Download Rola czynników genetycznych w etiologii i leczeniu wad zgryzu Role

Prace przeglądowe / Reviews
M. Czerkies, A. Mostowska et. al
Role of genetic factors in the
etiology and treatment
of malocclusions
Rola czynników genetycznych
w etiologii i leczeniu wad
zgryzu
Martyna Czerkies 1 A B D E F
Adrianna Mostowska 2 B D E F
Elżbieta Mierzwińska-Nastalska 3
Marta Krasny 4 B D E
Małgorzata Zadurska 5 A B D E F
B D E
Wkład autorów: A Plan badań B Zbieranie danych C Analiza statystyczna D Interpretacja danych
E Redagowanie pracy F Wyszukiwanie piśmiennictwa
Authors’ Contribution: A Study design B Data Collection C Statistical Analysis D Data Interpretation
E Manuscript Preparation F Literature Search
Zakład Ortodoncji, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Katedra i Zakład Biochemii i Biologii Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
3
Katedra Protetyki Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
1,4,5
2
Streszczenie
Cel pracy. Celem pracy była analiza najnowszych badań
dotyczących wpływu czynników genetycznych na etiologię,
etiopatogenezę i leczenie wad zgryzu. Materiał i metody.
Przeprowadzono przegląd piśmiennictwa z lat 1984–2013,
korzystając z bazy PubMed. Użyto słów kluczowych: genetyka
wad zgryzu, mięśniowe przyczyny wad zgryzu, polimorfizm
genetyczny i wady zgryzu. Wyniki. Przeanalizowano 53
artykuły. Szczególną uwagę poświęcono najnowszym
badaniom dotyczącym wad I i II łuku skrzelowego, wad
zgryzu i nieprawidłowości zębowych. Uwzględniono badania,
które miały na celu ocenę wpływu czynności mięśni na
powstawanie wad narządu żucia. Podsumowanie. niektóre
Abstract
Aim. The aim of this study was a review of the latest
research related to the effect of genetic factors on the etiology,
pathogenesis, and treatment of malocclusions. Material and
methods. Material using the PubMed database, literature
from the years 1984 – 2013 was reviewed. The following
key words were used: malocclusion genetics, muscular causes
of malocclusions, genetic polymorphism and malocclusions.
Results. Fifty-three articles were reviewed. Particular
attention was given to the latest research related to defects
of I and II branchial arch, malocclusions and dental defects.
Research aimed at the evaluation of the effect of muscular
functions on formation of defects of the masticatory organ
lek. dent., doktorant/DDS
dr hab. n. biol., adiunkt/PhD, Assistant Professor
3
prof. dr hab. n. med., kierownik Katedry Protetyki Stomatologicznej/DMD, Ph.D. Professor the Head of Department of
Prosthetics
4
dr n. med., asystent/DDS, PhD
5
dr hab. n. med.; kierownik Zakładu Ortodoncji/DDS, PhD, Associated Professor, Head of the Department of Orthodontics
1
2
Dane do korespondencji/correspondence address:
Zakład Ortodoncji, Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Nowogrodzka 59, 02-006 Warszawa
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
182
Prace przeglądowe / Reviews
Role of genetic factors in the etiology and treatment of malocclusions
wady zgryzu stanowią element symptomatologii zespołów
wad wrodzonych, których patogeneza ma podłoże genetyczne.
Są to: zespół Treachera Collinsa, Cruzona, kociego krzyku,
Goldenhara, Muenkego oraz zespół Ellisa van Crevelda.
Większość wad zgryzu jest uwarunkowana poligenowo.
Wykazano, że w etiologii wad zgryzu szczególnie istotna jest
korelacja wybranych mutacji lub też polimorfizmów,
zwłaszcza genów regulujących wzrost i różnicowanie
fibroblastów i miocytów. Zdefiniowanie czynników
genetycznych, które odgrywają istotną rolę w etiologii wad
zgryzu, ma istotne znaczenie przy wyborze odpowiedniej
metody leczenia oraz wpływa na stabilność wyników.
(Czerkies M, Mostowska A, Mierzwińska-Nastalska E,
Krasny M, Zadurska M. Rola czynników genetycznych
w etiologii i leczeniu wad zgryzu. Forum Ortod 2013; 9:
182-9).
Nadesłano 21.08.2013
Przyjęto do druku 25.09.2013
Słowa kluczowe: genetyka wad zgryzu, mięśniowe
przyczyny wad zgryzu, polimorfizm genetyczny, wady zgryzu
Wstęp
Lekarz ortodonta prowadzący leczenie zaburzeń zębowozgryzowych wchodzi w skład wielospecjalistycznego zespołu,
który obejmuje pacjenta kompleksową opieką medyczną.
Znajomość zagadnień związanych z etiologią i etiopatogenezą
wad narządu żucia ma znaczący wpływ na właściwe
postępowanie terapeutyczne oraz sukces w leczeniu.
Cel pracy
Celem pracy była analiza najnowszych badań dotyczących
wpływu czynników genetycznych na etiologię, etiopatogenezę
i leczenie wad zgryzu.
Materiał i metody
Dokonano analizy badań opublikowanych w 53 artykułach
z lat 1984–2013. Korzystano z bazy PubMed. Użyto słów
kluczowych: genetyka wad zgryzu, mięśniowe przyczyny
wad zgryzu, polimorfizm genetyczny i wady zgryzu.
