Download Kurativt intenderet strålebehandling - DUCG

Kurativt intenderet strålebehandling
Ekstern strålebehandling
Indlednig
Strålebehandling har i to randomiserede studier vist effekt ved lokaliseret/lokal avanceret cancer
prostatae med PSA < 70 ng/ml (1, 2). Der findes ikke randomiserede studier, som kan vejlede i
valget mellem behandlingsmodaliteterne radikal prostatektomi, ekstern strålebehandling og
brachyterapi (3, 4). Ud fra omfattende sammenlignende retrospektive analyser anses
strålebehandling dog for at være ligeværdig behandling til operation (4, 5). De anvendte
prognostiske faktorer er fortsat fortsat pre-terapeutisk PSA, histologisk grad (Gleason gradering),
antal positive biopsier, og T stadium (6, 7). På basis af disse faktorer inddeles lokaliseret cancer
prostatae i lav-, intermediær og højrisikosygdom (8). Se iøvrigt kapitlet om staging.
Target
Ved ekstern strålebehandling inkluderes prostata og evt. dele af vesiculae seminales med tillæg af
en smal margin i det bestrålede volumen (9-11).
Ekstra-kapsulær udbredelse
Risiko for ekstra-kapsular udbredelse og graden af denne er fundet korreleret til T stadium, Gleason
gradering og PSA (12, 12, 13). Det anbefales således at tage højde for denne risiko ved fastlæggelse
af clinical target volume (CTV) (11).
Vesikulae seminales
Risiko for vesikulae seminales involvering er fundet korreleret til andelen af positive bipsier, T
stadium, Gleason gradering, PSA, kapsulær extension og perineural invasion. (14-17). Der
foreligger gennemtestede nomogrammer til udregning af risikoen for involvering af vesikulae
seminales og extra-kapsulær udbredelse i store kirurgiske retrospektive undersøgelser. (18-21). Det
synes således logisk at vesikulae seminales medindrages i CTV, hvis der skønnes at være høj risiko
for involvering, hvis der foreligger biopsi fra vesikulae seminales med carcinom eller der ved
klinisk undersøgelse eller MR skanning findes involvering. Udbredning ved invasion i vesikulae
seminales er undersøgt i et studie, hvor patienter med lavrisiko sygom iht D´Amico havde negliabel
risiko for invasion af vesikulae seminales, mens der for patienter med både intermediær og højrisiko
sygdom blev påvist invasion udover 1 cm af vesikulae seminales hos 7% og kun 1 % havde
invasion ud over 2 cm. Udfra dette studie foreslås 2 cm af vesikulae seminales medindraget i CTV
hos både intermediær og højrisikopatienter (10, 11). Der findes ikke evidens for eller imod
indragelse af vesikulae seminales i det bestrålede område, bortset fra at vesikulae seminales har
været medindraget ved klassisk strålebehandlingsteknik og at strålebehandling ved denne teknik har
vist effekt (1)
Pelvin bestråling
Elektiv bestråling af de pelvine lymfeknuder hos patienter, der også får adjuverende endokrin terapi
er ikke vist at medføre klinisk relevante forskelle (22, 23). Samme undersøgelse viser tolerable
toksicitet, men dog signifikant mere gastrointestinal toksicitet ved pelvin bestråling (22, 24). Der er
rejst kritik af de udførte studier og der er således ikke konsensus internationalt (3, 11). Hvis pelvin
bestråling overvejes foreslår en konsensus rapport fra RTOG, at hele pelvis medbestråles(25). Der
er ikke evidens for gavn af strålebehandling ved lymfeknudepositiv sygdom, mens der er evidens
for risiko for toksicitet ved strålebehandling (22, 24, 26, 27). En aktuel dansk fase II forsøg
undersøger toxicitet og effekt af pelvin strålebehandling.
Dosis
Det er nu vist i 5 randomiserede fase 3 studier, at høj total stråledosis  74 Gy medfører forbedret
biokemisk sygdomskontrol(28-32). Der anvendes rutinemæssigt 1,8 til 2,0 Gy per fraktion med 5
fraktioner om ugen (29, 30, 33-38).
Det er også vist, at denne dosis kan gives med acceptabel toksicitet, hvis der anvendes moderne 3-D
konform teknik, kombineret med billedstyret behandling (29, 33, 37, 39). Der udføres aktuelt
kliniske studier, hvor det aktuelle standard regime med 1,8 - 2 Gy x 37 – 40 sammenlignes med
regimer med større fraktionsdoser og færre fraktioner, f.eks. 6,1 Gy x 7 og 3 Gy x 22. Indtil
resultater fra disse studier fremkommer, må den aktuelle standard regime fortsat være 1,8 - 2 Gy x
37 – 40 (3, 4).
Resumé vedrørende behandling I
1. Der er evidens for overlevelsesgevinst af strålebehandling ved lokaliseret/
lokalavanceret cancer prostatae og PSA< 70 ng/ml.
2. Der foreligger ikke evidens for eller imod medindragelse af vesikulae seminales i
bestrålingen, ud over at vesikulae seminales var medindraget ved teknikken anvendt
i fase 3 studie, som viste overlevelsesgevinst ved strålebehandling.
