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Tema 16. Virus Respiratorios I Orthomixovirus: Virus influenzae. Características generales Estructura Ciclo de multiplicación viral Patogenia Inmunidad Cuadros clínicos Diagnóstico Tratamiento Epidemiología y Profilaxis. GRIPE • Gripe verdadera. Virus influenza A, B. (Infecciones virus influenza C, mucho menos graves) • Enfermedad respiratoria febríl, con síntomas sistémicos causada por gran variedad de organismos llamada frecuentemente “gripe”. ORTHOMYXOVIRUS • Pleomórficos. • Influenza tipos A,B,C. • Fiebre, enfermedad respiratoria con síntomas sistémicos. MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA Muestra clínica Cultivo de laboratorio ORTHOMYXOVIRUS: ESTRUCTURA • Envuelto • Contiene hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) (antigénicos). • Canal de iones M2 • 8 segmentos de ssRNA de polaridad negativa Tipos A, B, C : proteinas NP, M1 y M2. Subtipos: proteinas HA o NA Segmentos de ARN de Influenza A Ciclo de multiplicación viral • La hemaglutinina se une al ácido siálico presente en glicoproteinas • Endocitosis • Exposición a pH ácido • Cambio conformacional Low pH-dependent Fusion of Influenza A Influenza virus attachment and entry. Conformational changes in influenza H protein trigger membrane fusion. Hemagglutinin protein • Must be cleaved by cellular proteases inside of the trans Golgi network for the virus to be infectious. Influenza A Uncoating Step • M2 ion channel in the viral envelop allows H+ ions to penetrate the virion • Weakens the viral M1 matrix protein from the viral RNA, NP, and transcriptase complex (RNP) • RNPs released into the cytoplasm Fusion and Uncoating of Influenza A mRNA Synthesis and Replication of Virion RNA After the viral RNPs enter the nucleus, mRNA synthesis begins Transcription of Viral RNA Viral mRNAs are not Cannibalized for Their 5’ Caps • The viral PB2 polymerase proteins selectively “snatch” caps. • Binds to a specific sequence that is complementary to nucleotides 1-12 of the 3’ ends of each vRNA segment. 5’ AGCAAAAAGCAGG 3’ Influenza Exploits Host Nuclear-Splicing Machinery to Splice Viral mRNA Segments 7 and 8 Virion Maturation and Assembly • Capped mRNAs exported to nucleus are translated by ribosomes in the cytoplasm • H, N, and M2 are folded and glycosylated and transported to the trans Golgi network and cell surface where assembly takes place. • One copy of each genome segment is packaged into the virion. Release of Influenza Virions • Virions are released by budding. • The viral N protein cleaves the sialic acid on host cells to prevent clumping of viral particles at the host surface. • Zamanivir and oseltamivir phosphate (sold as Tamiflu) inhibit the function of N. PATOGENIA • Puerta de entrada: – Aerosoles. – 100.000 a 1.000.000 viriones por gotita. • Incubación: 18-72 horas. • Difusión. PATOGENIA 1. Infección vías respiratorias superiores: destrucción celular. 2. Vías respiratorias inferiores: grave descamación epitelio bronquial y alveolar. 3. Gran alteración de los mecanismos de defensa locales. 4. Neumonía: acción directa del virus/ infección bacteriana secundaria. 5. Viremia transitoria/diseminación: rara • ELIMINACIÓN MOCO DISMINUIDA • RIESGO INFECCIÓN BACTERIANA • VIREMIA RARA Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983 Exit and Primary Sites of Respiratory Infections Time Course of Influenza A Infection PATOGENIA • Respuesta inflamatoria : Monocitos y linfocitos, (edema submucoso). • Producción de interferón y citocinas: Responsables síntomas sistémicos. • Linfocitos T: curación/inmunopatogenia. • Anticuerpos neutralizantes: curación e inmunidad (cepa específica). – Frente a HA y NA (anti HA son más importantes. – IgG e IgA: IgG menos efficaz pero más duradera. PATOGENIA Evolución : Determinada por Interferón y linfocitos T. Pérdida tejido tisular. Interferón: fiebre, fatiga, mialgias, malestar general Reparación tisular:puede ser larga Cytokine Storm • Also referred to as systemic inflammatory