Survey
* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
Editorial Nobel Fisiologi/Kedokteran 2011 dan Perkembangan di Bidang Imunologi Fatih Anfasa*#$ # *Departemen Virologi, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Belanda Research Master of Infection and Immunity, Postgraduate School of Molecular Medicine, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Belanda $ Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta Tahun 2011 merupakan tahun “kemenangan” di bidang imunologi terkait dengan diumumkannya Ralph M. Steinman, Jules A. Hoffman dan Bruce A. Beutler sebagai pemenang hadiah Nobel di bidang fisiologi/kedokteran. Ketiga peneliti brilian tersebut memenangkan hadiah Nobel untuk risetnya masing-masing di bidang imunologi. Ralph M. Steinman merupakan penemu dendritic cell (DC), sel yang berperan sebagai perantara antara respons imun bawaan (innate immune response) dengan respons imun adaptif (adaptive immune response). Jules A. Hoffman dan Bruce A. Beutler memenangkan hadiah Nobel terkait dengan riset mereka mengenai toll-like receptor (TLR), suatu protein pada permukaan dan intraselular yang berperan sebagai inisiator respon lini pertama terhadap patogen mikrobial. Ralph M. Steinman merupakan peneliti di Universitas Rockefeller, New York, Amerika Serikat. Diumumkannya Ralph Steinman sebagai pemenang hadiah Nobel tahun ini menjadi pusat perhatian karena 3 hari sebelum pengumuman tersebut, dia meninggal dunia akibat kanker pankreas yang telah 4 tahun dideritanya. Ini pertama kalinya dalam sejarah seorang J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011 pemenang hadiah Nobel meninggal dunia sebelum mendapatkan hadiahnya.1,2 Oleh koleganya, Ralph Steinman dikenal sebagai seorang peneliti yang penuh dedikasi. Hal tersebut dapat dilihat dari hasil kerja kerasnya, yaitu menemukan DC pada tahun 1973. 3 Ralph Steinman mendapatkan 50% dari hadiah Nobel untuk penemuan DC dan perannya dalam respon imun adaptif.4,5 Peran utama DC dalam mendeteksi infeksi oleh suatu patogen, mengaktivasi respons sel T dan membentuk respons imunitas adaptif melalui produksi sitokin telah membuka cakrawala baru di dalam dunia medis. Penemuan DC membuka berbagai strategi baru terhadap tata laksana berbagai penyakit.2 Saat ini terdapat berbagai vaksin untuk kanker yang dibuat berdasarkan mekanisme kerja DC dan sedang diuji coba pada beberapa uji klinis. Food and Drug Administration (FDA) di Amerika Serikat telah menyetujui terapi untuk kanker prostat (sipuleucel-T) yang dibuat dari DC pasien.6 Ralph Steinman sendiri mencoba mengaplikasikan temuannya tersebut untuk kanker pankreas yang dideritanya. Dia mencoba 3 macam terapi berdasarkan mekanisme kerja DC. Walaupun pada 385 Nobel Fisiologi/Kedokteran 2011 dan Perkembangan di Bidang Imunologi akhirnya Ralph Steinman meninggal akibat kanker yang dideritanya, terapi DC memperlihatkan hasil yang menjanjikan, mengingat 85% dari pasien yang menderita kanker pankreas akan meninggal dalam kurun waktu 1 tahun setelah terdiagnosis.4 Penemuan oleh 2 pemenang Nobel lainnya juga telah memberikan kontribusi bermakna terhadap perkembangan imunoterapi. Jules A. Hoffman dan Bruce A. Beutler mendapatkan 50% dari hadiah Nobel untuk temuan mereka mengenai aktivasi respon imun bawaan. Jules Hoffman merupakan seorang peneliti di Universitas Strasbourg, Perancis, sedangkan Bruce Beutler merupakan seorang peneliti di Institusi Penelitian Scripps, San Diego, Amerika Serikat. Pada tahun 1996, Jules Hoffman dan koleganya menemukan sebuah reseptor pada permukaan sel yang dinamakan Toll, yang memiliki peranan penting pada respon imunitas bawaan lalat buah terhadap bakteri dan jamur.7 Deskripsi peran Toll dalam identifikasi patogen memicu terjadinya penelitian yang masif dan intensif di bidang respon imun bawaan. Pada saat itu masih terdapat banyak keraguan mengenai bagaimana tubuh kita dapat mengenali patogen dan mengaktivasi respon imun bawaan yang pada akhirnya diikuti dengan respon imun adaptif. Satu tahun setelah publikasi artikel mengenai Toll oleh Hoffman dan kolega, TLR-4 (gen TLR