Download ANENSEFALI FETUS PADA IBU DENGAN DUGAAN DEFISIENSI

Damianus Journal of Medicine;
Anensefali fetus pada ibu dengan dugaan defisiensi asam folat
Vol.10 No.2 Juni 2011: hal. 111–116
LAPORAN KASUS
ANENSEFALI FETUS PADA IBU DENGAN DUGAAN DEFISIENSI ASAM FOLAT
Veronika M. Sidharta*, Santoso Gunardi**
ABSTRACT
Introduction: Anencephaly is a fatal congenital malformation of the central
nervous system.
Case: We report a case of a 12-week-old fetus with anencephaly from a 25year-old woman. She throws up every time she consumed vegetables during
her pregnancy. With the prediction on folic acid deficiency, we discuss the
effect of folic acid metabolism and genes mutations as risk factors for anencephaly.
Conclusions: The environment factors play an important role in the pathophysiology of anencephaly, beside chromosomes and genetics factors. More
research is needed to better understand the etiologies and pathogeneses of
anencephaly.
*
Departemen Histologi, Fakultas
Kedokteran, Universitas Katolik
Indonesia Atma Jaya. Jl. Pluit Raya
2, Jakarta 14440.
**
Departemen Anatomi, Fakultas
Kedokteran, Universitas Indonesia,
Jl. Salemba Raya No. 6, Jakarta
10430.
Keywords: anencephaly, neural tube defects, folic acid, folat metabolisms
genes.
PENDAHULUAN
Anensefali (Yunani: an, “tanpa” + enkephalos, “otak”)
adalah suatu malformasi kongenital pada sistem saraf
pusat, yang ditandai dengan tidak terbentuknya kedua
hemisfer serebri, serebelum, medula spinalis dan jaras
piramidalis. Sisa batang otak biasanya masih ada, sedangkan sisa otak yang rudimenter terdiri dari jaringan
ikat, pembuluh darah, dan neuroglia. Anensefali sering
disertai dengan malformasi lain misalnya kelenjar
pituitari hipoplastik, akrania (tidak adanya kalvaria), kelainan dasar tengkorak, serta rakiskisis bila kegagalan
penutupan tabung sarafnya ekstensif. Beberapa malformasi lain juga biasa ditemukan misalnya spina bifida,
hipoplasi adrenal, polihidramnion, telinga terlipat, sumbing, kelainan jantung kongenital, dan omfalokel. Karena biasanya masih terdapat sisa batang otak dan
jaringan saraf yang masih berfungsi, maka kelainan ini
juga disebut meroanensefali.1-4
Anensefali merupakan malformasi yang berat karena
dapat menyebabkan abortus spontan pada usia kehamilan yang bervariasi, terlahir mati, atau lahir hidup
tetapi hanya dapat bertahan beberapa jam saja.1-4 Bayi
yang lahir dengan anensefali biasanya buta, tuli, tidak
sadar, dan tidak dapat merasakan sakit. Bayi dengan
anensefali mungkin memiliki batang otak yang rudimenter, tetapi tidak adanya serebrum menyebabkan hilangnya pengendalian fungsi otonom dan regulasi sistem
organ, Meskipun demikian gerakan refleks, misalnya
bernafas, dan respons terhadap suara atau sentuhan
mungkin masih ada.1-4
Anensefali merupakan anomali sistem saraf pusat yang
sering terjadi. Jumlah kasus anensefali bervariasi,
diperkirakan antara 0,5–2 per 1000 kelahiran. Tetapi
jumlah ini belum termasuk kasus anensefali yang digugurkan (terminasi elektif) setelah didiagnosa pasti
maupun yang mengalami keguguran (abortus spontan).