Omówienie i dyskusja
W etiologii wad zgryzu wyróżnia się czynniki genetyczne,
epigenetyczne i środowiskowe (1-3). Wśród czynników
genetycznych szczególną rolę odgrywają mutacje genów
odpowiedzialnych za wzajemne formowanie się tkanek
ektomezenchymy oraz fuzję poszczególnych wyrostków
twarzowych. Do wspomnianej grupy genów zaliczamy:
WNT10A (gen kodujący białko szlaku sygnalizacyjnego
Wnt/β-katenina; OMIM: *606268), EDAR (gen kodujący
białko należące do rodziny receptorów dla czynnika martwicy
was taken into account. Summary. Certain malocclusions
represent an element in symptoms of congenital defect
syndromes with genetic pathogenic cause – such as TreacherCollins, Cruzon, Cri du chat, Goldenhar, Muenke or Ellis van
Creveld syndromes. The most of malocclusions are polygenic
in nature. It was proved that the correlation of selected
mutations or polymorphisms, especially of genes regulating
the growth and differentiation of fibroblasts and myocytes
is of particular importance in the etiology of malocclusions.
Such genetic factors that play an important role in the etiology
of malocclusions also affect the response to a treatment
applied and the stability of its outcome.
(Czerkies M, Mostowska A, Mierzwińska-Nastalska E,
Krasny M, Zadurska M. Role of genetic factors in the
etiology and treatment of malocclusions. Forum Orthod
2013; 9: 182-9).
Received 21.08.2013
Accepted 25.09.2013
Key words: genetics of malocclusions, muscular
background of malocclusions, single nucleotide polymorphism,
malocclusions
Introduction
An orthodontist managing treatment of dental-occlusal
disturbances forms part of a multi-specialist team providing
a complex medical care for a patient. The knowledge of problems
connected with etiology and etiopathogenesis of defects of the
stomatognathic system has an effect on appropriate therapeutic
management and on treatment success.
Aim
The aim of this study was to review the latest research
concerning the effect of genetic factors on the etiology,
etiopathogenesis, and treatment of malocclusions.
Material and methods
Research studies published in 53 articles from the years
1984 – 2013 were reviewed. The PubMed database was used
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). The following key
words were used: malocclusion genetics, muscular causes
of malocclusions, genetic polymorphism and malocclusions.
Description and discussion
The etiology of malocclusions includes genetic, epigenetic,
and environmental factors (1-3). Among genetic factors, an
important role is played by mutations of genes responsible
for mutual formation of ectomesenchymal tissues and a fusion
of each of the facial processes. The foregoing gene group
includes: WNT10A ( gene encoding protein of the Wnt/βcatenin, signalling pathway; OMIM: *606268), EDAR (gene
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
183
Prace przeglądowe / Reviews
M. Czerkies, A. Mostowska et. al
nowotworu TNF; OMIM: *604095) oraz p63 (gen kodujący
białko należące do czynników transkrypcyjnych z rodziny
p53; OMIM: *603237), którego mutacje są przyczyną między
innymi zespołu obejmującego dysplazję ektodermalną oraz
rozszczep podniebienia (4-8).
Aktualny postęp w naukach podstawowych umożliwił
stworzenie nowoczesnych technik sekwencjonowania oraz
genotypowania fragmentów DNA, które pozwalają
przeprowadzać szybkie i wiarygodne badania populacyjne.
Biorąc pod uwagę udział czynnika genetycznego w etiologii
wad zgryzu, możemy podzielić te wady na dwie grupy.
Pierwszą z nich stanowią wady zgryzu, które są wynikiem
mutacji pojedynczych genów (dziedziczenie jednogenowe).
Te mutacje mogą prowadzić do zaburzenia ekspresji danego
genu lub nieprawidłowej funkcji kodowanego produktu
białkowego. Przykładem są mutacje genu TCOF1 (OMIM:
*606847), które są uważane za przyczynę zespołu Treachera
Collinsa, czy też mutacje punktowe genu kodującego receptor
typu 2 dla czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR2; OMIM:
*176943), które odpowiadają za powstanie zespołów Pfeiffera
oraz Cruzona. Powyższe jednostki są zaliczane do chorób
systemowych, które występują w postaci zaburzeń szkieletu
twarzoczaszki oraz wad wyrostkowo-zębowych (9-11).
Drugą, znacznie liczniejszą grupę stanowią wady zgryzu
uwarunkowane dziedziczeniem swoistych alleli wielu genów
- dziedziczenie wielogenowe (12). Poligeniczność wybranych
cech twarzowej części czaszki jest obecnie uznana za główną
przyczynę występowania np. tyłozgryzu lub rodzinnego
występowania progenii (13). Z kolei badania kliniczne nad
etiologią wad zgryzu przeprowadzone na bliźniętach
jednojajowych wskazują różną etiologię oraz znaczący wpływ
czynników środowiskowych na kształtowanie struktur
układu stomatognatycznego (14, 15). Obecnie ocenia się, że
wpływ czynników genetycznych związanych z dziedziczeniem
wybranych wad szkieletowych twarzoczaszki jest na poziomie
40% (15). Najsilniejsza asocjacja jest związana z rodzinnym
dziedziczeniem wad przednio-tylnych, przede wszystkim
prognacji oraz zgryzowej klasy III wg Angle`a. Wiąże się to
z dwoma mechanizmami dziedziczenia poligenicznego:
autosomalnym recesywnym lub autosomalnym dominującym,
z niecałkowitą penetracją genu (16). Te sposoby dziedziczenia
są charakterystyczne również dla wad zgryzu związanych
z hipo- lub oligodoncją. Według najnowszych danych
dostępnych w literaturze do genów, których mutacje
powodują zatrzymanie rozwoju zawiązków zębów stałych
należą WNT10A (OMIM: *606268), MSX1 (OMIM: *142983),
PAX9 (OMIM: *167414), AXIN2 (OMIM: *604025) oraz EDA
(OMIM: *300451) - 17-20. Badania przeprowadzone wśród
populacji polskiej wykazały, że najważniejszym genem
kandydackim dla hipodoncji jest WNT10A. Etiologiczne
mutacje tego genu zidentyfikowano u chorych z agenezją
zębów stałych (17, 21). Analiza wzorów zębowych u chorych
z mutacjami w genie MSX1 wykazała, że są one odpowiedzialne
przede wszystkim za wrodzone braki drugich zębów
encoding protein belonging to the family of receptors for tumor
necrosis factor TNF: OMIM: *604095) or p63 (gene encoding
protein belonging to the family of p53 transcription factors;
OMIM: *603237), mutations of which account for i.a. a syndrome
comprising ectodermal dysplasia and cleft palate (4-8).
