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Neuroquímica Substances found to have neurotransmitter or neuromodulator properties Phenylethylamines & derivatives Amino acids & analogs Neuropeptides Enkephalins Dopamine Glutamate Noradrenaline Adrenaline Aspartate Glycine ß-Endorphin Dynorphin Tyramine Octopamine -Aminobutyric acid (GABA) -Hydroxybutyrate (GHB) Vasopressin Somatostatin Phenylethylamine Histamine Neuropeptide Y (NPY) Dimethoxyphenylethylamine Taurine Galanin Tetrahydroisoquinolines Indoleamines 5-Hydrotryptamine Tryptamine Melatonin Nucleosides/nucleotides Oxytocin Adenosine Angiotensin ATP Atrial natriuretic peptide Estrogens Delta sleep factor Thyrotropin-releasing factor Dimethyltryptamine Androgens Corticotropin-releasing factor 5-Methoxytryptamine Bufotenine Progestins Corticosteroids Gonadotropin-releasing hormone Adrenocorticotropic hormone Tryptolines Thyroid hormones Substance P Cholecystokinin Cholinergics Nonpeptide hormones Acetylcholine Neurotensin Choline Vasoactive intestinal peptide (VIP) Melanocyte-stimulating hormone Psicofarmacologia Classificação dos Psicofármacos • Psicodepressores – Antipsicóticos – Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos • Psicoestimulantes – Antidepressores – Psicotónicos • Psicodislépticos Classificação das doenças mentais • Neuroses – – – – – – Ansiosa Histérica Fóbica Obsessivo-compulsiva Neurasténica Hipocondríaca • Doenças psicossomáticas • Alterações da personalidade – – – – Paranóide Esquizóide Ciclotímica Asténica • Afecções não psicóticas – Perversões sexuais – Alcoolismo – Toxicodepências • Psicoses – Esquizofrenia – Doença maníaco-depressiva – Estados paranóides • Demências ou psicoses orgânicas • Alterações situacionais transitórias • Atraso mental Tranquilizantes Synthesis and Metabolism of GABA + NH3 O C C O CH2 CH2 C O O - Glutamate NH3 CO2 GAD + CH2 CH2 KG Glu O - GABA CH NAD CH2 H2O + NADH C O + CH2 2H GABA-T C O O - Succinic semialdehyde - CH2 CH2 CH2 C O O O SSADH C O O - Succinate Enhancers of GABA Neurotransmission Site of action GABA transporter Inhibitor Tiagabine H H3C S C CH CH2 CH2 N COOH CH3 GABA-T Gabaculine H2N C O OH GABA-T OH C O CH2 CH2 C H CH CH2 NH2 Vigabatrin GABAA receptors BDZ receptors 2 or 3 Non-BDZ receptors Diazepam-insenstive 422 62/33 Diazepam-sensitive Zolpidem-sensitive CL 218,872-moderate 2 CL 218,872-low 212 332 Zolpidem-insensitive CL 218,872-high 13 533 CL 218,872-moderate 532 Indicações terapêuticas • Ansiedade • Insónia Metabolismo Clorodiazepóxido Desmetilclorodiazepóxido Demoxepam Temazepam Nordiazepam Oxazepam Diazepam Clorazepato Halazepam Lorazepam Flurazepam N-hidroxietil-flurazepam Quazepam 2-Oxo-quazepam Estazolam N-Desalquilflurazepam 3-hidroxi-N-Desalquilflurazepam 2-Oxo-3-hidroxi-quazepam 3-hidroxi-estazolam Triazolam -hidroxi-triazolam Alprazolam -hidroxi-alprazolam Midazolam -hidroxi-midazolam G l u c u r o n I d a ç ã o Principais tranquilizantes (benzodiazepinas) Longa duração Intermédia duração Curta duração ( > 24 h) (12 a 24 h) (6 a 12 h) Clobazam Bromazepam Alprazolam Clorazepato Lorazepam Oxazepam Clorodesmetildiazepam Clorodiazepóxido Desmetildiazepam Diazepam Medazepam Prazepam Principais hipnóticos (benzodiazepinas) Longa duração Intermédia duração Curta duração Muito curta duração ( > 24 h) (12 a 24 h) (6 a 12 h) (< 4 h) Flurazepam Estazolam Brotizolam