Anensefali lebih sering terjadi pada janin perempuan
daripada laki-laki dengan rasio 3–4:1,1 Kekerapan pada
perempuan tersebut diduga disebabkan oleh perbedaan
beberapa aspek tertentu proses neurulasi pada embrio
laki-laki dan perempuan.1-4
Anensefali relatif lebih sering terjadi pada kulit putih
daripada kulit hitam, paling banyak dijumpai pada orang Irlandia. Anensefali lebih sering ditemukan pada
masyarakat kelas sosial ekonomi rendah. Risiko
meningkat bila usia ibu hamil sangat muda atau sangat
tua, atau kehamilan diabetikum.3,4
Dam J Med Volume 10, Nomor 2, 2011
111
DAMIANUS Journal of Medicine
LAPORAN KASUS
Satu janin yang telah mati berusia kira-kira 12 minggu
tanpa tempurung kepala dikirim ke Departemen
Anatomi FKUI. Janin ini diterminasi elektif setelah didiagnosa anensefali. Janin ini merupakan anak pasangan seorang wanita berusia 25 tahun dan ayahnya
berusia antara 27 tahun, keturunan Tionghoa dan beragama Kristen, dari kelas sosial ekonomi menengah.
Tidak diketahui adanya hubungan kekerabatan antara
pasangan suami-istri ini. Riwayat demam atau sakit
lainnya, juga asupan obat-obatan dan multivitamin pada
ibu selama kehamilan juga tidak jelas. Hasil pemeriksaan laboratorium yang berhubungan dengan infeksi
Toxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus dan Herpes
simpleks (TORCH) menunjukkan hasil negatif. Pada
riwayat kehamilan, ibu selalu muntah bila makan
sayuran terutama sayuran hijau.
Janin tersebut beratnya kira-kira 600 gram, berjenis
kelamin lelaki. Pemeriksaan luar memperlihatkan
kranioskisis yang tidak tertutup kulit sehingga jaringan
otak terpapar serta terlihat lipatan otak yang tidak
beraturan. Bagian-bagian tubuh lain seperti dada, perut,
pubis, genitalia eksterna (penis), bokong, dan anus
sudah terbentuk cukup baik. Struktur wajah relatif normal. Kedua mata masih cekung. Kedua telinga tidak
terlipat, letaknya masih rendah. Jari-jari tangan belum
terpisah sempurna, jumlahnya lengkap. Jari-jari kaki
belum terpisah, baru terlihat batas-batas antar jari tetapi
terlihat jumlahnya lengkap. Tidak terdapat spina bifida
dan juga tidak ada omfalokel. Kami tidak melakukan
pemeriksaan dalam (autopsi) untuk menjaga keutuhan
spesimen, karena akan disimpan di Museum Anatomi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Ukuran janin, wajah dan lokasi anomali adalah sebagai
berikut: (a) jarak dari puncak kepala sampai bokong
9,1 cm; (b) jarak dagu sampai batas tulang atas 2,25
cm; (c) jarak bizigomatikus 2,2 cm; (d) jarak antar ujung
medial kedua mata 0,6 cm; (e) jarak antar ujung lateral kedua mata 1,9 cm; (f) panjang telinga 1 cm; (g)
lebar telinga 0,65 cm; (h) panjang hidung (nasionsubnasale) 1,15 cm; (i) lebar mulut 1,1 cm; (j) tinggi
dagu total (subnasale-gnathion) 1,2 cm; (k) lebar kepala
maksimal 2,65 cm; (l) jarak antero-posterior defek 1,4
cm; (m) jarak defek terlebar/terluas 2,35 cm.
DISKUSI
Janin ini mempunyai ukuran panjang yang sesuai
dengan umur kehamilannya. Pada embrio manusia
yang normal, lempeng saraf mulai terbentuk kira-kira
18 hari setelah fertilisasi. Pada perkembangan minggu
112
Gambar 1. Memperlihatkan jarak puncak kepala bokong 9,1 cm
Gambar 2. Fitur kepala fetus. A: fitur wajah lengkap
namun belum sempurna. B: kranioskisis, tidak
tertutup kulit, memperlihatkan jaringan otak yang
berlipat tidak beraturan.