The currently observed progress in basic science has
enabled formation of modern techniques of sequencing and
genotyping DNA fragments that allow for conducting fast
and trustworthy population tests. Taking into account
participation of the genetic factor in the etiology of
malocclusions, these can be divided into two groups.
The first one accounts for malocclusions caused by single
gene mutations (single gene inheritance). Such mutations
can result in disturbances of gene expression or an incorrect
function of encoded protein. An example of that can be
TCOF1(OMIM: *606847) gene mutations which are known
to cause Treacher Collins syndrome or point mutations of
a gene encoding fibroblast growth factor type 2 (FGFR2;
OMIM: *176943), which are responsible for Pfeiffer and
Cruzon syndromes. The foregoing diseases are classified as
systemic diseases that manifest themselves in disturbances
of the facial skeleton and defects associated with alveolar
processes and teeth (9-11).
The other group, considerably more numerous, represents
malocclusions conditioned by inheritance of specific alleles
of many genes - polygenic inheritance (12). Poligenicity of
selected features of the facial skeleton is presently
recognized as the main cause of the occurrence of, for
instance, posterior occlusion or family progenicity (13).
On the other hand, clinical research on etiology of
malocclusions conducted on monozygotic twins reports
different etiology and a significant effect of environmental
features on the shaping of stomatognathic system structures
(14-15). Currently, the influence of genetic factors associated
with inheriting selected defects of the facial skeleton bones
is assessed at 40% (15). The strongest association is
connected with family inheritance of anteroposterior
malocclusions, first of all of prognaty and Angle Class III
malocclusion. This is connected with two polygenic
inheritance mechanisms: autosomal recessive or autosomal
dominant with incomplete gene penetrance (16). These
inheritance patterns are characteristic also for malocclusions
associated with hypo- or oligodontia. In conformity with
the latest literature data, the genes whose mutations cause
agenesis of permanent teeth include WNT10A (OMIM:
*606268), MSX1 (OMIM: *142983), PAX9 (OMIM: *167414),
AXIN2 (OMIM: *604025) and EDA (OMIM: *300451) - 17-20.
In research studies conducted in the Polish population, it
was shown that WNT10A is the major candidate gene for
hypodontia. Etiological mutations of that gene were
identified in 62% of patients with agenesis of permanent
teeth (17, 21). It was found in an analysis of teeth patterns
in patients with MSX1 gene mutations that they are mainly
responsible for congenital agenesis of second premolars
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
184
Prace przeglądowe / Reviews
Role of genetic factors in the etiology and treatment of malocclusions
przedtrzonowych i trzecich trzonowych, podczas gdy mutacje
genu PAX9 prowadzą do agenezji zębów trzonowych (21).
Wykazano także, że mnoga nadliczbowość zębów może mieć
tło genetyczne (22).
Rozwój struktur układu stomatognatycznego rozpoczyna
się między 3. a 5. tygodniem życia płodowego. Jest on zależny
od właściwej ekspresji genów kodujących białka receptorowe,
które są odpowiedzialne za fuzję oraz właściwe kształtowanie
struktur pierwotnej jamy ustnej z tkanek pierwszego łuku
skrzelowego. Proces mineralizacji kości następuje
w bezpośredniej strefie kontaktu z przebiegającymi nerwami
i jest zależny od ekspresji genów kodujących receptor dla
witaminy D. Tworzące się uwapnione struktury stanowią
miejsce powstawania zawiązków zębowych, przy czym
uważa się, że zaburzenia procesu wapnienia wpływają na
niewłaściwą pozycję zawiązków zębów, co w konsekwencji
prowadzi do niedorozwoju wyrostków zębodołowych i wad
zgryzu (23-26).
Holistyczny rozwój narządów układu stomatognatycznego
odbywa się przez modelowanie kontaktowe otaczających
się wzajemnie struktur. Wpływa na niego czynność mięśni
powstających z pierwszego i drugiego łuku skrzelowego.
Rozwój mięśni narządu żucia rozpoczyna się w 5. tygodniu
życia płodowego, kiedy powstają zawiązki mięśni języka,
skrzydłowych bocznych i przyśrodkowych, żwaczy oraz
skroniowych. Te mięśnie rozwijają się pod wpływem bodźców
molekularnych ze strony zakończeń motoneuronów (27).
Mutacje genu receptora dla acetylocholiny, i w konsekwencji
ekspresja wadliwego białka, stanowią molekularną przyczynę
zaburzeń różnicowania mięśni poprzecznie prążkowanych.
Skutkiem tego mogą być dysfunkcje mięśni układu
stomatognatycznego, które prowadzą do powstania wad
zgryzu. Stwierdzono także, że mutacje genu dla integryny
1β oraz miozyny 1H mogą sprzyjać wybranym typom
dysfunkcji narządu żucia (28, 29).
Dyskusja, czy w etiologii wad zgryzu większą rolę
odgrywają czynniki genetyczne czy środowiskowe, trwa
od lat i wciąż daleko do jej zakończenia. W wielu zespołach
genetycznych oprócz objawów ze strony różnych układów
obserwuje się charakterystyczny dysmorfizm twarzowej
części czaszki i typowe wady zgryzu - zespół Treachera
Collinsa (30), Cruzona (31), zespół kociego krzyku (32),
Goldenhara (33), Muenkego (34), Ellisa van Crevelda (35).
