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2. 抗代谢药
干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）
肿瘤细胞合成中所需原料：purine, pyrimidine, folate
抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡
设计原理：
将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物
代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死
亡，lethal synthesis
嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程）
H
N
H
N
O
NH
O
尿嘧啶
O
NH
F
在空气和水溶液中稳定，在Na2SO3, 强碱溶液中不稳定，
双键加成，酰胺水解
O
氟尿嘧啶Fluorouracil
5位H用电子等排体F代替
代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂
治疗实体癌效果好，副作用严重
NH2
N
O
O
H
N
N
O
O
N
HO
O
H3C
O
N
NH
N
O
O
F
O
HO
F
OH
Cytarabine阿糖胞苷
治疗AML
正常代谢产物是核糖苷
阿糖—核糖的差向异构体
t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用
下代谢为无活性的尿嘧啶
阿糖胞苷
Tegafur, 5-FU前药
HO
OH
H3C
Capecitabine, 代谢成5-FU
NH2
N
O
N
F
O
F
OH
OH
Gemcitabine, 与顺铂连用治疗转移
性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌
耐受性良好，代谢成有生物活性的
二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制
DNA合成，诱导细胞凋亡。
嘌呤拮抗物
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物
SH
N
H
N
N
S
N
O
N
5-phosphoribosyl transferase
N
O
P
HO
N
H
N
OH
O
HO
OH
OH
MPRP
Mercaptopurine巯嘌呤
6-MP是代谢物次黄嘌
呤的生物电子等排体
OHSH
NH2
N
N
N
N
O
P
HO
HO
O
HO
HO
O
O
P
HO
HO
N
N
O
N
N
O
HO
OH
OH
OH
P
O
O
O
HO
P
HO
O
P
O
O
O
HO
phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase
O
HO
P
OH
HO
O
O
NH2
HO
OH
OH
S
H
N
HN
H2N
N
N
巯鸟嘌呤tioguanine
代谢成9-(1’-ribosyl-5’-phosphate)]，
进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入
到DNA
NH2
NH2
N
N
F
N
N
N
N
Cl
O
N
N
O
HO
HO
HO
OH
Fludarabine
治疗CLL
骨髓和免疫抑制
HO
Cladribine
骨髓抑制、神经毒性
Dihydrofolate reductase inhibitors (叶酸拮抗剂)
叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病
O
O
N
N
H2N
N
N
H
H2N
O
N
N
H
NH
NH
O
N
H
NH
NH
O
Folic acid
O
O
HO
O
HO
HO
N
HO
dihydrofolic acid
O
H
N
DHFR H N
2
N
H
N
O
N
H
Thymine synthesis / DNA synthesis
NH
NH
O
O
HO
H2N
N
N
CH3
HO
N
N
N
O
NH2
MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易
在酸性溶液中水解失活
Methotrexate
甲氨蝶呤
对DHFR亲和力104X
NH
OH
O
O
OH
MTX：碱中心为N1，相邻的C2-NH2 (PDB:1U72)
