Download Empfehlungen zur Anwendung von Buprenorphin (SUBUTEX ) in

Konsensustexte
Buprenorphin
Konsensustexte
Empfehlungen zur Anwendung von Buprenorphin (SUBUTEX) in der
Substitutionsbehandlung opiatabhängiger Patienten in der Schweiz,
Österreich und Deutschland
Vorwort
Am 02.12.1999 fand in der Psychiatrischen Klinik der Universität München unter dem Vorsitz von PD Dr. M. Soyka
eine Konsensus-Konferenz zur Anwendung von Buprenorphin
in der Substitutionsbehandlung opiatabhängiger Patienten
statt. An ihr nahmen Experten aus Deutschland, Österreich
und der Schweiz teil (Teilnehmerliste am Ende des Beitrags).
Hintergrund war die kurz bevorstehende Einführung von
Buprenorphin in der Substitutionsbehandlung Drogenabhängiger in Deutschland. Ziel der Konsensus-Konferenz war es,
praktische Hinweise für den Einsatz von Buprenorphin zu
geben, um mögliche Indikationen und Kontraindikationen herauszuarbeiten. Dabei war es hilfreich, daß die Substanz in
Österreich und der Schweiz schon in einigen Therapiezentren
eingesetzt wurde. Im übrigen liegen breite Erfahrungen, vor
allem aus Frankreich, aber auch den USA vor.
Die von den Experten vorgenommene Einschätzung ist Basis
des erarbeiteten Konsensuspapiers gewesen. Einige wenige Punkte sollen hervorgehoben werden, da sie im Rahmen der Konferenz etwas breiter diskutiert wurden. Dies betrifft zum einen
die in der Substitutionsbehandlung mit Buprenorphin gewählte
Eingangsdosis. Während in vielen Publikationen und Therapieempfehlungen eine Dosis von 2 mg Buprenorphin initial für ausreichend gehalten wird, deuten insbesondere die Erfahrungen
aus Österreich und der Schweiz darauf hin, daß in Regel 4 mg,
gelegentlich sogar 8 mg Buprenorphin eine geeignete Eingangsdosis sein könnte. Zu niedrige Dosierungen führen offensichtlich gehäuft zum Abbruch einer solchen Therapie. Als wenig
problematisch wurde die Applikation von Sublingualtabletten
1
Einführung
Die Substitution Opiatabhängiger hat sich in den vergangenen Jahren als ein effektives medizinisches Therapieverfahren
etabliert. Wissenschaftliche Untersuchungen konnten zeigen,
daß mit dieser Form der Behandlung eine Reduktion des Konsums von Opiaten (z.B. Heroin), eine Verbesserung der sozialen Situation der Betroffenen (BALL und ROSS 1991), die Reduktion einer erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrate
(SEGEST et al. 1990), eine Verbesserung immunologischer, endokrinologischer und physiologischer Funktionen (CHESCHER
1989, KREEK 1994), eine Verminderung der Transmissionsrate
von HIV sowie eine Reduktion der Drogenbeschaffungskriminalität (METZGER et al. 1993, SENAY und UCHTENHAGEN 1990)
erreicht werden kann. Darüber hinaus ist die Substitutionsbehandlung kosteneffektiv (HUBBARD und FRENCH 1991).
Methadon stellte bisher die Standardsubstanz in der Substitutionstherapie dar. Hierbei handelt es sich um einen reinen
µ-Opiat-Rezeptor-Agonisten mit den entsprechenden phar-
angesehen, die nach den vorliegenden Erfahrungen von Patienten gut toleriert werden. Auch wenn in den meisten Fällen das
Vorliegen einer Schwangerschaft sowie Stillen eine Kontraindikation für eine Substitutionsbehandlung darstellt, so haben doch
Erfahrungen, insbesondere aus Österreich, gezeigt, daß in Einzelfällen die Gabe von Buprenorphin auch bei Stillenden und
Schwangeren indiziert sein kann. Die diesbezüglich vorliegenden klinischen Erfahrungen sind offensichtlich gut, allerdings
liegen hier noch keine kontrollierten klinischen Prüfungen vor.
Insofern ist die üblicherweise angegebene Gegenanzeige für die
Behandlung mit Buprenorphin "Stillen von Neugeborenen" mit
einem gewissen Fragezeichen zu versehen.
Buprenorphin stellt heute, zumindest in Frankreich, das Mittel
der Wahl in der Behandlung Drogenabhängiger dar. In Deutschland sollen in den nächsten Jahren breiter angelegte Studien zum
Einsatz von Buprenorphin, das im Sicherheitsprofil einige Vorteile gegenüber reinen Opioidagonisten aufweist, durchgeführt
werden. Dies betrifft auch den Einsatz bei speziellen Subgruppen,
wie zum Beispiel bei Frauen oder Patienten mit komorbiden
psychischen Störungen. Nach der erst wenige Monate zurückliegenden, erheblichen Revision der "Richtlinien über die Einführung neuer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden und
über die Überprüfung erbrachter vertragsärztlicher Leistungen"
(vormals NUB-Richtlinien) in Deutschland stellt die Einführung
von Buprenorphin eine weitere Neuerung in der Therapie Drogenabhängiger dar. Sie wird hoffentlich zu einer Diversifizierung
und Verbesserung des therapeutischen Angebots bei Drogenabhängigen führen. Das erarbeitete Konsensus-Papier soll dabei
die Basis oder genauer gesagt einen Leitfaden für dessen klinischen Einsatz sein.
makologischen Eigenschaften. Durch die Verfügbarkeit neuer
Substanzen wie Buprenorphin (SUBUTEX) und AlphaAcetyl-Levo-Methadon (ORLAAM) für die Substitutionsbehandlung opiatabhängiger Patienten ergeben sich neue
Möglichkeiten im Hinblick auf einen differenzierten Therapieansatz (LING et al. 1994). Buprenorphin soll dabei zunächst besonders Patienten mit einer kürzer dauernden bzw.
geringer verfestigten Suchterkrankung zugute kommen. Dies
läßt sich mit den pharmakologischen Eigenschaften als partieller Agonist am µ-Rezeptor begründen. Buprenorphin
(SUBUTEX) ist in der Schweiz, Österreich und Deutschland für die Substitutionsbehandlung Opioidabhängiger im
Rahmen eines umfassenden medizinischen, sozialen und psychotherapeutischen Behandlungskonzeptes zugelassen. Es
wird halbsynthetisch aus Thebain hergestellt, einem Alkaloid, welches in geringen Mengen (0,2%-0,8%) im Schlafmohn (Papaver somniferum) und in größerer Menge (bis zu
90%) in Papaver bracteatum enthalten ist.
Suchtmed 2 (1) 43 – 53 (2000)
© ecomed verlagsgesellschaft AG & Co. KG, D-86899 Landsberg und Ft. Worth/TX, USA • Tokyo, Japan • Mumbai, Indien • Seoul, Korea
43
Buprenorphin
Das folgende Konsensuspapier faßt die wichtigsten wissenschaftlichen Daten zum Einsatz von Buprenorphin in der
Substitutionstherapie zusammen und entwickelt konkrete
Empfehlungen (Leitlinien) für den praktischen Einsatz von
Buprenorphin (SUBUTEX). Ziel dieses Konsensuspapiers
ist es, durch Entwicklung eines Standards, die problemlose
Behandlung von opiatabhängigen Patienten mit Buprenorphin zu gewährleisten und den neuerdings bestehenden Möglichkeiten eines differenzierten medikamentösen Therapieansatzes Rechnung zu tragen.
2
Pharmakologische Aspekte von Buprenorphin
2.1 Pharmakodynamik
Buprenorphin wirkt als ein partieller Agonist/Antagonist an
verschiedenen Opiatrezeptoren. µ-Opioid-Rezeptoren vermitteln unter anderem Wirkungen wie Analgesie, Euphorie, Atemdepression, Sedierung und Obstipation. Buprenorphin agiert
am µ-Opioidrezeptor als partieller Agonist. Dies bedeutet, daß
die agonistische Wirkung gegenüber reinen Opiat-Agonisten
bei Absättigung aller verfügbarer Rezeptoren im unteren Dosisbereich bis zu einer bestimmten Grenze vergleichbar, bei höheren Dosierungen aufgrund fehlender Wirkungssteigerung
jedoch vermindert ist (JASINSKI et al. 1978). Dieses Phänomen
wird auch als "Ceiling-Effekt" bezeichnet und begründet die
relativ breite Sicherheitsspanne von Buprenorphin im Vergleich
zu reinen µ-Agonisten. Buprenorphin besitzt eine hohe Affinität zum µ-Rezeptor und weist eine langsame Rezeptorkinetik
auf. Möglicherweise trägt dies zum geringeren Abhängigkeitspotential von Buprenorphin gegenüber reinen µ-Agonisten bei
(NEGUS und WOODS 1995).
κ-Rezeptoren vermitteln unter anderem die dysphorische
Wirkung von Opiaten. An diesem Rezeptor agiert Buprenorphin als Antagonist (LEANDER et al. 1987). Die Kombination aus µ-Rezeptor-Agonismus und κ-Rezeptor-Antagonismus ist einzigartig unter den klinisch eingesetzten Opiaten.