Wiele z nich jest efektem mutacji pojedynczych genów
bądź też blisko powiązanych grup genów w obrębie
specyficznego locus. Ponieważ rozwój twarzoczaszki
polega na zmianach w tkance mięśniowej, chrzęstnej,
kostnej i łącznej, nie jest zaskoczeniem, że geny kodujące
białka charakterystyczne dla fibroblastów, miocytów
i osteoblastów odgrywają w nim najważniejszą rolę. Do
tych genów zaliczamy FGFR2 (36), FGFR3 (37), EVC1,
EVC2, TCOF1 (38). Mutacje tych genów są opisywane jako
przyczyna wad rozwojowych, które są dziedziczone
zarówno w sposób recesywny, jak i dominujący (2).
and third molars while PAX9 gene mutations lead to molar
agenesis (21). It was also found that multiple hyperdontia
may have a genetic background (22).
The development of stomatognathic system structures
begins between 3 and 5 week of foetal life. It depends on
an appropriate expression of genes encoding receptor
proteins that are responsible for fusion and adequate
shaping of structures of primary oral cavity from the tissues
of the first bronchial arch. Bone mineralization process
occurs in a direct nerve contact zone and is dependent on
the expression of genes encoding vitamin D receptor.
Forming calcified structures are sites of future tooth buds
formation- it is thought that calcification process
disturbances cause an inadequate position of tooth buds
due to which underdevelopment of alveolar processes and
malocclusions occur (23-26).
A holistic development of stomatognathic system organs
takes place by way of contact modelling of mutually
surrounding structures. It is influenced by the function
of muscles being formed from the first and second
bronchial arches. The development of stomatognathic
system muscles starts in the fifth week of foetal life when
buds of tongue muscles, wing lateral and medial muscles,
masseter muscles and temporal muscles are formed. The
muscles develop under molecular stimuli coming from
motor neuron ends (27). Mutations of acetylcholine
receptor gene leading to incorrect protein expression
represent a molecular cause of disturbances in
differentiation of transversally striated muscle. This can
result in dysfunctions of stomatognathic system muscles
leading to malocclusions. It was also found that 1β integrin
and myosin 1 H gene mutations may favour selected
stomatognathic system dysfunctions (28, 29).
The problem whether a more important role in
malocclusion etiology is played by genetic factors or by
environmental factors has been discussed for many years
and is still a long distance away from being concluded. In
many genetic syndromes apart from symptoms coming
from different systems, a characteristic dysmorphism of
facial skull bones and typical malocclusions are observed:
Treachera-Collins syndrome (30), Cruzon syndrome (31),
Cri du chat syndrome (32), Goldenhar syndrome (33),
Muenke syndrome (34), and Ellis van Crevelda syndrome
(35). Many of them are effects of single gene mutations or
mutations of closely related gene groups in a specific locus.
Since the development of the facial skull consists in
alterations in muscular, cartilaginous, osseous and
connective tissues, it is not surprising that genes encoding
proteins typical for fibroblasts, myocytes, and osteoblasts
play the most important role in such development. These
genes include: FGFR2 (36), FGFR3 (37), EVC1, EVC2 or
TCOF1 (38). Mutations of those genes are described as
causes of developmental defects that are inherited in both
recessive and dominant manners (2).
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
185
Prace przeglądowe / Reviews
M. Czerkies, A. Mostowska et. al
Z drugiej strony – wiele wad zgryzu nie może być
powiązanych z osobną mutacją pojedynczego genu i te
przypadki, stanowiące większość, są obiektem debaty co do
ich przyczyn. Wielu autorów podkreśla rolę czynników
miejscowych, które prowadzą do deformacji struktur jamy
ustnej, takich jak dieta czy karmienie piersią, podczas gdy
inni kładą nacisk na czynniki genetyczne. Liu
i współpracownicy (39) podzielili rozmaite cechy uzębienia
według ich związku z dziedzicznością. Według nich liczba
trzecich zębów trzonowych, rozmiar zęba, wymiary łuku
zębowego oraz malformacje górnych siekaczy podlegają
silnym wpływom genetycznym, podczas gdy cechy zgryzu
są słabo związane z dziedzicznością. Jednakże liczba wad
zgryzu, dla których wykazano podłoże genetyczne, stale
rośnie – prognacja (40), stłoczenia zębowe (41) i wady zgryzu
III klasy (42).
Teoria poligenowa rozwoju wad zgryzu w zależności od
czynników środowiskowych, podkreśla decydujący wpływ
czynników zewnętrznych. Jej zwolennicy twierdzą, że akt
żucia stale oddziaływuje na zęby, błonę śluzową i kości jamy
ustnej, powodując ich zużycie, zmiany kształtu, rozciąganie
włókien tkanki łącznej i naprężenia tkanki kostnej. Zdolność
do znoszenia tych naprężeń (w czysto mechanicznym sensie)
jest zakodowana w genach. Ta odporność zależy od
wytrzymałości tkanki łącznej, jej elastyczności, zdolności
regeneracyjnych fibroblastów i osteoblastów. Geny
uczestniczące w tych procesach są tymi samymi, które działają
w czasie rozwoju i funkcjonowania fibroblastów. Wiele z nich
pojawia się również w kontekście chorób dziedzicznych,
w których występują wady zgryzu (42-46). Zalicza się do
nich geny kodujące FGF8 (45), receptor witaminy D (44),
Hox 7 i 8, Indian hedgehog homolog (IHH), hormon podobny
do parathormonu (PTHLH), insulinopodobny czynnik wzrostu
-1 (IGF-1), czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF), białko prążka
4.1 błony erytrocytarnej - EPB41 (42), sonic hedhehog - SHH
(43), HOXC oraz COL2A1 (47), EVC i EVC1(46), receptor
hormonu wzrostu - GHR (39).