Triazolam Quazepam Flunitrazepam Temazepam Midazolam Lometazepam Zopiclone* Zolpidem** Nitrazepam * ** derivado ciclopirrolona derivado imidazopiridino Antiepiléticos Classificação e terapêutica das crises epiléticas Crises generalizadas Características Terapêutica Convencional Novas Terapêuticas Ausências Alteração abrupta da consciência associada a cessação das actividades em curso Etosuccimida, valproato Lamotrigina Mioclónicas Contração muscular breve valproato Lamotrigina, topiramato Tonico-clónicas Perda de consciência, fase tónica e fase clónica Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, valproato Lamotrigina, topiramato Classificação e terapêutica das crises epiléticas Crises Características parcias Parciais simples Terapêutica Convencional Novas Terapêuticas Manifestações diversas com preservação da consciência Carbamazepina, fenitoína, valproato Gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida Parciais complexas Perturbação estado de consciência 0,5 a 2 min Carbamazepina, fenitoína, valproato Gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida Parciais com generalização secundária Evolução para crises tónico-clónicas Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, valproato Gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, zonisamida I II III IV S6 Outside 12345 6 12345 6 12345 6 12345 6 Inside I N C Pore Antiepiléticos Bloqueio de canais de sódio dependentes da voltagem Fenitoína Carbamazepina Lamotrigina Oxcarbazepina Topiramato Zonisamida Enhancers of GABA Neurotransmission Site of action GABA transporter Inhibitor Tiagabine H H3C S C CH CH2 CH2 N COOH CH3 GABA-T Gabaculine H2N C O OH GABA-T OH C O CH2 CH2 C H CH CH2 NH2 Vigabatrin Interacções de antiepiléticos com enzimas microssomais hepáticas Fármaco Induz CYP Induz UGT Inibe Inibe Metabolizado Metabolizado CYP UGT por CYP por UGT 2C9, 3A + 0 0 1A2, 2C8, 2C9, 3A4 0 Etosuccimida 0 0 0 0 ? ? Gabapentina 0 0 0 0 0 0 Lamotrigina 0 + 0 0 0 + Levetiracetam 0 0 0 0 0 0 Oxcarbazepina 3A4/5 + 2C19 -/+ 0 + Fenobarbital 2C, 3A + + 0 2C9, 2C19 0 Fenitoína 2C, 3A + + 0 2C9, 2C19 0 Primidona 2C, 3A + + 0 2C9, 2C19 0 Tiagabina 0 0 0 0 3A4 0 Topiramato 0 0 2C19 0 0 0 Valproato 0 0 2C9 + 2C9, 2C19 + Zonisamida 0 0 0 0 3A4 + Carbamazepina Antipsicóticos Central Dopamine-Cotaining Neuronal Systems System Cells of Origin Projections Mesostriatal Substantia Nigra (A9), Ventral Tegmental Area (A10), Retrotuberal Nucleus (A8) Nucleus Caudatus-Putamen, Globus Pallidus, Nucleus Accumbens Mesolimbocortical Ventral Tegmental Area, Substantia Nigra, Forebrain limbic and cortical areas Retrotuberal Nucleus Mesodiencephalic Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Subthalamic nucleus, lateral habenula Mesopontine Substantia Nigra, Ventral Tegmental Area Locus Coeruleus Diencephalospinal Dorsal and Posterior Hypothalamus, Zona Incerta, Caudal Thalamus (A11) Spinal cord Periventricular Mesencephalic Periaqueductal Gray, Periventricular Gray of Caudal Thalamus (A11) Periaqueductal Gray, medial Thalamus and Hypothalamus Incertohypothalamic Zona Incerta, Periventricular Hypothalamus (A11, A13, A14) Zona Incerta, anterior, medial preoptic and periventricular hypothalamus Tuberohypophyseal Arcuate and Periventricular Hypothalamic Nuclei (A12, A14) Median eminence, intermediate and posterior lobes of the pituitary