2.2 Pharmakokinetik
Absorption/Resorption
Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem FirstPass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und
Glukuronidierung in der Leber kommt. Die orale Anwendung
ist daher für die klinische Anwendung ungeeignet. Nach sublingualer Gabe werden nach ca. 60-90 Minuten maximale Plasmaspiegel erreicht. Bei Dosierungen zwischen 2 und 32 mg werden dabei Plasmaspiegel zwischen 3 und 12 ng/ml erreicht
(WALSH et al. 1994). Plasmaspiegel oberhalb von 0,7 ng/ml
verhindern wirksam das Auftreten von Entzugssymptomen
(KUHLMAN et al. 1998).
Bioverfügbarkeit/Dosisproportionalität
Die absolute Bioverfügbarkeit von sublingual verabreichtem
Buprenorphin wird mit ungefähr 30-50% angegeben
(KUHLMAN et al. 1996, MENDELSON et al. 1997). Die relative
Bioverfügbarkeit von Buprenorphin Sublingualtabletten gegenüber einer alkoholischen Lösung von Buprenorphin, mit
der die meisten Studien durchgeführt wurden, liegt bei etwa
70% (RECKITT und COLMAN, nicht publizierte Daten). Das
Verhältnis von Dosis zum Ausmaß der Bioverfügbarkeit
(AUC) ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 16 mg dosis-
44
Konsensustexte
proportional. Im Dosisbereich zwischen 16 mg und 24 mg
findet sich eine Dosisabhängigkeit, jedoch keine Dosislinearität (RECKITT und COLMAN, nicht publizierte Daten).
Verteilung
Nach Resorption/Absorption wird Buprenorphin mit einer
Halbwertszeit von zwei bis fünf Stunden rasch verteilt. Es
reichert sich zunächst in verschiedenen Organen wie der Leber, der Niere, Muskelgewebe und letztendlich im Fettgewebe an. Von hier wird es bei sinkenden Plasmaspiegeln
wieder rückverteilt und steht somit am Opiatrezeptor zur
Verfügung. Buprenorphin weist eine Plasmaeiweißbindung
von 96% auf, wobei die Substanz in erster Linie an α- und
β-Globuline gebunden ist.
Metabolismus und Ausscheidung
Buprenorphin wird durch Dealkylierung zu 14-N-DealkylBuprenorphin metabolisiert, welches ein µ-Agonist mit
schwacher intrinsischer Aktivität ist. Aufgrund neuerer Untersuchungen ist Cytochrom P450 CYP 3A4 an der Metabolisierung beteiligt (KOBAYASHI et al. 1998). Hieraus ergeben sich
mögliche Wechselwirkungen mit anderen über dieses System
metabolisierten Medikamenten (→ Tabelle 2, S. 48). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist mit einer Steigerung oder Verlängerung der Wirksamkeit zu rechnen.
Die Ausscheidung von Buprenorphin und seinem Metaboliten erfolgt bi- oder tri-exponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20-25 Stunden. Dies ist zum
einen auf die Rückresorption von Buprenorphin nach der
Hydrolyse des konjugierten Derivates im Darm und zum
anderen auf den ausgeprägt lipophilen Charakter des Moleküls mit Rückumverteilung aus den Geweben zurückzuführen. Buprenorphin wird im wesentlichen (zu 80%) durch
biliäre Exkretion des glucuronkonjugierten Metaboliten über
die Faeces und nur zu einem kleineren Teil (20-30%) über
den Urin ausgeschieden.
3 Wie ist die wissenschaftliche Datenlage zur
Behandlung mit Buprenorphin?
3.1 Klinische Sicherheit und Wirksamkeit
Die weitaus überwiegende Anzahl von klinischen Studien
wurde in den USA unter Verwendung der 30%igen EthanolLösung durchgeführt, die klinisch gleichwertig zur Sublingualtablette ist (s. auch Kap. 2.2 Pharmakokinetik). In den
meisten Studien wurde als erstes Zielkriterium hinsichtlich
der Effektivität die Reduktion des Beigebrauchs nicht erlaubter Substanzen wie z.B. Straßen-Heroin (Urinkontrollen)
verwendet. Als weitere Wirksamkeitsparameter wurden die
Haltequote im Behandlungsprogramm und die Reduktion
des Opiat-Cravings festgelegt. Zusätzlich wurden globale Beurteilungsskalen, die mittels verschiedener Parameter die Gesamtbefindlichkeit des Patienten unter der Therapie erfassen, zur Beurteilung der Wirksamkeit verwendet.
3.2 Dosisfindungsstudien
Die initial durchgeführten Studien mit Buprenorphin in der
Substitutionstherapie hatten die Überprüfung der Ergebnisse aus den klinisch pharmakologischen Untersuchungen zum
Suchtmed 2 (1) 2000
Konsensustexte
Ziel. Zusätzlich sollte ein optimales Therapieschema für den
Einsatz in kontrollierten Studien entwickelt werden. Es konnte gezeigt werden, daß Buprenorphin in jeder Hinsicht für die
Substitutionsbehandlung geeignet ist (JASINSKI et al. 1982, JASINSKI et al. 1984). Die zur Unterdrückung des Opiatgebrauchs
benötigte Buprenorphindosis liegt den Studienergebnissen zufolge über 4 mg/Tag. Bei Beachtung bestimmter Regeln ist ein
Umsetzen von Methadon auf Buprenorphin problemlos möglich. Vor einer Umstellung auf Buprenorphin empfiehlt sich
die Reduktion der Methadon-Dosis auf 30-40 mg (SEOW et al.
1986, KOSTEN et al. 1992, LEVIN et al. 1997).
In einer aufwendigen Dosisfindungsstudie mit Dosierungen
bis zu 16 mg/Tag wurde Buprenorphin bei Patienten mit
gleichzeitiger Abhängigkeit von Opiaten und Kokain eingesetzt (SCHOTTENFELD et al. 1993). Es konnte gezeigt werden,
daß eine Erhöhung der Dosierung den unerlaubten Beigebrauch anderer Opiate deutlich reduziert. Es fand sich ein
geringerer Effekt auf den Beigebrauch von Kokain.
3.3 Kontrollierte Studien mit Buprenorphin in der
Substitutionsbehandlung
In einer randomisierten, doppelblinden Studie mit einem
Parallelgruppenvergleich wurde Buprenorphin sublingual mit
Placebo verglichen (JOHNSON et al. 1995). Die Probanden
wurden wie folgt randomisiert: Placebo-Gruppe, Buprenorphin 2 mg oder 8 mg im Verhältnis 2:2:1. Diesem Vorgehen lag die Annahme zugrunde, daß eine höhere Dosierung
von Buprenorphin einen stärkeren Effekt erzeugt, wenn alle
Studienteilnehmer ihre zugeteilte Dosis bis einschließlich Tag
6 einnehmen. Von Tag 6 bis 13 wurde den Probanden dann
die Option offengelassen, eine geänderte Dosierung zu erhalten. Eine Randomisierung erfolgte dabei jeweils zu einer
der beiden anderen Behandlungsgruppen, in der sich der
Patient aktuell nicht befand. Die neue Dosierung mußte dann
bis einschließlich Tag 14 eingenommen werden (z.B. ein
Patient in der Placebogruppe wurde bei Änderungswunsch
entweder zur 2-mg- oder 8-mg-Gruppe randomisiert). Verglichen mit der Placebogruppe verlangten die Buprenorphin-Patienten, unabhängig von ihrer Dosis, weniger Dosisänderungen,
hatten weniger Beigebrauch (Urinanalyse) und beurteilten die
"Dosis-Angemessenheit" als besser.
In einer multizentrischen, doppelblinden Vergleichsstudie zur
Wirksamkeit wurden 1, 4, 8 und 16 mg/Tag Buprenorphin
sublingual über einen Zeitraum von 16 Wochen in 12 ambulanten Therapie-Zentren verabreicht (LING et al. 1998). Die
Behandlung beinhaltete zusätzliche Beratungsgespräche. Da
die Gabe eines Placebo bei drogenabhängigen Patienten als
unethisch angesehen wird, wurde die Dosis von 1 mg/Tag Buprenorphin als "aktives" Placebo gegeben. In dieser Studie
wurden 736 opiatabhängige Patienten untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß Patienten unter 1 mg/Tag Buprenorphin
signifikant niedrigere Haltequoten aufwiesen als solche, die
mit einer Dosis von 8 mg/Tag (p = 0,019) oder 16 mg/Tag
Dosis (p < 0,001) behandelt wurden.
Bezüglich des sekundären Wirksamkeitsparameters (= unerlaubter Beigebrauch) erwies sich die 8-mg-Dosierung der
1-mg-Dosierung im Hinblick auf die mittlere prozentuale
Drogenfreiheit der Urinproben als signifikant überlegen
Suchtmed 2 (1) 2000
Buprenorphin
(p < 0,02). Zusätzlich ergaben sich hinsichtlich des Anteils
der Patienten mit 13 konsekutiv negativen Urinproben, der
durchschnittlichen Anzahl negativer Urine (beide Vergleiche mit p < 0,02) sowie der "Craving"-Scores in der 8-mgGruppe verglichen mit einer Dosierung von 1 mg/Tag (aktives Placebo) zu den Zeitpunkten Woche 4, 8 und 12 signifikant bessere Resultate. Patienten, die die 16-Wochen-Phase der Studie erfolgreich abgeschlossen hatten, konnten an
einer anschließenden 36-Wochen-Verlängerungsphase teilnehmen (BRIDGE et al., unveröffentlichte Daten). Hier waren
Dosisänderungen zur nächst höheren oder niedrigeren Dosisgruppe möglich (maximal 32 mg/Tag, minimal 1 mg/Tag).