Przypuszcza się, że zaburzona funkcja układu mięśniowego
może być zdeterminowana genetycznie. W mięśniach
pacjentów ze zgryzem krzyżowym stwierdzono obecność
noworodkowej formy integryny – β1A (28). Wykazano także,
że ryzyko prognacji jest związane z polimorfizmem genu
miozyny 1H - MYO1H (29). Wyniki tych badań mogą dowodzić
zarówno mięśniowego, jak i genetycznego wpływu na wady
zgryzu (20).
Zmiany ekspresji rozmaitych genów są jednak o wiele dalej
idące i dotyczą wielu powiązanych funkcjonalnie genów.
Udowodniono, że spadek ekspresji genu dla obecnej u dorosłych
formy miozyny i wzrost ekspresji okołoporodowych,
rozwojowych i sercowych izoform prowadzi do powstania
anomalii długiej twarzy (48, 49). Na poziomie fizjologicznym
obecność niedojrzałych izoform łańcuchów ciężkich miozyny
powoduje zmniejszoną czynność żucia, co do tej pory uznawano
za czynnik środowiskowy (50).
On the other hand, many malocclusions cannot be
associated with a separate single gene mutation and, while
representing a majority, such cases are an object of discussion
as to their causes. A considerable number of authors
emphasize the role of certain local factors leading to
deformations of oral cavity structures such as the diet or
breastfeeding, while others – that of genetic factors. Liu et
al. (39) divided different dental features according to their
relationship with inheritance. However, the number of
malocclusions that have been proved to be of genetic origin
is steadily growing: prognathism (39), crowding of teeth
(41) and Class III malocclusions (42).
The polygenic theory of development of malocclusions
classifying them according to environmental factors
emphasizes a decisive influence of external factors. Advocates
of this explanation allege that the act of chewing exerts
a steady action on teeth, mucous membrane, and oral cavity
bones thus causing their wear and tear, shape alterations,
distension of fibres of the connective tissue and bone tissue
tension. The ability to stand such tensions (in a purely
mechanical sense) is encoded in genes. Such resistance is
dependent on connective tissue strength, its flexibility, and
the regenerative ability of fibroblasts and osteoblasts. Genes
acting in those processes are the same as those that act
during development and functioning of fibroblasts. A lot of
them are mentioned also in the context of hereditary diseases
in which malocclusions occur (42-46). These include FGF8
genes encoding (45), vitamin D receptor (44), Hox 7 and 8,
Indian hedgehog homolog (IHH), hormone similar to
parathormone (PTHLH), insulin-like growth factor-1 (IGF1), vascular endothelial growth factor (VEGF), erythrocyte
membrane protein band 4.1 - EPB41 (42), sonic hedgehog
- SHH (43), HOXC as well as COL2A1 (47), EVC and EVC1
(46), and growth hormone receptor - GHR (39).
It is supposed that a disturbed function of the muscular
system may be genetically determined. In the muscles of
patients with cross bite, neonatal integrin form (β1A) was
found (28). It was also demonstrated that the prognathism
risk is associated with polymorphism of 1 H myosin gene MYO1H (29). The outcome of the research may prove that
malocclusions are influenced by both muscular and genetic
factors (20).
Changes in expression of various genes are, however,
much more important and refer to numerous functionally
related genes. It was proved that a decrease in gene
expression levels for an “adult” myosin form and an increase
in expression levels of perinatal, developmental and cardiac
myosin isoforms result in the emergence of a long face
anomaly (48,49). At the physiological level, the presence
of immature isoforms of heavy myosin chains causes
a reduced chewing action, which up to date has been
considered an environmental factor (50).
Genes play a role in the treatment of malocclusions, too.
Patients with greater chances of achieving stable treatment
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
186
Prace przeglądowe / Reviews
Role of genetic factors in the etiology and treatment of malocclusions
Geny odgrywają także istotną rolę w leczeniu wad zgryzu.
Pacjenci, którzy mają większą szansę na osiągnięcie stabilnych
wyników leczenia charakteryzują się wyższym poziomem
ekspresji dorosłych izoform miozyny i, co może zaskakiwać,
form noworodkowych i rozwojowych. Natomiast
utrzymywanie się ekspresji izoformy sercowej α po leczeniu
chirurgicznym może świadczyć o skłonności do nawrotów
po przeprowadzonym leczeniu (48).
Geny, które kodują białka nie związane z mięśniami również
mają znaczenie prognostyczne dla terapii. Wyższe poziomy
mRNA dla IHH, PTHrP i kolagenu typu II oznaczają lepszą
odpowiedź na terapię aparatem czynnościowym (51). Geny
związane z rozwojem reakcji zapalnej sprzyjają powstaniu
komplikacji pozabiegowych – genotyp IL-1B-511 2/2 jest
związany z częstszą utratą kości w sąsiedztwie osadzonego
wszczepu (52). Mogą mieć też wpływ na występowanie
powikłań w przebiegu leczenia ortodontycznego. Przypuszcza
się, że resorpcja wierzchołków korzeni jest spowodowana
czynnikami genetycznymi i dziedziczona w sposób
autosomalny dominujący (53).
W tabeli 1. przedstawiono podział genów na trzy grupy
zaangażowane w rozwój zarówno zespołów monogenowych,
jak i zaburzeń poligenowych. Pierwszą z nich stanowią geny
kodujące białka strukturalne tkanki mięśniowej – integrynę
β1A oraz MYO1H. Geny kodujące białka związane z tkanką
łączną stanowią drugą kategorię, do której należą m.in.