Gambar 3. Perkembangan jari-jari. A: jari-jari tangan
belum terpisah sempurna, jumlahnya lengkap. B:
jari-jari kaki belum terpisah, baru terlihat batas-batas
antar jari tetapi terlihat jumlahnya lengkap.
ke-4, lempeng saraf berinvaginasi sepanjang garis tengah membentuk alur saraf. Alur saraf akan menutup
membentuk tabung saraf. Proses penutupan dimulai
dari bagian tengah kemudian ke arah kedua ujung tabung saraf. Bagian kranial menutup pada hari ke-24
dan bagian kaudal menutup pada hari ke-26. Gangguan
pada proses penutupan ini akan mengakibat-kan defek
tabung saraf (NTD, neural tube defect). Anensefali timbul dari suatu defek embrional sebelum hari ke-26 sehingga tidak terjadi penutupan neuroporus anterior,
ujung kranial tabung saraf. Otak dan kalvaria bisa hanya
ada sebagian atau sama sekali tidak ada.1-4
Etiologi anensefali dan juga sebagian besar kasus cacat
lahir pada manusia masih belum diketahui. Sebanyak
Dam J Med Volume 10, Nomor 2, 2011
Anensefali fetus pada ibu dengan dugaan defisiensi asam folat
20–25% kasus diduga disebabkan interaksi faktor genetik dan lingkungan, pada 15–25% kasus disebabkan
faktor genetik saja, dan 7–10% kasus disebabkan faktor
lingkungan. Faktor risiko yang diketahui antara lain
kelainan kromosom, mutasi gen tunggal, riwayat keluarga, alkohol, obat-obatan, infeksi, tembakau, diabetes,
dan defisiensi vitamin dan mineral esensial (contohnya
asam folat dan seng).1-18
Pada kasus ini, diketahui bahwa ibu nyaris tidak mengkonsumsi sayuran karena selalu memuntahkannya.
Sayuran, terutama sayuran hijau, mengandung banyak
vitamin dan mineral, antara lain zat besi, kalsium, vitamin C, vitamin A, lutein dan folat. Kemungkinan ibu
mengalami defisiensi asam folat yang akan meningkatkan risiko terjadinya defek tabung saraf. Oleh karena
itu pembahasan difokuskan pada efek metabolisme
folat dan mutasi gen-gen metabolisme folat.
Folat (vitamin B9) adalah salah satu dari vitamin Bkompleks. Makanan yang kaya folat antara lain sayuran hijau (bayam, brokoli, selada), okra, asparagus,
buah-buahan (pisang, melon, lemon), kacang-kacangan, ragi, jamur, daging jeroan (hati, ginjal), jus jeruk,
dan jus tomat. Folat/asam folat terdiri dari satu cincin
pterin yang terhubung dengan asam p-aminobensoat
(p-aminobenzoic acid, PABA) dan terkonjugasi dengan
satu atau lebih residu glutamate. Ada dua bentuk asam
folat yakni: (1) folat, yang terdapat secara alamiah yang
terdapat dalam makanan, dan (2) asam folat (asam
pteroil-monoglutamat), yang merupakan bentuk
sintetik. Folat mengandung 2-7 gugus asam glutamat,
sedangkan asam folat mempunyai satu gugus asam
glutamat. Bentuk asam folat merupakan bentuk paling
teroksidasi dan stabil, yang dapat ditransportasikan
melintasi membran sel. Mamalia, termasuk manusia,
tidak dapat menghasilkan folat sendiri karena kita tidak
bisa mensintesa PABA, dan juga tidak bisa
mengkonjugasi glutamat yang pertama. Karena itu
kadar asam folat dalam tubuh kita tergantung dari
asupan makanan atau suplemen.19-21
Folat dalam makanan dapat hilang akibat pemrosesan
dan pemasakan, sehingga mengurangi jumlah folat
yang tersedia. Asam folat dari suplemen vitamin dan
makanan yang difortifikasi lebih mudah diserap daripada folat yang secara alamiah terdapat dalam makanan. Diperkirakan tubuh mengabsorbsi 50% folat
yang terkandung secara alamiah dalam makanan,
sedangkan dari makanan yang difortifikasi yang diserap
~85% dan dari suplemen vitamin yang diserap 100%.
