: APC LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 5q21-q22 INCIDENCIA: 2.5-3:100,000 HERENCIA: autosómica dominante La poliposis adenomatosa familiar es un síndrome de predisposición de cáncer de colon en el cual cientos de miles de pólipos de colon precancerosos se desarrollan, empezando como media a los 16 años (7-36 años). A los 35 años el 95% de los inividuos con poliposis adenomatosa familiar tiene pólipos. Sin colectomía, el cáncer de colon es inevitable. La edad media del diagnótico de cáncer de colon en individuos sin tratar está en los 39 años (34-43 años). Las manifestaciones son: presentar pólipos en el fundus gástrico y duodeno, osteomas, anormalidades dentales, hipertrofia congénita del epitelio de pigmentación retinal, tumores en otros tejidos y asociación a otros cánceres. En nuestro laboratorio, se puede hacer el screening de las mutaciones I1307K y E1317Q así como la secuenciación del exón 15 del gen APC. FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS GENE: APC CHROMOSOMAL LOCATION: 5q21-q22 INCIDENCE: 2.5-3 per 100,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Familial adenomatous polyposis is a colon cancer predisposition syndrome in which hundreds to thousands of precancerous colonic polyps developed, beginning at a mean age of 16 years (range 7-36 years). By age 35 years, 95% of individuals with FAP have polyps; without colectomy, colon cancer is inevitable. The mean age of colon cancer diagnosis in untreated individuals is 39 years (range 34-43 years). Extracolonic manifestations are variably present and include polyps of the gastric fundus and duodenum, osteomas, dental anomalies, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (CHRPE), soft tissue tumors, desmoid tumors, and associated cancers. We testing I1307K and E1317Q mutations and sequencing the exon 15 of APC gene. CÂNCER DE CÓLON HEREDITÁRIO SEM PÓLIPOS GENE: MLH1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 3p21.3 GENE: MSH2 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2p22-p21 GENE:MSH6 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 2p16 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante Câncer de cólon hereditário sem pólipos (HNPCC) causado por uma mutação em linhagem germinativa em um gene de reparo divergente. ou associado com tumores que apresentam o MSI é caracterizado por um aumento no risco de câncer de cólon e outros tipos de câncer (ex., do endométrio, ovário, estômago, intestino delgado, trato hepatobiliário, trato urinário superior, pele). Os indivíduos com HNPCC tem um risco aproximado de 80% em seu tempo de vida de desenvolver o câncer de cólon. O HNPCC é conhecido por estar associado com mutações em 4 genes envolvidos no caminho de reparação divergente (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Mutações Germline [linha germinativa] no MLH1 e no MSH2 representam aproximadamente 90% das mutações detectadas em famílias com HNPCC. As mutações no MSH6 foram reportadas em aproximadamente 7% a 10% das famílias com HNPCC. As mutações no PMS2 representam menos de 5% das mutações em famílias com HNPCC. Nosso laboratório oferece um processo de 2 etapas no qual toda a região de codificação do MLH1 ou do MSH2 é analizado primeiramente via DGGE para identificar as alterações sequenciais seguidas por sequenciamento para identificar a alteração sequencial específica, que produz uma taxa de detecção de aproximadamente 90 a 95% para o MLH1 e de 50 a 80% para o MSH2. Nosso laboratório também oferece o sequenciamento de toda a região de codificação para o MSH6. Cáncer de colon no polipósico GEN: MLH1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 3p21.3 GEN: MSH2 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p22-p21 GEN:MSH6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 2p16 HERENCIA: autosómica dominante El cáncer de colon no polipósico HNPCC, causado por mutaciones en la línea germinal de genes de reparación o asociado a tumores que se presentan en MSI, se caracteriza por un aumento del riesgo de cáncer de colon, endometrio, ovario, estómago... Los individuos con NHPCC tienen aproximadamente el 80% de riesgo de sufrir cáncer de colon. Mutaciones en los genes MLH1 y MSH2 se detectan en el 90% de las familias con HNPCC. Mutaciones en MSH6 se han descrito en el 7-10% y en PMS2 en menos del 5%. Nuestro laboratorio ofrece el estudio en 2 pasos, primero el análisis por DGGE de los genes MLH1 y MSH2 seguido de la secuenciación de los exones que presenten un patrón anormal en esta técnica. Además, también realizamos la secuenciación completa del gen MSH6. HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLON CANCER GENE: MLH1 CHROMOSOMAL LOCATION: 3p21.3 GENE: MSH2 CHROMOSOMAL LOCATION: 2p22-p21 GENE:MSH6 CHROMOSOMAL LOCATION: 2p16 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC), caused by a germline mutation in a mismatch repair gene or associated with tumors exhibiting MSI, is characterized by an increased risk of colon cancer and other cancers (e.g., of the endometrium, ovary, stomach, small intestine, hepatobiliary tract, upper urinary tract, brain, skin). Individuals with HNPCC have an approximately 80% lifetime risk for colon cancer. HNPCC is known to be associated with mutations in four genes involved in the mismatch repair pathway (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2). Germline mutations in MLH1 and MSH2 account for approximately 90% of detected mutations in families with HNPCC. Mutations in MSH6 have been reported in approximately 7%-10% of families with HNPCC. Mutations in PMS2 account for fewer than 5% of mutations in families with HNPCC. Our laboratory offers a 2-step process by which the entire coding region of MLH1 or MSH2 is first analyzed via DGGE to identify sequence alterations followed by sequencing to identify the specific sequence alteration, which yields a detection rate of approximately 90-95% for MLH1 and 50-80% for MSH2. Our laboratory offers too the sequencing of the entire coding region for MSH6. CÂNCER GÁSTRICO FAMILIAR GENE:CDH1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 16q22.1 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante O câncer gástrico familiar é clinicamente e geneticamente heterogêneo. Apesar de todos os esforços para determinar sua base genética, uma única síndrome foi caracterizada: o câncer gástrico difuso hereditário (HDGC). O câncer gástrico difuso hereditário (HDGC) é a susceptibilidade autossômica dominante para o câncer gástrico difuso, um adenocarcinoma diferenciado precariamente que se infiltra na parede do estômago causando um espessamento da parede (linitis plastica) sem formar uma massa distinta. O CDH1, que codifica a proteína E-caderina, é o único gene conhecido por estar associado com o câncer gástrico difuso hereditário. As mutações foram principalmente mutações truncating, geralmente através de um painel de mutações, mutações exon/intron splice site ou mutações point. A análise sequencial de todos os 16 exons do gene CDH1 detecta mutações em cerca de 30% dos indivíduos com um diagnóstico clínico de HDGC. A maioria dos cânceres em indivíduos com mutações CDH1 ocorrem antes da idade de 40 anos. A penetração do HDGC é incompleta, o risco cumulativo estimado de câncer gástrico na idade de 80 anos é de 67% para homens e 83% para mulheres. Mulheres também apresentam um risco de 39% de câncer de mama lobular. CÁNCER GÁSTRICO FAMILIAR GEN: CDH1 LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 16q22.1 HERENCIA: autosómica dominante El cáncer gástrico familiar es tanto clínica como genéticamente heterogéneo. A pesar de todos los esfuerzos para determinar su base genética, sólo un síndrome ha sido caracterizado: el cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC). El HDGC es la susceptibilidad autosómica dominante a padecer cáncer gástrico difuso, un adenocarcinoma pobremente diferenciado que se infiltra en la pared del estómago dando lugar a un mayor espesor de la pared (linitis plastica) sin formar una masa definida. CDH1, que codifica para la cadherina E, es el único gen que se conoce asociado a HDGC. Las mutaciones detectadas, principalmente, son mutaciones que dan lugar a una proteína truncada (usualmente mutaciones frameshit), mutaciones de splicing, o mutaciones puntuales. El análisis de la secuencia del gen CDH1 detecta mutaciones en aproximadamente el 30% de los individuos con un diagnóstico clínico de HDGC. La mayoría de los cánceres en individuos con mutaciones en CDH1 aparecen antes de los 40 años. La penetrancia es incompleta, el riesgo acumulativo estimado de cáncer gástrico a la edad de 80 años es del 67% para los hombres y del 83% para las mujeres. Las mujeres también tienen un 39% de riesgo de cáncer de mama lobular. FAMILIAL GASTRIC CANCER GENE:CDH1 CHROMOSOMAL LOCALITATION: 16q22.1 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Familial gastric cancer is both clinically and genetically heterogenous. Despite all efforts to determine its genetic basis, a single syndrome has been characterized: the hereditary diffuse gastric cancer (HDGC). Hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) is the autosomal dominant susceptibility for diffuse gastric cancer, a poorly differentiated adenocarcinoma that infiltrates into the stomach wall causing thickening of the wall (linitis plastica) without forming a distinct mass. CDH1, encoding the protein E-cadherin, is the only gene known to be associated with hereditary diffuse gastric cancer. The mutations have mainly been truncating mutations, usually through frameshift mutations, exon/intron splice site mutations, or point mutations. Sequence analysis of all 16 exons of the CDH1 gene detects mutations in about 30% of individuals with a clinical diagnosis of HDGC. The majority of the cancers in individuals with CDH1 mutations occur before the age of 40 years. The penetrance of HDGC is incomplete, the estimated cumulative risk of gastric cancer by age 80 years is 67% for men and 83% for women. Women also have a 39% risk for lobular breast cancer. c-Myc GENE: C-MYC LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 8q24 Envolvido no linfoma de Burkitt. Aplification foi descrito em muitos tipos de tumor, incluindo câncer de mama, câncer cervical e de cólon, como também em carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço, mieloma, linfoma não-Hodgkin's, adenocarcinomas gástricos e câncer ovariano. Na síndrome adulta do estresse respiratório o grau de dano alveolar difuso e consequentemente o prognóstico podem estar relacionados à intensidade da expressão do cmyc nas células alveolares que, se for severa, pode contribuir para a desregulação da proliferação celular e apoptose. Na endometriose, a expressão do c-myc é um regulador possivelmente importante da proliferação celular. C-Myc GEN: C-MYC LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 8q24 Limfoma de Burkitt, cáncer de mama, cervical, colon así como en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mieloma, linfoma no-Hodgkin y adenocarcinoma gástrico. En adultos, el síndrome del estrés respiratorio producido por daño alveolar tiene una gran expresión de c-myc y en endometriosis es un importante regulador de la proliferación celular. c-Myc GENE: C-MYC CHROMOSOMAL LOCATION: 8q24 Implicated in Burkitt's lymphoma. Aplification has been described in many types of tumour, including breast, cervical and colon cancers, as well as in squamous cell carcinomas of the head and neck, myeloma, non-Hodgkin's lymphoma, gastric adenocarcinomas and ovarian cancer. In adult respiratory distress syndrome the degree of diffuse alveolar damage and consequently the prognosis may be related to the intensity of expression of c-myc in the alveolar cells which, if severe, may contribute to deregulation of cellular proliferation and apoptosis. In endometriosis, c-myc expression is a possibly important regulator of cellular proliferation. NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 1 GENE: MEN1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q13 INCIDÊNCIA: 1 em 30.000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) inclui uma combinação variada de mais de 20 tumores endócrinos e não-endócrinos. Os tumores endócrinos associados com a síndrome de MEN1 inclui tumores paratireóide s, tumores pituitários, tumores endócrinos bem diferenciados dos tumores gastro-entero-pancreático (GEP), tumores carcinóides ou tumores adrenocorticais. Tumores não-endócrinos associados com síndrome MEN1 incluem angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas, meningiomas, ependimonas e leiomiomas. A análise sequencial da MEN1, o único gene conhecido a estar associado com a síndrome MEN1, detecta mutações MEN1 em cerca de 80 a 90% das pessoas testadas com síndrome MEN1 familiar e em cerca de 65% dos indivíduos com uma única ocorrência da síndrome MEN1 na família. MEN1 GEN: MEN1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 11q13 INCIDENCIA: 1:30,000 HERENCIA: autosómica dominante La neoplasia múltiple endocrina tipo 1 incluye una combinación de más de 20 tumores endocrinos y no endocrinos. Los tumores endocrinos asociados con MEN1 incluyen tumores paratiroideos, en la pituitaria, endocrinos bien diferenciados de la región pancreática-entero-gástrica, o tumores adrenocorticales. Los no endocrinos asociados a MEN1 incluyen angiofibroma facial, colagenota, lipoma, meningioma, ependiomas, leiomiomas. El 80-90% de los casos asociados a MEN1 presentan alteraciones en este gen. MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE 1 GENE: MEN1 CHROMOSOMAL LOCATION: 11q13 INCIDENCE: one in 30,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome includes a varying combination of more than 20 endocrine and non-endocrine tumors. Endocrine tumors associated with MEN1 syndrome include parathyroid tumors, pituitary tumors, well-differentiated endocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic (GEP), carcinoid tumors, or adrenocortical tumors. Non-endocrine tumors associated with MEN1 syndrome include facial angiofibromas, collagenomas, lipomas, meningiomas, ependymonas, and leiomyomas. Sequence analysis of MEN1, the only gene known to be associated with MEN1 syndrome, detects MEN1 mutations in about 80-90% of probands with familial MEN1 syndrome and in about 65% of individuals with a single occurrence of MEN1 syndrome in the family. NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 2 GENE: RET LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q11.2 INCIDÊNCIA: 1 em 30,000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante A MEN 2 é classificada em três sub-tipos: MEN 2A, FMTC (carcinoma tireóide medular familiar) e MEN 2B. Todos os 3 subtipos carregam um alto risco de desenvolvimento de carcinoma medular da tireóide (MTC); a MEN 2A e a MEN 2B carregam um risco aumentado de feocromocitoma; a MEN 2A carrega um risco aumentado de adenoma paratireóide ou hiperplasia. Características adicionais da MEN 2B incluem neuromas mucosais dos lábios e da língua, fácies distintas com lábios aumentados, ganglioneuromatose do trato gastrointestinal e um habitus de corpo astênico "Marfanóide". O início da MTC ocorre tipicamente no início da infância para MEN 2B, no início da idade adulta para MEN 2A e na meia idade para FMTC. Aproximadamente 95% das famílias com MEN 2A tem a mutação RET no exon 10 ou 11. Aproximadamente 95% dos indivíduos com o fenótipo MEN 2B tem uma única