COL2A1, FGF2 oraz FGF3. Trzecia grupa zawiera geny dla
białek zaangażowanych w rozwój osobniczy, na przykład
IHH, IGF-1, PTHLH, VEGF. Poza tymi kategoriami istnieją
inne geny, które mają wpływ na leczenie zaburzeń zębowozgryzowych – EPB41 i IL-1 (52).
results are characterized by a higher expression levels of
adult myosin isoforms and, which may be found surprising,
of neonatal and developmental isoforms. In cases when α
cardiac isoform expression persists after surgical treatment,
however, it may be evidence that such treatment will be
followed by a tendency to a disease recurrence (48).
Genes that encode proteins not related to muscles have
also a prognostic significance for such therapy – higher
levels of mRNA for IHH, PTHrP and type II collagen result
in a better response to therapy with a functional apparatus
(51). Genes associated with the development of
inflammatory response favour emergence of postprocedural complications – the IL-1B-511 2/2 genotype
is associated with a more frequent bone loss in the vicinity
of the graft (52). They may also result in complications
of an orthodontic treatment. It is supposed that root tip
resorption is caused by genetic factors and it is inherited
in an autosomal dominant manner (53).
Table 1 presents a division of genes into three groups involved
in the development of both monogenic syndromes and polygenic
disturbances. The first one is represented by genes encoding
structural proteins of the muscular tissue - β1A integrin and
MYO1H gene. Genes encoding proteins associated with
connective tissue represent the second category, which includes
i.a. COL2A1, FGF2 and FGF3 genes. The third group comprises
genes for proteins involved in ontogenesis, for instance IHH,
IGF-1, PTHLH, VEGF . Apart from the foregoing, there are other
genes affecting the treatment of dental defects and malocclusions
- EPB41 and IL-1 (52).
Podsumowanie
Summary
1. Niektóre wady zgryzu stanowią element symptomatologii
zespołów wad wrodzonych, których patogeneza ma
podłoże genetyczne: zespół Treachera Collinsa, Cruzona,
kociego krzyku, Goldenhara, Muenkego, zespół Ellisa
van Crevelda. Ich patogeneza jest w pełni zdeterminowana
przez czynniki genetyczne – są one dziedziczone przez
potomstwo zgodnie z regułami Mendla. Wpływ
środowiska na ich rozwój jest minimalny.
2. Większość wad zgryzu jest uwarunkowana poligenowo.
Kluczowym elementem jest konstelacja zmian
w genomie, zwłaszcza wariantów nukleotydowych
genów kodujących białka regulujące wzrost
i różnicowanie fibroblastów i miocytów (gen kodujący
noworodkowy typ łańcuchów ciężkich miozyny, geny
kodujące czynniki wzrostu fibroblastów i ich receptory,
geny kodujące białka ścieżki sygnalizacyjnej SHH).
3. Zdefiniowanie czynników genetycznych, które
odgrywają istotną rolę w etiologii wad zgryzu, ma
istotne znaczenie przy wyborze odpowiedniej metody
leczenia oraz wpływa na stabilność wyników.
1. Certain malocclusions represent an element of
symptomatology of congenital defect syndromes
whose pathogenesis has a genetic background:
Treacher-Collins, Cruzon, Cri du chat, Goldenhar,
Muenke or Ellis van Creveld syndromes. Their
pathogenesis is fully determined by genetic factors
and these are inherited by the offspring according to
Mendel rules. The environmental factor has a minimal
effect on their development.
2. The most of malocclusions are polygenic traits. The
key element is represented by a constellation of
changes in a genome, especially of nucleotide variants
of genes encoding growth regulating proteins and
differentiation of fibroblasts and myocytes (a gene
encoding neonate type of heavy myosin chains, genes
encoding fibroblast growth factors and their
receptors, genes encoding SHH signalling pathway
proteins).
3. Genetic factors affect the response to malocclusion
treatment applied and stability of its outcome as well.
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
187
Prace przeglądowe / Reviews
M. Czerkies, A. Mostowska et. al
Tabela 1. Geny, których warianty nukleotydowe są odpowiedzialne za rozwój wad zgryzu i patologię szczękowo-twarzową.
Table 1. Genes whose nucleotide variants are responsible for the development of malocclusions and maxillofacial pathology.
Typ
Nazwa genu
Przypis
Geny kodujące białka strukturalne
tkanki mięśniowej
Genes encoding structural proteins
of muscule tissue
Gen kodujący Intergynę 1A, MYO1H, gen kodujący
ciężki łańcuch miozyny typu sercowego,
noworodkowego, rozwojowego
Gene encoding β1A integrin, MYO1H, gene encoding
heavy chain of cardiac, neonatal
and developmental myosin types
(20, 28, 29, 50)
Geny kodujące białka związane
z tkanką łączną
Genes encoding proteins associated
with connective tissue
FGF8, COL2A1, FGF2, FGF3
(35, 36, 47)
Geny kodujące białka związane
z rozwojem osobniczym
Genes encoding proteins associated
with ontogenesis
VDR, HOX7, HOX8, IHH, IGF-1,
PTHLH, VEGF, SHH, HOXC, GHR
(20, 43, 44, 46, 47)
Inne
Other
EPB41, EVC, EVC1, IL-1
(42, 44, 52)
Piśmiennictwo / References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Townsend G, Hughes T, Luciano M, Bockmann M, Brook A. Genetic
and environmental influences on human dental variation: a
critical evaluation of studies involving twins. Arch Oral Biol 2009;
54 Suppl 1: 45-51.
Brook A. Research collaboration initiative. Arch Oral Biol 2009;
54 Suppl 1: 1-2.
Kawala B, Kawala M. Genetic factors influencing stability of
orthodontic treatment results, basing on twins study. Annales
UMCS 2005; 60: 197 Sectio D.