嘧啶环(N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。
C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键
Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用
对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/I60
喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22
H2N
11
2
N
4
3
N
6
5
O
CH3
14
9
N
1
10
7
N
8
NH2
15
N
13
18
16
12
21
19
22
NH 25
26
28
27
30
23
O
33
OH
31
二氢叶酸： (PDB: 4M6K)
对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX
N1非结合，N3/N11与E30成氢键
2
3
N
5
11
32
24
O
Pymol Demo…
H2N
O
20
结构较为松散
12
4
N
17
OH
29
6
N
H
1
10
7
13
16
17
O
22
N
9
8
NH
18
14 15
20
O
19
25
21
NH
24 23
31
29
27
HO
28
26
O
32
HO
30
O
HN
H3C
O
N
N
CH3
NH
OH
S
O
O
OH
Raltitrexed
thymidylate synthase inhibitor
HO
H
O
N
HN
N
N
O
HO
HO
pentostatin
Adenosine deaminase inhibitor
IV 治疗毛细胞白血病
OH
H2N
NH
Hydroxycarbamide
Ribonucleotide reductase inhibitor
3. 抗微管蛋白剂
细胞生长繁殖4个周期
G2：准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道）
微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂，
导致细胞死亡
OH
N
CH3
O
O
H3C
CH3
CH3
NH
O
O
N
H
H3C
N
O
O
H3C
H3C
O
O
N H
HO
R
O
CH3
秋水仙碱Colchicine
模型药物
抑制细胞核分裂过程中纺
锤体的形成
抗癌活性谱窄，与粒性白
细胞的微管蛋白有一个结
合位点，抑制向炎症区域
的迁移，治疗痛风。
毒性大、少用
CH3
H
O
R2
R1
O
长春碱binblastine
R
R1
R2
Me
OMe
COMe
OMe
COMe
长春新碱Vincristine CHO
长春碱/新碱提取自长春花（Eli Lily)，骨髓抑制、神
经毒性结构改造
与微管蛋白有两个结合位点
长春碱半合成衍生物
N
N
OH
CH3
CH3
H
N
H
O
N
H
O
O
N
O
O
H3C O
CH3
H
H3C
N
长春地辛vindesine
活性增强，毒性和副作
用与长春碱相似
微管:直径25nm的长管状结构蛋白，
控制染色体移动的纺锤结构的主
要组件，由微观蛋白a,b组成。
O
N
O
H3C O H
OH
O
OH
NH2
CH3
H
H3C
OH
H
H3C O
N
H3C
CH3
CH3
长春瑞滨Vinorelbine, 偶然发现
强酸脱水
神经毒性<长春地辛
四种长春碱类，长春新碱神经毒性最明
显，骨髓抑制副作用最小
紫杉烷类
H3C
O
O
H3C
O
O
OH
CH3
CH3
O
HN
CH3
OH
O
O
HO
O
Paclitaxel/taxol
紫杉醇
H
O
O
O
CH3
1964：NCI筛选红豆杉针叶和树皮
1966：分离taxol
1971：Structure
1990s：临床
四环双萜（萜：异戊二烯）化合物
抗癌机理：抑制纺锤体的降解，促进微管组
装，稳定微管复合物，抑制微管蛋白二聚体
去组装，降低非聚合的微管蛋白浓度
与顺铂/卡铂联用治疗卵巢癌、晚期NSCLC、
转移乳腺癌
？？来源少：从baccatin半合成；水溶性差，
P-糖蛋白高表达和编码微管蛋白基因突变引
起耐药性
O OH
HO
CH3
H3C
H3C
CH3
O
OH
CH3
NH
O
H3C
CH3
H
O
H
O
O
HO
O
O
O
O
CH3
docetaxel
4. 分子靶向药物
作用在肿瘤细胞中特异/上调的生化途径和蛋白途径。细胞广泛利用细胞内外机制
来传递信号，包括生长、凋亡和蛋白降解。肿瘤细胞内某些信号通路可上调或依