Insgesamt nahmen 332 Patienten an dieser Phase teil, 180
absolvierten die Studie erfolgreich. Während dieser Ausweitungsphase wurde die Dosis an die klinischen Bedürfnisse
der Patienten angepaßt. Es erfolgten sowohl Dosiserhöhungen
als auch Reduktionen, bis ein für die Patienten bequemes und
stabiles Niveau erreicht war. Obwohl die Patienten und behandelnden Ärzte über die Tatsache der Dosisanpassung informiert waren, blieb die aktuelle Dosis unbekannt, um den
doppelblinden Charakter der Studie aufrecht zu erhalten.
Die Dosierungen, bei denen die Patienten stabilisiert werden konnten, zeigten eine große Variationsbreite, möglicherweise als Zeichen der unterschiedlichen Ausprägung einer
Abhängigkeit. Es fand sich jedoch eine eindeutig positive Korrelation zwischen der Höhe der Stabilisierungsdosis und der
Induktionsdosis während der initialen 16-Wochen-Periode.
3.3 Vergleichsstudien mit Methadon
Methadon gilt allgemein als ein Standardmedikament für
die Substitutionsbehandlung heroinabhängiger Patienten
(EDER 1998, FISCHER 1998, LING et al, 1998; Übersicht in
GROSS und SOYKA 1999). Die Tageszeit der Methadoneinnahme spielt offensichtlich eine große Rolle im Hinblick auf
das Ausmaß eines unerlaubten Beigebrauchs (BEST et al.
1997). Auch die Abhängigkeits- und Toleranzentwicklung
infolge einer Methadonbehandlung kann für einzelne Patienten problematisch sein, genauso wie die Gefahr einer letalen Überdosierung mit Methadon eine nicht unbeträchtliche Rolle spielt.
Es liegen mittlerweile Ergebnisse aus mehreren Studien vor,
die den Einsatz von Methadon und Buprenorphin in der
Maintenance-Therapie Opiatabhängiger verglichen haben.
Eine Studie, die die sublinguale Gabe von 8 mg Buprenorphin
pro Tag mit der Wirkung von oral verabreichtem Methadon
(20 oder 60 mg/Tag) untersuchte, zeigte eine signifikante
Überlegenheit von Buprenorphin hinsichtlich der Haltequote
(p < 0,04) gegenüber der 20 mg Methadondosierung und
eine Gleichwertigkeit im Vergleich zu 60 mg Methadon pro
Tag (JOHNSON et al. 1992). Der prozentuale Anteil opiatfreier Urine belegte, daß sowohl Buprenorphin 8 mg/Tag als
auch Methadon 60 mg/Tag einer niedrigeren Methadondosierung überlegen war (p < 0,001 und p < 0,04. Diese
Resultate wurden in einer weiteren Studie bestätigt, in der
die Patienten nach einer initialen Stabilisierung auf
Buprenorphin 8 mg/Tag oder Methadon 50 mg/Tag ihre
Dosis im Hinblick auf eine Optimierung selbst festlegen
konnten (STRAIN et al. 1994c). Die durchschnittlich von den
45
Buprenorphin
Patienten eingenommenen Dosen lagen bei 8,9 mg/Tag Buprenorphin oder 54 mg/Tag Methadon. Beide Dosierungen
waren gleich gut wirksam.
Zwar zeigte sich in einer weiteren Studie, die die sublinguale
Gabe von Buprenorphin (2 oder 6 mg/Tag) und oral verabreichtes Methadon (35 oder 65 mg/Tag) über 24 Wochen
verglich, eine geringere Wirksamkeit der Buprenorphindosierungen hinsichtlich der Haltequote als auch des Beigebrauchs (KOSTEN et al. 1993). Dies könnte jedoch in der vergleichsweise zu niedrigen Buprenorphindosis von 6 mg/Tag
und der zu langsamen Aufdosierung (über 2 Wochen) begründet liegen. Die dadurch bedingten Therapieabbrüche
können in der täglichen Praxis durch eine rasche, d.h. tägliche Dosissteigerung bis zur Stabilisierung, vermieden werden und somit zu einer besseren Haltequote beitragen.
Schweizer Erfahrungen zeigen, daß die optimale Buprenorphindosis (Sublingualtablette) bei 10 mg liegen könnte.
Zwei weitere Studien wurden mit Patienten durchgeführt,
die sowohl opiat- als auch kokainabhängig waren. Die Ergebnisse der ersten Studie zeigten, daß Dosierungen von 12
mg/Tag Buprenorphin und 65 mg/Tag Methadon den niedrigeren Dosierungen (Buprenorphin 4 mg/Tag und Methadon 20 mg/Tag) im Hinblick auf Haltequote als auch den
Anteil der opiat- und kokainfreien Urine überlegen waren
(S CHOTTENFELD et al. 1994). Eine Überlegenheit von
Buprenorphin hinsichtlich der Reduktion des Kokainbeigebrauchs gegenüber Methadon konnte in dieser Studie nicht
gezeigt werden (SCHOTTENFELD et al. 1997).
In einer weiteren Studie wurden die initialen Dosierungen
von Buprenorphin (8 mg/Tag) und Methadon (50 mg/Tag)
bei Auftreten positiver Urin-Kontrollergebnisse erhöht. Signifikante Ergebnisse hinsichtlich kokainnegativer Urine (p
< 0,01) und eine Reduktion des Anteils opiatpositiver Urinproben ließen sich im zeitlichen Verlauf mit einer durchschnittlichen Buprenorphindosis von 11,2 mg/Tag und 66,6 mg/Tag
Methadon erreichen. Insgesamt erhielten 49% der Patienten
die maximal mögliche Dosis, 16 mg/Tag Buprenorphin (46%)
und 90 mg/Tag Methadon (52%) (STRAIN et al. 1994a, b).
Insgesamt lassen die dargestellten Ergebnisse den Schluß zu,
daß Buprenorphin im Dosisbereich von 6-12 mg/Tag eine
effektive Maintenance-Therapie opiatabhängiger Patienten
gewährleistet. Die Effektivität einer Buprenorphinbehandlung ist gut mit der einer Methadonbehandlung im Dosisbereich von 30-90 mg/Tag vergleichbar. Patienten, die sowohl eine Opiat- als auch Kokainabhängigkeit aufweisen,
benötigen möglicherweise höhere Dosen von Buprenorphin,
um ihren Beigebrauch reduzieren bzw. beenden zu können.
Während die Erhaltungstherapie einen wichtigen stabilisierenden Faktor im Rahmen der Drogenbehandlung darstellt,
ist eine Entzugsbehandlung als ultimatives Ziel im Hinblick
auf die Drogenfreiheit und das drogenfreie Leben des Patienten zu werten. Sublingual verabreichtes Buprenorphin
wurde mit Clonidin im Rahmen eines Kurzzeit-Entzuges bei
heroinabhängigen Patienten verglichen (CHESKIN et al. 1994).
In dieser über 10 Tage laufenden Studie wurde Buprenorphin
in einer Gesamtdosis von 17 mg über die ersten drei Tage
hinweg oder Clonidin in einer Gesamtdosis von 2,7 mg über
die ersten fünf Tage gegeben. Über den restlichen Zeitraum
46
Konsensustexte
erhielten die Patienten Placebo. Obwohl sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich verschiedener physiologischer Reaktionen als auch subjektiv meßbarer Parameter
fanden, zeigten sich unter Buprenorphin geringer ausgeprägte
Entzugs-Scores als unter Clonidin, insbesondere während
der ersten drei Behandlungstage. In einer weiteren Studie, die
drei verschiedene Methoden der Detoxifikation (Clonidin
versus Clonidin plus Naltrexon versus Buprenorphin) vergleichend untersuchte, zeigten sich signifikant weniger schwere
Entzungssymptome unter der Behandlung mit Buprenorphin
(p < 0,02 für beide Vergleiche) (O'CONNOR et al. 1997).
Signifikant bessere Ergebnisse mit Buprenorphin hinsichtlich
der SOWS-Scores (Short Opiate Withdrawal Scale) in den ersten sieben Tagen der Entgiftungsbehandlung wurden in einer
offenen deutschen Studie im Rahmen einer 10-tägigen stationären Entgiftungsbehandlung von 27 opiatabhängigen Patienten erzielt, in der die Kombinationen Buprenorphin/Carbamazepin und Oxazepam/Carbamazepin verglichen wurden.
In der Oxazepam-Gruppe brachen 5 von 12 Patienten (42%)
die Behandlung ab, während in der Buprenorphin-Gruppe 4
Abbrüche bei 15 Patienten (27%) zu verzeichnen waren. Vier
mit Oxazepam behandelte Patienten brachen die Therapie
wegen unzureichender Wirksamkeit ab, dagegen fand nur bei
einem einzigen Patienten unter Buprenorphin ein Abbruch aus
diesem Grund statt (PAETZOLD et al. 1998).