Ferone G, Mollo MR, Thomason HA, Antonini D, Zhou H, Ambrosio
R, De Rosa L, Salvatore D, Getsios S, van Bokhoven H, Dixon
J, Missero C. p63 control of desmosome gene expression and
adhesion is compromised in AEC syndrome. Hum Mol Genet
2013; 22: 531-43.
Adaimy L, Chouery E, Megarbane H, Mroueh S, Delague V, Nicolas
E, Belguith H, de Mazancourt P, Megarbane A. Mutation in
WNT10A is associated with an autosomal recessive ectodermal
dysplasia: the odonto-onycho-dermal dysplasia. Am J Hum Genet
2007; 81: 821-8.
Lind LK, Stecksen-Blicks C, Lejon K, Schmitt-Egenolf M. EDAR
mutation in autosomal dominant hypohidrotic ectodermal
dysplasia in two Swedish families. BMC Med Genet 2006; 7: 80.
Rinne T, Brunner HG, van Bokhoven H. p63-associated disorders.
Cell Cycle 2007; 6: 262-8.
Sekiguchi H, Wang XJ, Minaguchi K, Yakushiji M. A point mutation
of the ED1 gene in a Japanese family with X-linked hypohidrotic
ectodermal dysplasia. Int J Paediatr Dent 2005; 15: 73-7.
Dixon MJ. Treacher Collins syndrome. Hum Mol Genet 1996; 5:
1391-6.
10. Robin NH, Feldman GJ, Mitchell HF, Lorenz P, Wilroy RS, Zackai
EH, Allanson JE, Reich EW, Pfeiffer RA, Clarke LA, et al. Linkage of
Pfeiffer syndrome to chromosome 8 centromere and evidence for
genetic heterogeneity. Hum Mol Genet 1994; 3: 2153-8.
11. Wilkie AO. Craniosynostosis: genes and mechanisms. Hum Mol
Genet 1997; 6: 1647-56.
12. Proffit WR. On the aetiology of malocclusion. The Northcroft
lecture, 1985 presented to the British Society for the Study of
Orthodontics, Oxford 1985. Br J Orthod 1986; 13: 1-11.
13. Wolff G, Wienker TF, Sander H. On the genetics of mandibular
prognathism: analysis of large European noble families. J Med
Genet 1993; 30: 112-6.
14. Markovic MD. At the crossroads of oral facial genetics. Eur J
Orthod 1992; 14: 469-81.
15. Lundstrom A. Nature versus nurture in dento-facial variation. Eur
J Orthod 1984; 6: 77-91.
16. Litton SF, Ackermann LV, Isaacson RJ, Shapiro BL. A genetic study
of Class 3 malocclusion. Am J Orthod 1970; 58: 565-77.
17. Kantaputra P, Sripathomsawat W. WNT10A and isolated
hypodontia. Am J Med Genet A 2011; 155A: 1119-22.
18. Pinho T, Silva-Fernandes A, Bousbaa H, Maciel P. Mutational
analysis of MSX1 and PAX9 genes in Portugese families with
maxillary lateral incisor agenesis. Eur J Orthod 2010; 32: 582-8.
19. Wang J, Jian F, Chen J, Wang H, Lin Y, Yang Z, Pan X, Lai W. Sequence
analysis of PAX9, MSX1 and AXIN2 genes in a Chinese oligodontia
family. Arch Oral Biol 2011; 56: 1027-34.
20. Sasaki Y, Satoh K, Hayasaki H, Fukumoto S, Fujiwara T, Nonaka K.
The P561T polymorphism of the growth hormone receptor gene
has an inhibitory effect on mandibular growth in young children.
Eur J Orthod 2009; 31: 536-41.
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
188
Prace przeglądowe / Reviews
Role of genetic factors in the etiology and treatment of malocclusions
21. Wang J, Xu Y, Chen J, Wang F, Huanq R, Wu S, Shu L, Qiu J, Yang
Z, Xue J, Wang R, Zhao j, Lai W. J Appl Oral Sci 2013; 21: 256-64.
22. Wang XP, Fan J. Molecular genetics of supernumerary tooth
formation. Genesis 2011; 49: 261-77.
23. Bielaczyc AR, Golebiewska M, Citko A, Rogowski F. Concentration
of the cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen
in serum of young growing rats fed a low calcium and vitamin
D-deficient diet. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997; 35: 915-8.
24. Zheng L, Papagerakis S, Schnell SD, Hoogerwerf WA, Papagerakis
P. Expression of clock proteins in developing tooth. Gene Expr
Patterns 2011; 11: 202-6.
25. Uchida Y, Endoh T, Shibukawa Y, Tazaki M, Sueishi K. 1alpha,25dihydroxyvitamin D(3) rapidly modulates Ca(2+) influx in
osteoblasts mediated by Ca(2+) channels. Bull Tokyo Dent Coll
2010; 51: 221-6.
26. Dermaut LR, Goeffers KR, De Smit AA. Prevalence of tooth
agenesis correlated with jaw relationship and dental crowding.
Am J Orthod Dentofac Orthop 1986; 90: 204-10.
27. Inoue T, Nakamura S, Takamatsu J, Tokita K, Gemba A, Nakayama K.
Postnatal changes of local neuronal circuits involved in activation
of jaw-closing muscles. Arch Oral Biol 2007; 52: 317-20.
28. Cutroneo G, Piancino MG, Ramieri G, Bracco P, Vita G, Isola G,
Vermiglio G, Favaloro A, Anastasi G, Trimarchi F. Expression
of muscle-specific integrins in masseter muscle fibers during
malocclusion disease. Int J Mol Med 2012; 30: 235-42.
29. Tassopoulou-Fishell M, Deeley K, Harvey EM, Sciote J, Vieira AR.
2012. Genetic variation in myosin 1H contributes to mandibular
prognathism. Am J Orthod Dentofac Orthop 141: 51-9.