赖性产生，这些信号通路的抑制可产生抗肿瘤作用，信号转导抑制剂/第二信使抑
制剂
毒性低，口服给药
1. Kinase inhibitors
2. Ras信号通路抑制
剂
3. 细胞周期抑制剂
4. Ub-Proteasome抑制
剂
5. mTOR酶抑制剂
激酶抑制剂
磷酸化蛋白的氨基酸残基：作为分子开关启动细胞活动的级联反应；作为分子连接
器结合蛋白分子
1. Serine/threonine-specific kinases
2. Tyrosine-specific kinases
3. Mixed function kinases
•
•
Receptor kinases: 疏水跨膜区+胞外配体结合区+位于细胞质的激酶区；
erbB(HER),Platelet-derived growth factor receptor; vascular endothelial
growth factor receptor, e.g., IGF-1R, KIT, mutant FLt-3受体
Nonreceptor kinases: 无跨膜区/胞外区，可能脂质修饰后膜定位到细胞质表面，固
定在磷脂双分子层或非共价结合到膜受体，eg. ABL, JAK, FAK, SRC
功能：细胞因子在不跨膜的情况下
从细胞外传递信息到细胞内结构，
调控细胞增殖、细胞-基质粘附、
迁移、凋亡、转录、膜转运等
O
OH
HO
NH2
serine
机制：
OH
NH2
O
H3C
O
OH
HO
NH2
threonine
HO
tyrosine
•
Receptor tyrosine kinase唯一负责跨膜信号传递的激酶，配体结合到RTK，诱导
二聚/寡聚，激活激酶
•
非受体激酶的激活由胞外信号诱导
药物调节激酶活性：
•
不同激酶的应用可产生相反的影响，e.g., TGF-b的激活可抑制细胞生长
•
激酶残基中去除磷酸化物，切断激酶信号
•
酶活性降低/阻断可调节信号，
•
激酶和其相关的细胞内定位
肿瘤蛋白激酶在起始阶段主要起致病作用，促进肿瘤细胞不可控的增殖、生长、转移
蛋白激酶突变：e.g., BCR-ABL突变体是CML病原，存在于15%-30%de ALL，
~100%CML
蛋白激酶Overexpression：EGFR, ErbB2/Her2/neu, ErbB-3, ErbB-4在Breast Cancer中过
表达； PDGFR在脑膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌
前列腺癌中过表达；SRC激酶@结肠癌
药物设计思路：干扰蛋白质的ATP结合位点，阻断信号传递
Imatinib, Gleevec
经典靶向激酶药物，信号转导抑制剂
H3C
染色体易位异常的BCR-ABL激酶白
血病细胞不可控增殖CML
N
N
N
O
NH
N
NH
CH3
N
Druker发现imatinib治疗CML，~90%患
者获得显著的完全缓解的血液疾病反应
口服给药，应用方便
无细胞毒药物的严重副作用
还可有效抑制ABL, PDGFR,
c-Kit激酶（治疗GISTs)
Enjoy the video from
Brain Druker at
http://bionmr.ustc.edu.cn/
courses/druker_imatinib.
wmv
EGFR inhibitors
O
N
F
HN
Cl
O
N
H3C
O
N
Gefitinib, Iressa (AstraZeneca)
clogP=4.02; clogSw=-22
Phase II and Phase III results are
not consistent personalized
medicine (mutations common in
Asians, women, and non-smokers)
减慢肿瘤细胞生长，抑制正常细
胞的代谢
TGF-a/EGF结合到无活性的EGFR 
homodimer/heterodimerTyrosine Kinase cascade
Overexpression of EGFR in solid tumors: 头颈、肺、
结肠直肠肿瘤
选择性：EGFR保护癌细胞远离细胞毒剂/放疗
埃罗替尼 Erlotinib, Tarceva
clogP=3.92; clogSw=-4.81
Pfizer合成，Roche/OST/Genentech研发
治疗NSCLC, 脑癌（罕用药）
耐受良好，EGFR普遍下调导致的副作用，
皮疹等
EGFR+患者中使用
Other targets:
Personalized medicine
VEGF(semaxanib), PDGFR,IGF-1R,
MET, SRC, Ras, AKT, STAT,PKB, etc.
