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DETERMINANTS OF
VENTRICULAR FUNCTION
CONTRACTILITY
PRELOAD
AFTERLOAD
STROKE
VOLUME
- Synergistic LV contraction
- LV wall integrity
- Valvular competence
CARDIAC OUTPUT
HEART
RATE
SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
LAVORO SISTOLICO
DETERMINATO DA:
Lunghezza fibre
Livello tono simpatico
Frequenza
Volume (precarico)
Impedenza (postcarico)
ALTERAZIONI EMODINAMICHE
=
Volume sistolico
Frequenza
Volume (e P) ventricolare telediastolico
Volume (e P) ventricolare telesistolico
Pressione arteriosa
Resistenze vascolari sistemiche
Pressione capillare polmonare
Congestione venosa
SINTOMATOLOGIA
Dispnea, ortopnea, tachipnea
Edema polmonare
Edemi periferici, epatomegalia
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
Anello lattonico e nucleo steroideo: necessari per l’attività
Residui di zucchero: influenzano la farmacocinetica
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
Digitalis lanata
Digitossina
Digitalis purpurea
Digossina
Strophantus gratus
K-strofantina
Strofantus kombé
G-strofantina
Scilla maritima
Oleandro
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:MECCANISMO D’AZIONE
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:
MECCANISMO D’AZIONE
EFFETTI DELLA OUABAINA SU
TESSUTO CARDIACO ISOLATO
A concentrazione terapeutica:
Durata potenziale d’azione
Transiente di Ca2+
Tensione sviluppata
A concentrazione tossica:
Post-potenziali oscillatori
Oscillazioni spontanee di Ca2+
Tensione sviluppata
Post-contrazioni tardive
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:
EFFETTI DIRETTI
AZIONE INOTROPA POSITIVA:
Aumento forza sviluppata
Aumento velocità di sviluppo della forza
Effetto presente in tutti i punti delle curve di
Starling
aumento volume sistolico
riduzione volume telesistolico
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:
EFFETTI DIRETTI
EFFETTI SULL’ATTIVITA’ ELETTRICA
Fibre del Purkinje:
(e fibre specializzate atriali)
riduzione potenziale di riposo
riduzione durata potenziale d’azione
aumento automatismo
(per aumento pendenza fase 4)
Nodo SA e AV:
depressione per effetto diretto a
livelli tossici
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:
EFFETTI INDIRETTI
Marcato aumento tono vagale
Riduzione tono simpatico
Riduzione generazione impulsi nodo SA
Aumento conduzione intra-atriale
Rallentamento conduzione ed aumento ERP nodo AV
Effetti sull’ECG
Riduzione ampiezza onda T
(ed inversione in alcune deviazioni)
Accorciamento intervallo Q-T
Talvolta allungamento P-R
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:
EFFETTI SU CUORE E CIRCOLAZIONE
SOGGETTO NORMALE
Aumento indici di contrattilità cardiaca
Aumento volume sistolico
Riduzione frequenza
Aumento resistenze vascolari periferiche
Lieve riduzione della gittata
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:
EFFETTI SU CUORE E CIRCOLAZIONE
SOGGETTO SCOMPENSATO
Aumento indici di contrattilità cardiaca
Aumento volume sistolico
Riduzione frequenza
Riduzione resistenze vascolari periferiche
Riduzione volumi telediastolico e telesistolico
Riduzione pressione venosa polmonare
Aumento perfusione renale
diuresi
Aumento della gittata
DIGOXIN PHARMACOKINETIC PROPERTIES
Oral absorption (%)
Protein binding (%)
Volume of distribution (l/Kg)
Half life
Elimination
Onset (min)
i.v.
oral
Maximal effect (h)
i.v.