3. Der er ikke fundet forlænget overlevelse ved medinddragelse af pelvine
lymfeknuder i strålebehandlingen hos højrisikopatienter.
4. Der foreligger ikke prospektive data, som viser at patienter med lymfeknude positiv
sygdom har gevinst af strålebehandling.
5. Der er evidens for bedre biokemisk sygdomsfri overlevelse ved højere dosis (74 –
80 Gy).
Rekommandationer for behandling I
1. Strålebehandling kan tilbydes ved lokaliseret/ lokalavanceret cancer prostatae og
PSA< 70 ng/ml.
2. Strålebehandlingen omfatter prostata og evt vesikulae seminales.
3. Rekommenderet dosis er 74 – 80 Gy givet med 1,8 – 2 Gy per fraktion.
4. Medinddragelse af pelvine lymfeknuder i strålebehandlingen hos højrisikopatienter
sker fortrinsvis som led i kliniske forsøg.
5. Strålebehandling af patienter med lymfeknude positiv sygdom sker fortrinsvis som
led i kliniske forsøg.
Udførelse af strålebehandling
Teknik
Der foreligger kun et randomiseret studie vedrørende behandlingseffekt af moderne CT baseret 3-D
konform strålebehandling, sammenlignet med ældre ikke konform strålebehandling, men der er
evidens for mindre toksicitet ved 3-D konform strålbehandling (40-42). Der er udført en række
studier, som viser, at dosis fordeling kan optimeres med bedre dækning af target og mindre dosis til
risikoorganer ved moderne 3-D konforme teknikker, som IMRT, tomoterapi og volumetric arc
terapi kombineret med billedstyret behandling (39).
Organbevægelser og billedstyret behandling
Der er evidens for, at target volumen kan reduceres med regimer, som mindsker organbevægelser
inter- og intrafraktionelt eller metoder, som tager højde for interfraktionelle organbevægelser (39,
43, 44).
Det er vist, at dosis til target kan øges i forhold til tidligere teknikker, uden at øge dosis til risiko
organer. Både urinvejtoksicitet, gastro-intestinal toksicitet og risikoen for erektil dysfunktion er
fundet at være dosisafhængig. Selvom der således ikke foreligger kliniske sammenlignende studier
af behandlingseffekt og bivirkninger ved forskellige strålebehandlingsteknikker, anbefales det at
benytte teknikker, som medfører bedst mulig dækning af CTV og skåner risikoorganer bedst muligt.
Udførelse af strålebehandlig ved formodet lokalrecidiv efter prostatektomi
Der foreligger ikke sikker evidens for valg af dosis eller til bestemmelse af feltstørrelse, men ikkerandomiserede opgørelser tyder på effekt målt ved biokemisk sygdomsfrihed ved dosis 60 – 68 Gy
til prostataleje (5, 45, 46). Højere dosis vil formentligt være mulig med moderne strålebehandlings
teknik. Konsensus grupper anbefaler strålebehandling alene mod prostatalejet med anvendelse af
CT baseret planlægning og behandling (47-49).
Rekommandation for behandling II
Der anbefales en strålebehandlingsteknik omfattende:
2. Planlægning med MR og CT definering af CTV og risikoorganer
3. Desuden kontureres risikoorganer: blære, analkanal, rektum og evt anden tarm end
rektum og bulbus peni.
4. Standardisering af blære og tarmfyldning for at mindske den interfraktionelle
variation.
5. Billedstyret behandling.
Resumé vedrørende behandling II
Strålebehandling kan optimeres med bedre dækning af target og nedsættelse af dosis til
risikoorganer ved moderne 3-D konforme teknikker, som IMRT, kombineret med
billedstyret behandling.
Adjuverende strålebehandlig efter prostatektomi ved
højrisikosygdom.
Der er publiceret resultater fra tre randomiserede forsøg, som sammenlignede umiddelbar
strålebehandling mod prostatalejet med observation, for patienter med T3 eller R1 sygdom . Alle tre
forsøg har vist effekt af adjuverende strålebehandling ved højrisikosygdom med nedsat risiko for
lokalrecidiv.(50-52). To af forsøgene har nu så lang opfølgning, at der foreligger data for
overlevelse. I det ene forsøg blev der påvist signifikant længere metastasefri og total overlevelse
med adjuverende strålebehandling (51). Netop publicerede resultater med >10 års opfølgning for
EORTC 22911 viste derimod, at selvom den biokemisk recidivfri overlevelse var signifikant
længere med adjuverende strålebehandling, så var der ingen forskel i metastasefri, prostataspecifik
eller total overlevelse med de to behandlingsstrategier (53). Det kunne tyde på, at en afventende
strategi med strålebehandling mod prostatalejet alene ved PSA recidiv er ligeværdig med
adjuverende strålebehandling. Subgruppe analyse viste, at patienter med R1 og alder<70 år havde
Rekommandation for postoperativ strålebehandling
Behandlingen kan gives enten som adjuverende behandling eller som tidlige salvage
strålebehandling
Der anbefales en strålebehandlingsteknik omfattende:
1. Planlægning med CT definering af CTV og risikoorganer
2. Desuden kontureres risikoorganer: blære, analkanal og evt anden tarm end rektum
og bulbus peni.