In einer anderen Studie wurde festgestellt, daß das Umsetzen
von Buprenorphin in einer stabilen Langzeitdosis auf den Antagonisten Naltrexon über einen Zeitraum von 24 Stunden gut
toleriert wird (KOSTEN et al. 1992). Es zeigten sich keine ernsthaften Entzugserscheinungen, jedoch nahmen in dieser abrupten Transfersituation nur wenige Patienten Naltrexon über die
vorgesehenen vollen zwei Wochen ein. In einer Untersuchung
jüngeren Datums wurden durch eine allmähliche Dosisreduktion von Buprenorphin im Vergleich zum akuten Entzug deutlich bessere Ergebnisse hinsichtlich der auftretenden
Entzugserscheinungen erzielt, was insbesondere in einer besseren Compliance resultierte (AMASS et al. 1994a).
Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, daß der Einsatz
von Buprenorphin eine wichtige Bereicherung im Rahmen
der Detoxifikationsbehandlung darstellt. Dabei ist im ambulanten Setting ein allmähliches Abdosieren einer abrupten Dosisreduktion vorzuziehen. Eine kürzlich durchgeführte
Studie belegte die günstigen Effekte einer unterstützenden
Verhaltenstherapie im Rahmen einer psychosozialen Betreuung bei einer ambulanten Detoxifikation hinsichtlich der
Dauer der Opioidabstinenz (BICKEL et al. 1997).
3.4 Umsetzen
Einige wenige Studien untersuchten die Umsetzbarkeit von
Methadon auf Buprenorphin. In diesem Zusammenhang ist
eine Studie erwähnenswert, bei der nach abruptem Absetzen 24-26 Stunden nach der letzten Dosis von Methadon
(20-30 mg/Tag) das Einstellen auf Buprenorphin (4 mg/Tag)
leicht möglich war. Die gemessenen Scores ergaben ausreichend "gute Effekte", und die Substanz erfreute sich großer
"Beliebtheit" bei den Patienten (LAW et al. 1997). Diese Ergebnisse bestätigen in Übereinstimmung mit anderen Studien (LEVIN et al. 1997), daß ein zügiges Umsetzen der Thera-
Suchtmed 2 (1) 2000
Konsensustexte
pie von Methadon auf Buprenorphin gut akzeptiert wird.
Dies ist um so problemloser, je niedriger die letzte Methadondosierung liegt (idealerweise ≤ 30 mg/Tag).
Das gute Sicherheitsprofil von Buprenorphin, welches sich
bereits in den präklinischen Studien andeutete, konnte in
den zahlreichen bisher durchgeführten klinischen Studien
bestätigt werden. Die Palette der unerwünschten Wirkungen entspricht den unter anderen Opiaten erwartungsgemäß
auftretenden Nebenwirkungen. In einer Studie, die speziell
zur Untersuchung dieser Kriterien durchgeführt wurde, wurde lediglich ein Zusammenhang zwischen Sedierung sowie
Obstipation als Nebenwirkungen und der BuprenorphinTherapie gesehen (LANGE et al. 1990). Die Auswertung der
Einjahres-Verlängerungsphase einer großen Studie (BEST et
al. 1997) ergab, daß das Entzugssyndrom und Schlaflosigkeit die am häufigsten auftretenden, mit Buprenorphin assoziierten, unerwünschten Wirkungen darstellen.
Die Ergebnisse experimenteller Studien, in denen höhere
Buprenorphindosierungen lediglich jeden zweiten Tag verabreicht wurden, zeigten keine zusätzlichen Nebenwirkungen unter den angewendeten Dosierungen (BICKEL et al. 1995,
1996, 1999, PETRY et al. 1996, 1999).
Erfahrungen aus Frankreich zeigen, daß es sich bei tödlichen Intoxikationen mit Buprenorphin fast ausschließlich
um Polyintoxikationen handelt (TRAQUI et al. 1998). Tödliche Monointoxikationen sind ausgesprochen selten. Ein
Suchtpotential besteht, es ist aber geringer als bei reinen
Opiatagonisten. In Deutschland sind Mißbrauchsfälle vergleichsweise selten (KEUP 1997).
Weitere klinische Studien sind notwendig, um den Nutzen
von Buprenorphin im Rahmen einer Substitutionsbehandlung
bei Schwangerschaften zu untersuchen. Erste publizierte
Daten lassen vermuten, daß das NAS (Neonatal Abstinence
Syndrome) unter einer Substitutionstherapie mit Buprenorphin vergleichsweise seltener und in geringerer Ausprägung auftritt. In einer österreichischen Studie wurde bei 15
Neugeborenen opiatabhängiger Mütter in acht Fällen kein
NAS, in vier Fällen ein gering ausgeprägtes, nicht behandlungsbedürftiges, und in drei Fällen ein mäßiggradig ausgeprägtes,
behandlungsbedürftiges NAS festgestellt. Die Dosishöhe und
das Auftreten oder die Ausprägung eines NAS wiesen dabei
keine Korrelation auf (FISCHER et al., Addiction, in press).
4
In welchen Anwendungsgebieten wird Buprenorphin
(SUBUTEX®) eingesetzt?
SUBUTEX Sublingualtabletten (0,4 mg, 2 mg, 8 mg) sind
indiziert zur Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit
im Rahmen eines umfassenden medizinischen, sozialen und
psychotherapeutischen Behandlungsplans. Aufgrund seiner
pharmakologischen Eigenschaften erscheint Buprenorphin
besonders geeignet zur Behandlung von opioidabhängigen
Patienten mit einer kürzer dauernden bzw. weniger verfestigten Suchterkrankung. Österreichische und Schweizer Erfahrungen zeigen, daß die sublinguale Gabe dabei problemlos ist. Tabletten mit noch schnellerer Auflösung sind geplant.
Es empfiehlt sich, den Patienten vor der Tabletteneinnahme
einen Schluck Wasser trinken zu lassen.
Suchtmed 2 (1) 2000
Buprenorphin
Buprenorphin sollte im Rahmen der Indikationen von einem hierfür ausgebildeten Arzt und/oder in hierfür spezialisierten Zentren/Ambulanzen verabreicht/verschrieben werden. Im Rahmen einer stabilen Substitutionsbehandlung und
bei streng ausgewählten Patienten eignet sich SUBUTEX
auch für eine "Take-Home"-Vergabe. Hierbei ist die in manchen Situationen unvermeidliche Verschreibung für einen
begrenzten Zeitraum als weniger gefährdend für den Therapieerfolg anzusehen als eine vorübergehende Umstellung des
Patienten z.B. auf einen reinen Agonisten wie Methadon. Es
muß bei der Verschreibung berücksichtigt werden, daß eine
mißbräuchliche und damit möglicherweise auch lebensgefährdende Anwendung von Buprenorphin wie auch bei einer Methadonlösung nicht vollständig auszuschließen ist (z.B.
durch eine intravenöse Applikation). Die gesetzlichen Vorgaben der jeweiligen Länder/Staaten sind zu berücksichtigen. Es
wird darauf hingewiesen, daß eine "Take-Home"-Vergabe in
Deutschland im Rahmen der Zulassung bisher abgelehnt wurde. Die vom Bundesministerium für Gesundheit geplante Änderung der BtmVV läßt hoffen, daß demnächst auch in
Deutschland eine "Take-Home"-Vergabe für SUBUTEX
möglich sein wird.
5
Welche Gegenanzeigen für die Behandlung mit
Buprenorphin gibt es?
Zu beachten sind die jeweiligen länderspezifischen Fachinformationen der Zulassungsbehörden.
Buprenorphin (SUBUTEX) darf nicht angewendet werden bei:
– Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder einen
anderen Bestandteil des Präparates,
– schwerer respiratorischer Insuffizienz,
– schwerer Leberinsuffizienz,
– akutem Alkoholismus oder Delirium tremens,
– Behandlung mit Monoaminooxidasehemmern,
– Stillen von Neugeboren.*
Vorsicht ist zusätzlich geboten bei Niereninsuffizienz. Eine
besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich
bei Patienten mit vermuteten oder vorhandenen EKG-Veränderungen, cardialen Erkrankungen, besonders aber bei Herzrhythmusstörungen und Behandlung mit Antiarrhythmika
der Klasse I und III. Potentielle Vorteile und Nachteile der
Therapie sind in dieser Situation jeweils gegeneinander abzuwägen. Bei entsprechenden Patienten sollte vor und zwei
Wochen nach Therapieeinleitung ein EKG abgeleitet werden.
Gleiches gilt vor einer Erhöhung der applizierten Dosis.
6
Welche Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
können während einer Behandlung mit
Buprenorphin auftreten?
Die am häufigsten mit der Anwendung von Buprenorphin
in Zusammenhang gebrachten Nebenwirkungen sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und körperliche Schwäche. Gelegentlich treten Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen,
Somnolenz und Rückenschmerzen auf. Die Kausalität gele*
Erfahrungen aus Österreich haben dagegen günstige Ergebnisse beim Einsatz von Buprenorphin bei stillenden Müttern gezeigt. Die Substanz ist dafür
aber nicht zugelassen und kontrollierte klinische Studien fehlen.