oral
Duration
Therapeutic level (ng/ml)
60 - 75
25
6
24-36 h
Renal
5 - 30
30 - 90
2-4
3-6
2 - 6 days
0.5 - 2
DIGOSSINA: FARMACOCINETICA
•Variazioni nella biodisponibilità (tra individui e tra
preparazioni)
•L’instaurarsi dell’effetto terapeutico causa variazioni
nella clearance
•La lentezza dell’insorgenza dell’effetto è legata alla
lentezza del legame alla pompa
•Indice terapeutico: 2-3
DIGOSSINA: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
Variazioni nell’assorbimento:
- colestiramina, neomicina, fibre alimentari
+omeprazolo, tetraciclina, eritromicina
Variazioni nella clearance:
-chinidina, verapamil, amiodarone, captopril, nifedipina,
nitrendipina
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
Antiaritmici, inotropi negativi, diuretici (variazioni di K+)
DIGOSSINA:
fattori che influenzano la sensibilità del paziente
Alterazioni elettrolitiche:
ipo- o iper-potassiemia
ipomagnesemia
ipercalcemia
Squilibri dell’equilibrio acido-base
Funzionalità renale
Funzionalità epatica
Tono simpatico
Funzionalità tiroidea
Terapie concomitanti
INTOSSICAZIONE DA DIGITALE
Basso IT. Variazioni biodisponibilità. Spesso intossicazione per deplezione K+ da diuretici
EFFETTI SUL CUORE
Aritmie, disturbi di conduzione
Bradicardia sinusale
Tachicardia parossistica sopraventricolare
Blocco A-V, ritmi giunzionali
Depolarizzazioni ventricolari premature (bigemine, trigemine)
EFFETTI GASTROINTESTINALI
Anoressia
Nausea, vomito
Diarrea
EFFETTI NEUROLOGICI
Cefalea, torpore, affaticabilità
Dolore neuralgico
Confusione mentale
Disturbi visivi (“visione bianca”, cromatopsia)
INTOSSICAZIONE DA DIGITALE:
TRATTAMENTO
Ospedalizzazione (ICU)
Antiaritmici che non deprimono la conduzione A-V
K+
Atropina
Fabs antiglicoside
GLICOSIDI CARDIOATTIVI:
USI TERAPEUTICI
SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
Da soli o associati a: vasodilatatori, diuretici, ACE-inibitori
FIBRILLAZIONE ATRIALE
Per controllare la frequenza ventricolare
FLUTTER ATRIALE
Controllo frequenza ventricolare
Inibizione improvvisi aumenti di frequenza
Talvolta conversione a fibrillazione
TACHICARDIA PAROSSISTICA
DIGOXIN
EFFECT ON CHF PROGRESSION
30
Placebo n=93
DIGOXIN
Withdrawal
%
WORSENING
OF CHF
20
p = 0.001
DIGOXIN: 0.125 - 0.5 mg /d
(0.7 - 2.0 ng/ml)
10
EF < 35%
Also significantly decreased exercise
time and LVEF.
DIGOXIN n=85
0
RADIANCE
N Engl J Med 1993;329:1
0
20
40
60
Days
80 100
OVERALL MORTALITY
50
40
30
%
20
Placebo
n=3403
10
0
0
p = 0.8
DIGOXIN
n=3397
12
N Engl J Med 1997;336:525
24
Months
36
48
Chronic Congestive Heart
Failure
DIGOXIN
LONG TERM EFFECTS
Survival similar to placebo
Fewer hospital admissions
More serious arrhythmias
More myocardial infarctions
INIBITORI DELLE
FOSFODIESTERASI DI TIPO III
BIPIRIDINE
Inamrinone (t1/2: 2-3 h); milrinone (t1/2: 0.5-1 h)
Trattamento a breve termine dello scompenso grave
Effetto inotropo positivo
Vasodilatazione vasi di resistenza e di capacitanza
Trombocitopenia (inamrinone), movimento enzimi epatici
Meno aritmogenici della digitale
Chronic Congestive Heart
Failure
POSITIVE INOTROPES
CONCLUSIONS
May increase mortality
Safer in lower doses
Use only in refractory CHF
NOT for use as chronic therapy
DOPAMINA
A dosi  5 g/ Kg/ min
Stimolazione recettori D1 e D2 vasali
Vasodilatazione splancnica, renale, coronarica
Aumento della filtrazione glomerulare
Scarsi effetti sulle resistenze periferiche totali
Riduzione della secrezione di ormoni e citochine
A dosi 5 - 10 g/ Kg/ min
Prevalente effetto  agonista
A dosi  10 g/ Kg/ min
Prevalente effetto  agonista
DOPAMINA
Effetti indesiderati
Nausea, vomito
Tachicardia
Tachiaritmie
Oliguria
DOPEXAMINA
Agonista D1, D2, 
DOBUTAMINA
(miscela racemica)
Stimolazione 1 e 2
Enantiomero (-): stimolazione 1 e 2
Enantiomero (+): bloccante 
Non attivo sui recettori per la dopamina
Effetto inotropo positivo
Vasolilatazione: riduzione del post-carico
Effetti sulla pressione e sulla frequenza cardiaca variabili
Problemi: tolerance, difficile svezzamento
VASODILATOR DRUGS
PRINCIPLES
Normal Contractility
Normal Contractility
CO
VV
Diminished
Contractility
PRELOAD
AV
Diminished
Contractility
AFTERLOAD
VASODILATORS
CLASSIFICATION
VENOUS
Nitrates
Venous
Vasodilatation
MIXED
Calcium antagonists
-adrenergic Blockers
ACEI
Angiotensin II inhibitors
K+ channel activators
Nitroprusside
Arterial
Vasodilatation
ARTERIAL
Minoxidil
Hydralazine
NITRATES
HEMODYNAMIC EFFECTS
1- VENOUS VASODILATATION
Preload
Pulmonary congestion
Ventricular size
Vent. Wall stress
MVO2
2- Coronary vasodilatation
Myocardial perfusion
3- Arterial vasodilatation
Afterload
4- Others
• Cardiac output
• Blood pressure
NITRATES
CLINICAL USES
Pulmonary congestion
Orthopnea and paroxysmal nocturnal
dyspnea
CHF with myocardial ischemia
In acute CHF and pulmonary edema:
NTG s.l. or i.v.