3. Standardisering af blære og tarmfyldning for at mindske den interfraktionelle
variation.
4. Billedstyret behandling.
5. Behandling gives som 30 – 34 fraktioner á 1,8 – 2 Gy med 5 fraktioner per uge.
signifikant større klinisk progressionsfri overlevelse med adjuverende strålebehandling, mens
patienter >70 år havde signifikant højere mortalitet, hvis de havde fået adjuverende
strålebehandling. Patienterne var dog ikke stratificeret i forhold til alder. Forskellen på resultatet i
de to forsøg kan til dels forklares ved en bedre 10 års overlevelse i observationsarmen i
EORTC22911 forsøget sammenlignet med SWOG forøget. I alle studier anvendte man en nu
forældet teknik til bestråling af prostatalejet med doser omkring 60Gy (50, 51). I alle studier samt i
en række enkelt institutions opgørelser fandes nogen, men tolerabel toxicitet (50, 51, 54). Der
foreligger ikke data for strålebehandling med moderne CT-baseret teknik, som formentligt vil
tillade højere dosis til prostatalejet uden tilsvarende dosisøgning til risikoorganer.
I alle tre studier var omkring 50% af patienterne i observationsarmen uden tegn til recidiv i
opfølgningsperioden, som udtryk for høj grad af overbehandling med adjuverende postoperativ
strålebehandling. Selvom op til 30 % af patienter i observationsarmen i alle tre studier fik
strålebehandling mod prostatalejet ved stigende PSA eller biopsiverificeret lokalrecidiv, er det
fortsat uafklaret, om en strategi med tidlig strålebehandling ved tegn til lokalrecidiv vil være lige så
effektiv som umiddelbar adjuverende behandling. Der gennemføres aktuelt kliniske forsøg til
afklaring af dette. Man undersøger også, om strålebehandling i kombination med endokrin terapi vil
være mere effektiv. Konsensus grupper anbefaler strålebehandling alene mod prostatalejet med
anvendelse af CT baseret planlægning og behandling (47-49).
Bivirkninger til strålebehandling
Bivirkningerne ved ekstern strålebehandling er dosis- og volumenafhængige. Risikoen for
komplikationer forøges således signifikant, når den totale stråledosis øges til over 70 Gy, specielt
dosis til den anteriore rektalvæg (38, 55). Ved ikke CT-baseret behandling med totaldosis på
mellem 65 og 70 Gy fik 30-50 % af patienterne akutte bivirkninger, primært proktitis og cystitis
(56, 57). Ved moderne strålebehandling er det muligt at øge stråledosis til prostata og vesiculae
seminales uden tilsvarende øgning i forekomsten af rektaleskade (28, 29, 33, 37, 39, 58-63) og
risikoen for ≥grad 2 rektale senfølger må anses for at være relativt beskeden med moderne
strålebehandling (63). Risikoen for senfølger er højerere hos mænd, som oplever akutte
bivirkninger.
Det er velkendt, at den indre bevægelighed af prostata er ret stor (64, 65). Ved indførelse af
billedvejledt strålebehandling med markører i prostata eller i urethra, vil det være muligt at øge
sikkerheden i bestråling og reducere margin til prostata og dermed nedbringe risikoen for morbiditet
(59, 66).
Tarm
Akutte tarmbivirkninger  grad 2 (RTOG) ses hos 1-3% af patienterne ved moderne
strålebehandling med doser op til 81 Gy (63). Ved moderne strålebehandling er risiko for  grad 2
senskader i rektum med blødning eller proktitis beskedne (ca 6%). Grad 3 bivirkniger ses hos meget
få (ca 1%). Symptomerne svinder hos de fleste efter omkring 2 års varighed(63).
Blære
Akutte blærebivirkninger ses hos ca 15% ved dosis op til 81 Gy. Blæresenfølger er lidt hyppigere
og begrænses i mindre grad af moderne stråleteknik, således at risikoen for  grad 2 bivirkninger er
ca 15% ved dosis op til 81 Gy. 95% af symptomerne er polakisuri og urgency, mens inkontinens,
som kræver ble, og behandlingskrævende striktur er sjældent. Symptomerne svinder igen hos ca
80% efter mediant ca 7 måneders varighed (63).
Sexualfunktion
Der er ikke væsentlig forskel i seksuel morbiditet hos patienter, der har fået hhv. brachyterapi og
ekstern strålebehandling (67, 68). I en meta-analyse fandtes sandsynligheden for at bevare erektil
funktion til 0,60 efter ekstern strålebehandling og 0,76 efter brachyterapi, mens sandsynligheden
var 0,36 og 0,25 efter henholdsvis nervebevarende og standard prostatektomi (69). Der er stor
variation i angivelsen af risiko for erektil dysfunktion efter strålebehandling mod prostata (68, 69).
Det skyldes mangel på oplysninger om forhold før behandling, den spontane forkomst af erektil
dysfunktion, som i den pågældende aldersgruppe stiger med alderen, manglende oplysninger om
komorbiditet mv. Der foreligger kun sparsomme data for strålebehandling udført med moderne
intensitetsmoduleret teknik med billedstyrring. I en undersøgelse med 478 patienter var 99
impotente før strålebehandling. Blandt de potente patienter blev 30% impotente og 25% udviklede
mindsket erektil funktion, men var stadig i stand til at gennemføre samleje. Tilstedeværelse af
diabetes og endokrin behandling var prediktorer for erektil dysfunktion (70).
