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Nuovi target e nuove prospettive terapeutiche Massimo Di Maio Unità Sperimentazioni Cliniche Istituto Nazionale Tumori Fondazione G.Pascale – IRCCS [email protected] Nuovi target e nuove prospettive terapeutiche Alcuni spunti da Sidney 2013 • Sempre più dati dall’analisi genomica • I progressi terapeutici ci sono stati… • …ma non guariamo ancora nessuno • La teoria darwiniana applicata ai tumori • Nella futura (futuribile) pratica clinica? Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing? Sidney 2013 Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing? Sidney 2013 Peter Hammerman, Novel targets in squamous cell lung cancer Sidney 2013 Lawrence et al, Nature 489, 519–525 (27 September 2012) Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing? Sidney 2013 Lawrence et al, Nature 489, 519–525 (27 September 2012) Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing? Sidney 2013 Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing? Sidney 2013 Nuovi target e nuove prospettive terapeutiche Alcuni spunti da Sidney 2013 • Sempre più dati dall’analisi genomica • I progressi terapeutici ci sono stati… • …ma non guariamo ancora nessuno • La teoria darwiniana applicata ai tumori • Nella futura (futuribile) pratica clinica? Mark Kris PL03.07 Sidney 2013 Ben Solomon, Sidney 2013 Mark Kris, PL03.07 , Sidney 2013 Mark Kris, PL03.07 , Sidney 2013 Alcuni risultati negativi… Drug Mechanism of Selection action Author (abstract) Necitumumab Anti-EGFR Nonsquamous Paz-Ares (O03.02) Phase III: Cis/Pem +/- Neci Farletuzumab Anti-Folate receptor alpha FRA+ Maltzman (P1.11-19 ) Phase II random: Platinum-based +/-farletuzumab Cixutumumab Anti-IGF-1R Nonsquamous Scagliotti (P1.11-018 ) Phase II random: Cis/Pem +/- Cix 1° line treatment: Cis/Pem +/- cixutumumab (anti IGF-1R) Scagliotti, P1.11-018 , Sidney 2013 Qualche risultato promettente… Drug Mechanism of action Author (abstract) Nivolumab Anti-PD1 Brahmer (MO18-03) Overall survival data of the phase I trial MK3475 Anti-PD1 Garon (MO18-02) Preliminary activity data; predictive role of PD-L1 Trametinib MEK1 / MEK2 inhibitor Mazieres (MO18-10) Bennouna (MO18-11) Fase Ib + pem o doc: activity in KRAS mut & wt, anche in squamosi Ganetespib HSP90 inhibitor Ramalingam (O03.01) Fase II random: biomarkers & subgroups AUY922 HSP90 inhibitor Barlesi (P1.11-037) Fase II in EGFRmut+ pretreated: strong evidence of activity Ramalingam (O03.01), Sidney 2013 Ramalingam (O03.01), Sidney 2013 Ramalingam (O03.01), Sidney 2013 Ramalingam (O03.01), Sidney 2013 Nuovi target e nuove prospettive terapeutiche Alcuni spunti da Sidney 2013 • Sempre più dati dall’analisi genomica • I progressi terapeutici ci sono stati… • …ma non guariamo ancora nessuno • La teoria darwiniana applicata ai tumori • Nella futura (futuribile) pratica clinica? Tony Mok, Sidney 2013 Estimation of survival in patients of EGFR mutation (IPASS) 75% long term survival is curable 20% long term survival is not curable!!! Estimate of 20% survival rate at 4 yrs Tony Mok, Sidney 2013 Fukuoka et al JCO 2009 “ME TOO” strategy in the war against lung cancer Lung Cancer Genetech Merck Novartis Eli Lilly Pharmaceutical industry + AVEO Academic + Investigators Tony Mok, Sidney 2013 Academic + Investigators “ME TOO” strategy in the war against lung cancer Lung Cancer Genetech Merck Novartis Eli Lilly Pharmaceutical industry + AVEO Academic + Investigators Tony Mok, Sidney 2013 Academic + Investigators To avoid the “Me Too” strategy • Pharmaceuticals should develop better ways to eliminate pipeline drugs • To establish an external tribunal (scientists, academic researchers, investigators, Need global efforts to avoid FDA/EMEA representatives) to evaluate the “Me Too” strategy entire panel ofthe drugs against a specific target, and advise the respective pharmaceuticals Tony Mok, Sidney 2013 Nuovi target e nuove prospettive terapeutiche Alcuni spunti da Sidney 2013 • Sempre più dati dall’analisi genomica • I progressi terapeutici ci sono stati… • …ma non guariamo ancora nessuno • La teoria darwiniana applicata ai tumori • Nella futura (futuribile) pratica clinica? Charlie Swanton, Sidney 2013 Implications for Therapy and Outcome Intertumour Heterogeneity Intratumour Heterogeneity Intercellular Heterogeneity Review principles of intratumour heterogeneity learned from Renal Cancer Apply methods to study cancer evolution in Non-Small Cell Lung Cancer Charlie Swanton, Sidney 2013 Burrell, Mcgranahan, Bartek and Swanton Nature 2013 Charlie Swanton, Sidney 2013 Charlie Swanton, Sidney 2013 Yap, Gerlinger, Pusztai, Futreal and Swanton Sci Trans Med 2012 Target Tumour Phylogenetic Trunks and Resolve Branches Branched Genetic Events Present in Some Cancer Cells not others Dynamic during disease course Monitor subclonal events to define drug resistance mechanisms Trunk Genetic Events Present in Every Cancer Cell DEFINE TRUNK DRIVERS Charlie Swanton, Sidney 2013 Una strategia potrebbe essere la combinazione di farmaci con differente meccanismo d’azione… Giaccone et al (MO07.07), Sidney 2013 Giaccone et al (MO07.07), Sidney 2013 Giaccone et al (MO07.07), Sidney 2013 Tony Mok, What is Cure and How We May Achieve that with Molecular Targeted Therapy? Sidney 2013 Nuovi target e nuove prospettive terapeutiche Alcuni spunti da Sidney 2013 • Sempre più dati dall’analisi genomica • I progressi terapeutici ci sono stati… • …ma non guariamo ancora nessuno • La teoria darwiniana applicata ai tumori • Nella futura (futuribile) pratica clinica? Solomon, Sidney 2013 Solomon, Sidney 2013 Solomon, Sidney 2013 Solomon, Sidney 2013 Solomon, Sidney 2013 La re-biopsia: routine nella (futura) pratica clinica? Vergnenegre, Sidney 2013 Nuovi target e nuove prospettive terapeutiche Alcuni spunti da Sidney 2013 • Sempre più dati dall’analisi genomica • I progressi terapeutici ci sono stati… • …ma non guariamo ancora nessuno • La teoria darwiniana applicata ai tumori • Nella futura (futuribile) pratica clinica? Grazie per l’attenzione! Massimo Di Maio Unità Sperimentazioni Cliniche Istituto Nazionale Tumori Fondazione G.Pascale – IRCCS [email protected]