Ras signal transduction inhibitors
~30% cancers start from Ras oncogene mutation；复发：90%Ras 突变
~50%结肠癌，~90%胰腺癌Ras基因点突变， ~39%骨髓瘤Ras突变
Mutant Ras patients survival median: 2.1yr，wt-Ras: 4yr
Ras (21kDa) belongs to RatAdeno-Sarcoma superfamily
膜结合的Ras蛋白分
子开关：细胞外配体
刺激受体RTK受体
RTK二聚Grb2识别
作用于结合位点
recruit SosRasGDP(inactive) to RasGTP
Ras突变失去GTP酶活性，停留在Ras-GTP态，持
续发送信号到细胞核，导致肿瘤细胞不可控分化。
Ras结合到GFR膜内面发挥作用，
Ras大量翻译后修饰：Ras Cterminal CaaX （a=aliphatic, X =
SMAQ) 法尼基化，切除aaX，SFarnesyl-Cys的COOH甲基化，附
着到膜上
FTase Inhibitors
Cl
Farnesyl pyrophosphate FPP
CH3
H2N
CaaX拟肽竞争F/CVFM: 体外抑
制，体内降解
FPP类似物：参与角鲨烯合酶等
途径，毒性？
H3C
N
O
N
N
Cl
Tipifarnib（JanssenJ&J，Phase III)
药效学研究：尽管法尼基蛋白被有效阻断，
与抗肿瘤活性无关联？？
PI3K/AKT2通路？
其它非Ras通路？
Lonafarnib
Indication: NSCLC
细胞周期抑制剂
Cyclin-dependent kinase, CDK4/6作为细胞外信号的中心整合子，在G1期磷酸化肿瘤
抑制蛋白pRb, 导致pRb失活。细胞周期蛋白D1表达被Ras信号通路upregulated
CH3
N
Cl
HO
HO
NH
NH
H
O
N
NH
O
H
N
O
NH
Olomoucine
Cyclocel开发，phase II
N
N
H3C
CH3
roscovitine
抑制剂竞争激酶的ATP结合位点
Cheng-Prusoff方程：
O
NH
N
N
Cl
Flavopiridol
印度rohitukine植物碱半合成
Phase II终止
N
N
HO
HO
OH
H3C
N
-
+
N
O
Alsterpaullone
抗CDK1, GSK-3, CDK5
Ki 
IC50
1  [ L] / K d
??细胞内ATP浓度5~15mM; 衡量IC50应考虑生理条件
Ubiquitin-proteasome inhibitor
目标蛋白多泛素化蛋白酶体识别目标蛋白降解为多肽片段+泛素
许多重要的控制蛋白的降解对细胞周期和有丝分裂很关键
蛋白酶体抑制剂和干扰调控分子的降解而中止或延迟肿瘤的发展
Bortezomib， Valcade (Millennium Pharm)
O
抑制胰糜蛋白酶活性
OH
N
NH
NH
O
N
B
OH
Ki同体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性相关
CH3
治疗多发性骨髓瘤
CH3
More targets:
NF-kB水平升高可促进肿瘤细胞的凋亡，抑制蛋白酶体介导的IkB降解可升高
NF-kB水平
mTOR酶抑制剂
PI3K-mTOR通路在>70%肿瘤中异常
O
R
H
O
H
O
N
CH3
H
O
CH3
O
结合FKBP12蛋
白，抑制mTOR
O
O
HO
H3C
O
H3C
OH
H3C
H
O
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
基因转录
增殖 血管内皮
生长因子
细胞生长
产生
Biomarker: pS6, p4E-BP1, pS6K ??
药物名
R
简述
Rapamycin
H
Wyeth抗排异
药，抗癌终止
AP23573
-PO(CH3)2
BC, GIST
everolimus
CH2CH2OH
Metastatic BC,
PII
temsirolimus
COC(CH3)(CH2
OH)2
PIII, combo
Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery
Nature Reviews Drug Discovery, 2012
Personalized Medicine
Biomarker: 蛋白或核酸，在癌症中过度表达/突变
需较深入研究作用机理，决定癌症中关键的生物标记物
唾液、尿液、血液化验，质谱技术提高灵敏度
Genomics/proteomics研究
Cancer
Genes
Breast Cancer
BRCA1/2, ATM, HER2
Burkitt’s lymphoma
c-Myc
Colorectal Cancer
MLH1,MSH2/6, KRAS mutation
Lung Cancer
EGRF, HER2/3/4
CML
BRC-ABL
Melanoma
CDKN2, BCL-2, BRAF V600E mutation
endothelioma
VEGFR, VEGFR2
Others
P53, PKA, VEGFR, VEGFR2, PDGF, PDGFR
More reading: R. Schilsky, “Personalized medicine in oncology: the future is now” Nature
Reviews Drug Discovery, 2010