Der er ikke enighed om hvorvidt forekomsten af erektil dysfunktion er korreleret til dosis til bulbus
penii til corpora cavernosii eller det neurovaskulære bundt antero-lateralt for prostata. Der anbefales
forsigtighed i forhold til at reducere dosis omkring apex, idet effekten af behandlingen muligvis
kompromiteres(71-73).
Strålebehandlingens effekt på sexualfunktionen skal ses i lyset af at hovedparten af patienter får
samtidig LHrH-analog behandling, som afhængig af dennes varighed medfører en kort periode med
nedsat sexuel dysfunktion eller en langvarig, evt. blivende sexuel dysfunktion (67).
Kontrol
Formålet med kontrol efter strålebehandling er
1. identificere behandlingskrævende recidiv af prostatakræft.
2. identificere komplikationer af strålebehandlingen og iværksætte behandling deraf.
3. indsamle viden til kvalitetsikring.
Der foreligger ikke studier, som sammenligner forskellige follow-up regimer mht. til identifikation
og håndtering af recidiv efter strålebehandling eller komplikationer/senfølger til behandlingen
(NICE-guidelines).
Identifikation af behandlingskrævende recidiv
Tidlig påvisning af lokal relaps efter strålebehandling er relevant, hvis der planlægges
eksperimentel lokal behandling.
Det er vanskelligt at vurdere histologien det første år efter strålebehandling, idet der beskrives
persisterende tumorvæv i biopsier efter strålebehandling med en frekvens på mellem 10% og 67%
(74-78) Der er således ikke rutinemæssigt indikation for biopsi fra prostata efter kurativ
strålebehandling, og monitorering sker derfor alene med PSA (74-80). Biokemisk relaps defineres
iht Phoenix kriterier som PSA nadir + 2 ng/ml(81).
Ikke lokaliseret relaps mistænkes enten ved symptomer, hastigt stigende PSA eller klinisk
undersøgelse og udredes som beskrevet i kapitlet om ”staging”.
Identifikation og behandling af toxicitet
Tarm
Der findes ingen studier, der belyser hvilke undersøgelsesprogram der er effektivt til at identificere
stråleskader på tarm. Kun sjældent er der risiko for andet end rektal skade. Ved symptomer, f.eks
blødning, erindres risikoen for anden årsag, som f.eks inflammatorisk tarmsygdom. Undersøgelse
med f.ek.s rekto-sigmoideoskopi til afklaring af årsag udføres efter skøn (4).
Behandling af senfølger er uafklaret, idet der generelt er der tale om små undersøgelser og
konklusionerne derfor er usikre. Steroid klysma og rektal skum samt peroral og lokal sucralfat er
undersøgt. Steroid er anvendt med succes både ved akutte rektale bivirkninger og senfølger men
ikke undersøgt i placebo kontrolleret undersøgelse(82-86). Rektal hydrocortison skum er vel
tolereret uden senfølger(87). I et lille randomiseret forsøg fandtes rektal sucralfat og hydrocortison
skum ligeværdigt mod akut rektal skade(88). Der er modstridende oplysniger om effekten af
sucralfat, ved akutte rektale bivirkninger, mens senfølger ikke synes at kunne forebygges med
sucralfat (84, 89-92). Data vedrørende pentasa (5-aminosalicylic acid) er også modstridende,
varierende fra observeret mindskning af rektal toxicitet til forværring (93-99). Et randomiseret
forsøg viste ikke effekt af octreotid på akut tarm toxicitet(100).
Blære
Der findes ingen studier, der undersøger systematisk follow-up mht blærefunktion og symptomer
efter strålebehandling for cancer prostatae (NICE guidelines
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11924/39687/39687.pdf). Symptomer med slap stråle kan
forsøges afhjulpet med alfa-1-reduktase hæmmer eller med trans uretral resektion. Der er dog risiko
for inkontinens efter strålebehandling, særligt hos patienter som er behandlet med transurethral
prostata resektion (4).
Sexual dysfunktion
Fra placebo kontrollerede, randomiserede studier er der god evidens for at PDE5 inhibitorer
(Sildenafil, Tadalafil og Vardenafil) kan forbedre den erektile funktion hos mænd der har fået
radikal strålebehandling for prostata cancer (101-103). Mere invasiv behandling med injektioner
eller protese har vist måske mere udtalt effekt på erektil dysfunktion (104, 105).