DIURETICS
Thiazides
Inhibit active exchange of Cl-Na
in the cortical diluting segment of the
ascending loop of Henle
Cortex
K-sparing
Inhibit reabsorption of Na in the
distal convoluted and collecting tubule
Loop diuretics
Medulla
Inhibit exchange of Cl-Na-K in
the thick segment of the ascending
loop of Henle
Loop of Henle
Collecting tubule
DIURETICI DELL’ANSA
(furosemide, bumetanide, torsemide)
Inibizione del simporto Na+-K+-Cl- nel tratto ascendente dell’ansa di
Henle
Inibizione del riassorbimento di Na+- K+- Cl-
Inibizione della formazione di gradiente osmotico
interstiziale
Effetti:
Incremento diuresi
Perdita Na+ e K+
Inibizione capacità concentrazione e diluizione urine
Aumento capacitanza venosa (effetto indipendente dall’azione
diuretica)
DIURETICI TIAZIDICI
Inibizione del cotrasporto Na+-K+ nel tubulo contorto distale
Inibizione del riassorbimento di Na+-K+
Effetti:
Incremento diuresi (minore che con diuretici dell’ansa)
Perdita Na+ e K+
Inibizione capacità di diluizione (ma non di concentrazione) delle
urine
DIURETICI RISPARMIATORI DI K+
AMILORIDE, TRIAMTERENE
Inibitori dei canali al Na+ nel tubulo contorto distale e dotto
collettore
inibizione riassorbimento di Na+
inibizione escrezione di K+
Modesto effetto diuretico
ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE
(spironolattone, canrenone)
inibizione riassorbimento di Na+
inibizione escrezione di K+
Chronic Congestive Heart
Failure
ALDOSTERONE INHIBITORS
ALDOSTERONE
Spironolactone
Competitive
Competitive antagonist
antagonist of
of the
the
aldosterone
aldosterone receptor
receptor
(myocardium,
(myocardium, arterial
arterial walls,
walls, kidney)
kidney)
Retention Na++
Retention H22O
Edema
Excretion K++
Arrhythmias
2+
Excretion Mg2+
Collagen
deposition
Fibrosis
- myocardium
- vessels
Chronic Congestive Heart
Failure
ALDOSTERONE INHIBITORS
ALDOSTERONE INHIBITORS
INDICATIONS
FOR DIURETIC EFFECT
• Pulmonary congestion (dyspnea)
• Systemic congestion (edema)
FOR ELECTROLYTE EFFECTS
• Hypo K++, Hypo Mg ++
• Arrhythmias
• Better than K++ supplements
FOR NEUROHORMONAL EFFECTS
• Please see RALES results, N Engl J
Med 1999:341:709-717
DIURETIC EFFECTS
Volume and preload
Improve symptoms of congestion
No direct effect on CO, but
excessive preload reduction may
Improves arterial distensibility
Neurohormonal activation
Levels of NA, Ang II
Exception: with spironolactone
DIURETICS
ADVERSE REACTIONS
Thiazide and Loop Diuretics
Changes in electrolytes:
Volume
Na+, K+, Ca++, Mg++
metabolic alkalosis
Metabolic changes:
glycemia, uremia, gout
LDL-C and TG
DIURETICS
ADVERSE REACTIONS
K-SPARING DIURETICS
Changes in electrolytes:
Na+,
K+, acidosis
Musculoskeletal:
Cramps, weakness
Cutaneous allergic reactions :
Rash, pruritis
IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
ACEI
MECHANISM OF ACTION
VASOCONSTRICTION
ALDOSTERONE
VASOPRESSIN
SYMPATHETIC
VASODILATION
PROSTAGLANDINS
Kininogen
tPA
Kallikrein
Angiotensinogen
RENIN
Angiotensin I
A.C.E.