response syndrome (SIRS). • SIRS may explain the devastating nature of the 1918 strain of influenza. • The immune system overreacts toward the pathogen. • Cytokines signal macrophages to travel to the site of infection, causing damage to the body and organ failure. • H5N1 Avian Influenza virus also causes SIRS and is at least 50% lethal in humans. Inmunidad • Infected individuals develop antibodies against the outer proteins of Influenza virus—neuraminidase (N) and hemaglutinin (H) • Antibodies against H neutralize the virus • Antibodies against N do not but they do reduce the release of virus from infected cells Inmunidad • If a person has been infected in the past couple of years by a closely related strain of influenza H subtype: – Their antibodies may intercept and neutralize the virus, protecting the lungs. CUADROS CLÍNICOS • Asintomática-grave. • Población de riesgo: niños pequeños, ancianos, inmuno-comprometidos, enfermedad cardiopulmonar. • Síndrome gripal: – Malestar/cefaleas. – Fiebre,escalofrío y mialgias.Tos no productiva. – Recuperación:7-10 días COMPLICACIONES 1. Pulmonares: Croup (niños pequeños) Neumonia primaria (virus Influenza). Infección secundaria bacteriana: Streptococcus pneumoniae, Staphlyococcus aureus, Hemophilus influenzae. 2. No pulmonares: Miositis (rara A, > en niños, > con tipo B). Complicaciones cardiacas. Hígado y SNC: Síndrome de Reye. Sistema nervioso periférico: Síndrome Guillian-Barré. IMPACTO DE LA GRIPE • Principales causas de muerte asociada a gripe: neumonía bacteriana y fallo cardiaco. • 90% de los que mueren son >65 años. • Posibles factores que pueden influir en incremento morbilidad y mortalidad: – Aumento edad media población. – Aumento supervivencia pacientes cardiopulmonares y neonatos de alto riesgo. – Aumento nº pacientes inmunodeprimidos. DIAGNOSTICO • Clínico + virus en la comunidad • Confirmación: Diagnóstico virológico – Secreciones respiratorias – Aislamiento del virus: células riñón de mono. Detección por hemadsorción. (hemaglutinación). – Detección Ag (tipo A o B): IF, ELISA. – Técnicas moleculares (subtipo): PCR – Interés epidemiológico. TRATAMIENTO • First drugs: M2 inhibitors (prevent uncoating step) – Amantidine – Rimantidine • New class of antivirals: N inhibitors (prevents neuraminidase from cleaving sialic acid during budding) – Causes viruses to clump at the cell surface, reducing viral spread – Oseltamivir – Zanamivir (must be inhaled) • Treatment must begin within 36 hours of onset of symptoms • Used prophylactically in chronic care facilities Steps of the Viral Life Cycle Targeted by Influenza Antivirals EPIDEMIOLOGÍA: TRANSMISIÓN • Aerosoles: – 100.000 a 1.000.000 viriones por gotita • Incubación 18-72 hr • Gran difusión VACUNAS • MEJOR SELECCIÓN DE LOS PRINCIPALES TIPOS ANTIGÉNICOS CIRCULANTES • 2012-2013 • Cepa análoga a A/California/7/2009/(H1N1) • Cepa análoga a A/Victoria/361/2011(H3N2) • Cepa análoga a B/Wisconsin/1/2010(linaje Yamagata) VACUNA • Inactivada (Virus muertos). Inyectable. • Vacuna con virus vivos atenuados (nasal) • Composición variable. Cada año se elige las variantes de cada subtipo más apropiadas para protección óptima (Vigilancia y predicciones). 2011-2012: A/New Caledonia/20/99(H1N1). A/Fujian/411/2002(H3N2). B/Shanghai/361/2003 2012-2013: A/California/7/2009/(H1N1) A/Victoria/361/2011(H3N2) B/Wisconsin/1/2010(linaje Yamagata) Virus File 12-2 Preparing a Pandemic Influenza Vaccine Reverse Genetics or a Universal Vaccine? • Researchers working on a universal vaccine based on the use of the influenza A, M2 protein Evolución de la incidencia de la gripe por grupos de edad. Semanas 20-43/2009 Sistemas centinela. España. Gravedad Reservorio animal Pandemias humanas Epidemias humanas Cambios antigénicos TIPO A TIPO B TIPO C ++++ si si si ++ no no si + no no no (esporadico) Menores mayores/ menores Genoma segmentado si Amantadina, rimantadina sensible Zanamivir, oseltamivir sensible Glicoproteinas superficie 2 menores si sin efecto sensible 2 si sin efecto (1)