Periglomerular Olfactory Bulb (A15) Dendritic processes into olfactory glomeruli Retinal Inner Nuclear Layer of the Retina Local dendritic projections Origin of Different Projections from the Mesencephalic Dopamine Neuron Systems Terminal Area Origin Globus Pallidus A9 Nucleus Accumbens A10, medial A9 (A8) Nucleus Caudatus-Putamen A9 Ventral part A8 Anteromedial part A10 [lateral part] Olfactory bulb A10, medial A9 Anterior Olfactory Nuclei A10, medial A9 Olfactory tubercule A10 [lateral part] Islands of Calleja A9, (A10) Lateral Septal Nucleus A10 [medial part] Interstial Nucelus of the Stria Terminalis A10 Pyriform Cortex A10, medial A9 Amygdala A10, medial A9 Ventral Enorhinal Cortex A10 [lateral part], (A8) Hippocampus A10, A9 Suprarhinal Cortex Dorsolateral A10 Pregenual Anteromedial Cortex A10 [medial part] Supragenual Anteromedial Cortex A9 Perirhinal Cortex Lateral A10, A9 Lateral Habenular Nucleus Medial A10 Subthalamic Nucleus A9 Locus Coeruleus A10, A9 Dopamine Receptor Subtypes Receptor Subtype Amino acids Human Rat Signal transduction mechanisms Regional enrichement D1-like family D1 446 446 Gs / cAMP Caudate-Putamen, Nucleus Accubens, olfactory tubercules D5 477 475 Gs / cAMP Hippocampus, hypothalamus D2S 414 415 Gi / cAMP, AA, D2L 443 444 K+, Ca Caudate-Putamen, Nucleus Accubens, olfactory tubercules D3 400 446 Gi / cAMP Islands of Calleja, olfactory tubercules, nucleus accumbens D4 387 368 Gi / cAMP Frontal cortex, diencephalon, brain stem D2-like family 2+ Dopamine Receptor Subtypes Receptor Subtype Agonists Antagonists Effect of Dopamine SKF 38 393 Sch 23390 µM SKF 81297 SKF 83566 SKF 82526 NNC-112 - - nM Quinpirole YM-09151-2 nM Quinerolane Domperidone Apomorphine Haloperidol Bromocriptine Sulpiride Pergolide Raclopride D3 7-OH-DPAT (+)-S 1192 D4 - Clozapine D1-like family D1 D5 D2-like family D2 nM nM Metabolism of Dopamine HO CH2 CH2 NH2 HO Dopamine COMT HO H3C O SAM M g++ H3C O HO CH2 CH2 NH2 CH2 CH2 OH HO 3-MT DHPA FAD MAO HO MAO FAD Aldehyde dehydrogenase CH2 CH2 OH HO HO MOPET SAM M g++ Aldehyde dehydrogenase HO CH2 COOH DOPAC COMT CH2 COOH H3C O HVA DHPA, 3,4-digydroxyphenylacetaldehyde; DOPAC, 3,4-dihydrophenylacetic acid; HVA, homonavillic acid; MHPA, 3-methoxy-4-hydroxyphenylacetaldehyde; 3-MT, 3-methoxytyramine Indicações terapêuticas • • • • • • Esquizofrenia Perturbação esquizoneiforme Perturbação esquizoafectiva Perturbação delirante Perturbação psicótica breve Piscoses secundárias Sintomatologia • Sintomas positivos – Delírios – Alucinações • Sintomas negativos – Associabilidade – Anergia – Abolição • Outros traços – Baixo rendimento escolar - QI ligeiramente inferior – Alterações desenvolvimento cognitivo e motor – Dificuldades proprioceptivas e vestibulares Exemplos de alucinações e delírios • • • • • • • Pensamentos audíveis Vozes audíveis Passividade somática Roubo de pensamento Inserção de pensamentos Difusão de pensamento Percepções delirantes Características dos antipsicóticos • Acção antipsicótica, com supressão das alucinações e delírios • Indução do síndroma neuroléptico – – – – – aquietação neutralidade afectiva e emocional redução da expressão corporal e das emoções indiferença ao meio ambiente lentidão de raciocínio com conservação da qualidade intelectual • Interferem com sistemas dopaminérgicos cerebrais • Depressão electiva do comportamento condicionado