ANGIOTENSIN II
Inhibitor
BRADYKININ
Kininase II
Inactive Fragments
ACEI
FUNCTIONAL CAPACITY
100
No
Additional
Treatment
Necessary
(%)
95
Quinapril
continued
n=114
90
p<0.001
85
Quinapril
stopped
Placebo
n=110
80
Class II-III
75
2
Quinapril Heart Failure Trial
JACC 1993;22:1557
4
6
8
10
12
Weeks
14
16
18
20
ACEI
ADVANTAGES
Inhibit LV remodeling post-MI
Modify the progression of chronic CHF
Survival
Hospitalizations
- Improve the quality of life
In contrast to others vasodilators,
do not produce neurohormonal activation
or reflex tachycardia
Tolerance to its effects does not develop
ACEI
SURVIVAL POST MI
ACEI
Benefit
Pt Selection
ISIS-4
Captopril
0.5 / 5 wk
All with AMI
GISSI-3
Lisinopril
0.8 / 6 wk
All with AMI
SAVE
Captopril
4.2 / 3.5 yr
EF < 40
asymptomatic
SMILE
Zofenopril
4.1 / 1 yr
Ant. AMI, No TRL
TRACE
Trandolapril
7.6 / 3 yr
Vent Dysfx / Clinical CHF
6 / 1 yr
Clinical CHF
AIRE
Ramipril
EF < 35
ACEI
INDICATIONS
Clinical cardiac insufficiency
- All patients
Asymptomatic ventricular
dysfunction
- LVEF < 35 %
ACEI
UNDESIRABLE EFFECTS
Inherent in their mechanism of action
- Hypotension
- Hyperkalemia
- Angioneurotic edema
- Dry cough
- Renal Insuff.
Due to their chemical structure
- Cutaneous eruptions
- Neutropenia,
thrombocytopenia
- Digestive upset
- Dysgeusia
- Proteinuria
ACEI
CONTRAINDICATIONS
Renal artery stenosis
Renal insufficiency
Hyperkalemia
Arterial hypotension
Intolerance (due to side effects)
ANGIOTENSIN II INHIBITORS
MECHANISM OF ACTION
RENIN
Angiotensinogen
Other paths
AT1
RECEPTOR
BLOCKERS
AT1
Vasoconstriction
Angiotensin I
ACE
ANGIOTENSIN II
RECEPTORS
Proliferative
Action
AT2
Vasodilatation
Antiproliferative
Action
AT1 RECEPTOR BLOCKERS
DRUGS
Losartan
Valsartan
Irbersartan
Candesartan
Competitive and selective
blocking of AT1 receptors
ß-ADRENERGIC BLOCKERS
POSSIBLE BENEFICIAL EFFECTS
Inhibit cardiotoxicity of catecholamines
Neurohormonal activation
HR
Antihypertensive and antianginal
Antiarrhythmic
Antioxidant
Antiproliferative
ß BLOCKERS
CARVEDILOL
4 studies in U.S.;
1 in Australia/New Zealand
U.S. studies with control group
Mortality with Placebo 8.2% p < 0.0001
Mortality with Carvedilol
2.9%
Initial low doses, progressive
ß-ADRENERGIC BLOCKERS
INDICATIONS and UTILIZATION
Not clearly established
Begin with very low doses
Slow augmentation of dose
Slow withdrawal ?
ß-ADRENERGIC BLOCKERS
IDEAL CANDIDATE?
Suspected adrenergic activation
Arrhythmias
Hypertension
Angina
ß-ADRENERGIC BLOCKERS
CONTRAINDICATIONS
Hypotension: BP < 100 mmHg
Bradycardia: HR < 50 bpm
Clinical instability
Chronic bronchitis, ASTHMA
Severe chronic renal insufficiency
CALCIUM ANTAGONISTS
POTENTIAL EFFECTS
Antiischemic
Peripheral Vasodilatation
Inotropy
DRUGS
HEMODYNAMIC EFFECTS
Normal
I
Stroke
Volume
A
A+V
V
D
CHF
Ventricular Filling Pressure
Chronic Congestive Heart Failure
TREATMENT OBJECTIVES
Survival
Morbidity
Exercise capacity
Quality of life
Neurohormonal changes
Progression of CHF
Symptoms
Mortality
ß BLOCKER
n=2231
YES
No
Yes
13.3%
24.3%
No
19.5%
27.7%
ACEI
SAVE
Circulation 1995;92:3132
Linee guida per il trattamento ambulatoriale
dei pazienti con scompenso cardiaco