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L’Infiammazione! •! Risposta sistemica al danno con lo scopo di eliminare il danno e riparare il tessuto danneggiato rimpiazzandolo mediante rigenerazione o formazione di una “cicatrice”! •! Anche se il suo scopo é difensivo, é molto spesso una componente patologica (importanza dei farmaci anti-infiammatori)! 1! Infiammazione acuta e cronica! •! Acuta:! –! Fino a pochi giorni, con reazione vasale intensa (edema) e partecipazione prevalente di neutrofili! •! Cronica:! –! Partecipazione di linfociti e macrofagi! –! Reazione fibrotica o necrotica! 2! Infiammazione ed immunità “innata”! •! Il significato generale della risposta infiammatoria è quello di fronteggiare ed eliminare la sorgente di danno tessutale e di mettere in moto i meccanismi di riparo del tessuto;! •! Infiammazione ed immunità innata sono quindi strettamente interconnessi e generalmente indistinguibili! 3! Mammalian TOLL-like receptors! 4! TOLL-like receptor signaling! 5! Il programma trascrizionale infiammatorio! 6! 7! Cellule e matrice coinvolte nell’infiammazione! •! Endotelio vascolare! •! Cellule circolanti! –! Neutrofili! –! Monociti! –! Eosinofili e basofili! –! Piastrine! –! Linfociti! •! Fibroblasti ! •! Matrice extracellulare ! 8! Recettori dell’immunità innata ed infiammazione! •! Espressi da tipi cellulari diversi! –! macrofagi, polimorfonucleati, cellule dendritiche! •! Pattern recognition receptors! –! limitata diversità molecolare se comparata al sistema immunitario specifico! –! limitata specificità! –! convergenti sull’attivazione del programma trascrizionale infiammatorio! 9! Inflammation" Chemical Mediators of Inflammation! •! •! •! •! •! •! •! •! •! Vasoactive amines! Complement system! Kinin system! Coagulation pathway! Fibrinolytic pathway! Arachidonic acid metabolites! Platelet activating factor! Cytokines! Nitric oxide! 10! Inflammation " Sources of Inflammatory Mediators! •! Cell-derived, e.g.:! –! Proteins sequestered in granules ! ! –! Membrane phospholipids (via arachidonic acid metabolism)! –! Vasoactive amines (mast cells and platelets)! •! Inactive precursors in plasma, e.g.:! –! Complement proteins (C3a, C5a)! –! Coagulation proteins initiated by Hageman factor (FDPs)! 11! 12! " Inflammation ! Phases of Acute Inflammation 13! Inflammation ! Cardinal Signs (Celsus, 2 AD)! 14! Inflammation ! Cardinal Signs " 15! Cambiamenti nella microvascolatura! 1.! Vasodilatazione che ha come conseguenza il calor ed il rubor! 2.! Rallentamento della circolazione: aumentata permeabilitá vascolare, accumulo di fluido extravasale! 3.! Marginazione leucocitaria, migrazione dei leucociti nel tessuto infiammato! 16! Che cosa determina l’aumentata permeabilitá vascolare?! 17! 18! Inflammation " Increased Vascular Permeability! Diapedesis19! 20! Migrazione dei leucociti e fagocitosi! 1.! Lume vasale:! 1.! Marginazione, “rolling”, adesione! 2.! Diapedesi! 3.! Migrazione verso lo stimolo chemiotattico! 21! 22! Inflammation" Margination and Pavementing! 23! Inflammation" Transmigration! 24! Rolling, adesione e diapedesi! Dovute a modificazioni emodinamiche, ed all’interazione di molecole di adesione complementari presenti sulla superficie di leucociti/ endoteliociti (costitutive o indotte da mediatori chimici dell’infiammazione): selectine, integrine, proteine “immunoglobulinlike” ! 25! 26! 27! Attivazione leucocitaria! •! Produzione di metaboliti dell’AA! •! Degranulazione e “burst” ossidativo! •! Modulazione dell’espressione e aviditá delle molecole di adesione! 28! Fagocitosi! •! Riconoscimento ed adesione! •! Ingestione! •! Degradazione! 29! 30! 31! 32! Inflammation" Acute MI (24-72 hours), Gross! 33! Inflammation" Acute MI (24-72 hours), Micro! 34! Inflammation" Acute MI (24-72 hours), micro! 35! Inflammation" Acute MI (>72 hours) with Macrophages! 36! Inflammation" Remote MI (> 6 weeks), Gross! 37! Inflammation" Remote MI (> 6 weeks), Fibrosis, Detail! 38! Inflammation" Remote MI, Micro! 39! Inflammation" Tissue Injury by Inflammatory Cells! •! The relatively primitive and non-specific immune effects of polymorphonuclear leukocytes and macrophages upon invading microorganisms are also capable of damaging the host by the extracellular release of enzymes and activated oxygen species! 40! Inflammation" Tissue Injury by Inflammatory Cells! "Our arsenals for fighting off bacteria are so powerful, and involve so many different defense mechanisms, that we are more in danger from them than from the invaders. We live in the midst of explosive devices; we are mined."! –! Lewis Thomas! 41! Inflammation" Chronic Inflammation! •! Chronic inflammation may occur as a sequel to acute inflammation, or as a primary immune response to a foreign antigen (usually viral)! 42! Inflammation" Chronic Inflammation! •! Histologic features! –! Mononuclear cells – macrophages, lymphocytes, and plasma cells! –! Tissue destruction by ongoing inflammation, thought to be due to cytokines produced locally by the mononuclear cells! –! Attempts at healing, including fibroblasts and fibrosis! 43! 44! Inflammation" Chronic Inflammation! •! Monocyte/Macrophages! –! Key cell in chronic and granulomatous inflammation! –! Reproduce locally, at the site of injury! –! Produce numerous cytokines, which continue to recruit additional cells, including more macrophages! –! May present antigen to T-cells, producing specific hypersensitivity reactions! 45! 46! Inflammation" Granulomatous Inflammation! •! •! •! A cellular mechanism for dealing with indigestible substances! The principal cells involved in granulomatous inflammation are macrophages and lymphocytes! Epithelioid histiocytes are the hallmark of granulomatous inflammation! 47! Inflammation" Granulomatous Inflammation! 48! Inflammation" Granulomatous Inflammation! 49! Inflammation" Granulomatous Inflammation! 50! Inflammation" Systemic Manifestations of Inflammation! •! Fever - clinical hallmark of inflammation! •! •! •! •! Endogenous pyrogens: IL-1 and TNF-!! Leukocytosis - may be neutrophils, eosinophils, or lymphocytes! Leukopenia - rare! Acute Phase Reactants - non-specific elevation of many serum proteins - will markedly increase the “sed rate”! 51! Inflammation" Systemic Manifestations of Inflammation! •! Shock – most common in Gram-negative septicemia (bacteria in the bloodstream), although it can occur with Gram-positive bacteremia! •! •! Lipopolysaccharide (LPS or endotoxin) of Gramnegatives can produce symptoms of shock when injected into animals! TNF-! can produce a similar syndrome " 52!