47
Buprenorphin
Konsensustexte
Tabelle 1: Mögliche Wechselwirkungen von Buprenorphin (SUBUTEX) mit anderen Medikamenten
Medikament/Substanz
Mögliche Wechselwirkung
Alkohol (auch in anderen
Medikamenten)
Verstärkung der sedativen
Wirkung von Buprenorphin
(CAVE: Atemdepression)
Benzodiazepine
Verstärkung einer zentral
ausgelösten Atemdepression
(CAVE: lebensbedrohliche
Atemdepression, besonders in
Zusammenhang mit zusätzlicher Verwendung von Alkohol)
Opioidderivate (Analgetika und
Antitussiva z.B. mit Codein)
Verstärkung der Dämpfung des
Zentralen Nervensystems
Bestimmte (trizyklische) Antidepressiva (z.B. Amitryptilin)
Verstärkung der Dämpfung des
Zentralen Nervensystems
Sedative H1-Rezeptorantagonisten (Antihistaminika; gilt
nicht für Loratadin)
Verstärkung der Dämpfung des
Zentralen Nervensystems
Barbiturate
Verstärkung der Dämpfung des
Zentralen Nervensystems
Anxiolytika, andere als
Benzodiazepine (s.o.)
Verstärkung der Dämpfung des
Zentralen Nervensystems
Neuroleptika
Verstärkung der Dämpfung des
Zentralen Nervensystems
Clonidin
Verstärkung der Dämpfung des
Zentralen Nervensystems
(CAVE: Blutdruckabfall)
Mono-Amino-Oxidasehemmer
(MAO-Hemmer)
Möglicherweise Wirkungsverstärkung von Opioiden
(ausgehend von der Erfahrung
mit Morphin)
Antiarrhythmika der Klassen I
und III
Möglicherweise Wechselwirkung
im Hinblick auf veränderte
Erregungsausbreitung und
-rückbildung
(CAVE: QT-Verlängerung)
Tabelle 2: Wechselwirkungen durch mögliche Beeinflussung des
Cytochrom P 450 (3A4)
Inhibition des CYP 3A4;
mögliche Wirkverstärkung
von SUBUTEX (= z.B.
Sedierung)
Induktion des CYP 3A4;
möglicher Wirkverlust von
SUBUTEX (= Entzugssymptome)
Proteaseinhibitoren (HIV) wie
z.B.
– Ritonavir (Norvir)
– Indinavir (Crixivan)
– Amprenavir (Agenerase)
Rifampicin (Tuberkulosebehandlung),
evtl. auch Rifabutin (gegen
atypische Mycobakteriosen z.B.
bei HIV)
Ketoconazol (Antimykotikum)
Phenytoin (Antiepileptikum)
Cimetidin (H2-Blocker)
Carbamazepin
(Antiepileptikum)
Erythromycin (MakrolidAntibiotika)
Phenobarbital (Barbiturate)
CAVE: mögliche Wechselwirkungen mit Antiarrhythmika und
Kontrazeptiva.
ACHTUNG: Die Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für viele
Medikamente sind potentielle Wechselwirkungen noch nicht untersucht!
48
gentlich beobachteter QT-Verlängerungen konnte nicht eindeutig geklärt werden. Beschwerden wie Bauchschmerzen,
Diarrhoe, Tränen- und Nasenfluß, Frösteln, Nervosität und
Angstgefühl wurden im Zusammenhang mit einem Opiatentzug beobachtet. Als seltene Nebenwirkungen wurden
beschrieben: Atemdepression, Ohnmacht, Blutdruckabfall,
Lebernekrosen und Halluzinationen. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind zu beachten und in
Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt.
7
Welche Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise
sind zu beachten?
SUBUTEX besitzt ein im Vergleich zu reinen Opiat-Agonisten geringeres, aber vorhandenes physischen und psychisches Abhängigkeitspotential. Im Zusammenhang mit
SUBUTEX wurden in Frankreich vereinzelte Todesfälle
berichtet. Nach einer multizentrischen Studie von TRAQUI et
al. (1998), die 20 Todesfälle auswertete, bestand in den meisten Fällen (n = 19) ein gleichzeitiger Mißbrauch von anderen Substanzen, in erster Linie Benzodiazepinen und/oder
Alkohol. In einigen Fällen spielte auch die mißbräuchliche
intravenöse Anwendung von Buprenorphin eine Rolle.
Die Anzahl der berichteten Todesfälle ist hierbei in Bezug zu
der Anzahl von ca. 60 000 mit SUBUTEX in Frankreich
behandelten Patienten seit 1996 zu setzen. Nach dem jährlichen Bericht des französischen Ministeriums des Inneren aus
dem Jahre 1997 über Drogengebrauch und Drogenverkehr
lag demnach die Anzahl von Drogentodesfällen wegen Überdosierung im Jahr 1997 mit 228 um 41,98% niedriger als
1996, was letztendlich auch im Zusammenhang mit der Einführung von Buprenorphin zu sehen ist.
Vor dem Beginn einer Therapie mit Naltrexon sollte Buprenorphin mindestens 4, besser 7 Tage abgesetzt sein. Der Nachweis
dreier opiatfreier Urinproben (Mo/Mi/Fr) wird empfohlen.
Die jeweils gültigen Fachinformationen (Schweiz, Österreich
und Deutschland) sind bei der Behandlung Drogenabhängiger im Rahmen einer Substitutionstherapie zu beachten. Dies
gilt auch für Hinweise bei Überdosierung und hinsichtlich
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
8
Wie und in welchen Dosierungen sollte
Buprenorphin in der Substitutionsbehandlung
eingesetzt werden? (Leitlinien)
Ziel der Behandlung ist es, den Patienten so rasch wie möglich auf eine ausreichende Buprenorphindosis einzustellen,
um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu verhindern.
Im Hinblick auf den gesamten Behandlungserfolg besitzt dies
eine große Bedeutung hinsichtlich der Zufriedenheit des Patienten und damit der Motivation des Einzelnen, die Therapie fortzuführen. Ist der Patient auf eine stabile Dosis eingestellt, so ist im weiteren Verlauf eine Dosisanpassung mit
langsamer Reduktion problemlos möglich. Ein Absetzen der
Therapie wird nach gemeinsamer Planung mit dem Patienten vereinbart. Hierbei hat der behandelnde Arzt zu entscheiden, ob das Vorhaben in der jeweils aktuellen Situation
erfolgversprechend erscheint.
Suchtmed 2 (1) 2000
Konsensustexte
8.1 Wie ist bei der Behandlung von Patienten mit
Heroinabhängigkeit vorzugehen?
Patienten, bei denen eine Heroinabhängigkeit gesichert ist
und bei denen eine Substitution mit Buprenorphin geplant
ist, sollen frühesten vier bis sechs Stunden (besser ≥ 12 Stunden; mündl. Mitteilung Dr. A. Gross, Vermont) nach der
letzten Heroineinnahme die erste Dosis erhalten. Idealerweise
erfolgt die erste Gabe bei Auftreten erster Entzugserscheinungen. Die initiale Dosis beträgt im Regelfall 4 mg Buprenorphin sublingual (zwei Sublingualtabletten SUBUTEX à 2 mg).
Die Tabletten müssen für 5 bis 10 Minuten bis zur vollständigen Auflösung unter der Zunge belassen werden, um eine
ausreichende Resorption zu gewährleisten. Treten im Verlauf des gleichen Tages erneut Entzugserscheinungen auf, so
kann nochmals eine Dosis von 2 mg Buprenorphin sublingual
verabreicht werden.
Buprenorphin
®
Tag 0
noch
Tag 0
Entzugserscheinungen
®
SUBUTEX
2 mg zusätzlich
Die erstmalige Verabreichung von SUBUTEX Sublingualtabletten sollte auf jeden Fall unter ärztlicher Kontrolle erfolgen, um mögliche Nebenwirkungen zu erfassen. Eine
maximale Beobachtungszeit von drei Stunden nach Erstgabe
erscheint dabei aufgrund der Pharmakologie von SUBUTEX
Sublingualtabletten als ausreichend. Die Patienten sind auf
jeden Fall hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen, besonders mit Benzodiazepinen und Alkohol, aufzuklären.
Tag 1
Die Dosis von SUBUTEX kann täglich um 2 bis 4 mg bis
zur täglich zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden
(Schweiz 16 mg, Österreich 32 mg, Deutschland 24 mg),
bis der Patient auf einem ausreichenden Niveau eingestellt
ist. Die Dosis ist dann ausreichend, wenn nach einem Intervall von 24 Stunden keine Entzugssymptome mehr berichtet werden oder objektivierbar sind. Je wirksamer Entzugserscheinungen unterdrückt werden, desto eher wird der
Patient die Therapie fortsetzen. Gleichzeitig muß das Auftreten von Überdosierungen überwacht und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Zeichen der Überdosierung sind
dabei: "sich komisch fühlen", schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelge-
Tag 2 bis 6
Tabelle 3: Behandlungs-Leitlinien für Buprenorphin (SUBUTEX)
Einstellen auf Buprenorphin (SUBUTEX®)
Sublingualtabletten
– Dauer: zügiges Hochdosieren mit Buprenorphin über drei bis
sieben Tage zur Vermeidung von Entzugserscheinungen.