Pada tubuh yang sehat tersimpan kira-kira 500-20.000
mcg folat. Manusia perlu menyerap kira-kira 50-100
mcg folat per hari untuk menggantikan yang terdegradasi dan hilang melalui urin dan empedu. Bila tidak,
tanda dan gejala defisiensi dapat terlihat setelah 4
bulan.19-21
Dalam plasma, folat kebanyakan berada dalam bentuk
5-metiltetrahidrofolat (5-metil THFA) dan berikatan
lemah dengan albumin plasma dalam sirkulasi. 5-metil
THFA memasuki sel dengan bantuan berbagai transporter folat yang mempunyai afinitas dan mekanisme
berbeda-beda. Di dalam sel, 5-metil THFA didemetilasi
menjadi THFA, bentuk aktif folat. THFA digunakan dalam
banyak jalur biokimia, termasuk metilasi homosistein
dan senyawa lainnya dan sintesa nukleotida. THFA berperan penting dalam replikasi DNA dan produksi serta
pemeliharaan sel-sel baru, antara lain pada perkembangan sel darah, sel saraf dan protein dalam tubuh.
Hal ini terutama penting dalam masa pembelahan dan
pertumbuhan sel yang cepat seperti masa bayi dan
kehamilan. Metabolisme asam folat berperan penting
dalam pemeliharaan stabilitas genomik, menyediakan
gugus metil untuk konversi urasil menjadi timin dan
untuk sintesis S-adenosil-metionin, yang diperlukan
untuk metilasi DNA yang fisiologis pada mamalia.
Defisiensi asam folat akan mengganggu sintesis DNA
dan pembelahan sel. Studi in vitro pada sel manusia
menunjukkan bahwa kadar folat dalam serum yang
rendah berkaitan dengan misinkorporasi urasil menjadi
DNA dan kerusakan DNA.19-21
Mekanisme asam folat dalam mencegah NTD masih
belum jelas sehingga diperlukan banyak penelitian
untuk mengetahuinya. Kirke dkk menduga bahwa
mungkin yang terjadi adalah hambatan metabolisme,
bukan karena defisiensi saja. Kadar folat yang rendah
secara langsung membatasi availabilitasnya terhadap
sel atau secara tidak langsung mengganggu metabolisme metionin, sehingga meningkatkan kadar homosistein dalam serum maternal. Homosistein sendiri dapat
bersifat teratogenik atau merusak substrat untuk reaksi
metilasi. Beberapa penelitian menemukan bahwa kadar
homosistein pada ibu-ibu hamil yang anaknya menderita NTD cukup tinggi. Metionin sintase adalah suatu
enzim yang tergantung folat, dan gangguan kerja enzim
ini dapat menyebabkan meningkatnya kadar homosistein. Metionin sintase berperan pada reaksi metilasi
yang menghasilkan protein dasar mielin dan untuk
membuat tetrahidrofolat untuk sintesis DNA. Kelainan
pada salah satu atau kedua jalur tersebut diduga dapat
menyebabkan NTD. Saat ini kecenderungan penatalaksanaan kelainan metabolisme homosistein, terutama
kelainan pada metionin sintase adalah pemberian
suplemen asam folat.9,10
Dam J Med Volume 10, Nomor 2, 2011
113
DAMIANUS Journal of Medicine
Gambar 4. Jalur metabolik asam folat, terlihat peran 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). MSR,
methionine synthase reductase.5
Kadar asam folat dapat dipengaruhi oleh faktor genetik,
interaksi dengan obat-obatan, dan asupan atau absorbsi
yang tidak adekuat. Peningkatan kadar folat dalam serum atau sel darah merah berkaitan dengan penurunan
risiko NTD. Kadar homosistein serum berbanding terbalik dengan kadar folat, kadar homosistein akan meningkat seiring penurunan kadar folat. Yang masih menjadi pertanyaan adalah defek kelahiran, termasuk NTD,