mutação point no domínio da tirosina kinase do gene RET T918M no exon 16, e A883F no exon 15. Aproximadamente 88% das famílias com FMTC tem uma mutação RET identificável. Estas mutações ocorrem em um dos cinco residuos de cisteinas (codons 609, 611, 618, 620 e 634) com mutações dos codons 618, 620 e 634 cada um representando 25% a 35% das mutações. Mutações nos exons 13 e 14. Nós oferecemos o escaneamento da mutação e/ou a análise sequencial dos exons 10, 11, 13, 14, 15 e 16. MEN2 GEN: RET LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 10q11.2 INCIDENCIA: 1:30,000 HERENCIA: autosómica dominante MEN2 se clasifica en 3 subtipos: MEN2A, FMTC (carcinoma medular de tiroides familiar) y MEN2B. Todos derivan en carcinoma medular de tiroides. MEN2A y MEN2B presentan un alto riesgo de feocromocitoma y los portadores de MEN2A de sufrir adenoma paratiroideo o hiperplasia. En el caso de MEN2B incluye neuromas en la mucosa de lengua y labios, fenotipo facial característico con alargamiento de los labios, ganglioneuromatosis del tracto gastrointestinal y cuerpo “Marfoide”. La edad de aparición es en la juventud para MEN2B, en la adolescencia MEN2A y en individuos de mediana edad, FMTC. Aproximadamente el 95% de los casos con MEN2A presenta mutaciones en los exones 10 y 11 del gen RET, el 95% de los MEN2B presentan las mutaciones T918M en el exón 16 y/o A883F en el exón 15 del gen RET y en el 88% de los casos de FMTC hay mutaciones en los exones 13 y 14. Por ello, nuestro laboratorio ofrece la secuenciación de dichos exones del gen RET. MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE 2 GENE: RET CHROMOSOMAL LOCATION: 10q11.2 INCIDENCE: one in 30,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant MEN 2 is classified into three subtypes: MEN 2A, FMTC (familial medullary thyroid carcinoma) and MEN 2B. All three subtypes carry a high risk for development of medullary carcinoma of the thyroid (MTC); MEN 2A and MEN 2B carry an increased risk for pheochromocytoma; MEN 2A carries an increased risk for parathyroid adenoma or hyperplasia. Additional features in MEN 2B include mucosal neuromas of the lips and tongue, distinctive facies with enlarged lips, ganglioneuromatosis of the gastrointestinal tract, and an asthenic "Marfanoid" body habitus. The onset of MTC is typically in early childhood in MEN 2B, early adulthood in MEN 2A, and middle age in FMTC. Approximately 95% of families with MEN 2A have a RET mutation in exon 10 or 11. Approximately 95% of individuals with the MEN 2B phenotype have a single point mutation in the tyrosine kinase domain of the RET gene T918M in exon 16, and A883F in exon 15. Approximately 88% of families with FMTC have an identifiable RET mutation. These mutations occur at one of the five cysteine residues (codons 609, 611, 618, 620, and 634) with mutations of codons 618, 620, and 634 each accounting for 25% to 35% of mutations. Mutations in exons 13 and 14. We offer the mutation scanning and/or sequence analysis of exons 10, 11, 13, 14, 15, and 16. K-Ras GENE: c-K-ras LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 12p12 ENVOLVIDO EM: tumor (frequência das mutações de K-RAS): pâncreas (80-90%), cólon e reto (25-60%), pulmão (25-60%), próstata (0-25%), pele (0-25%), tireóide (0-60%), fígado(10-25%), ovário (0-50%), endométrio (10-40%), rins (0-50%), cérebro (0-15%), testículo (seminoma) (10-45%), leucemia e mielodisplasia agudas não linfocíticas (5-15%), vesícula (5%), cabeça e pescoço (10%), mama (10%) Mutaciones del gen K-ras GEN: c-K-ras LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 12p12 IMPLICADO EN: tumor (frecuencia de mutación en K-RAS): páncreas (80-90%), colon y recto (25-60%), pulmón (25-60%), prostata (0-25%), piel (0-25%), tiroides (0-60%), hígado (10-25%), ovario (0-50%), endometrio (10-40%), riñón (0-50%), cerebro (0-15%), seminoma (10-45%), leucemia aguda no limfocítica y mielodisplasia (5-15%), vejiga (5%), cabeza y cuello (10%), mama (10%). K-Ras GENE: c-K-ras CHROMOSOMAL LOCATION: 12p12 IMPLICATED IN: tumor (frequency of K-RAS mutations): pancreas (80-90%), colon and rectum (25-60%), lung (25-60%), prostate (0-25%), skin (0-25%), thyroid (0-60%), liver (10-25%), ovary (0-50%), endometrium (10-40%), kidney (0-50%), brain (0-15%), testis (seminoma) (10-45%), acute non lymphocytic leukemia and myelodysplasia (5-15%), urinary bladder (5%), head and neck (10%), breast (10%) p16 GENE: CDKN2A (p16) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 9p21 Melanoma é um tumor maligno de melanócitos encontrados predominantemente na pele, mas também nos intestinos e nos olhos. É um dos tipos mais raros de câncer de pele, mas ele causa a maioria das mortes relacionadas a câncer de pele. Apesar dos muitos anos de pesquisas laboratoriais e clínicas intensivas, a única cura efetiva é a reseção do tumor primário antes que ele atinja uma espessura maior do que 1 mm. Cerca de 160,000 novos casos de melanoma são diagnosticados em todo o mundo a cada ano, e é mais frequente em homens e em caucasianos. Ele é mais comum em populações caucasianas que vivem em climas quentes do que em outros grupos. Estudos epidemiológicos sugerem que a exposição à radiação ultravioleta (UVA e UVB) é uma das maiores contribuições para o desenvolvimento do melanoma. A radiação UV causa danos ao DNA das células, que quando não reparados, podem criar mutações nos genes das células. A incidência do melanoma cresceu nos últimos anos, mas não está claro até que ponto as mudanças no comportamento, no meio ambiente e na detecção precoce estão envolvidos. Hoje, os melanomas são diagnosticados somente depois que se tornam visíveis na pele. No futuro, no entanto, espera-se que os médicos sejam capazes de detectar os melanomas baseados no genótipo do paciente e não somente no seu fenótipo. Nós oferecemos análise sequencial do gene p16. Mutaciones del gen p16 GEN: CDKN2A (p16) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 9p21 El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos el cual se encuentra predominantemente en la piel pero que puede aparecer en ojos e intestino. Alrededor de 160000 nuevos casos de melanoma son detectados al año en el mundo siendo más frecuente en hombres y en población caucásica que vive en zonas de clima más soleado que en otras poblaciones. Los estudios epidemiológicos sugieren que la exposición a los rayos ultravioleta A y B es una de las mayores causas de desarrollar melanoma. La luz UV causa daño celular y generan mutaciones en distintos genes. La incidencia de melanoma ha aumentado en los últimos años y el diagnótico sólo es posible cuando empieza a ser visible en la piel. Nuestro laboratorio ofrece la secuenciación completa del gen p16. p16 GENE: CDKN2A (p16) CHROMOSOMAL LOCATION: 9p21 Melanoma is a malignant tumor of melanocytes which are found predominantly in skin but also in the bowel and the eye. It is one of the rarer types of skin cancer but causes the majority of skin cancer related deaths.Despite many years of intensive laboratory and clinical research, the sole effective cure is surgical resection of the primary tumor before it achieves a thickness of greater than 1 mm. Around 160,000 new cases of melanoma are diagnosed worldwide each year, and it is more frequent in males and caucasians. It is more common in caucasian populations living in sunny climates than other groups. Epidemiologic studies suggest that exposure to ultraviolet radiation (UVA and UVB) is one of the major contributors to the development of melanoma. UV radiation causes damage to the DNA of cells, which when unrepaired can create mutations in the cell's genes. The incidence of melanoma has increased in the recent years, but it is not clear to what extent changes in behavior, in the environment, or in early detection are involved.Today, melanomas are diagnosed only after they become visible on the skin. In the future, however, physicians will hopefully be able detect melanomas based on a patient’s genotype, not just his or her phenotype. We offer sequence analysis of p16 gene. p53 GENE: TP53 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 17p13 ENVOLVIDO NA: Síndrome Li-Fraumeni Condição autossômica dominante, doença suscetível ao câncer, a síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é definida pela existência de um proband com um início precoce de sarcoma e um parente em primeiro grau com câncer antes dos 45 anos de idade, mais um outro parente em primeiro/segundo grau com câncer antes dos 45 anos ou sarcoma em qualquer idade. As mutações germinais são variáveis, mas na maioria das vezes são mutações missense localizadas nos exons 4 a 10 Doenças hematológicas malignas As alterações no gene TP53 foram encontradas em: - 20 a 30% das crises de blasto CML (a maioria no tipo mielóide), frequentemente associado com i(17q). - 5% dos casos de SMD e 15% das ANLL frequentemente com um del(17p) visível. - 2% de ALL (mas com altas variações de acordo com o tipo de ALL, alcançando 50% de L3 ALL (e linfomas Burkitt). - 15% dos CLL (e 40% na transformação agressiva do CLL na síndrome de Richter's) e30% e leucemia adulta da célula T (encontrada somente na forma agressiva). - 5 a 10% dos mielomas múltiplos - 60 a 80% da Doença de Hodgki. - 30% de célula B NHL de alto grau (raro nos NHL de baixo grau), e 50% dos NHL relacionados ao HIV. As alterações do gene TP53 nas doenças hematológicas malignas são associadas com um prognóstico ruim de cânceres de pele O TP53 está mutado em 40% dos carcinomas da célula basal e carcinomas de célula escamosa enquanto mutações são infrequentes no melanoma maligno. O padrão da mutação TP53 no câncer de pele é altamente relacionado à exposição ao UV com uma alta frequência de transições CC->TT e C->T e específicos hotspots nos codons 196 e 278. Melanoma As mutações no gene TP53 são raras no melanoma Câncer de Mama O TP53 está mutado em 25% dos casos de câncer de mama com hotspots no codons 175, 220, 245, 248, 273. Variações geográficas nos padrões de mutação foram observadas. A prevalência das mutações é maior nos tumores de grande tamanho, alto grau e receptores negativos de estrogênio. Ele também é maior em tumores relacionados ao BRCA1. A mutação do TP53 é um fator de prognóstico ruim, independentementely do estágio do tumor e do conteúdo do receptor de hormônio. Ele está associado com uma resposta pobre à terapia com doxorubicina. Carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço A mutação do TP53 pode ser encontrada em cerca de 40-60% dos cânceres HNSCC e acredita-se que seja um evento precoce, já que é frequentemente detectado em lesões pré-cancerosas. A mutação do TP53 está associada com um prognóstico ruim na HNSCC. Câncer de pulmão É multi-etapa, através da ativação do C-MYC ou do N-MYC , mutação do H-RAS1 ou do K-RAS2, inativação do P53, RB1 e P16 perda da heterozigosidade (LOH) na 3p, 13q, 17p. O TP53 está mutado em 40% de câncer do pulmão com frequentes transversões G->T nos codons 157, 158, 245, 248, 249 e 273. Estas mutações estão ligadas à exposição ao fumo de tabaco. As mutações do gene TP53 podem estar associadas com um prognóstico ruim. Câncer do Esôfago O TP53 está mutato em 45% dos cânceres de esôfago com hotspots nos codons 175, 176, 248, 273, 282. Acredita-se que é um evento precoce já que ele é frequentemente detectado em lesões pré-cancerosas. Câncer do fígado Perdas de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q e 17p em 20 a 50% dos casos. A mutação específica no codon 249 relacionado à aflatoxina B1 exposição dietária em áreas expostas (China, África); baixa frequência de mutação em países desenvolvidos. Câncer gástrico As mutaçòes do TP53 são encontradas em cerca de 30% dos cânceres gástricos com um espectro similar ao do câncer coloretal. O valor do prognóstico destas mutações é desconhecido. Câncer coloretal São conhecidos alguns genes implicados na progressão do tumor nos cânceres coloretais: APC, P53, KRAS2, genes de reparo mismatch (genes MMR). O TP53 está mutado em 45% dos casos de câncer coloretal com uma maioria de transições C->T nos sitios CpG e hotspots nos codons 175, 245, 248, 273 e 282. A mutação do TP53 pode estar associada com um prognóstico ruim em pacientes tratados com quimioterapia. Câncer de vesícula Altamente variável, de acordo com o estágio e o grau. O TP53 está mutado em 30% dos cânceres de vesícula com uma maioria de transições em sitios não-CpG e 2 hotspots nos codons 280 e 285. Câncer cervical A frequência da mutação do TP53 no câncer cervical é muito pequena. Carcinoma do Ovário A mutação do TP53 está presente em 20% nos estágios iniciais para 80% nos estágios avançados dos cânceres ovarianos. O valor do prognóstico da mutação do gene TP53 ainda é um assunto para debate, embora um IHC staining positivo para a proteína p53 protein parece estar associada a um prognóstico ruim. Câncer de próstata As mutações TP53 são encontradas em menos de 20% dos cânceres de prostata com um hotspot principal no codon 273. Pouco se sabe sobre o papel e o valor do prognóstico destas mutações. Glioblastoma A mutação do TP53 é um evento precoce e frequente (mais de 60%) nos glioblastomas secundários, enquanto é raro nos glioblastomas primários (inferior a 10%) com hotspots nos codons 175, 248 e 273. A mutação TP53 está associada com um bom prognóstico já que ele é mais frequente em glioblastomas secundários que ocorrem em pacientes jovens e tem um melhor prognóstico. p53 GEN: TP53 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 17p13 IMPLICADO EN: Síndrome de Li-Fraumeni El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53. Enfermedad hematológica - 20 - 30% de los casos de CML - 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL - 2% de ALL - 15% de CLL - 5-10% de mielomas múltiples. - 60-80% de la enfermedad Hodgkin Cáncer de piel Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno. Cáncer de mama El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53. Cáncer de cabeza y cuello El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53. Cancer de pulmon El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53. Cancer de esófago El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53. Cancer de hígado En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África. Cancer gástrico El 30% de los cánceres gastricos presentan mutaciones en TP53. Cancer colorecta l El 45% de los cánceres colorectales presentan mutaciones C>T en codon en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53. Cancer de vejiga El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codon en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285. Cancer cervica l La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer. Carcinoma de ovario La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadío temprano es del 20% y en los tardíos del 80%. Cancer de próstata Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codon 273 en el gen TP53. Glioblastoma La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273. p53 GENE: TP53 CHROMOSOMAL LOCATION: 17p13 IMPLICATED IN: Li-Fraumeni syndrome Autosomal dominant condition, cancer prone disease, Li-Fraumeni syndrome (LFS) is defined by the existence of a proband with early onset sarcoma and a first degree relative with cancer before 45 years, plus another first/second degree relative with cancer at before 45 years or sarcoma at any age. Germinal mutations are variable, but are mostly missense mutations located in exons 4 