– Bei Methadon sollte vor Umsetzen auf Buprenorphin eine
Reduktion auf idealerweise 30-40 mg Methadon/Tag erfolgen.
– Zeitspanne bis zur ersten Buprenorphin-Dosis:
– Heroin → Buprenorphin ≥ 4-6 Stunden,
– Methadon → Buprenorphin > 24 Stunden, idealerweise
bei Auftreten der ersten Entzugserscheinungen.
– Dosierung: initiale Subutex-Dosis = 2–4 mg/Tag, eventuell
nachdosieren nach Klinik, tägliche Steigerung um 2-4 mg, bis
nach einem Intervall von 24 Stunden keine Entzugserscheinungen mehr auftreten.
– Auf Zeichen der Überdosierung ist zu achten und gegebenenfalls eine Dosisreduktion vorzunehmen. Weitere
Maßnahmen siehe Fachinformation.
Suchtmed 2 (1) 2000
SUBUTEX
2 oder 4 mg
(siehe Tabellen 4 und 5)
Entzugserscheinungen
®
SUBUTEX
4 mg zusätzlich
Entzugserscheinungen
®
SUBUTEX
4 mg zusätzlich
(max. 16-32 mg, siehe
Fachinfo)
kein Entzug
®
SUBUTEX
Dosis gleichbleibend
kein Entzug
®
SUBUTEX
Dosis gleichbleibend
kein Entzug
®
SUBUTEX
Dosis gleichbleibend
Abb. 1: Schema für die initiale Dosierung mit SUBUTEX® in den
ersten 7 Tagen der Therapie (die maximal zugelassenen Dosierungen betragen 16 mg/Tag in der Schweiz, 32 mg/Tag in Österreich
und 24 mg/Tag in Deutschland)
fühl im Stehen. Bei Auftreten einer Atemdepression ist nach
den Hinweisen der jeweiligen Fachinformation zu verfahren. Eine Empfehlung sowie ein Schema für die Einstellung
mit Buprenorphin findet sich in Tabelle 3 und Abb. 1.
8.2 Bei welchen Patienten mit Methadonsubstitution
ist eine Umstellung auf Buprenorphin (SUBUTEX®)
sinnvoll?
Patienten mit einer Methadondosis 30-40 mg/Tag
Bei Patienten, die auf einer Dosis von 30-40 mg/Tag Methadon stabil eingestellt sind, besonders bei denen, die eine zukünftige Abdosierung wünschen, ist im Hinblick auf das geringere Abhängigkeitspotential und die vermindert ausgeprägte Entzugssymptomatik (leichtere Entgiftung) unter
Buprenorphin die Umstellung von dem reinen Agonisten Methadon auf den partiellen Agonisten Buprenorphin empfehlenswert (s.u.). Die Umstellung ist ohne größere Probleme
im genannten Dosisbereich möglich (LAW et al., 1997, WALSH
et al. 1994). Vor einer Abdosierung empfiehlt sich die Stabilisierung des Patienten auf einer für ihn angenehmen Dosierung mit Buprenorphin.
49
Buprenorphin
Patienten mit ausgeprägten Nebenwirkungen unter Methadon
Teilweise leiden Patienten unter der Substitution mit Methadon an ausgeprägten Nebenwirkungen wie z.B. starkem
Schwitzen oder depressiven Verstimmungen. Bei hohem Leidensdruck des Patienten ist ein Umsetzen auf Buprenorphin
gerechtfertigt. Besonders bei Depressionen gibt es eine mögliche Rationale für den Einsatz von Buprenorphin (EMRICH et
al. 1982). Ein Umsetzen der Therapie ist möglich bei einer
Methadondosis von idealerweise zwischen 30 und 40 mg/Tag.
Patienten mit höheren Dosierungen und entsprechenden Nebenwirkungen sollten nach Möglichkeit herunterdosiert werden, bevor die Therapie umgesetzt wird (Einstellen auf Buprenorphin s.u.). Im Einzelfall ist aber auch ein Umsetzen
bei höherer Dosis vertretbar.
Wie erfolgt die Umstellung von Methadon-substituierten
Patienten auf Buprenorphin (SUBUTEX)?
Die erste Gabe von Buprenorphin Sublingualtabletten erfolgt
frühestens 24 Stunden nach der letzten Methadondosis,
idealerweise bei Auftreten der ersten Entzugserscheinungen.
Der Nachweis von drogenfreiem Urin wird empfohlen. Die
initiale Dosis beträgt im Regelfall 4 mg Buprenorphin
sublingual (eine oder zwei Sublingualtabletten SUBUTEX
à 2 mg). Die Tabletten müssen für fünf bis zehn Minuten bis
zur vollständigen Auflösung unter der Zunge belassen werden, um eine ausreichende Resorption zu gewährleisten. Es
empfiehlt sich, die Patienten vor der Einnahme ein Glas Wasser trinken zu lassen. Treten im Verlauf des gleichen Tages
erneut Entzugserscheinungen auf, so kann nochmals eine Dosis von 2 mg Buprenorphin sublingual verabreicht werden.
Nach erstmaliger Verabreichung von SUBUTEX Sublingualtabletten sollte der Patient auf jeden Fall nachbeobachtet
werden, um mögliche Nebenwirkungen zu erfassen. Eine
maximale Beobachtungszeit von drei Stunden nach Erstgabe
erscheint dabei aufgrund der Pharmakologie von SUBUTEX
Sublingualtabletten als ausreichend. Die Patienten sind auf
jeden Fall hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen, besonders mit Benzodiazepinen und Alkohol, aufzuklären.
Die Dosis von SUBUTEX kann täglich um 2 bis 4 mg bis zur
täglich zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden (Schweiz
16 mg, Österreich 32 mg, Deutschland 24 mg), bis der Patient auf einem ausreichenden Niveau eingestellt ist. Die Dosis ist dann ausreichend, wenn keine Entzugssymptome mehr
berichtet werden oder objektivierbar sind. Im Einzelfall kann
auch eine schnellere Höherdosierung notwendig sein. Klinische Erfahrungen zeigen, daß in vielen Fällen eine sichere
und effektive Umstellung mit 8 mg möglich ist.
Wie wird bei Patienten verfahren, die bisher mit Codein substituiert wurden?
Es bestehen kaum Erfahrungen bei der Umstellung von bisher mit Codein substituierten Patienten. Es ist zu fordern,
daß Patienten, die von Codein auf Buprenorphin umgestellt
werden, diese Therapie im Rahmen von Studienprotokollen
erhalten. Dies ist notwendig, um die Patientengruppen zu
identifizieren und zu charakterisieren, die nach einer Substitution mit Codein am ehesten von einer Therapie mit Buprenorphin profitieren.
Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Codein erfolgt die
initiale Gabe von Buprenorphin frühestens zwei bis vier Stun-
50
Konsensustexte
den nach der letzten Codein-Einnahme, idealerweise bei Auftreten der ersten Entzugssymptome. Die initiale Dosis beträgt
(2 bis) 4 mg Buprenorphin sublingual (eine oder zwei Sublingualtabletten SUBUTEX à 2 mg). Die Tabletten müssen für
fünf bis zehn Minuten bis zur vollständigen Auflösung unter
der Zunge belassen werden, um eine ausreichende Resorption
zu gewährleisten. Treten im Verlauf des gleichen Tages erneut Entzugserscheinungen auf, so kann nochmals eine Dosis von 2 mg Buprenorphin sublingual verabreicht werden.
Die erstmalige Verabreichung von SUBUTEX Sublingualtabletten sollte auf jeden Fall unter ärztlicher Kontrolle erfolgen,
um mögliche Nebenwirkungen zu erfassen. Eine maximale
Beobachtungszeit von drei Stunden nach Erstgabe erscheint
dabei aufgrund der Pharmakologie von SUBUTEX Sublingualtabletten als ausreichend. Die Patienten sind auf jeden Fall
hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen, besonders mit Benzodiazepinen und Alkohol, aufzuklären. Die Dosis von SUBUTEX kann täglich um 2 bis 4 mg bis zur täglich zugelassenen
Maximaldosis gesteigert werden (Schweiz 16 mg, Österreich
32 mg, Deutschland 24 mg), bis der Patient auf einem ausreichenden Niveau eingestellt ist. Die Dosis ist dann ausreichend,
wenn nach einem Intervall von 24 Stunden keine Entzugssymptome mehr berichtet werden oder objektivierbar sind.
Wie ist die Situation bei Patienten, die mit LAAM substitutiert
werden?
Eine direkte Umstellung von Patienten, die mit Levo-AlphaAcetyl-Methadon substitutiert werden, auf eine Therapie mit
Buprenorphin kann aufgrund der komplexen Pharmakokinetik von LAAM nicht empfohlen werden. Patienten unter LAAM, bei denen die Entscheidung zu einer Entgiftung
getroffen wurde, sollten zuerst auf Methadon umgestellt werden. Eine Umstellung auf Buprenorphin und damit der erste
Schritt zur Entgiftung ist dann in den oben angegebenen Dosisbereichen zwischen 30 und 40 mg/Tag Methadon möglich.