30. Zhang Z, Niu F, Tang X, Yu B, Liu J, Gui L. Staged reconstruction
for adult complete Treacher Collins syndrome. J Craniofac Surg
2009; 20: 1433-8.
31. Stavropoulos D, Tarnow P, Mohiln B, Kahnberg KE, Hagberg C.
Comparing patients with Apert and Crouzon syndromes-clinical
features and cranio-maxillofacial surgical reconstruction. Swed
Dent J 2012; 36: 25-34.
32. Yanez-Vico RM, Rodriguez-Caballero A, Iglesias-Linares A,
Guerra-Lopez N, Torres-Lagares D, Machuca-Portillo G, SolanoReina E, Gutierrez-Perez JL. Craniofacial characteristics in cri-duchat syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
2010; 110: e38-44.
33. Martelli H Jr, Miranda RT, Fernandes CM, Bonan PR, Paranaiba
LM, Graner E, Coletta RD. Goldenhar syndrome: clinical features
with orofacial emphasis. J Appl Oral Sci 2010; 18: 646-9.
34. Agochukwu NB, Solomon BD, Doherty ES, Muenke M. Palatal
and oral manifestations of Muenke syndrome (FGFR3-related
craniosynostosis). J Craniofac Surg 2012; 23: 664-8.
35. 35. Hattab FN, Yassin OM, Sasa IS. Oral manifestations of Ellisvan Creveld syndrome: report of two siblings with unusual dental
anomalies. J Clin Pediatr Dent 1998; 22: 159-65.
36. Fuentes MA, Opperman LA, Buschang P, Bellinger LL, Carlson DS,
Hinton RJ. Lateral functional shift of the mandible: Part II. Effects
on gene expression in condylar cartilage. Am J Orthod Dentofac
Orthop 2003; 123: 160-6.
38. Hedera P, Toriello HV, Petty EM. Novel autosomal dominant
mandibulofacial dysostosis with ptosis: clinical description and
exclusion of TCOF1. J Med Genet 2002; 39: 484-8.
39. Liu H, Deng H, Cao CF, Ono H. Genetic analysis of dental traits in
82 pairs of female-female twins. Chin J Dent Res 1998; 1: 12-6.
40. Cruz RM, Krieger H, Ferreira R, Mah J, Hartsfield J, Oliveira S. Major
gene and multifactorial inheritance of mandibular prognathism.
Am J Med Genet 2008; 146A: 71-7.
41. Normando D, Almeida MA, Quintao CC. Dental crowding. Angle
Orthod 2012; 83: 10-5.
42. Xue F, Wong RW, Rabie AB. Genes, genetics, and Class III
malocclusion. Orthod Craniofac Res 2010; 13: 69-74.
43. Cobourne MT, Xavier GM, Depew M, Hagan L, Sealby J, Webster Z,
Sharpe PT. 2009. Sonic hedgehog signalling inhibits palatogenesis
and arrests tooth development in a mouse model of the nevoid
basal cell carcinoma syndrome. Dev Biol 331: 38-49.
44. Fontana ML, de Souza CM, Bernardino JF, Hoette F, Hoette ML,
Thum L, Ozawa TO, Capelozza Filho L, Olandoski M, Trevilatto PC.
Association analysis of clinical aspects and vitamin D receptor
gene polymorphism with external apical root resorption in
orthodontic patients. Am J Orthod Dentofac Orthop 2012; 142:
339-47.
45. Li L, Yuan G, Liu C, Zhang L, Zhang Y, Chen Y, Chen Z. Exogenous
fibroblast growth factor 8 rescues development of mouse
diastemal vestigial tooth ex vivo. Dev Dyn 2011; 240: 1344-53.
46. Pacheco M, Valencia M, Caparros-Martin JA, Mulero F, Goodship
JA, Ruiz Perez VL. Evc works in chondrocytes and osteoblasts to
regulate multiple aspects of growth plate development in the
appendicular skeleton and cranial base. Bone 2012; 50: 28-41.
47. Frazier-Bowers S, Rincon-Rodriguez R, Zhou J, Alexander K,
Lange E. Evidence of linkage in a Hispanic cohort with a Class III
dentofacial phenotype. J Dent Res 2009; 88: 56-60.
48. Hunt NP. Changes in masseter histochemical characteristics
following surgical correction of long face deformity. J Dent Res
1993; 72: 689.
49. Sciote JJ, Rowlerson AM, Hopper C, Hunt NP. Fibre type
classification and myosin isoforms in the human masseter
muscle. J Neurol Sci 1994; 126: 15-24.
50. Nelson-Moon Z MM, Hunt NP, Madgwick AJA. 1998. Does
occlusion determine perinatal myosin heavy chain expression in
masseter muscles? Eur J Orthod 1998; 20: 635.
51. Rabie AB, Al-Kalaly A. 2008. Does the degree of advancement
during functional appliance therapy matter? Eur J Orthod 30:
274-82.
52. Antoszewska J, Raftowicz-Wojcik K, Kawala B, MatthewsBrzozowska T. Biological factors involved in implant-anchored
orthodontics and in prosthetic-implant therapy: a literature
review. Arch Immunol Ther Exp 2010; 58: 379-83.
53. Apajalahti S, Arte S, Pirinen S. Short root anomaly in families and
its association with other dental anomalies. Eur J Oral Sci 1999;
107: 97-101.
37. Twigg SR, Healy C, Babbs C, Sharpe JA, Wood WG, Sharpe PT,
Morriss-Kay GM, Wilkie AO. Skeletal analysis of the Fgfr3(P244R)
mouse, a genetic model for the Muenke craniosynostosis
syndrome. Dev Dyn 2009; 238: 331-42.
ForumOrthodontic
Ortodontyczneforum
189