disebabkan oleh kadar folat yang rendah, kadar homosistein yang tinggi, keduanya, atau oleh efek yang lainnya. Gangguan bawaan metabolisme folat dan homosistein juga dapat menjadi etiologi NTD. Walaupun beberapa kasus NTD diinduksi oleh hiperhomosisteinemia yang disebabkan polimorfisme genetik suatu enzim termolabil, namun penyebab sebagian besar NTD
masih belum diketahui.10
Pada kebanyakan kasus, terjadinya anensefali dapat
dikaitkan dengan faktor keturunan, dengan interaksi
antara gen-gen dengan faktor lingkungan. Gen-gen
spesifik yang berperan penting pada defek tabung saraf
belum dapat diidentifikasikan, namun gen-gen yang
berkaitan dengan metabolisme folat diduga berperan
penting. Beberapa gen yang telah diteliti antara lain
reseptor folat, 5,10-metilentetrahidrofolat reduktase
(MTHFR), sistationin ß-sintase, metionin sintase, metionin sintase reduktase, dan metilentetrahidrofolat
114
dehidrogenase. Walaupun banyak yang masih harus
dipelajari lagi, penemuan-penemuan awal mengindikasikan bahwa peranan genetik terhadap NTD sangat
kompleks. Contohnya, peningkatan risiko spina bifida
kira-kira dua kali lipat telah dikaitkan dengan keberadaan homozigot mutasi gen MTHFR varian alel C677T
yang memberi kode enzim dengan aktivitas yang berkurang. Frekuensi alel tersebut juga dipengaruhi oleh
faktor etnis.10
Gen yang mengkode enzim metiltetrahidrofolat
reduktase (5,10-methylene-tetrahydrofolate reductase,
MTHFR), yang berkaitan erat dengan peningkatan risiko terjadinya NTD. MTHFR mengkatalisa konversi
5,10-metilentetrahidrofolat menjadi 5-metil-tetrahidrofolat, yang merupakan bentuk utama folat yang bersirkulasi. Gen MTHFR terletak pada kromosom 1 pada
1p36.3. Ada dua variannya, mutasi C677T dan A1298C,
yang umum pada banyak populasi dan telah diteliti
keterkaitannya dengan defek kelahiran, terutama spina
bifida dan anensefali. Ada satu penelitian yang mengungkapkan adanya mutasi ketiga, T1059C, yang digambarkan sebagai suatu 'silent polymorphism', merupakan
mutasi umum dan diduga dibawa oleh gen yang sama
dengan yang mengandung mutasi A1298C.10
Pada tahun 2007 telah ditemukan gen kedua, suatu
kompleks protein pengirim sinyal terkait membran
Dam J Med Volume 10, Nomor 2, 2011
Anensefali fetus pada ibu dengan dugaan defisiensi asam folat
(membran-associated signaling complex protein) yang
disebut VANGL1, yang juga diduga berperan pada
peningkatan risiko defek tabung saraf. Kibar dkk telah
mengidentifikasi tiga mutasi gen VANGL1 pada pasienpasien dengan tipe familial (V2391 dan R274Q) dan
suatu tipe sporadik (M328T) penyakit defek tabung
saraf, termasuk suatu mutasi spontan (V2391). Belum
dapat dibuktikan bahwa mutasi gen VANGL1 menyebabkan NTD, karena sebagian besar pasien dalam penelitian tersebut tidak memiliki mutasi gen VANGL1.
Tetapi para peneliti tersebut menyatakan bah-wa datadata mereka mengimplikasikan bahwa mutasi gen
VANGL1 merupakan suatu faktor risiko NTD. Masih
dibutuhkan penelitian(-penelitian) lebih lanjut untuk
mempelajari kaitan antara gen VANGL1 dan NTD, antara lain Kibar dkk menyarankan untuk meneliti
pengaruh suplementasi asam folat pada mutasi gen
VANGL1.11
Rothenberg dkk mengidentifikasikan autoantibodi yang
mengenali reseptor folat dalam serum wanita yang telah
mengalami komplikasi kehamilan defek tabung saraf.