Wie sollte bei Patienten mit Politoxikomanie vorgegangen
werden?
Bei Patienten mit einer gleichzeitigen Abhängigkeit von anderen Substanzen, wie z.B. Alkohol oder Benzodiazepinen,
wird vor Umstellung oder Neueinstellung auf Buprenorphin
eine Teilentgiftung dringend empfohlen, da die Gefahr von
Wechselwirkungen (s.o.) besteht.
Welches Vorgehen empfiehlt sich bei Frauen mit
Opiatabhängigkeit und Schwangerschaft?
Die Effektivität einer Substitutionsbehandlung schwangerer
Frauen mit Opiatabhängigkeit gilt als gesichert. Andererseits wird unter einer Substitution mit Methadon häufig ein
Newborn Abstinence Syndrome (NAS) beobachtet (FINNEGAN
und EHRLICH 1990). Bisher existieren keine Daten aus kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studien zum Einsatz von Buprenorphin in der Schwangerschaft. Grundsätzlich ist die Datenlage zu Buprenorphin in diesem Kontext
nicht ausreichend, um eine generelle Empfehlung auszusprechen. Hinsichtlich eines Newborn Abstinence Syndromes
(NAS) ergeben sich aufgrund einer offenen Studie von FISCHER et al. (1998) Anhaltspunkte für Vorteile gegenüber einer Substitution mit Methadon. Eine kontrollierte Studie läuft
derzeit. Schwangere Patientinnen, bei denen die Substitution mit Buprenorphin geplant ist, sollten im Rahmen von
Suchtmed 2 (1) 2000
Konsensustexte
Buprenorphin
Studienprotokollen therapiert werden. Ähnlich wie bei
Methadon tritt Buprenorphin in die Muttermilch über; beim
Stillen ist daher bei Behandlung mit Buprenorphin eine besondere Kontrolle und Sorgfalt notwendig.
Wie sollte beim Absetzen (Detoxifikation) von SUBUTEX
vorgegangen werden?
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisationsphase
kann die Dosis allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. Die Therapie kann auch vollständig
abgesetzt werden. Hierbei können Titrationsschritte von 8 mg,
2 mg und 0,4 mg vorgenommen werden. In einem ambulanten Setting erscheint ein langsames, schrittweises Abdosieren
Vorteile gegenüber einem schnellen Entzug aufzuweisen
(AMASS et al. 1994a).
Möglichkeiten einer Dosierung jeden 2. oder 3. Tag als
Alternative zur "Take- Home"-Vergabe
Untersuchungen haben gezeigt, daß eine Gabe von Buprenorphin alle zwei bis drei Tage möglich ist (AMASS et al. 1994b,
1998, EISSENBERG et al. 1997, BICKEL et al. 1995, 1998). Dies
kann als sichere Alternative zu einer "Take-Home"-Vergabe nach einer Stabilisationsphase erfolgen. Hierbei erhält
der Patient alle zwei bzw. alle drei Tage (z.B. montags, mittwochs, freitags) eine entsprechend höhere Dosierung (→
Tabelle 4 und 5). In der ersten Woche dieser Vergabevariante
Tabelle 4: Dosis bei alternierender Gabe
Tägliche
Dosierung
SUBUTEX®
Dosis jeden
2. Tag
SUBUTEX®
Dosis jeden
3. Tag
SUBUTEX®
Anzahl der
Tabletten
2 mg
4 mg
6 mg
s. unten
4 mg
8 mg
12 mg
s. unten
6 mg
12 mg
18 mg
s. unten
8 mg
16 mg
24 mg
s. unten
10 mg
20 mg
24 mg
s. unten
12 mg
24 mg
24 mg
s. unten
14 mg
24 mg
24 mg
s. unten
16 mg
24 mg
24 mg
s. unten
20 mg
24 mg
24 mg
s. unten
24 mg
24 mg
24 mg
s. unten
Tabelle 5: Umrechnung der täglichen Dosierung in Tablettenanzahl
Tägliche Dosierung
SUBUTEX
Anzahl der
Tabletten
à 2 mg
Anzahl der
Tabletten
à 8 mg
2 mg
1
0
4 mg
2
0
6 mg
3
0
8 mg
0
1
10 mg
1
1
12 mg
2
1
14 mg
3
1
16 mg
0
2
18 mg
1
2
20 mg
2
2
22 mg
3
2
24 mg
0
3
Suchtmed 2 (1) 2000
sollte der Patienten auf jeden Fall nachbeobachtet werden,
um mögliche Nebenwirkungen zu erfassen. Eine maximale
Beobachtungszeit von drei Stunden nach der Gabe erscheint
dabei aufgrund der Pharmakologie von SUBUTEX Sublingualtabletten als ausreichend.
Praktische Hinweise:
Einige spezielle Problemstellungen sollen hier stichwortartig
angesprochen werden. Schwierig kann die Schmerztherapie
mit Buprenorphin-substituierten Patienten sein, wenn die
analgetische Wirkung nicht ausreichend ist. Eventuell müssen hier Spezialisten (Schmerzambulanz) kontaktiert werden. Nicht steroidale Antiphlogistika sind bevorzugt einzusetzen. Ein häufiges Problem ist auch das gleichzeitige
Vorliegen komorbider psychischer Störungen bei Drogenabhängigen. Oft ist eine begleitende psychopharmakologische
Behandlung, zum Beispiel mit Antidepressiva sinnvoll. Interaktionen sind dabei zu beachten. Gelegentlich sind dysphorische Verstimmungen, vor allem in der Induktionsphase einer Therapie mit Buprenorphin möglich, sie sind aber
meistens nur kurzzeitig und vorübergehend.
9
Zusammenfassung der
Behandlungsempfehlungen
Buprenorphin ist aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften besonders indiziert bei Patienten mit einer noch nicht
so lange bestehenden bzw. noch nicht verfestigten Suchterkrankung. Die Therapie mit Buprenorphin orientiert sich
am Rahmen der sonst geltenden gesetzlichen, oder betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften in der Substitutionsbehandlung Drogenabhängiger.
Bei der Einstellung wird eine rasche Aufdosierung empfohlen, damit das Auftreten von Entzugserscheinungen weitgehend verhindert wird. Patienten, die Heroin nehmen, bekommen frühestens vier bis sechs Stunden nach dem letzten
Gebrauch, Patienten, die von Methadon umgestellt werden,
frühestens 24 Stunden nach der letzten Methadongabe die
erste Dosis Buprenorphin. Idealerweise wird Buprenorphin
bei Auftreten der ersten Entzugserscheinungen gegeben.
Patienten, die bisher mit Methadon behandelt wurden, sollen vorzugsweise vor der Umstellung auf Buprenorphin auf
eine Dosis von 30-40 mg Methadon/Tag herunterdosiert werden. Eine Umstellung auf Buprenorphin erscheint besonders
bei Nebenwirkungen unter Methadon sinnvoll (z.B. ausgeprägtes Schwitzen und depressive Stimmungslage). Bei Patienten, die bisher mit Codein/Dihydrocodein substituiert
wurden, gilt bei der Einstellung die selbe Vorgehensweise
wie bei Patienten unter Heroin. Eine direkte Umstellung von
LAAM auf Buprenorphin ist nicht zu empfehlen. Diese Patienten müssen zuerst auf Methadon eingestellt werden. Bei
Politoxikomanie empfiehlt sich vor Neueinstellung auf Buprenorphin zunächst ein Teilentzug. Vorsicht ist bei gleichzeitigem Gebrauch von Alkohol und Benzodiazepinen wegen der potentiell gefährlichen Wechselwirkungen geboten.
Die Daten zur Behandlung schwangerer Patientinnen mit
Opiatabhängigkeit sind eingeschränkt, es gibt jedoch Hinweise darauf, daß ein Neonatales Abstinenz Syndrom (NAS)
seltener mit Buprenorphin als unter Methadon auftritt. Pa-
51
Buprenorphin
tientinnen, die in dieser Situation mit Buprenorphin substituiert werden, sollten besonders sorgfältig beobachtet werden. Das Stillen ist während einer Behandlung mit Buprenorphin kontraindiziert.
Eine Reduktion ist mit Buprenorphin nach einer ausreichenden Stabilisierung gut möglich. Eine allmähliche Reduktion
mit kleinen Abdosierungsschritten scheint einer schnellen
Entgiftung hierbei hinsichtlich der Ergebnisse überlegen zu
sein. Aufgrund der Datenlage stellt die zwei- bis dreitägige
Gabe von Buprenorphin eine alternative Möglichkeit z.B.
auch für die "Take-Home"-Vergabe dar.
10 Literatur
AMASS L, BICKEL WK, HIGGINS ST et al. A preliminary investigation
of outcome following gradual or rapid buprenorphine detoxification. J Addict Dis 1994a; 13: 33-45.
AMASS L, BICKEL WK, HIGGINS ST et al. Alternate-day Dosing during Buprenorphine Treatment of Opioid Dependence. Life Sciences 1994b; 54: 1215-1228.
AMASS L, BICKEL WK, CREAN JP et al. Alternate-day Buprenorphine
Dosing is preferred to daily dosing by opioid-dependend Humans. Psychopharmacology 1998; 136: 217-225.