to 10 Haematological malignancies TP53 gene alterations have been found in: - 20 - 30% of blast crisis CML (mostly in the myeloid type), often associated with i(17q). - 5% of MDS cases and 15% of ANLL often with a visible del(17p). - 2% of ALL (but with high variations according to the ALL type, reaching 50% of L3 ALL (and Burkitt lymphomas). - 15% of CLL (and 40% in the aggressive CLL transformation into the Richter's syndrome) and 30% of adult T-cell leukaemia (only found in the aggressive form). - 5-10% of multiple myelomas. - 60-80% of Hodgkin disease. - 30% of high grade B-cell NHL (rare in low grade NHL), and 50% of HIV-related NHL. TP53 gene alterations in haematological malignancies are associated with a poor prognosis Skin cancers TP53 is mutated in 40% of basal cell carcinomas and squamous cell carcinomas while mutations are infrequent in malignant melanoma. The pattern of TP53 mutation in skin cancer is highly related to UV exposure with a high frequency of CC->TT and C->T transitions and specific hotspots at codons 196 and 278. Melanoma TP53 gene mutations are rare in melanoma Breast cancer TP53 is mutated in 25% of breast cancers with hotspots at codons 175, 220, 245, 248, 273. Geographical variations in mutation patterns have been observed. The prevalence of mutations is higher in large size, high grade and estrogen receptor negative tumors. It is also higher in BRCA1-related tumors. TP53 mutation is a factor of poor prognosis independently of tumor stage and hormone receptor content. It is associated with poor response to doxorubicin therapy. Head and neck squamous cell carcinoma TP53 mutation can be found in about 40-60% of HNSCC cancers and is thought to be an early event as it is often detected in precancerous lesions. TP53 mutation is associated with poor prognosis in HNSCC. Lung cancers Is multistep, through C-MYC or N-MYC activation, H-RAS1 or K-RAS2 mutation, P53, RB1, and P16 inactivation, loss of heterozygosity (LOH) at 3p, 13q, 17p. TP53 is mutated in 40% of lung cancers with frequent G->T transversions at codons 157, 158, 245, 248, 249 and 273. These mutations are linked to exposure to tobacco smoke. TP53 gene mutations may be associated with bad prognosis. Oesophagus cancers TP53 is mutated in 45% of oesophageal cancers with hotspots at codons 175, 176, 248, 273, 282. It is thought to be an early event as it is often detected in precancerous lesions. Liver cancer Losses of 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, and 17p in 20 to 50% of cases. Specific mutation at codon 249 related to aflatoxin B1 dietary exposure in exposed area (China, Africa); low frequency of mutation in developed countries. Gastric cancer TP53 mutations are found in about 30% of gastric cancer with a spectrum similar to the one of colorectal cancer. The prognostic value of these mutations is unknown. Colorectal cancers A number of genes are known to be implicated in tumour progression in colorectal cancers: APC, P53, KRAS2, mismatch repair genes (MMR genes). TP53 is mutated in 45% of colorectal cancer cases with a majority of C->T transitions at CpG sites and hotspots at codons 175, 245, 248, 273 and 282. TP53 mutation may be associated with poor prognosis in patient treated with chemotherapy. Bladder cancer Highly variable, according to the stage and the grade. TP53 is mutated in 30% of bladder cancers with a majority of G>A transitions at non-CpG sites and 2 hotspots at codons 280 and 285. Cervical cancer The frequency of TP53 mutation in cervical cancer is very low. Ovary carcinoma TP53 mutation is present in 20% in early stage to 80% in late stage ovarian cancers. The prognostic value of TP53 gene mutation is still a matter of debate, although positive IHC staining for p53 protein seems to be associated with poor prognosis. Prostate cancer TP53 mutations are found in less than 20% of prostate cancers with a main hotspot at codon 273. Little is known about the role and prognostic value of these mutations. Glioblastoma TP53 mutation is an early and frequent (over 60%) event in secondary glioblastomas while it is rare in primary glioblastomas (inferior to 10%) with hotspots at codons 175, 248 and 273. TP53 mutation is associated with good prognosis as it is more frequent in secondary glioblastomas which occur in young patients and are of better prognosis. Síndrome do Tumor Hamartoma PTEN (PHTS) GENE: PTEN LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 10q23.3 MODO DE HERANÇA: Autossômica dominante A síndrome do tumor hamartoma PTEN (PHTS) inclui a síndrome de Cowden (CS), a síndrome de Bannayan-RileyRuvalcaba (BRRS), a síndrome de Proteus (PS) e a síndrome similar a de Proteus. A CS é uma síndrome hamartoma múltipla com um alto risco de tumores benignos e malignos da tireóide, mama e endométrio. Indivíduos afetados geralmente tem macrocefalia, triquilemomas e pápulas papilomatosas e se apresentam beirando os 30 anos. O risco de uma vida inteira de desenvolver câncer de mama é de 25 a 50%, com uma média de idade no diagnóstico entre 38 e 46 anos; o risco de toda a vida de câncer na tireóide (geralmente folicular, raramente papilar, mas nunca câncer de tireóide medular) está por volta de 10%, e o risco de câncer do endométrio pode chegar a 5 a 10%. A BRRS é um disturbio congênito caracterizado pela macrocefalia, polipose intestinal, lipomas e máculas pigmentadas na glande do pênis. O PS é um disturbio complexo, altamente variável envolvendo má-formação congênita e crescimento excessivo hamartomatoso de tecidos múltiplos, como também o tecido conectivo nevi, nevi epidermal e hiperostoses. A síndrome similar a de Proteus é indefinida, mas se refere a indivíduos com características clínicas significativas de PS que náo atendem aos critérios de diagnóstico do PS. PTEN GEN: PTEN LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 10q23.3 HERENCIA: Autosómica dominante El PTEN está relacionado con el síndrome de Cowden (CS), el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS) y el síndrome de Proteus (PS). CS es un síndrome de hamartoma múltiple con un alto riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos de la tiroides, de mama y endometrio. Los individuos afectados por lo general presentan macrocefalia, trichilemmomas, papilomatosa y pápulas y suele aparecer tras cumplir los 20 años. El riesgo de desarrollar cáncer de mama es de 25-50%, con una edad media de diagnóstico entre 38 y 46 años, el riesgo de cáncer de tiroides (por lo general, folicular, pocas veces papilar, pero nunca medular) es de un 10%, y el riesgo de cáncer de endometrio pueden acercarse a 5-10%. BRRS congénita es un trastorno caracterizado por macrocefalia, poliposis intestinal, lipomas y máculas pigmentadas de la glande. El PS es una patología compleja, aparecen malformaciones congénitas y pólipos hamartomatosos, así como nevus del tejido conectivo, nevus epidérmico, y hyperostoses. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS) GENE: PTEN CHROMOSOMAL LOCATION: 10q23.3 MODE OF INHERITANCE: Autosomal dominant The PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) includes Cowden syndrome (CS), Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome (BRRS), Proteus syndrome (PS), and Proteus-like syndrome. CS is a multiple hamartoma syndrome with a high risk of benign and malignant tumors of the thyroid, breast, and endometrium. Affected individuals usually have macrocephaly, trichilemmomas, and papillomatous papules and present by the late 20s. The lifetime risk of developing breast cancer is 25-50%, with an average age of diagnosis between 38 and 46 years; the lifetime risk for thyroid cancer (usually follicular, rarely papillary, but never medullary thyroid cancer) is around 10%, and the risk for endometrial cancer may approach 5-10%. BRRS is a congenital disorder characterized by macrocephaly, intestinal polyposis, lipomas, and pigmented macules of the glans penis. PS is a complex, highly variable disorder involving congenital malformations and hamartomatous overgrowth of multiple tissues, as well as connective tissue nevi, epidermal nevi, and hyperostoses. Proteus-like syndrome is undefined but refers to individuals with significant clinical features of PS who do not meet the diagnostic criteria for PS. RETINOBLASTOMA GENE: RB1 LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 13q14.1-q14.2 INCIDÊNCIA: 1:15,000 - 20,000 MODO DE HERANÇA: autossômica dominante O RB é um tumor maligno da retina em desenvolvimento que ocorre em crianças, geralmente antes dos 5 anos de idade. O RB ocorre em células que tem mutações que predispóem ao câncer em ambas as cópias do gene RB1. O RB pode ser unifocal ou multifocal. Cerca de 60% dos indivíduos afetados tem RB unilateral com uma idade média de diagnóstico de 24 meses; cerca de 40% tem RB bilateral com uma idade média de diagnóstico de 15 meses. Os indivíduos heterozigotos para mutação que predispõem ao câncer em um alelo RB1 são considerados como tendo uma germline mutação e por isso, tem uma predisposição hereditária ao RB. Eles também tem um risco crescente de desenvolver outros tumores relacionados ao RB (não-ocular). A identificação dos pontos de mutações que representam cerca de 70% das mutações oncogênicas RB1 podem ser detectadas pela análise sequencial do gene RB1. Retinoblastoma GEN: RB1 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: 13q14.1-q14.2 INCIDENCIA: 1:15,000 - 20,000 HERENCIA: autosómica dominante El retinoblastoma es un tumor maligno que se desarrolla en la retina y ocurre antes de los 5 años. El retinoblastoma puede ser unifocal o multifocal, sobre el 60% de los afectos lo presentan unilateral con una edad diagnóstico de 24 meses y el 40% tienen un retinoblastoma bilateral realizando el diagnóstico con 15 meses de edad. La identificación de mutaciones puntuales se da en el 70% de los casos tras realizar la secuenciación del gen RB1. RETINOBLASTOMA GENE: RB1 CHROMOSOMAL LOCATION: 13q14.1-q14.2 INCIDENCE: 1:15,000 - 20,000 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant RB is a malignant tumor of the developing retina that occurs in children, usually before age five years. RB occurs in cells that have cancer-predisposing mutations in both copies of the gene RB1. RB may be unifocal or multifocal. About 60% of affected individuals have unilateral RB with a mean age of diagnosis of 24 months; about 40% have bilateral RB with a mean age of diagnosis of 15 months. Individuals heterozygous for a cancer-predisposing mutation in one RB1 allele are said to have a germline mutation and thus have a hereditary predisposition to RB. They also have an increased risk of developing other RB-related (non-ocular) tumors. Identification of point mutations which account for about 70% of oncogenic RB1 mutations can detected by sequence analysis of RB1 gene. 3.- HEMATOLOGIA MOLECULAR ANÁLISE DA EXPRESSÃO DO GENE MDR1 RESISTENTE A MULTIDROGA A habilidade das células cancerígenas de sobreviver a exposição a várias drogas anti-câncer apresenta o maior obstáculo para uma quimioterapia bem sucedida. Um tipo de resistência do tumor à droga particularmente importante, a resistência multidroga designada (MDR), se manifesta pela resistência cruzada a um número de drogas lipofílicas não relacionadas estruturalmente e funcionalmente. Este tipo de resistência demonstrou ser o resultado de um decréscimo no acúmulo da droga nas células resistentes devido ao efluxo da droga que depende de energia. A aquisiçao do fenótipo MDR nas células humanas é o resultado da expressão do gene MDR, que codifica um glicoproteína de membrana 170-kDa, chamada glicoproteína P, que supostamente funciona como uma bomba de efluxo por vários compostos hidrofóbicos. A expressão do gene MDR é frequentemente observada nos diferentes tumores humanos e tratada com drogas quimio-terapêuticas, como também em alguns tecidos normais. Alguns tipos de tumores que se sabe serem intrinsicamente não responsivos à quimioterapia, tais como o carcinoma de células renais ou de cólon, frequentemente mostram altos níveis de expressão de MDR1 antes do tratamento medicamentoso. Análisis de la expresión del Gen mdr1 Un gran obstáculo en el éxito de la quimioterapia es la capacidad de la célula tumoral para sobrevivir a la exposición de determinados fármacos antitumorales. Existe un tipo de resistencia denominada multidroga (MDR) que es el resultado de una disminución de la droga acumulada en la célula tumoral debido a un flujo dependiente de energía. La adquisición del fenotipo MDR es el resultado de la expresión del gen MDR que codifica una proteína de membrana de 170 Kda llamada P-glicoproteína, cuya función es actuar como bomba de salida de componentes hidrofóbicos. La expresión MDR se observa en diferentes tumores y tejidos normales. Algunos tumores como carcinoma renal o colon no responden a la quimioterapia, asociados frecuentemente a altos niveles de expresión de MDR1 previo al tratamiento. ANALYSIS OF THE MULTIDRUG RESISTANCE MDR1 GENE EXPRESSION The ability of tumor cells to survive exposure to various anticancer drugs presents the greatest obstacle to successful cancer chemotherapy. A particularly important type of tumor drug resistance, termed multidrug resistance (MDR), is manifested by cross-resistance to a number of structurally and functionally unrelated lipophilic drugs. This type of resistance has been shown to be the result of decreased drug accumulation in resistant cells due to energy-dependent drug efflux. Acquisition of the MDR phenotype in human cells is the result of expression of the MDR gene, which encodes a 170-kDa membrane glycoprotein, called P-glycoprotein, believed to function as an efflux pump for various hydrophobic compounds. MDR gene expression is frequently observed in different human tumors, both untreated and treated with chemotherapeutic drugs, as well as in some normal tissues. Some tumor types known to be intrinsically unresponsive to chemotherapy, such as renal cell or colon carcinomas, frequently show high levels of MDR1 expression prior to drug treatment. BCL-1 Descrição: o gene codifica a ciclina D1; aminoácidos 295; 36 kDa Expressão: nenhuma expressão normal nos linfócitos; expressão dependente do ciclo da célula: expressão máxima na G1, mínima em S Localização: principalmente nuclear Função: controle do ciclo da célula: progressão G1 e transição G1/S; forma complexos com a CDK4 e 6, e também com a RB1; fosforilação da RB1 pela ciclina D1/CDK4 remove o ponto de partida G1/S da arrestina do ciclo da célula; inibida pelos P21, P15, e P16. Entidade: t(11;14)(q13;q32)/B-malignancias celulares --> BCL1 - IgH Doença: t(11;14) principalmente encontrada no linfoma de célula mantle; também em: leucemia prolinfocítica B, leucemia da célula plasmatica, linfoma esplênico com linfócitos vilosos; raramente em: leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo Gene Híbrido/Mutado: 5' BCL1 translocado no cromossomo 14 próximo ao JH (genes de junções da IgH) e C em 3'. Proteína Anormal: nenhuma proteína de fusão, mas uma promotora de troca; o estimulador do gene da imunoglobulina estimula a expressão da BCL1. Oncogênese: superexpressão do BCL1 acelera o trânsito da célula através da fase G1. Diagnóstico: Nós usamos o PCR para detecção. Bcl-1 Descripción: el gen codifica para la ciclina D1; 295 aminoácidos; 36 kDa. Expresión: no hay una expresión normal en linfocitos; expresión dependiente de ciclo celular: máxima en G1, mínima en