Resumé vedrørende follow-up og senfølger
1. Follow-up er vigtig mhp. identifikation og håndtering af recidiv efter strålebehandling
eller komplikationer til strålebehandlingen
2. Moderne CT-baseret strålebehandlingen giver lille risiko for akutte bivirkninger
a. Tarm
i. Tarm ( grad 2 hos 1-3%).
ii. Rektalt appliceret stereoid og sucralfat synes ligeværdig til behandling
af akutte rektale bivirkninger. Hydrocortison skum og sucralfat
tolereres uden bivirkninger
b. Blære
i. Blære ( grad 2 hos 15%)
ii. Der foreligger ikke evidens for specifik behandling af akutte blære
bivirkninger
3. Moderne CT-baseret strålebehandlingen giver lille risiko for senfølger
a. Tarm
i. Senskader i rektum med blødning eller proktitis ( grad 2 hos ca 6%,
Grad 3 hos meget få).
ii. Symptomerne svinder hos ca 90% efter mediant omkring 2 års
varighed.
iii. Der er ikke sikker evidens for forebyggelse og behandling af rektal
senskade.
b. Blære
i. Blæresenfølger REFERENCES
 grad 2 ses hos ca 15%. 95% af symptomerne er
polakisuri og urgency, som svinder igen hos ca 80% efter mediant
måneders
1. Widmark A, KleppcaO,7 Solberg
A, varighed.
et al.: Endocrine treatment, with or without radiotherapy,
in locally
c.
Sexualadvanced
funktion prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase
III trial. Lancet 373:301-308, 2009
i. Sexual dysfunktion med udvikling af erektil dysfunktion i en grad
2. Warde P, Mason M, Ding K, et al.: Combined androgen deprivation therapy and radiation
så samleje ikke kan gennemføres ses hos ca 30% og 25% udvikler
therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet,
erektil dysfunktion i mindre udtalt grad.
2011
3. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al.: EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 53:6880, 2008
4. National Collaborating Centre for Cancer: Prostate cancer: diagnosis and treatment, in
Professor Mark Baker (ed): (ed 2008). Cardiff, Wales., Published by the National
Collaborating Centre for Cancer at Velindre NHS Trust, 200, pp 1-112
5. Nilsson S, Norlen BJ, Widmark A: A systematic overview of radiation therapy effects in
prostate cancer. Acta Oncol 43:316-381, 2004
6. D'Amico AV, Keshaviah A, Manola J, et al.: Clinical utility of the percentage of positive
prostate biopsies in predicting prostate cancer-specific and overall survival after
radiotherapy for patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
53:581-587, 2002
7. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al.: Pretreatment nomogram for prostatespecific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation
therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 17:168-172, 1999
8. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al.: Biochemical outcome after radical
prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for
clinically localized prostate cancer. JAMA 280:969-974, 1998
9. Hua C, Lovelock DM, Mageras GS, et al.: Development of a semi-automatic alignment tool
for accelerated localization of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55:811-824,
2003
10. Kestin L, Goldstein N, Vicini F, et al.: Treatment of prostate cancer with radiotherapy:
should the entire seminal vesicles be included in the clinical target volume? Int J
Radiat Oncol Biol Phys 54:686-697, 2002
11. Boehmer D, Maingon P, Poortmans P, et al.: Guidelines for primary radiotherapy of patients
with prostate cancer. Radiother Oncol 79:259-269, 2006
12. D'Amico AV, Whittington R, Kaplan I, et al.: Equivalent 5-year bNED in select prostate
cancer patients managed with surgery or radiation therapy despite exclusion of the
seminal vesicles from the CTV. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:335-340, 1997
13. Teh BS, Bastasch MD, Mai WY, et al.: Predictors of extracapsular extension and its radial
distance in prostate cancer: implications for prostate IMRT, brachytherapy, and
surgery. Cancer J 9:454-460, 2003
14. Wheeler TM: Anatomic considerations in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am
16:623-634, 1989
15. D'Amico AV, Renshaw AA, Cote K, et al.: Impact of the percentage of positive prostate
cores on prostate cancer-specific mortality for patients with low or favorable
intermediate-risk disease. J Clin Oncol 22:3726-3732, 2004
16. Beard CJ, Chen MH, Cote K, et al.: Perineural invasion is associated with increased relapse
after external beam radiotherapy for men with low-risk prostate cancer and may be a
marker for occult, high-grade cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58:19-24, 2004
17. Sommers BD, Beard CJ, D'Amico AV, et al.: Predictors of patient preferences and treatment
choices for localized prostate cancer. Cancer 113:2058-2067, 2008
18. Khan MA, Partin AW, Mangold LA, et al.: Probability of biochemical recurrence by
analysis of pathologic stage, Gleason score, and margin status for localized prostate
cancer. Urology 62:866-871, 2003
19. Makarov DV, Trock BJ, Humphreys EB, et al.: Updated nomogram to predict pathologic
stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level, clinical stage, and
biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005. Urology
69:1095-1101, 2007
20. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, et al.: Contemporary update of prostate cancer staging
nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 58:843-848, 2001
21. Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, et al.: Pretreatment nomogram that predicts 5-year
probability of metastasis following three-dimensional conformal radiation therapy
for localized prostate cancer. J Clin Oncol 21:4568-4571, 2003
22. Roach M, III, Desilvio M, Valicenti R, et al.: Whole-pelvis, "mini-pelvis," or prostate-only
external beam radiotherapy after neoadjuvant and concurrent hormonal therapy in
patients treated in the Radiation Therapy Oncology Group 9413 trial. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 66:647-653, 2006
23. Lawton CA, Desilvio M, Roach M, III, et al.: An update of the phase III trial comparing
whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total
androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on
unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69:646655, 2007
24. Asbell SO, Krall JM, Pilepich MV, et al.: Elective pelvic irradiation in stage A2, B
carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys
15:1307-1316, 1988
25. Lawton CA, Michalski J, El-Naqa I, et al.: RTOG GU Radiation Oncology Specialists
Reach Consensus on Pelvic Lymph Node Volumes for High-Risk Prostate Cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008
26. Hanks GE, Buzydlowski J, Sause WT, et al.: Ten-year outcomes for pathologic nodepositive patients treated in RTOG 75-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:765-768,
1998
27. Sands ME, Pollack A, Zagars GK: Influence of radiotherapy on node-positive prostate
cancer treated with androgen ablation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31:13-19, 1995
28. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD, et al.: Escalated-dose versus standard-dose
conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01
randomised controlled trial. Lancet Oncol 8:475-487, 2007
29. Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, et al.: Dose-response in radiotherapy for localized
prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial
comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 24:1990-1996, 2006
30. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al.: Prostate cancer radiation dose response: results
of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys
53:1097-1105, 2002
31. Sathya JR, Davis IR, Julian JA, et al.: Randomized trial comparing iridium implant plus
external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in nodenegative locally advanced cancer of the prostate. J Clin Oncol 23:1192-1199, 2005
32. Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, et al.: Comparison of conventional-dose vs high-dose
conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a
randomized controlled trial. JAMA 294:1233-1239, 2005
33. Beckendorf V, Guerif S, Le PE, et al.: The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for
localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys
60:1056-1065, 2004
34. Hanks GE, Hanlon AL, Schultheiss TE, et al.: Dose escalation with 3D conformal treatment:
five year outcomes, treatment optimization, and future directions. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 41:501-510, 1998
35. Hanks GE, Hanlon AL, Epstein B, et al.: Dose response in prostate cancer with 8-12 years'
follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54:427-435, 2002
36. Kuban DA, Tucker SL, Dong L, et al.: Long-term results of the M. D. Anderson randomized
dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:67-74, 2008
37. Michalski JM, Winter K, Purdy JA, et al.: Toxicity after three-dimensional radiotherapy for
prostate cancer on RTOG 9406 dose Level V. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:706713, 2005
38. Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al.: High dose radiation delivered by intensity modulated
conformal radiotherapy improves the outcome of localized prostate cancer. J Urol
166:876-881, 2001
39. Nijkamp J, Pos FJ, Nuver TT, et al.: Adaptive radiotherapy for prostate cancer using
kilovoltage cone-beam computed tomography: first clinical results. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 70:75-82, 2008
40. Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, et al.: Comparison of radiation side-effects of
conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial.
Lancet 353:267-272, 1999
41. Morris DE, Emami B, Mauch PM, et al.: Evidence-based review of three-dimensional
conformal radiotherapy for localized prostate cancer: an ASTRO outcomes initiative.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:3-19, 2005
42. Brundage M, Lukka H, Crook J, et al.: The use of conformal radiotherapy and the selection
of radiation dose in T1 or T2 low or intermediate risk prostate cancer - a systematic
review. Radiother Oncol 64:239-250, 2002
43. Smitsmans MH, Pos FJ, de BJ, et al.: The influence of a dietary protocol on cone beam CTguided radiotherapy for prostate cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys
71:1279-1286, 2008
44. Langen KM, Jones DT: Organ motion and its management. Int J Radiat Oncol Biol Phys
50:265-278, 2001
45. Brooks JP, Albert PS, Wilder RB, et al.: Long-term salvage radiotherapy outcome after
radical prostatectomy and relapse predictors. J Urol 174:2204-8, discussion, 2005
46. Trock BJ, Han M, Freedland SJ, et al.: Prostate cancer-specific survival following salvage
radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical
prostatectomy. JAMA 299:2760-2769, 2008
47. Michalski JM, Lawton C, El N, I, et al.: Development of RTOG Consensus Guidelines for
the Definition of the Clinical Target Volume for Postoperative Conformal Radiation
Therapy for Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009
48. Poortmans P, Bossi A, Vandeputte K, et al.: Guidelines for target volume definition in postoperative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation
Oncology Group. Radiother Oncol 84:121-127, 2007
49. Wiltshire KL, Brock KK, Haider MA, et al.: Anatomic boundaries of the clinical target
volume (prostate bed) after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
69:1090-1099, 2007
50. Bolla M, van PH, Collette L, et al.: Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a
randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 366:572-578, 2005
51. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al.: Adjuvant radiotherapy for pathological
T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves
survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 181:956-962,
2009
52. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, et al.: Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after
radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate
cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO
AP 09/95. J Clin Oncol 27:2924-2930, 2009
53. Bolla M, Van PH, Tombal B, et al.: Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy
for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial
(EORTC trial 22911). Lancet, 2012
54. Ganswindt U, Stenzl A, Bamberg M, et al.: Adjuvant radiotherapy for patients with locally
advanced prostate cancer--a new standard? Eur Urol 54:528-542, 2008
55. Munbodh R, Jackson A, Bauer J, et al.: Dosimetric and anatomic indicators of late rectal
toxicity after high-dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer.