Dopamine Receptor Subtypes Receptor Subtype Amino acids Human Rat Signal transduction mechanisms Regional enrichement D1-like family D1 446 446 Gs / cAMP Caudate-Putamen, Nucleus Accubens, olfactory tubercules D5 477 475 Gs / cAMP Hippocampus, hypothalamus D2S 414 415 Gi / cAMP, AA, D2L 443 444 K+, Ca Caudate-Putamen, Nucleus Accubens, olfactory tubercules D3 400 446 Gi / cAMP Islands of Calleja, olfactory tubercules, nucleus accumbens D4 387 368 Gi / cAMP Frontal cortex, diencephalon, brain stem D2-like family 2+ Dopamine Receptor Subtypes Receptor Subtype Agonists Antagonists Effect of Dopamine SKF 38 393 Sch 23390 µM SKF 81297 SKF 83566 SKF 82526 NNC-112 - - nM Quinpirole YM-09151-2 nM Quinerolane Domperidone Apomorphine Haloperidol Bromocriptine Sulpiride Pergolide Raclopride D3 7-OH-DPAT (+)-S 1192 nM D4 - Clozapine nM D1-like family D1 D5 D2-like family D2 Antipsicóticos tricíclicos Classe Fármaco Sedação Efeitos extrapiramidais Hipotensão Fenotiazinas aminoalquílicas Cloropromazina +++ ++ ++ Trifluopromazina +++ ++ ++ Mesoridazina +++ + ++ Tioridazina +++ + +++ Flufenazina + +++ + Perfenazina ++ ++ + Triluoperazina + +++ + Tioxantenos aminoalquílicos Cloroprotixeno +++ ++ ++ Tioxantenos piperazínicos Tiotixeno +/++ +++ ++ Clopentixol ++ ++ ++ Flupentixol ++ +++ ++ Fenotiazinas piperídinicas Fenotiazinas piperazínicas Antipsicóticos S N Cl CH2 CH2 CH2 N Cloropromazina CH3 CH3 S C Cl CH2 CH2 CH2 N Cloroprotixeno CH3 CH3 OH F C CH2 CH2 CH2 N Haloperidol O H Cl Antipsicóticos heterocíclicos Classe Fármaco Sedação Efeitos extrapiramidais Hipotensão Butirofenona piperidínica Haloperidol + ++++ + Difenilbutilpiperidina Pimozide + +++ + Fluspirileno ++ ++ + Dibenzodiazepina Clozapina +++ 0 +++ Dibenzotiazepina Quetiapina ++ 0/+ +++ Tienobenzodiazepina Olanzepina +++ 0/+ + Dibenzoxazepina Loxapina + ++ + Benzisoxazol Risperidona ++ ++ +++ Benzisotiazol Ziprasidona + 0/+ + Diidrondolona Molindona ++ ++ + Benzamida Sulpiride 0 + + Antipsicóticos N C N Clozapina N N CH3 N S CH3 C N Olanzepina N N CH3 N N CH3 CH2 CH2 O Risperidona N F N O Antipsicóticos heterocíclicos Classe Fármaco Sedação Efeitos extrapiramidais Hipotensão Butirofenona piperidínica Haloperidol + ++++ + Difenilbutilpiperidina Pimozide + +++ + Fluspirileno ++ ++ + Dibenzodiazepina Clozapina +++ 0 +++ Dibenzotiazepina Quetiapina ++ 0/+ +++ Tienobenzodiazepina Olanzepina +++ 0/+ + Dibenzoxazepina Loxapina + ++ + Benzisoxazol Risperidona ++ ++ +++ Benzisotiazol Ziprasidona + 0/+ + Diidrondolona Molindona ++ ++ + Benzamida Sulpiride 0 + + Antipsicóticos Receptores bloqueados Exemplo D1 D2 D4 H1 m 5-HT2 Alifática Cloropromazina + +++ + +++ ++ + + Piperidina Tioridazina + ++ ? +++ 0 ++ ++ Piperazina Flufenazina + +++ ? ++ ++ ++ + Piperazina Trifluoperazina + +++ ? ++ ++ ++ + Piperazina Flupentixol ++ +++ ? ++ 0 0 +++ Piperazina Clopentixol + +++ ? ++ 0 0 +++ Butirofenona Haloperidol + ++++ ++++ +/0 + +/0 + Difenilbutilpiperidina Pimozide 0 +++ ? 0 0 0 0 Dibenzodiazepina Clozapina + + ++++ +++ ++ +++ +++ Dibenzotiazepina Quetiapina +/++ + 0 ++/+++ ++++ 0 +/++ Tienobenzodiazepina Olanzepina 0 ++ +++ 0 0 0 0 Benzisoxazol Risperidona 0 +++ ++++ +++ +++ 0 +++ Benzisotiazol Ziprasidona + +++ ++ ++ ++ 0 ++++ Benzamida Sulpiride 0 +++ 0 0 0 0 0 Classe química Fenotiazina Tioxanteno Discinésia tardia
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