Antibodi ini menghambat ikatan antara asam folat ke
reseptor folat pada membran plasenta. Ini dapat menjelaskan pentingnya suplementasi folat sebelum kehamilan. Penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk
melihat apakah ada hubungan sebab akibat antara
antibodi reseptor folat dan defek tabung saraf.12
Berbagai faktor lingkungan lain diduga mempengaruhi
proses penutupan tabung saraf. Asam folat dan folatfolat alami lainnya mempunyai efek pencegahan terjadinya defek tabung saraf. Antimetabolit folat, diabetes
maternal, obesitas maternal, mikotoksin dari makanan
yang terkontaminasi, arsenik, dan hipertermia yang terjadi pada tahap perkembangan awal telah diidentifikasi
sebagai stresor yang meningkatkan risiko terjadinya
defek tabung saraf, termasuk anensefali.
Cavdar dkk mendapatkan seorang pasien dengan status sosioekonomi yang rendah yang sebelumnya telah
dua kali anaknya lahir mati dengan anensefali. Wanita
ini ternyata memiliki kadar seng dalam plasma, sel
darah merah dan rambutnya rendah. Selain itu riwayat
makannya juga menunjukkan bahwa asupan sengnya
tidak adekuat. Setelah lima bulan mendapatkan suplemen seng dalam bentuk oral, tanpa suplemen nutrisi
lainnya, kadar seng dalam darah dan rambutnya kembali normal. Setelah itu wanita tersebut hamil lagi dan
melahirkan anak yang normal. Hal ini menunjukkan
bahwa defisiensi seng pada wanita ini dikoreksi oleh
terapi seng dan akhirnya mencegah malformasi congenital.13
PENCEGAHAN
Asupan asam folat yang adekuat, paling tidak 400 µg
per hari, terutama sejak sebelum hamil. Hal ini disebabkan penutupan tabung saraf terjadi pada minggu ke-4
sedangkan belum tentu saat itu calon ibu menyadari
bahwa dirinya sedang hamil. Jadi para calon ibu harus
menyiapkan cadangan asam folat yang cukup dalam
tubuhnya. Walaupun calon ibu ternyata memiliki mutasi
gen yang menjadi faktor risiko terjadinya anensefali,
tetapi asupan asam folat yang cukup dapat mengurangi
risiko tersebut.19-21
Hasil-hasil penelitian hewan coba dan data-data laboratorium lainnya menunjukkan bahwa metionin, suatu
asam amino esensial, berperan dalam proses penutupan tabung saraf. Shaw dkk dalam penelitiannya mendapatkan bahwa para wanita yang mengkonsumsi metionin lebih tinggi akan mempunyai risiko lebih rendah
untuk defek tabung saraf.16 Tetapi belum dapat dipastikan apakah efek ini karena metionin saja atau karena
asupan nutrisi lainnya yang juga tinggi.14
KESIMPULAN
Anensefali merupakan malformasi kongenital saraf
pusat yang mengakibatkan kematian janin, disebabkan
oleh multifaktor antara lain genetik, kelainan kromosom,
dan defisiensi vitamin. Salah satu defisiensi vitamin
penyebab anensefali adalah defisiensi asam folat selama kehamilan yang banyak ditemukan pada sayuran
hijau. Defisiensi asam folat menyebabkan peningkatan
homosistein yang mencegah metilasi sehingga menghambat pembentukan tabung neural. Pada kasus ini,
anensefali kemungkinan disebabkan oleh defisiensi folat
akibat muntah setiap kali makan sayuran selama kehamilan. Suplemen folat pada ibu hamil dapat mengurangi kemungkinan terjadinya anensefali. Janin yang
didiagnosa anensefali biasanya akan diterminasi elektif.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Moore KL, Persaud TVN. The developing human: clinically oriented embryology. 7th ed. Philadelphia:
Saunders; 2003.