Med Phys 35:2137-2150, 2008
56. Shipley WU, Zietman AL, Hanks GE, et al.: Treatment related sequelae following external
beam radiation for prostate cancer: a review with an update in patients with stages
T1 and T2 tumor. J Urol 152:1799-1805, 1994
57. Vijayakumar S, Awan A, Karrison T, et al.: Acute toxicity during external-beam
radiotherapy for localized prostate cancer: comparison of different techniques. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 25:359-371, 1993
58. Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, et al.: Comparison of radiation side-effects of
conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial.
Lancet 353:267-272, 1999
59. Bergstrom P, Lofroth PO, Widmark A: High-precision conformal radiotherapy (HPCRT) of
prostate cancer--a new technique for exact positioning of the prostate at the time of
treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:305-311, 1998
60. Fransson P, Bergstrom P, Lofroth PO, et al.: Prospective evaluation of urinary and intestinal
side effects after BeamCath stereotactic dose-escalated radiotherapy of prostate
cancer. Radiother Oncol 63:239-248, 2002
61. Zelefsky MJ, Fuks Z, Happersett L, et al.: Clinical experience with intensity modulated
radiation therapy (IMRT) in prostate cancer. Radiother Oncol 55:241-249, 2000
62. Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al.: High-dose intensity modulated radiation therapy for
prostate cancer: early toxicity and biochemical outcome in 772 patients. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 53:1111-1116, 2002
63. Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M, et al.: Incidence of late rectal and urinary toxicities after
three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for
localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:1124-1129, 2008
64. van HM, Bruce A, Kroes AP, et al.: Quantification of organ motion during conformal
radiotherapy of the prostate by three dimensional image registration. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 33:1311-1320, 1995
65. Nederveen AJ, van der Heide UA, Dehnad H, et al.: Measurements and clinical
consequences of prostate motion during a radiotherapy fraction. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 53:206-214, 2002
66. Herman MG, Pisansky TM, Kruse JJ, et al.: Technical aspects of daily online positioning of
the prostate for three-dimensional conformal radiotherapy using an electronic portal
imaging device. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:1131-1140, 2003
67. Speight JL, Elkin EP, Pasta DJ, et al.: Longitudinal assessment of changes in sexual
function and bother in patients treated with external beam radiotherapy or
brachytherapy, with and without neoadjuvant androgen ablation: data from
CaPSURE. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1066-1075, 2004
68. Burnett AL, Aus G, Canby-Hagino ED, et al.: Erectile function outcome reporting after
clinically localized prostate cancer treatment. J Urol 178:597-601, 2007
69. Robinson JW, Moritz S, Fung T: Meta-analysis of rates of erectile function after treatment
of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54:1063-1068, 2002
70. Cahlon O, Zelefsky MJ, Shippy A, et al.: Ultra-high dose (86.4 Gy) IMRT for localized
prostate cancer: toxicity and biochemical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys
71:330-337, 2008
71. van der Wielen GJ, Mulhall JP, Incrocci L: Erectile dysfunction after radiotherapy for
prostate cancer and radiation dose to the penile structures: a critical review.
Radiother Oncol 84:107-113, 2007
72. van der Wielen GJ, van Putten WL, Incrocci L: Sexual function after three-dimensional
conformal radiotherapy for prostate cancer: results from a dose-escalation trial. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 68:479-484, 2007
73. Mangar SA, Sydes MR, Tucker HL, et al.: Evaluating the relationship between erectile
dysfunction and dose received by the penile bulb: using data from a randomised
controlled trial of conformal radiotherapy in prostate cancer (MRC RT01,
ISRCTN47772397). Radiother Oncol 80:355-362, 2006
74. Kuban DA, El-Mahdi AM, Schellhammer P: The significance of post-irradiation prostate
biopsy with long-term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:409-414, 1992
75. Kuban DA, El-Mahdi AM, Schellhammer PF: Prognostic significance of post-irradiation
prostate biopsies. Oncology (Williston Park) 7:29-38, 1993
76. Dugan TC, Shipley WU, Young RH, et al.: Biopsy after external beam radiation therapy for
adenocarcinoma of the prostate: correlation with original histological grade and
current prostate specific antigen levels. J Urol 146:1313-1316, 1991
77. Prestidge BR, Kaplan I, Cox RS, et al.: The clinical significance of a positive postirradiation prostatic biopsy without metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:403408, 1992
78. Prestidge BR, Kaplan I, Cox RS, et al.: Predictors of survival after a positive post-irradiation
prostate biopsy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:17-22, 1994
79. Cookson MS, Aus G, Burnett AL, et al.: Variation in the definition of biochemical
recurrence in patients treated for localized prostate cancer: the American Urological
Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer Update Panel report
and recommendations for a standard in the reporting of surgical outcomes. J Urol
177:540-545, 2007
80. Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, et al.: Consensus statements on radiation therapy of
prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation
therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy.
