Download Nobel Fisiologi/Kedokteran 2011 dan Perkembangan di Bidang

Editorial
Nobel Fisiologi/Kedokteran 2011 dan
Perkembangan di Bidang Imunologi
Fatih Anfasa*#$
#
*Departemen Virologi, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Belanda
Research Master of Infection and Immunity, Postgraduate School of Molecular Medicine,
Erasmus Medical Center, Rotterdam, Belanda
$
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/
Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Tahun 2011 merupakan tahun “kemenangan” di bidang
imunologi terkait dengan diumumkannya Ralph M. Steinman,
Jules A. Hoffman dan Bruce A. Beutler sebagai pemenang
hadiah Nobel di bidang fisiologi/kedokteran. Ketiga peneliti
brilian tersebut memenangkan hadiah Nobel untuk risetnya
masing-masing di bidang imunologi. Ralph M. Steinman
merupakan penemu dendritic cell (DC), sel yang berperan
sebagai perantara antara respons imun bawaan (innate immune response) dengan respons imun adaptif (adaptive immune response). Jules A. Hoffman dan Bruce A. Beutler
memenangkan hadiah Nobel terkait dengan riset mereka
mengenai toll-like receptor (TLR), suatu protein pada
permukaan dan intraselular yang berperan sebagai inisiator
respon lini pertama terhadap patogen mikrobial.
Ralph M. Steinman merupakan peneliti di Universitas
Rockefeller, New York, Amerika Serikat. Diumumkannya Ralph
Steinman sebagai pemenang hadiah Nobel tahun ini menjadi
pusat perhatian karena 3 hari sebelum pengumuman tersebut,
dia meninggal dunia akibat kanker pankreas yang telah 4
tahun dideritanya. Ini pertama kalinya dalam sejarah seorang
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011
pemenang hadiah Nobel meninggal dunia sebelum
mendapatkan hadiahnya.1,2 Oleh koleganya, Ralph Steinman
dikenal sebagai seorang peneliti yang penuh dedikasi. Hal
tersebut dapat dilihat dari hasil kerja kerasnya, yaitu
menemukan DC pada tahun 1973. 3 Ralph Steinman
mendapatkan 50% dari hadiah Nobel untuk penemuan DC
dan perannya dalam respon imun adaptif.4,5 Peran utama DC
dalam mendeteksi infeksi oleh suatu patogen, mengaktivasi
respons sel T dan membentuk respons imunitas adaptif melalui
produksi sitokin telah membuka cakrawala baru di dalam dunia
medis. Penemuan DC membuka berbagai strategi baru
terhadap tata laksana berbagai penyakit.2 Saat ini terdapat
berbagai vaksin untuk kanker yang dibuat berdasarkan
mekanisme kerja DC dan sedang diuji coba pada beberapa uji
klinis. Food and Drug Administration (FDA) di Amerika
Serikat telah menyetujui terapi untuk kanker prostat
(sipuleucel-T) yang dibuat dari DC pasien.6 Ralph Steinman
sendiri mencoba mengaplikasikan temuannya tersebut untuk
kanker pankreas yang dideritanya. Dia mencoba 3 macam
terapi berdasarkan mekanisme kerja DC. Walaupun pada
385
Nobel Fisiologi/Kedokteran 2011 dan Perkembangan di Bidang Imunologi
akhirnya Ralph Steinman meninggal akibat kanker yang
dideritanya, terapi DC memperlihatkan hasil yang menjanjikan, mengingat 85% dari pasien yang menderita kanker
pankreas akan meninggal dalam kurun waktu 1 tahun setelah
terdiagnosis.4
Penemuan oleh 2 pemenang Nobel lainnya juga telah
memberikan kontribusi bermakna terhadap perkembangan
imunoterapi. Jules A. Hoffman dan Bruce A. Beutler mendapatkan 50% dari hadiah Nobel untuk temuan mereka
mengenai aktivasi respon imun bawaan. Jules Hoffman
merupakan seorang peneliti di Universitas Strasbourg,
Perancis, sedangkan Bruce Beutler merupakan seorang
peneliti di Institusi Penelitian Scripps, San Diego, Amerika
Serikat. Pada tahun 1996, Jules Hoffman dan koleganya
menemukan sebuah reseptor pada permukaan sel yang
dinamakan Toll, yang memiliki peranan penting pada respon
imunitas bawaan lalat buah terhadap bakteri dan jamur.7
Deskripsi peran Toll dalam identifikasi patogen memicu
terjadinya penelitian yang masif dan intensif di bidang respon
imun bawaan. Pada saat itu masih terdapat banyak keraguan
mengenai bagaimana tubuh kita dapat mengenali patogen
dan mengaktivasi respon imun bawaan yang pada akhirnya
diikuti dengan respon imun adaptif. Satu tahun setelah
publikasi artikel mengenai Toll oleh Hoffman dan kolega,
TLR-4 (gen TLR manusia pertama yang berhasil diidentifikasi)
berhasil dikloning oleh Metzhitov dan Janeway.8 Penelitian
mereka memperlihatkan bahwa aktivasi TLR manusia
mengakibatkan ekspresi sitokin dan costimulatory molecules.8 Selanjutnya Yang et al.9 melaporkan dalam artikel
mereka bahwa mekanisme ekspresi gen oleh lipopolisakarida
(LPS) bakteri bergantung kepada sinyal dari TLR2. Penelitianpenelitian tersebut kemudian menjadi landasan penting
penemuan oleh Bruce Beutler dan kolega bahwa LPS
merupakan ligan dari TLR4. Mutasi terhadap gen TLR-4 pada
tikus mengakibatkan kekebalan terhadap sepsis yang
diinduksi oleh LPS.10 Berbagai penemuan penting terkait
peran TLR dalam mengenali patogen dan fungsinya di dalam
sistem imun telah menghasilkan lebih dari 15 ribu publikasi
di berbagai jurnal. Saat ini TLR sintetis sedang diteliti dalam
sejumlah uji klinis terkait potensi terapeutik molekul tersebut
terhadap berbagai penyakit inflamasi dan autoimun.
