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生物化学 第五章 脂类代谢 (Lipid Metabolism) P230 第一节 概述 1.1脂类是生物体重要的生物物质 • 脂类是生物体重要的能源 • 油脂是生物体中的能量贮存物质 • 类脂是生物体重要的结构物资 P230 Triacylglycerols are ideal for Energy Storage • Highly reduced: more than twice as much energy as carbohydrates or proteins at equal weight; • Highly hydrophobic: not raising osmolarity of cytosol, not adding extra weight; • Chemically inert: no undesired chemical reactions with other constituents; 1.2 脂类物质的消化与吸收 1.2.1 脂类物质的消化 • 消化 → 水解成结构单元 • Bile salts (e.g., glycocholate 甘胆酸盐) emulsify the fats and form mixed micelles • 在脂酶或酯酶作用下降解 (胶束,胶囊); • 脂类的消化吸收主要是在 • Lipases degrade 小肠内进行 • 胆汁参与油脂的乳化 triacylglycerols; • Products diffuse into epithelial cells(上皮细胞); • Triacylglycerols reformed after absorption. 脊 椎 动 物 脂 类 食 物 的 消 化 与 吸 收 胆囊 乳糜 微滴 1.2.2 油脂类物质的吸收 脂肪酸 b-单酰甘油 在肠道内被吸收 (渗入式吸收) 重新合成甘油三酯 甘油 三酰基甘油 形成乳糜微粒→血液→组织 1.2.3 激素激发贮存脂肪的动员 当激素接受需要能 量的信号时,脂肪 组织贮存的脂肪被 动员(脱离贮存) 并被运输到可以被 氧化并产能的组织 第二节 油脂的分解代谢 Catabolism of fats Triacylglycerols Glycerol Fatty acids a-P-glycerol 酮体 Glyceraldehyde-3-P EMP Pyruvate Acetyl-CoA TCA Acetone body Triacylglycerols Present Problems for Being Used as fuels • Must be emulsified(乳化) • Must be carried on special proteins in blood (i.e. serum albumin) • Must be activated 2.1 脂肪酶与脂肪的酶解 脂肪酶 2.1.1 胰脂肪酶 (pancreatic lipase) • 强效专一水解外源脂类 • 底物为胆酸盐乳化的脂肪 • 需要另一蛋白质—共脂肪酶 • 专一水解甘油三酯的C1和C3酯键 2.1.2 脂肪组织中的脂肪酶 2.2 甘油的代谢去路 (fate of glycerol) 脂肪细胞缺乏甘油激酶不能利用甘油,随血液被运输到肝脏: 1. 变为a-P-glycerol, 2. 变为a-P-glycerol, 3. 变为a-P-glycerol, 与活化的FA合成FAT; a-P-glycerol 生成DHAP, 参与酵解; 生成DHAP,参与糖原 异生 。 2.2 甘油的代谢去路 (fate of glycerol) 2.3 偶数饱和脂肪酸的氧化分解 2.3.1 脂肪酸的活化 • FA进入肝脏细胞后首先被活化成acyl-CoA(脂酰CoA), 才能进行进一步的代谢。 • 活化后的acyl-CoA的水溶性增加,有利于反应的进行; 由脂肪酸生成酯酰CoA的过程就称之为脂肪酸的活化。 2.3.1 脂肪酸的活化(Activation of Fatty Acids) ATP AMP + PPi Cytosol Pyrophosphatase (+H2O) Acyl CoA CoA + Fatty acid Acyl CoA synthetase Mitochondrial membrane space Mitochondrial matrix Acyl CoA 2Pi 2.3.1 脂肪酸的活化 细胞内有两类活化FA的酶: • 内质网acyl-CoA synthase,也称硫激酶(thiokinase),活 化 12 个 碳 原 子 以 上 的 FA ; (Lehninger : Fatty acids are activated on the outer membrane of mitochondria) • 线粒体acyl-CoA synthase,活化4-10碳原子的FA。 • 反应需ATP提供能量,有Mg2+ R-COO- + ATP + HS-CoA R-CO-SCoA + AMP + PPi 硫激酶 2Pi 2.3.1 脂肪酸的活化 酯酰-CoA合酶是变构酶,受三个产物的抑制。 2.3.2 酯酰CoA进入线粒体 Transport of Acyl-CoA into Mitochondrial Matrix • FA的b-oxidation发生在肝 脏及其他组织的线粒体内 • 中、短链FA可直接穿过线 粒体内膜 • 长链FA须经特殊的转运机 制才可进入线粒体内,即 肉碱(L-carnitine)转运。 肉碱转运 脂肪酸通过脂酰肉碱/肉碱 运输体进入线粒体 脂酰肉碱移位酶II FA-CoA 脂酰肉碱移位酶I 2.3.3 脂肪酸的b-oxidation 包括四个重复的氧化过程: 1. 脱氢; 2. 水化; 3. 再脱氢; 4. 硫解(裂解、断链) 线粒体内完成相关降解过程 P234 Knoop的 重要发现: b-氧化 脂 肪 酸 的 氧 化 步 骤 2.3.3 脂肪酸的b-oxidation 1. 脱氢:Acyl-CoA的a、b 脱氢,生成反式 enoyl CoA(烯酰 脂酰CoA脱氢酶 CoA),线粒体基质 中发现有3种acyl- CoA dHE,都以 FAD为辅基;产物为 ΔGº’ = -20.08 kJ/mol FADH2 2.3.3 脂肪酸的b-oxidation 2.3.3 脂肪酸的b-oxidation 2. 水化:2-enoyl-CoA的水 化,形成L-3-羟脂酰 CoA,由水化酶催化, 烯酰CoA水合酶 b 底物只能为2-不饱 a L-3-羟脂酰CoA 和脂酰CoA; ΔGº’ = -3.14 kJ/mol 2.3.3 脂肪酸的b-oxidation 3. 再脱氢:L-3-羟脂酰CoA脱氢,生成b羟脂酰CoA脱氢酶 酮脂酰-CoA,由脱 氢酶催化,酶以 NAD+为辅酶,只对 L型底物有作用;产 物是NADH. b-酮脂酰-CoA ΔGº’ = 15.69 kJ/mol 2.3.3 脂肪酸的b-oxidation 4. 硫解(裂解、断链): 由 硫解酶 硫 解 酶 (thiolase, acetyltransferase) (也叫酮脂酰硫解 酶)催化。 ΔGº’ = -27. 82 kJ/mol 脂肪酸的b-oxidation小结 脱氢 水化 再脱氢 硫解 Three steps of b-oxidation and citric acid cycle are very similar • All involve the oxidation of a highly reduced carbon (from -CH2- to -CHO-) Three similar reactions between the b-oxidation and citric acid cycle 脂肪酸的b-oxidation 小结 1.FA仅需活化一次,消耗1 ATP的两个高能磷酸键,活化 的酶在线粒体膜外; 2.Acryl-CoA(长链)需经肉碱运输才能进入线粒体内, 有酯酰肉碱转移酶I和II; 3.所有FA的 b-氧化酶都是线粒体酶; 4. 如果脂肪酸的碳原子数是2n,则将发生n-1 次b-氧化; 脂肪酸的b-oxidation 小结 5. b-oxidation的能量代谢:氧化产生的acetyl-CoA进入 TCA,最终生成H2O和CO2,每一次b-oxidation循环产 生1 acetyl-CoA、1 FADH2和1 NADH•H+。 以软脂酸为例,7次循环产生8 acetyl CoA、7FADH2 和7(NADH•H+) 产ATP总计:8 10 + 7 (1.5 + 2.5) – 2 = 106(ATP)。 6. 能量利用率: 3940 100% 40% 9800 2.4 奇数碳饱合脂肪酸的氧化 • 自然界中有少量的奇数碳脂肪酸,在氧化时首先按照b-氧化 的方式进行氧化,最终产生丙酰CoA。 • 反刍动物瘤胃中碳水化合物经细菌发酵产生大量丙酸、短链 FA及有机酸氧化产生丙酸、一些枝链氨基酸(Val, ILe)降解也 产生丙酸,因此丙酸代谢是十分重要的。 • 奇数碳原子的脂肪酸代谢最终就是丙酰CoA或丙酸的代谢。 • 在不同的生物中,丙酸代谢可有不同的途径。 