manusia pertama yang berhasil diidentifikasi) berhasil dikloning oleh Metzhitov dan Janeway.8 Penelitian mereka memperlihatkan bahwa aktivasi TLR manusia mengakibatkan ekspresi sitokin dan costimulatory molecules.8 Selanjutnya Yang et al.9 melaporkan dalam artikel mereka bahwa mekanisme ekspresi gen oleh lipopolisakarida (LPS) bakteri bergantung kepada sinyal dari TLR2. Penelitianpenelitian tersebut kemudian menjadi landasan penting penemuan oleh Bruce Beutler dan kolega bahwa LPS merupakan ligan dari TLR4. Mutasi terhadap gen TLR-4 pada tikus mengakibatkan kekebalan terhadap sepsis yang diinduksi oleh LPS.10 Berbagai penemuan penting terkait peran TLR dalam mengenali patogen dan fungsinya di dalam sistem imun telah menghasilkan lebih dari 15 ribu publikasi di berbagai jurnal. Saat ini TLR sintetis sedang diteliti dalam sejumlah uji klinis terkait potensi terapeutik molekul tersebut terhadap berbagai penyakit inflamasi dan autoimun. Temuan-temuan penting oleh ketiga peneliti di atas telah menimbulkan antusiasme dalam tata laksana berbagai penyakit. Peneliti telah mengetahui sejak lama bahwa sistem imun memiliki peranan penting dalam pertahanan terhadap infeksi oleh berbagai mikroorganisme, kanker serta penyakit autoimun. Berkat kontribusi ketiga pemenang Nobel di atas, ahli imunologi dan perusahaan-perusahaan biomedis berusaha keras dan berlomba-lomba dalam menemukan terapi untuk penyakit infeksi, keganasan dan autoimun berdasarkan mekanisme kerja DC dan TLR. Dendritic cell terutama digunakan dalam pembuatan vaksin dan target untuk 386 imunoterapi11-13 sedangkan penggunaan molekul yang dapat menstimulasi atau menghambat TLR pada berbagai penyakit seperti hepatitis, kanker, asma dan alergi sedang dilakukan, baik pada uji preklinis maupun klinis.14 Walaupun sebagian molekul kandidat terbukti gagal memberikan hasil yang bermakna dalam beberapa uji klinis yang telah dilakukan, terdapat satu jenis obat yang telah disetujui penggu-naannya untuk terapi genital warts melalui stimulasi salah satu reseptor TLR.15 Dengan banyaknya riset dan dana yang dikeluarkan untuk meneliti mekanisme utuh dan manfaat dari TLR dan DC, kelak kita akan melihat lebih banyak publikasi serta terapi berdasarkan mekanisme kerja kedua molekul tersebut. Daftar Pustaka 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Watts G. Nobel winner dies three days before prize announcement. BMJ. 2011;343:d6389. Travis J. Nobel Prize in physiology or medicine. Immunology prize overshadowed by untimely death of awardee. Science. 2011;334(6052):31. Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution. J Exp Med. 1973;137(5):1142-62. Nussenzweig MC, Mellman I. Ralph Steinman (1943-2011). Nature. 2011;478(7370):460. Mellman I, Nussenzweig M. Retrospective. Ralph M. Steinman (1943-2011). Science. 2011;334(6055):466. Drake CG. Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2010;10(8):580-93. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996;86(6):973-83. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA, Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997;388(6640):394-7. Yang RB, Mark MR, Gray A, Huang A, Xie MH, Zhang M, et al. Toll-like receptor-2 mediates lipopolysaccharide-induced cellular signalling. Nature. 1998;395(6699):284-8. Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science. 1998;282(5396):2085-8. Khan S, Greenberg JD, Bhardwaj N. Dendritic cells as targets for therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5(10):566-71. Van Gulck E, Van Tendeloo VF, Berneman ZN, Vanham G. Role of dendritic cells in HIV-immunotherapy. Curr HIV Res. 2010; 8(4):310-22. Petersen TR, Dickgreber N, Hermans IF. Tumor antigen presentation by dendritic cells. Crit Rev Immunol. 2010;30(4):345-86. Wickelgren I. Immunology. Targeting the tolls. Science. 2006;14;312(5771):184-7. Viera MH, Amini S, Huo R, Konda S, Block S, Berman B. Herpes simplex virus and human papillomavirus genital infections: new and investigational therapeutic options. Int J Dermatol. 2010;49(7):733-49. MS J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011