Temuan-temuan penting oleh ketiga peneliti di atas telah
menimbulkan antusiasme dalam tata laksana berbagai
penyakit. Peneliti telah mengetahui sejak lama bahwa sistem
imun memiliki peranan penting dalam pertahanan terhadap
infeksi oleh berbagai mikroorganisme, kanker serta penyakit
autoimun. Berkat kontribusi ketiga pemenang Nobel di atas,
ahli imunologi dan perusahaan-perusahaan biomedis
berusaha keras dan berlomba-lomba dalam menemukan terapi
untuk penyakit infeksi, keganasan dan autoimun berdasarkan
mekanisme kerja DC dan TLR. Dendritic cell terutama
digunakan dalam pembuatan vaksin dan target untuk
386
imunoterapi11-13 sedangkan penggunaan molekul yang dapat
menstimulasi atau menghambat TLR pada berbagai penyakit
seperti hepatitis, kanker, asma dan alergi sedang dilakukan,
baik pada uji preklinis maupun klinis.14 Walaupun sebagian
molekul kandidat terbukti gagal memberikan hasil yang
bermakna dalam beberapa uji klinis yang telah dilakukan,
terdapat satu jenis obat yang telah disetujui penggu-naannya
untuk terapi genital warts melalui stimulasi salah satu
reseptor TLR.15 Dengan banyaknya riset dan dana yang
dikeluarkan untuk meneliti mekanisme utuh dan manfaat dari
TLR dan DC, kelak kita akan melihat lebih banyak publikasi
serta terapi berdasarkan mekanisme kerja kedua molekul
tersebut.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Watts G. Nobel winner dies three days before prize announcement. BMJ. 2011;343:d6389.
Travis J. Nobel Prize in physiology or medicine. Immunology
prize overshadowed by untimely death of awardee. Science.
2011;334(6052):31.
Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in
peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation,
tissue distribution. J Exp Med. 1973;137(5):1142-62.
Nussenzweig MC, Mellman I. Ralph Steinman (1943-2011). Nature. 2011;478(7370):460.
Mellman I, Nussenzweig M. Retrospective. Ralph M. Steinman
(1943-2011). Science. 2011;334(6055):466.
Drake CG. Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy.
Nat Rev Immunol. 2010;10(8):580-93.
Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA.
The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus
controls the potent antifungal response in Drosophila adults.
Cell. 1996;86(6):973-83.
Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA, Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of
adaptive immunity. Nature. 1997;388(6640):394-7.
Yang RB, Mark MR, Gray A, Huang A, Xie MH, Zhang M, et al.
Toll-like receptor-2 mediates lipopolysaccharide-induced cellular signalling. Nature. 1998;395(6699):284-8.
Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, et al.
Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:
mutations in Tlr4 gene. Science. 1998;282(5396):2085-8.
Khan S, Greenberg JD, Bhardwaj N. Dendritic cells as targets for
therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009;
5(10):566-71.
Van Gulck E, Van Tendeloo VF, Berneman ZN, Vanham G. Role of
dendritic cells in HIV-immunotherapy. Curr HIV Res. 2010;
8(4):310-22.
Petersen TR, Dickgreber N, Hermans IF. Tumor antigen presentation by dendritic cells. Crit Rev Immunol. 2010;30(4):345-86.
Wickelgren I. Immunology. Targeting the tolls. Science.
2006;14;312(5771):184-7.
Viera MH, Amini S, Huo R, Konda S, Block S, Berman B. Herpes
simplex virus and human papillomavirus genital infections: new
and investigational therapeutic options. Int J Dermatol.
2010;49(7):733-49.
MS
J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 10, Oktober 2011