2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径 3 TCA 2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径 2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径 2.4.2 丙酸代谢——β-羟丙酸支路 2.4.3 丙酸代谢——丙二酸半醛CoA途径 丙二酸单酰CoA 2.5 不饱和脂肪酸的氧化 不饱和脂肪酸降解中遇到不饱和双键时会出现两个问题: 1)天然存在的不饱和脂肪酸的双键为顺式结构(水化后 的羟酯酰为D-b-构型),而b-氧化中产生的Δ2-烯酯酰 -CoA为反式结构; 2)不饱和脂肪酸降解到双键时,双键的位置不在Δ2位, 而是在Δ3或Δ4位。 2.5 不饱和脂肪酸的氧化 Δ3变位成Δ2反式。 少产1分子FADH2 或1.5ATP 烯酯酰CoA异构酶 — 单 不 饱 油和 酸脂 的肪 氧酸 化的 氧 化 烯酯酰CoA异构酶 2,4-二烯酯酰 CoA还原酶 Δ4-烯酯酰-CoA 2,4-二烯酯酰-CoA 不 饱 和 脂 肪 酸 ( 亚 油 酶 ) 的 氧 化 不 饱 和 脂 肪 酸 ( 亚 油 酶 ) 的 氧 化 烯酯酰CoA异构酶 2,4-二烯酯酰 CoA还原酶 烯酯酰CoA异构酶 2.6 过氧化物酶体对脂肪酸的氧化 线粒体是细胞脂肪酸氧化的主要场所,但其它细胞的特 定膜结构也会氧化脂肪酸,如过氧化物酶体(Peroxisomes) 可以与线粒体相似但不完全相同的方式氧化脂肪酸。 过氧化物酶体氧化脂肪酸四步反应的第一步黄素蛋白脱 氢酶催化脱氢生成FADH2,电子直接传递给O2生成H2O2,后 者被过氧化氢酶分解解毒。 Electron micrograph of a peroxisome in a liver cell. b- 线 粒 体 、 微 氧 粒 化 体 的 比及 较乙 醛 酸 体 中 2.7 FA的a-氧化 Stumpf P K(1956)首先在植物线粒体中发现,后来在 动物的脑、肝等组织中也有发现,仅以游离FA可作底物, 直接涉及到分子氧,产物既可是D-a-羟基FA,也可以是少 一个碳的FA。 a-羟脂酸的合成 功能 长链脂肪酸降解的辅助作用 降解支链脂肪酸和奇数脂肪酸 FA a的 •脂肪酸不需活化 •氧直接参加反应 •D-α-羟酯酰往往被积累 — + D-α-羟酯酸 氧 化 单 加 氧 机 制 脂肪酸的a-氧化参与植烷酸的降解 • 植烷酸的β-位被甲基封闭,因此不能进行β-氧化 • 先进行一轮a-氧化,生成降植烷酸后,再进行β-氧化 CH3 H3C CH3 CH3 植烷酸 CH3 COOH a-氧化 CH3 H3C CH3 CO2 CH3 降植烷酸 CH3 COOH b-氧化 脂 肪 酸 的 a氧 化 参 与 植 烷 酸 的 降 解 降植烷酸 2.8 FA的-氧化 Verkade(1932)发现动物喂养一 元羧酸后出现了二元羧酸,十一 碳羧酸产生了十一碳、九碳、七 碳的二元羧酸,这说明脂肪酸的 氧化除发生a-氧化和β-氧化外, 在远离羧基碳的碳上还可以发 生氧化。 FA的-氧化 •在线粒体外进行(内质网) •氧化体系包含至少3个酶 单加氧酶 醇脱氢酶 醛脱氢酶 •形成二羧酸后进入线粒体被进一步氧化—β–氧化 •动物体内只使12碳以下的脂肪酸发生ω-氧化 FA的-氧化 己二酸 2.9 酮体代谢 FA的b-氧化产生大量的乙酰CoA,在肌细胞中进入 TCA,在肝、肾、脑等组织中,尤其在饥饿、禁食、糖尿 病等情形下,过量acetyl CoA可进一步缩合并生成乙酰乙 酸、b-羟丁酸和丙酮这三种物质,这些物质就统称为酮体 (ketone body)。 • 在肝脏组织内形成,在肝外组织中降解; • 是细胞呼吸的正常燃料; • 当产生量超过周外组织的降解时,就会引起酮症 丙酮 乙酰乙酸 Ketone Bodies 丙酮主 要是对 中枢神 经系统 的抑制、 麻醉作 用,高 浓度接 触对个 别人可 能出现 肝、肾 和胰腺 的损害 酮 体 ( ) b-羟丁酸 ② ① 硫解酶 2.9.1 酮 体 合 成 ③ HMG CoA合酶 ③ ② ① 羧甲基戊二酰CoA 羧甲基戊二酰CoA 2.9.1 HMG CoA裂解酶 乙酰乙酸 丙酮 b-羟丁酸 酮 体 合 成 2.9.2 酮体的分解代谢 • Ketone bodies are 羟基丁酸 converted to acetylCoA in extrahepatic (肌外)tissues • 在肌肉、脑及肾上腺 中,b-羟丁酸、乙酰乙 酸作为燃料分解 2乙酰CoATCA 糖尿酮症的酮体积累 糖尿病