S Localización: principalmente nuclear. Función: Control del ciclo celular: Progresión de G1 a G1/S; forma complejos con CDK4 y 6; fosoforilación de RB1 por la ciclina D1/CDK4; inhibida por P21, P15 y P16 Entidad: t(11 ;14)(q13;q32)/B-cell -> BCL1 - IgH. Patología: t(11;14) se detecta principalmente en el linfoma de células del manto; también en leucemia Bpromielocítica, linfoma esplénico; raro en leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple. Resultado de la anomalía cromosómica: 5' BCL1 translocado en el cromosoma 14 cerca de JH (IgH) y C en 3'. Proteína anormal: No existe proteína de fusión, sino intercambio de promotor; el enhancer del gen de la inmunoglobulina estimula la expresión de bcl-1. Esta sobreexpresión acelera el tránsito celular en fase G1. Diagnóstico: La detección se hace mediante PCR. BCL-1 Description: the gene encodes the cyclin D1; 295 amino acids; 36 kDa Expression: no normal expression in lymphocytes; cell cycle dependant expression: maximal expression in G1, minimal in S Localisation: mainly nuclear Function: cell cycle control: G1 progression and G1/S transition; forms complexes with CDK4 and 6, and further with RB1; phosphorylation of RB1 by cyclin D1/CDK4 removes the cell cycle arrestin G1/S start point; inhibited by P21, P15, and P16. Entity: t(11;14)(q13;q32)/B-cell malignancies --> BCL1 - IgH Disease: t(11;14) is mainly found in mantle cell lymphoma; also in: B-prolymphocytic leukaemia, plasma cell leukaemia, splenic lymphoma with villous lymphocytes; rarely in: chronic lymphocytic leukaemia, multiple myeloma Hybrid/Mutated Gene: 5' BCL1 translocated on chromosome 14 near JH (junctions genes of IgH) and C in 3'. Abnormal Protein: no fusion protein, but promoter exchange; the immunoglobulin gene enhancer stimulates the expression of BCL1. Oncogenesis: overexpression of BCL1 accelerates the cell transit through the G1 phase. Diagnosis: We used PCR for detection. BCL-2 Descrição: 25 kDa; aminoácidos 205 (BCL2b) ou 239 (BCL2a, que, além disso, possui uma cauda hidrofóbica para o ancoramento da membrana; esta cauda parece necessária para sua abilidade anti-apoptotica); contém domínios homo/heterodimerização (BH) e domínios NH. Expressão: ampla; nas células B e T em particular Localização: principalmente na membrana mitocondrial; outras membranas Função: anti-apoptose, possivelmente através de um processo complexo; dimerização, especialmente com BAX; papel dos membros da anti-apoptose BCL2 em formar complexos com caspase-9 e APAF1 (homólogo do nematodo CED-4), que evita que eles iniciem a cascata da protease (através da ativação dependente do citocromo C caspase-3 e) leva à apoptose. Entidade: t(14;18)(q32;q21)/B-malignancias celulares --> IgH - BCL2 Doença: Principalmente NHL de célula B; encontrada em 80 a 90% dos linfomas foliculares, 30% dos linfomas de células grandes difusas Gene Híbrido/Mutado: 5' BCL2 translocado no cromossomo 14 próximo ao JH (genes de junçòes de IgH) e C em 3' Proteína Anormal: nenhuma proteína de fusão, mas promove a troca; o estimulador do gene da imunoglobulina estimula a expressão do BCL2 Oncogênese: como o BCL2 é um inibidor da apoptose, a morte da célula é postergada e existe um acúmulo de células (mais do que na transformação real) Diagnóstico: Nós usamos nested PCR para detecção. Bcl-2 Descripción: 25 kDa; 205 aminoácidos (BCL2b) o 239 aminoácidos (BCL2a, que tiene, además, una cola hidrofóbica de anclaje a membrana. Esta cola tiene actividad anti-apoptótica; Contiene dominios BH (homo/heterodimerización) y NH. Expresión: amplia; en B y T en particular. Localización: Principalmente en membrana mitocondrial. Función: antiapoptosis, mediante un proceso complejo; dimerización con BAX; papel antiapoptótico formando complejos con caspasa-9 y APAF1, previniendo la cascada de proteasas (a través de activación dependiente de caspasa-3 citocromo C). Entidad: t(14;18)(q32;q21)/B-cell -> IgH - BCL2 Patología: B- cell NHL principalmente; se encuentra en el 80 - 90 % de linfomas foliculares, 30% de linfomas de células grandes difusas. Resultado de la anomalía cromosómica: 5' BCL2 se transloca en el cromosoma 14 cerca de JH (IgH) y C en 3´. Proteína anormal: No existe proteína de fusion, sino intercambio de promotor; el enhancer del gen de la inmunoglobulina estimula la expresión de BCL-2. Como BCL-2 es un inhibidor apoptótico, se retrasa la muerte celular y hay una acumulación celular. Diagnóstico: La detección se hace mediante nested-PCR. BCL-2 Description: 25 kDa; 205 amino acids (BCL2b) or 239 amino acids (BCL2a, which has, in addition, a hydrophobic tail for membrane anchorage; this tail seems necessary for anti apoptotic ability); contain homo/heterodimerization domains (BH) and NH domains. Expression: wide; in B and T cells in particular Localisation: mainly in the mitochondrial membrane; other membranes Function: antiapoptosis, through a possibly complex process; dimerization, especially with BAX; role of the BCL2 antiapoptosis members in forming complexes with caspase-9 and APAF1 (homolog of the nematode CED-4), which prevent them to initiate the protease cascade (through caspase-3 cytochrome C dependent activation and) leading to apoptosis Entity: t(14;18)(q32;q21)/B-cell malignancies --> IgH - BCL2 Disease: B- cell NHL mainly; found in 80 to 90 % of follicular lymphomas, 30% of diffuse large cell lymphomas Hybrid/Mutated Gene: 5' BCL2 translocated on chromosome 14 near JH (junctions genes of IgH) and C in 3' Abnormal Protein: no fusion protein, but promoter exchange; the immunoglobulin gene enhancer stimulates the expression of BCL2 Oncogenesis: as BCL2 is an apoptosis inhibitor, cell death is delayed, and there is cell accumulation (more than real transformation) Diagnosis: We used nested PCR for detection. BCL-6 Descrição: O produto da proteína é o aminoácido 706 com um peso molecular estimado de 78.8 kDa. Expressão: Normalmente expresso em centro germinal de células B e T, outros tecidos linfóides, em células músculo esqueletal e em queratinócitos. Localização: Paraspecles/pontos nucleares Função: A proteína pode se ligar a um DNA de sequência específica e reprimir sua transcrição além de recrutar outros repressores da proteína. A ligação do DNA é mediada através de uma sequência de consenso: TTCCT(A/C)GAA enquanto as interações proteína-proteína são mediadas através do domínio BTB/POZ e ela demonstrou interagir com outras proteínas de dedo de zinco e co-repressores (incluindo Histone Deacetilase 1 (HDAC1) e Mediador Silencioso do Receptor de Retinóide e Tireóide 1 (SMRT1)). O término carboxi, por outro lado, é responsável pela sequência específica da ligação do DNA através de seus 6 dedos de zinco. Entity: 3q27 rearranjos /NHL (linfomas não-Hodgkins) Doença: Linfoma não-Hodgkins da célula B (NHL-B) carrega o maior número de translocações envolvendo o loco do gene BCL6. Translocações são mais comumente detectadas em 15 a 40% dos Linfomas Difusos de Células B Grandes (DLBCL), 6 a15% dos Linfomas Foliculares (LF) e 50% dos linfomas Hodgkins com predominância de linfócitos nodulares. Citogenética: rearranjos/aberrações 3q27 são diversas e incluem: translocações, micro-deleções, pontos de mutações e hipermutação. Aproximadamente 50% das translocações 3q27 envolvem os genes Ig na 14q32 (IgH), 2p12 (IgK) e 22q12 (IgL) (ex. t(3;14)(q27;q32). Menos da metade (~40%) inclui uma variedade de outras regiões cromossômicas (1q21, 2q21, 4p11, 5q31, 6p21, 7p12, 8q24, 9p13, 11q13, 11q23, 12q11, 13q14-21, 14q11, 15q21; 16p11...). Além disso, existem frequentes alterações bi-alélicas (translocação e deleção ou mutação nos alelos não-translocados). Gene Híbrido/Mutado: o gene híbrido e as transcrições são formados depois da substituição da promotora entre o BCL6 e seus diferentes parceiros. As transcrições quiméricas são geralmente detectadas contendo a 5' parte dos genes parceiros fundidos ao exon 2 normal do BCL6 splice acceptor site. Em alguns casos, transcrições quiméricas reciprocas orientadas pela regiáo regulatória 5' do BCL6 fundido à regiáo de codificação do gene parceiro foi caracterizada. Diagnóstico: Nós usamos PCR multiplex para a detecção. Bcl-6 Descripción: Proteína de 706 aminoácidos, 78.8 kDa. Expresión: Expresión en línea germinal de células B y T, otros tejidos linfoides, células musculares y keratinocitos. Localización: Nuclear. Función: La proteína se une a una secuencia específica de ADN y reprime su transcripción. La unión a ADN es mediada a través de la secuencia TTCCT(A/C)GAA mientras las interacciones proteína-proteína se realizan mediante dominios BTB/POZ interactuando con otras proteínas a través de dedos de zinc (incluyendo Histone Deacetylase 1 (HDAC1) y Silencing Mediator of Retinoid and Thryoid Receptor 1 (SMRT1)). El extremo carboxi-terminal, por otra parte, es responsable de la union específica al ADN a través de sus 6 dedos de zinc. Entidad: 3q27 /NHL (non Hodgkin linfomas). Patología: El mayor número de translocaciones que afectan al gen BCL-6 se detectan en los linfomas B no-Hodgkin, detectándose en el 15-40% de los casos de linfomas de células B grandes (DLBCL), 6-15% en los linfomas foliculares y en el 50% de los casos de linfomas de Hodgkin nodulares. Citogenética: Los reordenamientos en 3q27 son diversos e incluyen microdeleciones, mutaciones puntuales y hipermutación. El 50% de estas translocaciones afectan a genes Ig en 14q32 (IgH), 2p12 (IgK) y 22q12 (IgL) (e.g. t(3;14)(q27;q32). Menos de la mitad afectan a otras regiones cromosómicas (1q21, 2q21, 4p11, 5q31, 6p21, 7p12, 8q24, 9p13, 11q13, 11q23, 12q11, 13q14-21, 14q11, 15q21; 16p11...). Además, hay alteraciones bialélicas. Resultado de la anomalía cromosómica: La sustitución de promotor entre BCL-6 y sus diferentes partners dan lugar a transcritos quiméricos con un extremo 5´del gen participante fusionado al sitio de splice del exón 2 del BCL-6. En algunos casos se pueden encontrar quimeras recíprocas con la región reguladora 5´del BCL-6 fusionada con región codificante del gen partner. Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR. BCL-6 Description: The protein product is 706 amino acids with an estimated molecular weight of 78.8 kDa. Expression: Normally expressed in germinal center B and T cells, other lymphoid tissues, in skeletal muscle cells and in keratinocytes. Localisation: Nuclear paraspeckles/dots Function: The protein can bind to sequence specific DNA and repress its transcription in addition to recruiting other protein repressors. The DNA binding is mediated through the consensus sequence: TTCCT(A/C)GAA while the proteinprotein interactions are mediated through the BTB/POZ domain and it has been shown to interact with other zinc finger proteins and corepressors (including Histone Deacetylase 1 (HDAC1)and Silencing Mediator of Retinoid and Thryoid Receptor 1 (SMRT1)). The carboxy terminus, on the other hand, is responsible for sequence specific DNA binding through its 6 zinc fingers. Entity: 3q27 rearrangements /NHL (non Hodgkin lymphomas) Disease: B cell non-Hodgkin Lymphoma (B-NHL) carry the greatest number of translocations involving the BCL6 gene locus. Translocations are most commonly detected within 15-40% of Diffuse Large B-Cell Lymphomas (DLBCL), 6-15% of Follicular Lymphomas (FL), and 50% of nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphomas. Cytogenetics: 3q27 rearrangements/aberrations are diverse and include: translocations, micro-deletions, point mutations and hypermutation. Approximately 50% of 3q27 translocations involves Ig genes at 14q32 (IgH), 2p12 (IgK) and 22q12 (IgL) (e.g. t(3;14)(q27;q32). Less than half (~40%) include a variety of other chromosomal regions (1q21, 2q21, 4p11, 5q31, 6p21, 7p12, 8q24, 9p13, 11q13, 11q23, 12q11, 13q14-21, 14q11, 15q21; 16p11...). In addition, there are frequent bi-allelic alterations (translocation and deletion or mutation on the non-translocated allele). Hybrid/Mutated Gene: hybrid gene and transcripts are formed following promoter substitution between BCL6 and its different partners. Chimeric transcripts are generally detected containing the 5' part of the gene partner fused to the normal BCL6 exon 2 splice acceptor site. In some cases reciprocal chimeric transcripts driven by the 5' regulatory region of BCL6 fused to the partner gene coding region, have been characterised. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection. BCR/ABL (CROMOSSOMO FILADÉLFIA) GENES: Oncogene Abelson (ABL) e Breakpoint Cluster Region (BCR) LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: t(9;22)(q34;q11) INCIDÊNCIA: 90 a 95% dos pacientes com leucemia mielóide crônica 11 a 30% dos pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda MODO DE HERANÇA: disturbio genético de células somáticas Um teste de RNA direto está disponível para identificar pacientes com uma translocação da oncogene do ABL para o gene BCR no cromossomo 22. A transcrição fundida dos dois genes foi implicada no processo maligno de ambos pacientes com leucemia mielóide crônica e pacientes com leucemia linfocítica aguda. A análise direta de RNA qualitativa/quantitativa para o rearranjo BCR/ABL é útil para o prognóstico dos pacientes com CML or AML. Diagnóstico: Nós usamos PCR multiplex para a detecção e PCR em tempo real para a quantificação. Cromosoma Ph (BCR-ABL) GENES: Abelson oncogene (ABL) y Breakpoint Cluster Region (BCR) LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA: t(9;22)(q34;q11) INCIDENCIA 90-95% en pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) y 11-30% de adultos con leucemia linfoblástica aguda (ALL). Existe un test de ARN directo para identificar pacientes con la translocación BCR-abl. El análisis cualitativo/cuantitativo del reordenamiento BCR/abl es una herramienta útil en el pronóstico de pacientes con CML o AML. Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR. BCR/ABL (PHILADELPHIA CHROMOSOME) GENES: Abelson oncogene (ABL) and Breakpoint Cluster Region (BCR) CHROMOSOMAL LOCATION: t(9;22)(q34;q11) INCIDENCE: 90-95% of chronic myeloid leukemia (CML) patients 11-30% of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients MODE OF INHERITANCE: somatic cell genetic disorder A direct RNA test is available to identify patients with a translocation of the ABL oncogene into the BCR gene on chromosome 22. The fused transcript of the two genes has been implicated in the malignant process of both chronic myeloid leukemia patients and acute lymphocytic leukemia patients. Qualitative/Quantitative direct RNA analysis for the BCR/ABL rearrangement is useful for prognostication of patients with CML or AML. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification. LINFOMA DA CÉLULA B NA ZONA MARGINAL t(11;18) Doença: Linfoma não-Hodgkins de célula B, linfoma da célula B na zona marginal do Tecido Linfóide Associado à Mucosa ( ) -tipo Epidemiologia: encontrado no tipo extranodal MZBCL ou MALT (50 %), ausente no MZBCL esplênico e nodal Genes envolvidos e proteínas: BYRC3 (11q21) A proteína é um membro do inibidor da família da proteína apoptose' (IAP). MALT1 (18q21) Resultado da anomalia cromosomal: N- term API2-MLT C-term proteína de fusão; Todos os linfomas tipo MALT reportados com um t(11;18) expressam um Œ na frame' API2-MLT proteína de fusão com consistentemente os 3 domínios BIR do API2 fused to the caspace p20 domain and VDJ4 like domínio do MLT. Estudio del reordenamiento t(11:18) Patología: Linfoma no Hodgkin de células B (NHL), linfoma de células B zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosa. Epidemiología: 50% encontrado extranodal MZBCL o tipo MALT, ausente en bazo y nodal MZBCL Genes y proteínas: BYRC3 (11q21) Proteína miembro de la familia de inhibidores de apoptosis IAP. MALT1 (18q21) Resultado de la anomalía cromosómica: Proteína de fusión API1-MLTC. Todos los linfomas tipo MALT con translocación t(11:18) expresan la proteína de fusión API1-MLTC con tres dominios BIR de API2 fusionados al dominio p20 de la caspasa y al VDJ4-like de MLT. MARGINAL ZONE B-CELL LYMPHOMA t(11;18) Disease: B-cell non Hodgkin lymphoma (NHL), marginal zone B-cell lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue ( ) -type Epidemiology: found in extranodal MZBCL or MALT-type (50 %), absent in splenic and nodal MZBCL Genes involved and proteins: BYRC3 (11q21) The protein is a member of the Œinhibitor of apoptosis' (IAP) protein family. MALT1 (18q21) Result of the chromosomal anomaly: N- term API2-MLT C-term fusion protein; All MALT-type lymphomas reported with a t(11;18) express an Œ in frame' API2-MLT fusion protein with consistently the three BIR domains of API2 fused to the caspace p20 domain and VDJ4 like domain of MLT. Estudo de reordenamento LMA/ETO Patologia: LMA (Leucemia mielóide aguda) 6 Epidemiologia: Incidência anual 1/10 ; 10% de LMA, 40% de M2 LMA; a anomalia mais frequente em LMA pediátrica. Observada em crianças e adultos. Média de idade acima de 30 anos, com rara aparição em indivíduos mais velhos. Genes e proteínas: AML1 (21q22) A proteína contém um domínio Runt na extremidade C, um domínio de transativação; heterodímero; expressa amplamente; localização nuclear; fator de transcrição (ativados) para vários genes hematopoiéticos. ETO (8q22) A proteína tem três domínios ricos em prolina, na região carboxiterminal, uma região PEST; expressão restrita a tecido; localização nuclear; possível fator de transcrição. Descrição O domínio Runt N-terminal da LMA se funde com o resíduo 577 de ETO. Não são detectados produtos recíprocos. Esta proteína de fusão reconhece o local consenso de união do AML 1 (competindo com o AML 1 normal) e dimerizar com a subunidade cbtb/CBTB. Oncogênese: Alteração provável da regulagem transcricional dos genes diana de AML1. Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR e a quantificação, se necessária, por real-time PCR. Estudio del reordenamiento AML/ETO Patología: AML (Leucemia mieloide aguda) 6 Epidemiología: Incidencia anual 1/10 ; 10% de AML, 40% de M2 AML; la más frecuente anomalía en AML pediátricas. Observada en niños y adultos. Media de edad sobre 30 años, con aparición rara en individuos mayores. Genes y proteínas: AML1 (21q22) La proteína contiene un dominio Runt en el extremo C, un dominio de transactivación; heterodímera; expresada ampliamente; localización nuclear; factor de trancripción (activados) para varios genes hematopoyéticos. ETO (8q22) La proteína tiene tres dominios ricos en prolina, en la región carboxi-terminal, una región PEST; expresión restringida a tejido; localización nuclear; posible factor de transcripción. Descripción: El dominio Runt N-terminal del AML se fusiona con el residuo 577 de ETO. No se detectan productos recíprocos. Esta proteína de fusión reconoce el sitio consenso de unión del AML1 (compitiendo con el AML1 normal) y dimerizando con la subunidad cbtb/CBTB. Oncogénesis: Alteración probable de la regulación transcripcional de los genes diana de AML1. Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR. TRANSLOCATION t(8;21) (AML/ETO) Disease: AML (acute myeloid leucemia) 6 Epidemiology: annual incidence: 1/10 ; 10% of AML, 40% of M2 AML; the most frequent anomaly in chilhood AML; seen in children and adults: mean age 30yrs, rare in elderly patients; male excess (4M/3F) is much less than sometimes claimed Genes involved and proteins: AML1 (21q22) The protein contains a Runt domain and, in the C-term, a transactivation domain; forms heterodimers; widely expressed; nuclear localisation; transcription factor (activator) for various hematopoietic-specific genes ETO (8q22) The protein has 3 proline rich domains, 2 Zn fingers, and in C-term, a PEST region; tissue restricted expression; nuclear localisation; putative transcription factor Description: the N-term runt domain from AML1 is fused to the 577 C-term residues from ETO; reciprocal product not detected; probable DNA binding role; the fusion protein retains the ability to recognize the AML1 consensus binding site (--> negative dominant competitor with the normal AML1) and to dimerize with the cbtb/CBTB subunit. Oncogenesis: probable altered transcriptional regulation of normal AML1 target genes. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification. Estudo de reordenamento CBFbeta MYH11 Entidade: inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), e de(16)(q22) em Leucemia aguda não linfoblástica (ANLL) ou síndromes mielodisplásicas (MDS) -> CBFb-MYH11 Patologia: Patognomônica de M4eo-ANLL: Com eosinofilia; freqüente afetação do CNS Prognóstico: Alta taxa de CR; melhor prognóstico que a maioria das outras ANLL Híbrido/Gene Mutado: 5' CBFb - 3' MYH11 Proteína anormal. O extremo N-terminal e a maioria de CBFb se fundem com o extremo C-terminal de MYH11, com domínio de multimerização. Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR e a quantificação, se necessária, por real-time PCR. Estudio del reordenamiento CBFbeta MYH11 Entidad: inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), y del(16)(q22) en Leucemia aguda no linfoblástica (ANLL) o síndromes mielodisplásicos (MDS) -> CBFb-MYH11 Patología: patognomónica de M4eo-ANLL: con eosinofilia; frecuente afectación del CNS Pronóstico: Alta tasa de CR; mejor pronóstico que la mayoría de las otras ANLL Híbrido/Gen Mutado: 5' CBFb - 3' MYH11 Proteína anormal. El extremo N-terminal y la mayoría de CBFb se fusiona con el extremo C-terminal de MYH11, con su dominio de multimerización Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR. CBFB - MYH11 Entity. inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), and del(16)(q22) in acute non lymphoblastic leukaemia (ANLL) or myelodysplastic syndromes (MDS) --> CBFb - MYH11 Disease: nearly pathognomonic of M4eo-ANLL: with eosinophilia; frequent CNS involvement Prognosis: high CR rate; better prognosis than most other ANLL Cytogenetics: the 3 chromosome anomalies are variants of each other Hybrid/Mutated Gene: 5' CBFb - 3' MYH11 Abnormal Protein. the N-term and most of CBFb is fused to the MYH11 C-term with its multimerization domain Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification. Estudo de reordenamento DEK/CAN Patologia: ANLL e/ou MDS Epidemiologia: 1% de ANLL; média de idade (25-30 anos), mas com amplo intervalo de afetação; raro em idade avançada. Genes e proteínas: DEK (6p23) A proteína contém domínios ácidos e um sinal de localização cromossômica; proteína de união do DNA. Regulador de transição e transdutor de sinal. CAN (9q34) A proteína contém domínios de dimerização -> homodímeros: Localização de membrana nuclear; associada ao complexo de poro nuclear. Resultado da anomalia cromossômica A proteína de fusão tem 165 kDa; a maioria do extremo N-terminal com quase toda a proteína DEK se funde com dois terços da proteína CAN, no extremo C-terminal. Estudio del reordenamiento DEK/CAN Patología: ANLL y/o MDS Epidemiología: 1% de ANLL; media de edad (25-30 yrs) pero con amplio rango de afectación; raro en edad avanzada. Genes y proteínas: DEK (6p23) La proteína contiene dominios acídicos y una señal de localización cromosómica; proteína de unión al ADN. Regulador transcripcional y transductor de señal. CAN (9q34) La proteína contiene dominios de dimerización -> homodímeros: localización membrana nuclear; asociada a complejo de poro nuclear. Resultado de la anomalía cromosómica La proteína de fusión tiene 165 kDa; La mayoría del extremo N-terminal con casi toda la proteína DEK se fusiona con las dos terceras partes de la proteína CAN, en su extremo C-terminal. TRANSLOCATION DEK/CAN: t(6;9)(p23;34) Disease: ANLL and/or MDS Epidemiology: 1% of ANLL; found at any age, but median age (25-30 years) is less than usual in ANLL; rare in the elderly. Genes involved and proteins: DEK (6p23) 22/1 0/2009 The protein contains acidic domains and a nuclear localisation signal; DNA binding protein; transcriptional regulation and signal transduction. CAN (9q34) The protein contains dimerization domains -> forms homodimers; nuclear membrane localisation; associated with the nuclear pore complex Result of the chromosomal anomaly The fusion protein has 165 kDa; N-term with almost the entire DEK protein fused to the C-terminal two-thirds of the CAN protein. Estudo de reordenamento E2A/PBX Patologia: ALL, tipo L1/L2; encontrada de modo excepcional em L3-like ALL, T-ALL, LMNH, ou ANLL. Epidemiologia: 5% de ALL, ou 20% de pre B ALL; aparição em crianças e jovens adultos (1-60 anos, média) 10 anos -> uma das mais freqüentes em ALL na infância); 3 homens/4 mulheres. Genes e proteínas: E2A (19p13) A proteína contém um domínio de transcrição e um local de união do DNA hélice-loop-hélice; união específica ao potenciador de imunoglobluninas, localização nuclear; fator de transcrição. PBX1 (1q23) A proteína contém um hemodomínio que se une ao DNA; localização nuclear; regulagem de transcrição. Descrição 550 aminoácidos; 85 kDa; a reunião N terminal de E2A, onde estão os domínios de ativação de transcrição se funde com o carboxiterminal de PBX1 na região de homeodomínio; potente ativador de transcrição. Oncogênese: Atividade pleiotrópica Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR e a quantificação, se necessária, por real-time PCR. Estudio del reordenamiento E2A/PBX Patología: ALL, tipo L1/L2 ; encontrada de manera excepcional en L3-like ALL, T-ALL, LMNH, o ANLL. Epidemiología: 5% de ALL, o 20% de pre B ALL; aparición en niños y jóvenes adultos (1-60 años, media: 10 años -> una de las más frecuentes en ALL en infancia); 3 varones/4 mujeres. Genes y proteínas: E2A (19p13) La proteína contiene un dominio transcripcional y un sitio de unión al ADN hélice-loop-hélice; unión específica a potenciador de inmunoglobulinas; localización nuclear; factor de transcripción. PBX1 (1q23) La proteína contiene un homeodominio que se une al ADN; localización nuclear; regulación transcripcional. Descripción: 550 aminoácidos; 85 kDa; La región N terminal de E2A, donde se encuentran los dominios de activación transcripcional se fusiona con el carboxiterminal de PBX1 en su región de homeodominio; Potente activador transcripcional. Oncogénesis: Actividad pleiotrópica. Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR. TRANSLOCATION E2A/PBX: t(1;19)(q23;13) Disease: ALL, L1/L2 type; exceptionally found in L3-like ALL, T-ALL, LMNH, or ANLL Epidemiology: 5% of ALL, or 20% of pre B ALL; found in children and young adults (1-60 yrs, median: 10 yrs --> one of the most frequent ALL in childhood); 3 male/4 female patients Genes involved and proteins: E2A (19p13) The protein contains transcriptional activation domains and a basic helix-loop-helix DNA binding site; binds specifically to an immunoglobulin enhancer; nuclear localisation; transcription factor PBX1 (1q23) The protein contains a homeodomain to binds to DNA; nuclear localisation; transcription regulation Description: 550 amino acids; 85 kDa; N-term transcriptional activation domains from E2A fused to the Hox cooperative motif and homeodomain of C-term PBX1; potent transcriptional activator. Oncogenesis: pleiotropic transforming activity Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification. Estudo de reordenamento MLL/AF4 Patologia: Principalmente ALL. Epidemiologia: Crianças (inclusive crianças menores de 2 anos, com leucemia congênita) e adultos; metados dos casos abaixo de 4 anos e 1/3 deles abaixo de 1 ano. Genes e proteínas: MLL (11q23) Proteína de 431 kDa; contém dois motivos de união ao DNA (gancho AT e dedos de zinco), um motivo de metiltransferase, um bromodomínio, localização nuclear; fator de transcrição. AF4 (4q21) A proteína contém uma seqüência target nuclear; localização nuclear; ativador de transcrição. Resultado da anomalia cromossômica: 2319 aminoácidos; 240 kDa; a reunião N terminal gancho AT e DNA metiltransferase de MLL se une a AF4 pela região C-terminal; L proteína recíproca (AF4-MLL) pode se expressar ou não. É bastante semelhante à proteína de fusão encontrada em MLL/ENL com t(11;19). Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR e a quantificação, se necessária, por real-time PCR. Estudio del reordenamiento MLL/AF4 Patología: ALL principalmente. Epidemiología: niños (incluyendo niños de menos de 2 años, con leucemia congenital) y adultos. Genes y proteínas: MLL (11q23) Proteína de 431 kDa; contiene dos motivos de unión al ADN (gancho AT y dedos de zinc), un motivo de metiltransferasa, un bromodominio; localización nuclear; Factor regulador transcripcional. AF4 (4q21) La proteína contiene una secuencia target nuclear; localización nuclear; Activador transcripcional. Resultado de la anomalía cromosómica: 2319 aminoácidos; 240 kDa; La región N-terminal gancho AT y DNA metiltransferasa de MLL se une a AF4 por la región C-terminal; L aproteína recíproca (AF4-MLL) se puede expresar o no. Es bastante similar a la proteína de fusión encontrada en MLL/ENL con t(11;19). Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR. TRANSLOCATION MLL/AF4: t(4;11)(q21;q23) Disease: ALL mainly Epidemiology: children (including infants: named a congenital leukaemia when before 1 yr or 2 years of age) and adults; half cases are under 4 yrs, 1/3 under 1yr; Genes involved and proteins: MLL (11q23) The protein has 431 kDa; contains two DNA binding motifs (a AT hook, and Zinc fingers), a DNA methyl transferase motif, a bromodomain; transcriptional regulatory factor; nuclear localisation AF4 (4q21) The protein contains a nuclear targeting sequence; nuclear localisation; function: transcription activator Result of the chromosomal anomaly: 2319 amino acids; 240 kDa; N-term AT hook and DNA methyltransferase from MLL fused to AF4 C-term; the reciprocal (AF4-MLL) may or may not be expressed; quite similar to the MLL/ENL fusion protein found with t(11;19) Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification. Estudo de reordenamento MYC/IgH Patologia: Descrita tanto em ALL como em Linfoma não-Hodgkin, especialmente em linfoma de Burkitt. Epidemiologia: A translocação está presente no linfoma endêmico de Burkitt africano e em tumores não endêmicos (Europa, América, Japão) Genes e proteínas: C- MYC (8q24) Myc é um fator de transcrição da família hélice-giro-hélice/zíper de leucina que ativa a transcrição em forma de dímero obrigado com a proteína Max. IgH (14q32) Resultado da anomalia cromossômica A proteína c-myc resultante da translação do segundo e terceiro exãos, tem um importante papel na regulagem do crescimento celular e da diferenciação. Oncogênese: A expressão constitutiva de c-myc induz a proliferação inclusive na ausência de fatores de crescimento. Estudio del reordenamiento MYC/IgH Patología: Descrita tanto en ALL como en Linfoma no-Hodgkin, especialmente en linfoma de Burkitt. Epidemiología: La translocación está presente en el linfoma endémico de Burkitt y en tumores no endémicos (Europa, América, Japón). Genes y proteínas: C- MYC (8q24) Myc es un factor de transcripción de la familia hélice-giro-hélice/cremallera de leucina que activa la transcripción en forma de dímero obligado con la proteína Max. IgH (14q32) Resultado de la anomalía cromosómica: La proteína c-myc resultante de la translación del segundo y tercer exón, juega un importante papel en la regulación del crecimiento celular y la diferenciación. Oncogénesis: La expresión constitutiva de c-myc induce proliferación incluso en ausencia de factores de crecimiento. TRANSLOCATION MYC/IGH: t(8;14)(q24;q32) Disease: described both in B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) and in non-Hodgkin lymphomas (NHL), especially in the Burkitt lymphoma. Epidemiology: the translocation is present in both the endemic African Burkitt lymphoma and in the non endemic tumor type (Europe, America, Japan) Genes involved and proteins: C- MYC (8q24) Myc protein is a transcription factor of the helix-loop-helix/leucine zipper family that activates transcription as obligate heterodimer with a partner protein, Max. IgH (14q32) Result of the chromosomal anomaly: The protein c-myc resulting from the translation of the second and third exons, through DNA- binding properties, plays a role in regulating cell growth and differentiation. Oncogenesis: constitutive expression of c-myc induces proliferation even in the absence of growth factors Estudo de reordenamento NPM/ALK Patologia: Mais de 50% dos casos se encontram com linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), um alto grau de linfoma não-Hodgkin com translocação afetando 2p23. Eles incluem ALK, por isso denominado ALK+ALCL. A t(2;5) é a mais frequente das translocações 2p23 em ALK+ALCL. Epidemiologia: 10% de NHL: encontrado em crianças e jovens adultos, média de idade de 16 anos. Genes e proteínas: NPM (5q35) É uma proteína de união a RNA relacionada com a montagem pré-ribossômica. Tem localização nuclear. ALK (2p23) Depois da glicolisação, é produzida uma glicoproteína associada ao receptor de membrana tirosinoquinase. Descrição 80 kDa; 680 aminoácidos; desde o aminoácido 116 da NPM, pela extremidade N-terminal, se funde com o aminoácido 563 do extremo C-terminal de ALK (no domínio de oligomerização e local de união de metal para NPM1 e a região citoplasmática completa de ALK). A localização característica é tanto em núcleo como citoplasma. A proteína normal NPM está confinada ao núcleo. Ativação constitutiva do domínio catalítico de ALK. Oncogênese: Pela função quinase ativada mediante a oligomerização de NPM-ALK mediada pela parte NPM. Estudio del reordenamiento NPM/ALK Patología: Se encuentran mas del 50% de casos con linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), un grado alto de linfoma no-Hodgkin con translocaciones afectando a 2p23. Ellos incluyen ALK, por lo que se denominan ALK+ALCL. La t(2;5) es la más frecuente de las translocaciones 2p23 en ALK+ALCL Epidemiología: El 10% de NHL. Se encuentran en niños y jóvenes adultos, media de edad 16 años. Genes y proteínas: NPM (5q35) Es una proteína de unión a ARN relacionada con el ensablaje preribosomal. Tiene localización nuclear. ALK (2p23) Tras su glicosilación, se produce una glicoproteína asociada a receptor de membrana tirosínkinasa. Descripción: 80 kDa; 680 aminoácidos; Desde el aminoácido 116 de la NPM, por su extremo N-terminal, se fusiona con el aminoácido 563 del extremo C-terminal de ALK (en el dominio de oligomerización y sitio de unión de metal para NPM1 y la región citoplasmática completa de ALK). La localización característica es tanto en núcleo como citoplasma. La proteína normal NPM está confinada al núcleo. Activación constitutiva del dominio catalítico de ALK. Oncogénesis: Vía función kinasa activada mediante oligomerización de NPM-ALK mediada por la parte NPM. TRANSLOCATION NPM/ALK: t(2;5)(p23;q35) Disease: Translocations involving 2p23 are found in more than half cases of anaplasic large cell lymphoma (ALCL), a high grade non Hodgkin lymphoma (NHL). They involve ALK, and are therefore called ALK+ ALCL. The t(2;5) is the far most frequent 2p23 translocation in ALK+ ALCL. Epidemiology: 10% of NHL; found in children and young adults; median around 16 yrs) Genes involved and proteins: NPM (5q35) The protein has nuclear localisation; RNA binding nucleolar phosphoprotein involved in preribosomal assembly. ALK (2p23) The protein after glycosylation, produces a glycoprotein; membrane associated tyrosine kinase receptor. Description: 80 kDa; 680 amino acids; the 116 N-term aminoacids from NPM are fused to the 563 C-term aminoacids of ALK (i.e. composed of the oligomerization domain and the metal binding site of NPM1, and the entire cytoplasmic portion of ALK); no apparent expression of the ALK/NPM1 counterpart. Characteristic localisation both in the cytoplasm and in the nucleus, due to heterooligomerization of NPM-ALK and normal NPM whereas the normal NPM protein is confined to the nucleus; constitutive activation of the catalytic domain of ALK. Oncogenesis: via the kinase function activated by oligomerization of NPM-ALK mediated by the NPM part. Estudo de reordenamento PLZF/RAR Patologia: Observada especificamente em leucemia promielocítica aguda (APL) ou M3 ANLL; na maioria dos casos, se caracteriza por t(15;17)(q25;q21). A translocação t(11;17) é uma variante rara. Epidemiologia: menos de 1% com morfologia M3 ANLL. Genes e proteínas: PLZF (5q35) é um fator de transcrição associado à maturação mielóide. RARα (2p23) A proteína é um receptor nuclear com propriedades de união a DNA e transcrição. Resultado da anomalia cromossômica PLZF(A)-RARa (735 aminoácidos; 81 kDa) tem na extremidade N-terminal o domínio POZ e dois dos 9 dedos de zinco de PLZF, que se unem com os domínios de união ao DNA do RARa. PLZF(A)RARa (858 aminoácidos; 93 kDa) difere da forma A pela inclusão de um segmento de 132 aminoácidos ricos em prolina, de PLZF. PLZF-RARa é um receptor do ácido retinóico com uma redução na sua atividade de transcrição e de união ao DNA. Também se destacam duas formas de RARa-PLZF. Um de RARa(A1)-PLZF (277 aminoácidos; 31 kDa) e RARa(A2)-PLZF (274 aminoácidos; 31 kDa), compostos pelos domínios de ativação de transição A1 ou A2 de RARa unidos aos sete dedos de zinco carboxiterminal de PLZF. Estudio del reordenamiento PLZF/RAR Patología: Observada específicamente en leucemia promielocítica aguda (APL), o M3 ANLL; en la mayoría de casos se caracteriza por t(15;17)(q25;q21). La translocación t(11;17) es una variante rara. Epidemiología: Menos del 1% con morfología M3 ANLL. Genes y proteínas: PLZF (5q35) Es un factor de transcripción asociado con maduración mieloide. R AR a (2p23) La proteína es un receptor nuclear con propiedades de unión a ADN y transcripción. Resultado de la anomalía cromosómica: PLZF(A)-RARa (735 aminoácidos; 81 kDa) posee en su extremo N-terminal el dominio POZ y dos de los 9 dedos zinc de PLZF, que se unen con los dominios de unión al ADN del RARa. PLZF(B)-RARa (858 aminoácidos; 93 kDa) difiere de la forma A por la inclusión de un segmento de 132 aminoácidos ricos en prolina, de PLZF. PLZF-RARa es un receptor del ácido retinóico con una reducción en su actividad transcripcional y de unión al ADN. También se detectan dos formas de RARa-PLZF. Uno de RARa(A1)-PLZF (277 aminoácidos; 31 kDa) y RARa(A2)-PLZF (274 aminoácidos; 31 kDa), compuestos por los dominios de activación transcripcional A1 o A2 de RARa unidos al los siete dedos de zinc carboxiterminal de PLZF. TRANSLOCATION PLZF/RARα: t(2;5)(p23;q35) Disease: specifically observed in acute promyelocytic leukemia (APL), or M3 ANLL; in the vast majority of cases, M3 ANLL is characterized by a t(15;17)(q25;q21); the t(11;17) represents a rare variant translocation with characteristic clinicopathologic features concerning presentation, response to treatment with all-trans retinoic acid (ATRA) and prognosis. Epidemiology: less than 1% of morphologic M3 ANLL. Genes involved and proteins: PLZF (5q35) The protein is a transcription factor associated with myeloid maturation. R AR a (2p23) The protein is a nuclear receptor with DNA binding and transcriptional properties. Fuston protein: 1- as a result of the alternative splicing of PLZF gene, two forms of PLZF-RARa protein can be detected: a) PLZF(A)-RARa (735 amino acids; 81 kDa) composed of the N-term part of PLZF including POZ domain and two of the nine zinc fingers, fused to the DNA and ligand binding domains of RARa b) PLZF(B)-RARa (858 amino acids; 93 kDa) differing from form A by the inclusion of a 123 amino acid proline rich segment of PLZF; PLZF-RARa protein is an abnormal retinoic acid receptor with reduced and modified DNA-binding and transcriptional activities. 2- Two forms of RARa-PLZF protein are also detected, due to involvement of alternative promoters of the RARa gene: RARa(A1)-PLZF (277 amino acids; 31 kDa) and RARa(A2)-PLZF (274 amino acids; 31 kDa), composed of A1 or A2 transcriptional activation domain of RARa linked to the seven C-terminal zinc fingers of PLZF. Estudo de reordenamento PML/RAR Patologia: M3 ANLL (de novo); muitos poucos casos de t(15;17). Foram reportados casos em leucemia relacionada à terapia (t-ANLL). 6 Epidemiologia: Encontrada em 10% de adultos com ANLL; incidência anual: 1/10 , semelhante à da t(8;21); qualquer idade, mas freqüente em jovens adultos. Proporção/sexo: 1M/1F. Genes e proteínas: PML (15q22) Proteína nuclear; contém dedos de zinco e zíperes de leucina. é um fator de transcrição. RARα (17q12-21) Proteína de ampla expressão; receptor nuclear; unido especificamente a seqüências de DNA. HRE (elemento de resposta a hormônios); domínio de ligação e dimerização; papel em crescimento e receptor nuclear de diferenciação com união ao DNA e propriedades de transcrição. Descrição Os pontos de ruptura em PML são variáveis; por exemplo: 932 aminoácidos; 103 kDa; N-term de PML, pela região de união ao DNA e de dimerização se une à maioria de RARa pelas regiões de união ao DNA e ao ácido retinóico. Oncogênese: Receptor anormal para o acido retinóico com efeito dominante sobre RARa. Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR e a quantificação, se necessária, por real-time PCR. Estudio del reordenamiento PML/RAR Patología: M3 ANLL (de novo); muy pocos casos de t(15;17) Se han reportado casos en leucemia relacionada con terapia (t-ANLL). 6 Epidemiología: Encontrada en el 10% de adultos con ANLL; incidencia anual: 1/10 , similar a la de la t(8;21) ;qualquier edad pero frecuente en jóvenes adultos. Ratio sexo: 1M/1F. Genes y proteínas: PML (15q22) Proteína nuclear; contiene dedos de zinc y cremalleras de leucina. Es un factor de transcripción. RARα (17q12-21) Proteína de amplia expresión; receptor nuclear; se une específicamente a secuencias de ADN: HRE (elemento de respuesta a hormonas); dominio de ligando y dimerización; papel en crecimiento y receptor nuclear de diferenciación con unión al ADN y propiedades transcricionales. Descripción: Los puntos de ruptura en PML son variables; por ejemplo: 932 aminoácidos; 103 kDa; N-term de PML, por su región de unión a DNA y de dimerización se une a la mayoría de RARa por las regiones de unión al ADN y al ácido retinóico. Oncogénesis: Receptor anormal para el ácido retinoico con efecto dominante sobre RARa. Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR. TRANSLOCATION PML/RARα: t(15;17)(q22;q21) Disease: M3 ANLL (di novo); a very few cases of t(15;17) in therapy-related leukaemia (t-ANLL) have been reported. 6 Epidemiology: found in 10% of adult ANLL; annual incidence: 1/10 , similar to the incidence of the t(8;21) ; any age, but frequent in the young adult; sex ratio 1M/1F. Genes involved and proteins: PML (15q22) The protein is a nuclear protein; contains zinc fingers and a leucine zipper; transcription factor. R AR a (17q12-21) The protein has wide expression; nuclear receptor; binds specific DNA sequences: HRE (hormone response elements); ligand and dimerization domain; role in growth and differentiation a nuclear receptor with DNA binding and transcriptional properties. Description: variable, as breakpoints in PML are variable; e.g.: 932 amino acids; 103 kDa; N-term PML, with the DNA binding and the dimerization domains fused to most of RARa with the DNA and retinoid binding regions. Oncogenesis: abnormal retinoic acid receptor with a dominant effect over RARa, antagonizing differentiation. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification. Estudo de reordenamento TEL/AML1 Patologia: Células B ALL Epidemiologia: 15 a 35% de B-linage ALL em pediatria: É a translocação mais freqüente neste grupo. Raro ou ausente em adultos e na infância; idade: crianças; no caso > 20 anos até então; homens e mulheres igualmente representados Genes e proteínas: TEL (ETV6) (12p12) A proteína contém um domínio HLH e outro de união a EST e DNA; é um fator de transcrição ETS-relacionado. AML1 (21q22) A proteína contém um domínio Runt na região C terminal e um domínio de transativação; heterodímero; expressa amplamente; localização nuclear; fator de transcrição (ativados) para vários genes hematopoiéticos. Resultado da anomalia cromossômica A região de hélice-loop de TEL se funde com quase toda AML1, inclusive a região Runt e o domínio da transativação. Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR e a quantificação, se necessária, por real-time PCR. Estudio del reordenamiento TEL/AML1 Patología: Células B ALL Epidemiología: 15 al 35% de B-linage ALL en pediatría: Es la translocación mas frecuente en este grupo. Raro o ausente en adultos. Genes y proteínas: TEL (ETV6) (12p12) La proteína contiene un dominio HLH y otro de unión a EST y ADN; Es un factor de transcripción ETS-relacionado. AML1 (21q22) La proteína contiene un dominio Runt en la región C-terminal y un dominio de transactivación; heterodímero de amplia expresión; localización nuclear; factor de transcripción activador de varios genes hematopoyéticos. Resultado de la anomalía cromosómica: La región de hélice-loop de TEL se fusiona con casi la totalidad de AML1, incluyendo la región Runt y el dominio de transactivación. Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR y la cuantificación, si procede, por real-time PCR. TRANSLOCATION TEL/AML1: t(12;21)(p12;q22) Disease: B cell ALL Epidemiology: 15 to 35% of paediatric B-lineage ALL: so far the most frequent translocation in this group; rare or absent in adults and in infants; age: children; no case >20 years so far; male and female equally represented Genes involved and proteins: TEL (ETV6) (12p12) The protein contains a HLH domain and a ETS-DNA binding domain; ETS-related transcription factor. AML1 (21q22) The protein contains a Runt domain and, in the C-term, a transactivation domain; forms heterodimers; widely expressed; nuclear localisation; transcription factor (activator) for various hematopoietic-specific genes. Fusion protein: Helix loop helix of TEL fused to the nearly entire AML1 protein, comprising the Runt domain and the transactivation domain. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection and real time- PCR for quantification. Hipereosinofilia A síndrome de hipereosinofilia idiopática (SHE) foi definida tradicionalmente por eosinofilia persistente de mais de 1.5 × 109/L durante mais de 6 meses, em ausência de causas conhecidas de eosinofilia (alergias, parasitose, etc.) e presença de compromisso de dano orgânico pela eosinofilia. Trata-se de um disturbio muito raro nas criancas. A etiologia é desconhecida. Enquanto um processo de proliferacao de eosinofilos é a base da syndrome, o signo primário que inicia a superprodução de eosinofilos na medula embora não tenha sido descoberto. Qualquer mecanismo de eosinofilia em sangue periférico, a infiltração de tecidos com eosinófilos é a próxima fase na patogênese da síndrome e é responsável pelas consequencias clínicas. Recentemente, a reestruturação do clone FIP1L1-PDGFRA foi identificada num subconjunto de pacientes adultos com HES secundaria a leucemia eosinofilica crônica. Nas crianças, é um distúrbio muito raro; foram descritas certas diferenças clínicas com os adultos e um só caso com FIP1L1-PDGFRA. No nosso laboratorio, estuda-se esse reordenamento mediante nested-PCR e primers específicos. SÍNDROME DA HIPEREOSINOFÍLICA IDIOPÁTICA A síndrome hipereosinofílica idiopática (HES) refere-se a um grupo de distúrbios leucoproliferativos caracterizados por uma super produção de eosinófilos que resulta em dano ao órgão. A eosinofilia periférica com dano do tecido tem sido observada durante aproximadamente 80 anos, porém Hardy e Anderson descreveram pela primeira vez a síndrome específica em 1968. Em 1975, Chusid et al definiram as 3 características exigidas para um diagnóstico de HES. Primeiro, uma confirmação da contagem de eosinófilos maior que >1500 células/mL deve persistir por mais de 6 meses. Segundo, a ausência de outra etiologia para eosinofilia. Por fim, os pacientes devem apresentar sinais e sintomas de envolvimento do órgão. Esta última exigência exclui a eosinofilia benigna, que pode existir durante anos sem patologia associada. Foi identificado recentemente o gene de fusão FIP1L1-PDGFRA. Esse é gerado por uma deleção cromossômica intersticial críptica, del(4)(q12q12), que indica que estes casos são malignidades hematopoiéticas e devem ser reclassificados como leucemias eosinofílicas. Usamos a detecção da PCR interna do gene de fusão. Hipereosinofilia El Síndrome de hipereosinofilia idiopático (SHE) se ha definido tradicionalmente por eosinofilia persistente de más de 1.5 × 109/L durante más de 6 meses, en ausencia de causas conocidas de eosinofilia (alergias, parasitosis, etc) y presencia de compromiso de daño orgánico debido a la eosinofilia. Se trata de un desorden muy raro en los niños. La etiología es desconocida. Mientras un proceso de proliferación de eosinófilos es la base del síndrome, el signo primario que inicia la superproducción de eosinófilos en la médula aún no ha sido descubierto. Cualquier mecanismo de eosinofilia en sangre periférica, la infiltración de tejidos con eosinófilos es la próxima fase en la patogénesis del síndrome y es responsable de las consecuencias clínicas. Recientemente, la reestructuración del clon FIP1L1-PDGFRA se ha identificado en un subconjunto de pacientes adultos con HES secundaria a leucemia eosinofílica crónica. En los niños es un desorden muy raro; se han descrito ciertas diferencias clínicas con los adultos y un solo caso con FIP1L1PDGFRA. En nuestro laboratorio, se estudia dicho reordenamiento mediante nested-PCR y primers específicos. IDIOPATHIC HYPEREOSINOPHILIC SYNDROME Idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES) refers to a group of leukoproliferative disorders characterized by an overproduction of eosinophils that results in organ damage. Peripheral eosinophilia with tissue damage has been noted for approximately 80 years, but Hardy and Anderson first described the specific syndrome in 1968. In 1975, Chusid et al defined the 3 features required for a diagnosis of HES. First, a sustained eosinophil count of greater than >1500 cells/mL should persist for more than 6 months. Second, no other etiologies for eosinophilia are present. Finally, patients must have signs and symptoms of organ involvement. This last requirement excludes benign eosinophilia, which may exist for years with no associated pathology. It has been recently identified the FIP1L1-PDGFRA fusion gene. This is generated by a cryptic interstitial chromosomal deletion, del(4)(q12q12), which indicates that these cases are clonal hematopoietic malignancies and should be reclassified as chronic eosinophilic leukemias. We used nested -PCR for detection of fusion gene. Linfoma T/Linfoma B clonalidade As translocações são formadas como resultado de erros do complexo recombinase (RAG1, RAG2, etc.) responsáveis pelos reordenamentos das imunoglobulinas ou do receptor de células T. O diagnóstico de linfoma não-Hodgkin (NHL), especialmente quando existem infiltrações de linfocitos de tamanho médio-pequeno ou com células muito imaturas ou pleomórficas, é complicado. A caracterização de um clone pelo tamanho molecular e seu reordenamento seja na cadeia pesada da imunoglobulina (IgH) ou do receptor do linfócito T (TCR) resulta muito útil para distinguir a evolução de clonagem de um linfoma como evolução de um primário. Usando primers especificos, a análise de PCR pode ser aplicada na detecção da doença mínima residual, recorrência ou estágios iniciais. O reordenamento em IgH e TCR ocorre em estágios iniciais no desenvolvimento de linfócitos B e T, mediante a seleção de segmentos da região V, D e J no gene de IgH ou de V e J no gene do TCR gamma. Além disso, é introduzida maior diversidade pelas deleções, inserções aleatórias e hipermutações das uniões entre segmentos, gerando um único segmento VDJ ou VJ específico de cada clone. A análise de southern blot é uma técnica padrão para determinar os reordenamentos de IgH e TCR, embora com uma grande quantidade de limitações, como o tempo necessário, grande quantidade de DNA sem degradar, o uso de sondas radiativas. Atualmente o uso da PCR soluciona todos estes problemas mediante testes realizados com primers 3 JH consenso desenhados para reconhecer e amplificar os segmentos VDJ e primers 5 que reconhecem regiões conservadas, como FR1, FR2 y FR3, para o caso das imunoglobulinas. No caso de reordenamentos de TCR, a maioria dos protocolos usados para TCR beta ou gamma requer primers multiplex região específica. O protocolo para a detecção de TCR gamma usa primers consenso salvando esta dificuldade e é o que usamos atualmente no nosso laboratório. Diagnóstico: A detecção é feita mediante nested-PCR. LINFOMA-T A análise do DNA molecular foi aplicada ao diagnóstico do linfoma não Hodgkin (NHL), principalmente quando os infiltrados difusos consistem de linfócitos monomórficos, de tamanho pequeno a médio, ou quando as células muito imaturas, ou de morfologia pleomórfica. A caracterização de um clone por seu tamanho molecular, e sua sequência de segmentos reorganizados da cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) ou o gene de receptores de células T (TCR) também é útil na avaliação de como uma linfoma secundário ocorre como recorrência com evolução clonal, ou como um outro linfoma primário. Além disso, o uso de primer específicos, análise de reação de cadeia de polimerase (PCR) pode ser aplicada para a detecção de linfoma residual mínimo, recorrência ou linfoma em sua fase inicial. A reorganização em IgH e em genes TCR ocorre em uma fase precoce do desenvolvimento das células B ou T. Envolve a seleção de segmentos V (variáveis), D (diversidade) e J (junção) na IgH , ou V e J no gene [gama] TCR. Além da diversidade ser introduzida por várias exclusões, as inserções aleatórias de nucleotídeos e de hipermutações nas junções entre os segmentos, portanto, a geração de único segmento VDJ ou VJ, específico de cada clone. A análise molecular pelo método “Southern blot” é uma técnica padrão para a determinação da reorganização do IgH e de genes TCR, embora esteja sujeita a várias limitações, tais como o tempo substancial exigido, a necessidade de grandes quantidades de DNA genômico não degradado e o uso de sondas radioativas. Estudos recentes propuseram vários protocolos utilizando PCR, os quais parecem superar estas desvantagens. Para detectar a reorganização do gene Ig H, métodos PCR são planejados para ampliar os segmentos VDJ, utilizando o consenso do primer 3'-JH e do primer 5' que reconhecem as regiões conservadas dos genes VH tais como FR1, FR2 ou FR3. Para a reorganização do gene TCR, a maioria dos protocolos de PCR para a reorganização do gene [beta] TCR ou [gama] TCR, requer primers de regiões específicas, porém existe um protocolo que utiliza um primer consenso para o gene [gama] TCR. Diagnóstico: Utilizamos PCR mutiplex para a detecção. LINFOMA B As translocações que frequentemente resultam de erros do complexo enzimático recombinase (RAG1, RAG2, etc.), responsável pelas reorganizações da imunoglobulina e do receptor de células T codificados pelos segmentos V-J e V-DJ, ou de erros da troca de enzimas. Os sinais de recombinação IGHV, IGHD ou IGHJ, ou heptâmero isolado (primeiro caso) ou troca de sequências (segundo caso) são observados nos pontos cruciais. Diagnóstico: Utilizamos PCR mutiplex para a detecção. Linfoma T/Linfoma B Clonalidad Las translocaciones se forman como resultado de errores del complejo recombinasa (RAG1, RAG2, etc) responsables de los reordenamientos de las inmunoglobulinas o del receptor de células T. El diagnóstico de linfoma no-Hodgkin (NHL), especialmente cuando existen infiltrados de linfocitos de tamaño mediano–pequeño o con células muy inmaduras o pleomórficas, es complicado. La caracterización de un clon por su tamaño molecular y su reordenamiento bien en la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgH) o del receptor del linfocito T (TCR) resulta muy útil para distinguir la evolución clonal de un linfoma como evolución de uno primario. Usando primers específicos, el análisis de PCR puede aplicarse en la detección de enfermedad mínima residual, recurrencia o estadíos tempranos. El reordenamiento en IgH y TCR ocurre en estadíos tempranos en el desarrollo de linfocitos B y T, mediante la selección de segmentos de la región V, D y J en el gen de IgH o de V y J en el gen del TCR gamma. Además se introduce mayor diversidad a través de deleciones, inserciones al azar y hipermutaciones de la uniones entre segmentos, generando un único segmento VDJ o VJ específico de cada clon. El análisis de southern blot es una técnica estandar para la determinación de reordenamientos de IgH y TCR, aunque con una gran cantidad de limitaciones, como el tiempo requerido, gran cantidad de ADN sin degradar, el uso de sondas radiactivas… Actualmente el uso de la PCR soluciona todos estos problemas mediante ensayos realizados con primers 3´JH consenso diseñados para reconocer y amplificar los segmentos VDJ y primers 5´que reconocen regiones conservadas tales como FR1, FR2 y FR3, para el caso de las inmunoglobulinas. En el caso de reordenamientos de TCR, la mayoría de los protocolos usados para TCR beta o gamma requieren de primers múltiplex región-específica. El protocolo para la detección de TCR gamma usa primers consenso salvando esta dificultad y es el que usamos actualmente en nuestro laboratorio. Diagnóstico: La detección se hace mediante nested-PCR. T-LYMPHOMA Molecular DNA analysis has been applied to the diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma (NHL), especially when the diffuse infiltrates consist of monomorphic small- to medium-sized lymphocytes, or when the neoplastic cells are very immature or pleomorphic in morphology. Characterization of a clone by its molecular size and its sequence of rearranged segments of immunoglobulin heavy chain (IgH) or T cell receptor (TCR) gene is also useful in assessing how a secondary lymphoma occurs as a recurrence with clonal evolution or as another primary. Moreover, using specific primers for the rearranged segments, polymerase chain reaction (PCR) analysis can be applied to the detection of minimal residual lymphoma, recurrence, or earliest stage lymphoma. Rearrangement in the Ig H and TCR genes occurs at an early stage of B cell or T cell development. It involves the selection of V (variable), D (diversity) and J (joining) segments in the IgH gene, or V and J in the TCR[gamma] gene. Further diversity is introduced by various deletions, random insertions of nucleotide and hypermutation at the junctions between the segments, thus generating a unique VDJ or VJ segment specific to each clone. Southern blot analysis is a standard technique for the determination of rearrangement in IgH and TCR genes, although it is subject to several limitations, such as the substantial time required, the need for large amounts of undegradated genomic DNA and the use of radioactive probes. Recent studies have proposed several protocols using PCR, which seem to overcome these disadvantages. To detect IgH gene rearrangement, PCR methods are designed to amplify the VDJ segments using consensus 3'-JH primer and 5'-primers that recognize the conserved regions of VH genes such as FR1, FR2 or FR3. For the TCR gene rearrangement, most of the PCR protocols for TCR[beta] or [gamma] gene rearrangement require multiple region-specific primers, but there is one protocol which uses consensus primers for the TCR[gamma] gene. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection. B-LYMPHOMA Translocations which frequently result from errors of the recombinase enzyme complexe (RAG1, RAG2, etc.), responsable of the Immunoglobulin and T cell receptor V-J and V-D-J rearrangements, or from errors of the switch enzyme. IGHV, IGHD or IGHJ recombination signals or isolated heptamer (first case) or switch sequences (second case) are observed at the breakpoints. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection. Policitemia Vera. Jak2 JAK2 (V618F) JAK2 é a quinase ativada predominantemente em resposta a fatores de crescimento e citocinas, como IL-3, GM-CSF ou eritropoietina. Está asociada ao receptor de prolactina e é necessária na desposta a gamma interferon. Mais de 50% dos pacientes com doenças linfoproliferativas (policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática) têm um ganho de função no domínio JH2-like de JAK2 devido à mutação V617F, que permite uma desregulagem da atividade de quinase. A incidência da mutação V617F está entre 65 e 97% em policitemia vera, de 41 a 57% em pacientes com trombocitemia essencial e de 23 a 95% em pacientes com mielofibrose idiopatica. Diagnóstico: A detecção é feita mediante multiplex-PCR da mutação V618F. Policitemia Vera. Jak2 JAK2 (V618F) JAK2 es la kinasa activada predominante en respuesta a factores de crecimiento y citocinas como IL-3, GM-CSF o eritropoyetina. Se encuentra asociada al receptor de prolactina y es necesaria en la respuesta a gamma interferon. Más del 50% de los pacientes con enfermedades linfoproliferativas (policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática) tienen una ganancia de función en el dominio JH2-like de JAK2 debido a la mutación V617F, que permite una desregulación de la actividad kinasa. La incidencia de la mutación V617F está entre el 65 y el 97% en policitemia vera, de 41 a 57% en pacientes con trombocitemia esencial y del 23 al 95% en pacientes con mielofibrosis idiopática. Diagnóstico: La detección se hace mediante multiplex-PCR de la mutación V618F. JAK2 (V618F) JAK2 is the predominant JAK kinase activated in response to several growth factors and cytokines such as IL-3, GM-CSF and erythropoietin; it has been found to be constitutively associated with the prolactin receptor and is required for responses to gamma interferon. A high proportion (> 50%) of patients with myeloproliferative disorders (MPD; (polycythemia vera, essential thrombocythemia, idiopathic myelofibrosis - see below) carry a dominant gain-offunction V617F mutation in the JH2 kinase-like domain of JAK2. This mutation leads to deregulation of the kinase activity, and thus to constitutive tyrosine phosphorylation activity. The incidence of the V617F mutation in different studies ranges from 65-97% in polycythemia vera, from 41-57% in patients with essential thrombocythemia, and from 23-95% in patients with idiopathic myelofibrosis. Diagnosis: We used multiplex PCR for detection. PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE GEN: HMBS LOCALIZAÇÃO CROMOSSÔMICA: 11q23.3 HERANCA: autossômica dominante A porfiria aguda intermitente (AIP) é uma forma potencialmente grave e delibitadora de porfiria hepática aguda. A AIP afeta os sistemas nervosos visceral, periférico, autônomo e central; as manifestações são geralmente intermitentes e, às vezes, podem colocar a vida em risco. Os afetados podem se recuperar dos ataques agudos por alguns dias, mas a recuperação de vários ataques não tratados corretamente pode levar semanas ou meses. A AIP é expressa normalmente depois da puberdade e mais comumente em mulheres que em homens. Os individuos com uma mutacao resultante da doença, mas que não apresentam sintomas, tem uma AIP "latente”. A reduzida penetração da AIP parece que pode ser, em grande parte, pelos requisitos de um fator adicional, geralmente medicamentos, hormônios, redução da ingesta calórica, estresse, etc., para a expressão clínica da doença. HMBS, que codifica a enzima eritrocitária hidroximetilbilano sintetase, tambem chamada porfobilinógeno desaminase (PBGD), a terceira enzima na rota da biosíntese do grupo hemo, é o único gene conhecido associado a AIP. A análise da seqüência do gene HMBS identifica mutações em mais de 98% dos indivíduos afetados. PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE GEN: HMBS LOCALIZACION CROMOSÓMICA: 11q23.3 HERENCIA: autosómica dominante La porfiria aguda intermitente (AIP) es una forma potencialmente severa y debilitadora de porfiria hepática aguda. La AIP afecta a los sistemas nerviosos visceral, periférico, autónomo y central; las manifestaciones son usualmente intermitentes y en ocasiones pueden poner en peligro la vida. Los afectos pueden recuperarse de los ataques agudos en algunos días pero la recuperación de varios ataques no tratados debidamente puede llevar semanas o meses. La AIP se expresa normalmente tras la pubertad y más comunmente en mujeres que en hombres. Los individuos con una mutación causante de la enfermedad pero que no presentan síntomas tienen una AIP “latente”. La reducida penetrancia de la AIP se cree que puede ser debida en gran parte a los requerimientos de un factor adicional, generalmente medicamentos, hormonas, descenso de la ingesta calórica, estrés, etc., para la expresión clínica de la enfermedad. HMBS, que codifica para la enzima eritrocitaria hidroximetilbilano sintetasa, también denominada porfobilinógeno desaminasa (PBGD), la tercera enzima en la ruta de biosíntesis del grupo hemo, es el único gen conocido asociado a la AIP. El análisis de la secuencia del gen HMBS identifica mutaciones en más del 98% de los individuos afectos. ACUTE INTERMITTENT PORPHYRIA GENE:HMBS CHROMOSOMAL LOCATION: 11q23.3 MODE OF INHERITANCE: autosomal dominant Acute intermittent porphyria (AIP) is a potentially severe and debilitating form of acute hepatic porphyria. AIP affects visceral, peripheral, autonomic, and central nervous systems; manifestations are usually intermittent and sometimes life-threatening. Individuals may recover from acute attacks within days, but recovery from severe attacks not promptly treated may take weeks or months. AIP is usually expressed clinically after puberty and more commonly in women than in men. Individuals with a disease-causing mutation without symptoms have "latent" AIP. The reduced penetrance is thought to be the result in a large part to the requirement of an additional factor, usually drugs, hormones, decreased caloric intake, stress, etc., for clinical expression of the disease. HMBS, which encodes the erythrocyte hydroxymethylbilane synthase enzyme, also called porphobilinogen deaminase (PBGD), the third enzyme in the heme biosynthetic pathway, is the only gene known to be associated with AIP. Sequence analysis of the HMBS gene identifies mutations in 98% or more of individuals with AIP. 4. - DOENÇAS MITOCONDRIAIS Doenças Mitocondriais Os distúrbios mitocondriais são um grupo heterogêneo de doenças que ocorrem devido a falhas na cadeia respiratória mitocondrial. As características clínicas comuns das falhas mitocondriais incluem ptose, oftalmoplegia externa, miopatia proximal e exercícios de intolerância, miocardiopatia, surdez, atrofia óptica, retinopatia pigmentária e diabete. As descobertas no sistema nervosa central geralmente flutuam entre encefalopatias, demência, enxaqueca, ataxia e espasmos. Os distúrbios mitocondriais podem ser causados por defeitos do DNA nuclear ou mtDNA. Os defeitos genéticos nucleares podem ser herdados de uma forma autossômica dominante como recessiva. Os defeitos do mtDNA são transmitidos por herança materna. Muitos pacientes apresentam um conjunto de falhas clínicas que terminam numa síndrome específica; porém, frequentemente há muita variabilidade clínica. Nosso laboratório oferece os testes por 9 mutações comuns, inclusive dos genes A3243G e T8993C em leu-tRNA (UUR), que causa a encefalopatia mitocondrial (MELAS); A8344G e T8356C no gene do tRNA-lys, causa epilepsia mioclonica associada a fibras vermelhas rasgadas (MERRF); mutações em G4560A (versão espanhol),G3460A (versão inglês), e G11778A que causam neuropatologia óptica hereditária (LHON); e T8993C e T8993G na subunidade 6 do gene ATPasa que causa neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); que é a responsável por aproximadamente 10% dos casos dos sintomas de Leigh. À parte, uma deleção comum de mtDNA, que causa a síndrome de Kearns-Sayre (KSS), oftalmoplegia crônica externa progressiva (CPEO) ou síndrome de Pearson. Todas essas análises podem ser realizadas individualmente ou como uma bateria. À parte, podemos realizar as análises dos 37 genes mitocondriais. Os testes geneticos pre-natal e a interpretacao de resultados dos disturbios de mtDNA sao complicados devido a heteroplasia do mtDNA. Enfermedades Mitocondriales Los trastornos mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades que se deben a fallos en la cadena respiratoria mitocondrial. Las características clínicas comunes de los fallos mitocondriales, incluyen ptosis, oftalmoplegia externa, miopatía proximal y ejercicios de intolerancia, cardiomiopatía, sordera, atrofia óptica, retinopatía pigmentaria y diabetes. Los hallazgos en el sistema nervioso central generalmente fluctúan entre encefalopatías, demencia, migraña, ataxia y espasmos. Los trastornos mitocondriales pueden ser causados por defectos del DNA nuclear o mtDNA. Los defectos genéticos nucleares pueden heredarse de una forma tanto autosómica dominante como recesiva. Los defectos del mtDNA se transmiten por herencia materna. Muchos pacientes presentan un conjunto de fallos clínicos que terminan en un síndrome específico; sin embargo, a menudo hay mucha variabilidad clínica. Nuestro laboratorio ofrece las pruebas por 9 mutaciones comunes, incluso de los genes A3243G y T8993C en leu-tRNA (UUR), que causa la encefalopatía mitocondrial (MELAS); A8344G y T8356C en el gen del tRNA-lys, causa epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF); mutaciones en G4560A y G11778A que causan neuropatología óptica hereditaria (LHON); y T8993C y T8993G en la subunidad 6 del gen ATPasa que causa neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP); que es la responsable de aproximadamente el 10% de los casos de los síntomas de Leigh. A parte, una deleción común de mtDNA, que causa el síndrome de Kearns-Sayre (KSS), oftalmoplegia crónica externa progresiva (CPEO) o síndrome de Pearson. Todos estos análisis se pueden realizar de manera individual o como una batería. A parte, podemos realizar los análisis de los 37 genes mitocondriales. Las pruebas genéticas prenatales e interpretación de resultados de los trastornos de mtDNA son complicados debido a la heteroplasmia del mtDNA. MITOCHONDRIAL DISORDERS Mitochondrial disorders are a heterogeneous group of diseases that are caused by abnormalities in the mitochondrial respiratory chain. Common clinical features of mitochondrial disease include ptosis, external ophthalmoplegia, proximal myopathy and exercise intolerance, cardiomyopathy, sensorineural deafness, optic atrophy, pigmentary retinopathy, and diabetes mellitus. The central nervous system findings are often fluctuating encephalopathy, seizures, dementia, migraine, stroke-like episodes, ataxia, and spasticity. Mitochondrial disorders may be caused by defects of nuclear DNA or mtDNA. Nuclear gene defects may be inherited in an autosomal dominant or autosomal recessive manner. MtDNA defects are transmitted by maternal inheritance. Many patients display a cluster of clinical features that fall into a specific clinical syndrome; however, there is often considerable clinical variability. Our laboratory offers testing for nine common mutations, including A3243G and T3271C in tRNA-leu (UUR) gene, which cause MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes), A8344G and T8356C in tRNA-lys gene, which cause MERRF (myoclonic epilepsy and ragged red fiber), G3460A, and G11778A mutations, which cause LHON (Lebers hereditary optic neuropathy), and T8993C and T8993G in subunit 6 of ATPase gene, which cause NARP (neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa), which are also responsible for approximately 10% of Leigh syndrome cases. In addition, a common deletion of mtDNA, which causes Kearns-Sayre syndrome (KSS), chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) or Pearson marrow-pancreas syndrome is also examined. These analyses can be ordered separately or as a panel. In addition, analysis of all 37 mitochondrial genes is now available. Prenatal genetic testing and interpretation of test results for mtDNA disorders are difficult because of mtDNA heteroplasmy. SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE A síndrome de Kearns-Sayre é um distúrbio multisistêmico caracterizado pela tríade de aparição antes dos 20 anos, retinopatia pigmentária e oftalmoplexia externa progressiva (PEO). Em resumo, os indivíduos afetados apresentarão, pelo menos, uma das seguintes características clínicas: Bloqueio cardíaco, concentração protéica no fluído cefalorraquiano acima de 100mg/dL ou ataxia cerebelosa. A doença costuma aparecer na infância. KSS é uma síndrome de deleção de DNA mitocondrial (mtDNA) cujo fenótipo solapa com o das outras duas síndromes do mesmo tipo; a síndrome de Pearson e PEO. KSS pode ser causado por diferentes deleções no DNA mitocondrial, sendo a mais freqüente uma deleção de 4977 pb. KEARNS-SAYRE, SÍNDROME DE El síndrome de Kearns-Sayre es un desorden multisistémico caracterizado por la tríada de aparición antes de los 20 años, retinopatía pigmentaria y oftalmoplejía externa progresiva (PEO). En suma, los individuos afectos presentarán al menos uno de los siguientes rasgos clínicos: bloqueo cardiaco, concentración proteica en el fluido cefalorraquídeo por encima de 100mg/dL, o ataxia cerebelosa. La enfermedad suele aparecer en la infancia. KSS es un síndrome de deleción de ADN mitocondrial (mtDNA) cuyo fenotipo solapa con el de otros dos sídromes del mismo tipo; El síndrome de Pearson, y PEO. KSS puede estar causado por diferentes deleciones a nivel de ADN mitocondrial, siendo la mas frecuente de ellas una deleción de 4977 pb. KEARNS-SAYRE SYNDROME Kearns-Sayre syndrome is a multisystem disorder defined by the triad of onset before age 20 years, pigmentary retinopathy, and progressive external ophthalmoplegia (PEO). In addition, affected individuals have at least one of the following: cardiac conduction block, cerebrospinal fluid protein concentration greater than 100 mg/dL, or cerebellar ataxia. Onset is usually in childhood. KSS is a mitochondrial DNA (mtDNA) deletion syndrome whose phenotype overlaps with other two syndromes: Pearson syndrome, and PEO. KSS is caused by various mitochondrial deletions, being a 4977bp deletion the most frequent. 5. - FORENSE TESTE DE PATERNIDADE No nosso laboratório, é realizado o teste de paternidade. Para este estudo, é necessário uma amostra de sangue e/ou saliva do suposto pai e do filho; a mãe é opcional. Também é possível realizar o exame em amostras fetais como líquido amniótico, vilosidade corial ou sangue do cordão umbilical. A probabilidade da paternidade é 100% excludente enquanto que, no caso de que o suposto pai seja o pai biológico, a probabilidade é de 99,99%. Outro dos requisitos é acompanhar a amostra com a carteira de identidade dos indivíduos que realizarão o exame ou o livro de família no caso de menores, assim como uma fotografia recente de cada um deles. Os resultados serão entregues em 2-3 semanas. ANÁLISE DE DNA DE PATERNIDADE Oferecemos teste de análise de DNA para verificação de paternidade. Este teste requer uma amostra de sangue do(s) pai(s) potencial(is) e da(s) criança(s). A amostra de sangue da mãe é opcional. Os fetos podem ser testados através de procedimentos de amostragem de rotina (isto é, amostragem de vilosidades coriônicas ou amniocentese), ou do sangue do cordão umbilical no momento do nascimento. A precisão da análise de DNA de paternidade é de 100% se o pai potencial for excluído como pai biológico da criança. Se o pai potencial for incluído como pai biológico da criança, a precisão é maior que 99,9%. Esta é a certeza exigida para um tribunal. Os indivíduos interessados, na área de Boston, podem marcar um horário para a coleta de amostras no “Center for Human Genetics” (Centro de genética humana). Por favor, observe que precisamos de uma foto de identificação de adultos e faremos as fotos de identificação para os menores de idade. Além disso, a coleta de esfregaço da mucosa da bochecha está disponível para crianças pequenas e bebês, em vez de amostra de sangue. A precisão permanece a mesma. Nosso laboratório também pode aceitar sangue colhido em instituições externas. Por favor, telefone antes de colher as amostras, de modo que possamos enviar-lhe os formulários legais apropriados para serem preenchidos e enviados junto com as amostras. Os resultados podem ser esperados dentro de 2-3 semanas. Prueba de paternidad En nuestro laboratorio se realiza el análisis de paternidad. Para este estudio se requiere muestra de sangre y/o saliva del presunto padre y del hijo; la madre es opcional. También es posible realizar el análisis en muestras fetales como líquido amniótico, vellosidad corial o sangre de cordón umbilical. La probabilidad de paternidad es excluyente al 100% mientras que, en el caso de que el presunto padre sea el padre biológico, la probabilidad es del 99,99%. Otro de los requisitos es acompañar la muestra con el DNI de los individuos a realizar el análisis o el libro de familia en caso de menores, así como una fotografía reciente de cada uno de ellos. Los resultados se entregarán en 2-3 semanas. PATERNITY DNA ANALYSIS We offer DNA analysis testing to determine paternity. This test requires a blood sample from the potential father(s) and the child(ren). A blood sample from t

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