American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin
Oncol 17:1155, 1999
81. Roach M, III, Hanks G, Thames H, Jr., et al.: Defining biochemical failure following
radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized
prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus
Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:965-974, 2006
82. Cunningham IG: The management of radiation proctitis. Aust N Z J Surg 50:172-178, 1980
83. Gilinsky NH, Burns DG, Barbezat GO, et al.: The natural history of radiation-induced
proctosigmoiditis: an analysis of 88 patients. Q J Med 52:40-53, 1983
84. Henriksson R, Franzen L, Littbrand B: Does sucralfate reduce radiation-induced diarrhea?
Acta Oncol 26:76-77, 1987
85. Kochhar R, Sharma SC, Gupta BB, et al.: Rectal sucralfate in radiation proctitis. Lancet
2:400, 1988
86. Kochhar R, Patel F, Dhar A, et al.: Radiation-induced proctosigmoiditis. Prospective,
randomized, double-blind controlled trial of oral sulfasalazine plus rectal steroids
versus rectal sucralfate. Dig Dis Sci 36:103-107, 1991
87. Szepesi S, Jacobi V, Vecsei P, et al.: [Treatment of radiogenic colitis with a rectal foam
containing cortisol. Clinical and pharmacologic data]. Strahlenther Onkol 166:271274, 1990
88. Sanguineti G, Franzone P, Marcenaro M, et al.: Sucralfate versus mesalazine versus
hydrocortisone in the prevention of acute radiation proctitis during conformal
radiotherapy for prostate carcinoma. A randomized study. Strahlenther Onkol
179:464-470, 2003
89. Kneebone A, Mameghan H, Bolin T, et al.: Effect of oral sucralfate on late rectal injury
associated with radiotherapy for prostate cancer: A double-blind, randomized trial.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1088-1097, 2004
90. O'Brien PC, Franklin CI, Dear KB, et al.: A phase III double-blind randomised study of
rectal sucralfate suspension in the prevention of acute radiation proctitis. Radiother
Oncol 45:117-123, 1997
91. O'Brien PC, Franklin CI, Poulsen MG, et al.: Acute symptoms, not rectally administered
sucralfate, predict for late radiation proctitis: longer term follow-up of a phase III
trial--Trans-Tasman Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys
54:442-449, 2002
92. Martenson JA, Bollinger JW, Sloan JA, et al.: Sucralfate in the prevention of treatmentinduced diarrhea in patients receiving pelvic radiation therapy: A North Central
Cancer Treatment Group phase III double-blind placebo-controlled trial. J Clin
Oncol 18:1239-1245, 2000
93. Baughan CA, Canney PA, Buchanan RB, et al.: A randomized trial to assess the efficacy of
5-aminosalicylic acid for the prevention of radiation enteritis. Clin Oncol (R Coll
Radiol ) 5:19-24, 1993
94. Freund U, Scholmerich J, Siems H, et al.: [Unwanted side-effects in using mesalazine (5aminosalicylic acid) during radiotherapy]. Strahlenther Onkol 163:678-680, 1987
95. Kilic D, Egehan I, Ozenirler S, et al.: Double-blinded, randomized, placebo-controlled study
to evaluate the effectiveness of sulphasalazine in preventing acute gastrointestinal
complications due to radiotherapy. Radiother Oncol 57:125-129, 2000
96. Kilic D, Ozenirler S, Egehan I, et al.: Sulfasalazine decreases acute gastrointestinal
complications due to pelvic radiotherapy. Ann Pharmacother 35:806-810, 2001
97. Martenson JA, Jr., Hyland G, Moertel CG, et al.: Olsalazine is contraindicated during pelvic
radiation therapy: results of a double-blind, randomized clinical trial. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 35:299-303, 1996
98. Mennie AT, Dalley VM, Dinneen LC, et al.: Treatment of radiation-induced gastrointestinal
distress with acetylsalicylate. Lancet 2:942-943, 1975
99. Resbeut M, Marteau P, Cowen D, et al.: A randomized double blind placebo controlled
multicenter study of mesalazine for the prevention of acute radiation enteritis.
Radiother Oncol 44:59-63, 1997
100. Martenson JA, Halyard MY, Sloan JA, et al.: Phase III, double-blind study of depot
octreotide versus placebo in the prevention of acute diarrhea in patients receiving
pelvic radiation therapy: results of North Central Cancer Treatment Group N00CA. J
Clin Oncol 26:5248-5253, 2008
101. Incrocci L, Koper PC, Hop WC, et al.: Sildenafil citrate (Viagra) and erectile dysfunction
following external beam radiotherapy for prostate cancer: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:11901195, 2001
102. Incrocci L, Hop WC, Slob AK: Efficacy of sildenafil in an open-label study as a
continuation of a double-blind study in the treatment of erectile dysfunction after
radiotherapy for prostate cancer. Urology 62:116-120, 2003
103. Montorsi F, Corbin J, Phillips S: Review of phosphodiesterases in the urogenital system:
new directions for therapeutic intervention. J Sex Med 1:322-336, 2004
104. Schover LR, Fouladi RT, Warneke CL, et al.: The use of treatments for erectile dysfunction
among survivors of prostate carcinoma. Cancer 95:2397-2407, 2002
105. Stephenson RA, Mori M, Hsieh YC, et al.: Treatment of erectile dysfunction following
therapy for clinically localized prostate cancer: patient reported use and outcomes
from the Surveillance, Epidemiology, and End Results Prostate Cancer Outcomes
Study. J Urol 174:646-650, 2005