2.
Sadler TW. Embriologi kedokteran - (Langman's
Medical embryology)/TW Sadler; alih bahasa Irwan
Susanto. Ed.5. Jakarta:EGC,1988.
3.
Calzolari F, Gambi B, Garani G, Tamisari L. Anencephaly: MRI findings and pathogenetic theories.
Pediatr Radiol 2004;34: 1012-6.
4.
Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neuraltube defects. Medical Progress 1999; 341:20(150990).
Dam J Med Volume 10, Nomor 2, 2011
115
DAMIANUS Journal of Medicine
5.
Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a
HuGE review. Am J Epidemiol 2000;151:862-7.
fants. Gynecologic & Obstetric Investigation
32(2):123-5.
6.
Goh SL, Tan JVK, Kwek KYC, Yeo GSH. Recurrent
neural tube defects. Singapore Med J 2006;
47(8):728-9.
14. Shaw GM, Velie EM, Schaffer DM. Is dietary intake of
methionine associated with a reduction in risk for
neural tube defect-affected pregnancies? Teratology
1997 Nov;56(5):295-9.
7.
Zeller JL, Burke AE, Glass RM. Folic acid. JAMA, December 13,2006; 296 (22):2758.
15. Green NS. Folic acid supplementation and prevention of birth defects. J. Nutr. 2002; 132:2356S-2360S.
8.
Iqbal MM. Prevention of neural tube defects by
periconceptional use of folic acid. Pediatr. Rev.
2000;21(2):58-66.
16. Gupta H, Gupta P. Neural tube defects and folic acid.
Indian Pediatrics 2004; 41:577-86.
9.
Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, et.al. Maternal plasma
folate and vitamin B12 are independent risk factors
for neural tube defects. Q J Med. 1993;86:703-708
17. De Wals P, Tairou F, Van Allen MI, Uh SH, Lowry RB,
Sibbald B. Reduction in neural-tube defects after folic
acid fortification in Canada. N. Eng. J. Med. July 12,
2007; 357(2):135-142.
10. Mtiraoui N, Zammiti W, Ghazouani L, Braham NJ,
Saidi S, Finan RR, et al. Methylenetetrahydrofolate
reductase C677T and A1298C polymorphism and
changes in homocysteine concentrations in women
with idiopathic recurrent pregnancy losses. Reproduction 2006;131: 395-401.
18. Dias MS, Partington M. Embryology of myelomeningocele and anencephaly. Neurosurg Focus
2004;6(2).
11. Kibar Z, Torban E, McDearmid JR, Reynolds A,
Berghout J, Mathieu M, et al. Mutations in VANGL1
associated with neural-tube defects. N Engl J Med
2007;356:1432-7.
20. Stover PJ. Folic acid. In Katz SH, Weaver WW (Eds.).
Encyclopedia of food & culture. Ed. Vol. 1. Gale
Cengage. New York: Scribner; 2003. http://
www.enotes.com/folic-acid-reference/ (diunduh
tanggal 1 Oktober 2010).
12. Rothenberg SP, da Costa MP, Sequeira JM, Cracco J,
Roberts JL, Weedon J, et al. Autoantibodies against
folate receptors in women with a pregnancy complicated by a neural-tube defect. N Engl J Med
2004;350:134-42.
13. AO Cavdar et al, Effect of zinc supplementation in a
Turkish woman with two previous anencephalic in-
116
19. Mayo Clinic. Folate. http://www.mayoclinic.com/health/
folate/NS_patient-folate (diunduh tanggal 1 Oktober
2010).
21. FAO/WHO. Human vitamin and mineral requirements. Food and Agriculture Organization of the
United Nations, 2001. ftp://ftp.fao.org/docrep/fao/004/
y2809e/y2809e00.pdf (diunduh tanggal 1 Oktober
2010).
Dam J Med Volume 10, Nomor 2, 2011