BALL JC, ROSS A. The Effectiveness of Methadone Maintenance
Treatment. New York: Springer; 1991.
BEST D, GOSSOP M, MARSDEN J et al. Time of day of methadone
consumption and illicit heroin use. Drug Alcohol Depend 1997;
49: 49-54.
BICKEL WK, AMASS L, CREAN JP et al. Triple buprenorphine maintenances doses maintain opioid-dependent outpatients for 72
hours with minimal withdrawal. NIDA Res Monogr Ser 1995;
153: 161.
BICKEL WK, AMASS L, CREAN JP, BADGER GJ. Buprenorphin dosing
every 1, 2 or 3 days in opioid-dependent patients. Psychopharmacology 1999; 146: 111-118.
BICKEL WK, PETRY NM AND TZANIS E. The limits of multiple-day
dosing with buprenorphine? Quintuple doses. College on Problems of Drug Dependence, 58th Annual Scientific Meeting; 1996.
BICKEL WK, AMASS L, HIGGINS ST et al. Effects of adding behavioural
treatment to opioid detoxification with buprenorphine. J Consult Clin Psychol 1997; 65: 803-810.
CHESKIN LJ, FUDALA PJ, JOHNSON RE. A controlled comparison of
buprenorphine and clonidine for acute detoxification from opioids. Drug Alcohol Depend 1994; 36: 115-121.
CHESCHER GB. Understanding the opioid analgesics and their effects on skills performance. Alcohol, Drugs and Driving 1989;
5: 111-138.
EDER H. Comparison of buprenorphine and methadone maintenance
in opiate addicts. Eur Addiction Research 1998; 4 (suppl. 1): 1-2.
EISSENBERG T, JOHNSON RE, BIGELOW GE et al. Controlled Opioid
Withdrawal Evaluation during 72 h dose Omission in Buprenorphine-maintained Patients. Drug and Alcohol Dependence
1997; 45: 81-91.
EMRICH HM, VOGT P, HERZ A. Possible Antidepressive Efffects of
Opioids: Action of Buprenorphin. Ann NY Acad Sci 1982; 398:
108-112.
FINNEGAN LP, EHRLICH SM. Maternal drug abuse during pregnancy:
evaluation and pharmacotherapy for neonatal abstinance. Mod
Methods Pharmacol Test Eval Drug Abuse 1990; 6: 255-263.
FISCHER G. Buprenorphine maintenance in pregnant opiate addicts.
Eur Addiction Research 1998; 4 (suppl. 1): 32-36.
GROß A, SOYKA M. Buprenorphin – ein neuer Ansatz in der Pharmakotherapie opiatabhängiger Patienten. Suchtmed 1999; 1(1); 5-14.
52
Konsensustexte
HUBBARD RL, FRENCH MT. New perspectives on the benefitcost and
costeffectiveness of drug abuse treatment. NIDA Res Monograph 1991; 113: 94-113.
JASINSKI DR, PEVNICK JS, GRIFFITH JD. Human pharmacology and
abuse potential of analgesic buprenorphine. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 501-516.
JASINSKI DR, HENNINGFIELD JE, HICKEY JE et al. Study IV – studies of
buprenorphine as a treatment agent in narcotic addiction. In:
Harris LS, editor. Problems of Drug Dependence. NIDA Res
Monogr Ser 1982; 43: 92-98.
JASINSKI DR, BOREN JJ, HENNINGFIELD JE et al. Progress report from
NIDA Addiction Research Centre, Baltimore, Maryland. In:
HARRIS LS, editor. Problems of Drug Dependence. NIDA Res
Monogr Ser 1984; 49: 69-76.
J OHNSON RE, J AFFE JH, F UDALA PJ. A Controlled Trial of
Buprenorphine Treatment for Opioid Dependence. JAMA 1992;
267: 2750-2755.
JOHNSON RE, EISSENBERG T, STITZER ML et al. A placebo controlled
trial of buprenorphine as a treatment for opioid dependence.
Drug Alcohol Depend 1995; 40: 17-25.
KEUP W. Tabellarischer Jahresbericht 1997 – Mißbrauchsmuster
(Frühwarnsystem). Eigenverlag; 1997. p. 3-4.
KOBAYASHI K, YAMAMOTO T, CHIBA K et al. Human buprenorphine
N-dealkylation is catalyzed by cytochrome P450 3A4. Drug
Metab Dispos 1998; 26: 818-821.
KOSTEN TR, MORGAN C AND KLEBER HD. Phase II clinical trials of
buprenorphine: detoxification and induction onto naltrexone. In:
BLAINE JD, editor. Buprenorphine: an alternative treatment for
opioid dependence. NIDA Res Monogr Ser 1992; 121: 101-119.
KOSTEN TR, SCHOTTENFELD RS, ZIEDONIS D et al. Buprenorphine
versus methadone maintenance for opioid dependence. J Nerv
Ment Dis 1993; 181: 358-364.
KREEK MJ. Biological correlates of Methadone Maintenance Pharmacotherapy. Ann Med Interne 1994; 145 (suppl. 3): 9-14.
KUHLMAN JJ, LALANI S, MAGLUILO J et al. Human Pharmacokinetics
of Intravenious, Sublingual, and Buccal Buprenorphin. J Anal
Tox 1996; 20: 369-378.
KUHLMAN JJ, LEVINE B, JOHNSON RE et al. Relationsship of plasma
buprenorphine and norbuprenorphine to withdrawal symptoms
during dose induction, maintenance and withdrawal from sublingual buprenorphine. Addiction 1998; 93: 549-559.
LANGE WR, FUDALA PJ, DAX EM et al. Safety and side-effects of
buprenorphine in the clinical management of heroin addiction.
Drug Alcohol Depend 1990; 26: 19-28.
LAW FD, BAILEY JE, ALLEN DS, MELICHAR JK, MYLES JS, MITCHESON
MC, LEWIS JW, NUTT DJ. The feasibility of abrupt methadonebuprenorphine transfer in British opiate addicts in an outpatient setting. Addiction Biol 1997; 2: 191-201.
LAW FD, BAILEY JE, ALLEN DS et al. The feasibility of abrupt methadone-buprenorphine transfer in British opiate addicts in an outpatient setting. Addiction Biol 1997; 2: 191-200.
LEANDER JD. Buprenorphine has potent kappa opioid receptor antagonist activity. Neuropsychopharmacology 1987; 26: 14451447.
LEVIN FR, FISCHMAN MW, CONNERNEY I et al. A Protocol to switch
High-Dose, Methadone-Maintained Subjects to Buprenorphine.
Am J Addict 1997; 6: 105-116.
LING W, RAWSON RA, COMPTON MA. Substitution Pharmacotherapies for Opioid Addiction: From Methadone to LAAM and
Buprenorphine. J Psychoactive Drugs 1994; 26: 119-128.
LING W, CHARUVASTRA C, COLLINS JF, BATKI S, BROWN LS, KINTAUDI
P, WESSON DR, MCNICHOLAS L, TUSEL DJ, MALKERNEKER U,
RENNER JA, SANTOS E, CASADONTE P, FYE C, STINE S, WANG RIH,
SEGAL D. Buprenorphine maintenance treatment of opiate de-
Suchtmed 2 (1) 2000
Konsensustexte
pendence: a multicenter, randomized clinical trial. Addiction
1998; 93(4): 475-486.
MENDELSON J, UPTON RA, EVERHART ET et al. Bioavailability of Sublingual Buprenorphine. J Clin Pharmacol 1997; 37: 31-37.
METZGER DS, WOODY GE, MCLELLAN AT et al. Human immunodeficiency virus seroconversion among intravenous drug users inand out-of-treatment: an 18-month prospective follow-up. J
Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6: 1049-1056.
NEGUS SS, WOODS JH. Reinforcing effects, discriminative stimulis effects, and physical dependence liability of Buprenorphine. In: COWAN
A, LEWIS JW, editors. Buprenorphine; Combatting drug abuse with
a unique opioid. New York: Wiley-Liss; 1995. p. 71-101.
O'CONNOR PG, CARROL KM, SHI JM et al. Three methods of opioid
detoxification in a primary care setting. A randomized trial. Ann
Int Med 1997; 127: 526-530.
PAETZOLD W, SCHNEIDER U, ERONAT V et al. Buprenorphin und Carbamazepin in der Entgiftungsbehandlung von Opiatabhängigen mit
Drogenbeigebrauch. 7. Suchtmed. Kongreßband DGDS, Berlin;
1998. p. 297-314.
P ETRY NM, B ICKEL WK, B ADGER GJ. A comparison of four
buprenorphine dosing regimens in the treatment of opiod dependence. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 306-314.
PETRY NM, BICKEL WK, TZANIS EL. Quadruple buprenorphine doses
maintain opioid-dependent outpatients 96 hours with minimal
withdrawal. College on Problems of Drug Dependence, 58th
Annual Scientific Meeting, 1996.
SCHOTTENFELD RS, PAKES J, ZEIDONIS D et al. Buprenorphine; doserelated effects on cocaine and opioid use in cocain-abusing opioid
dependent humans. Biol Psychiatry 1993; 34: 66-74.
SCHOTTENFELD RS, KOSTEN TR, PAKES J, ZIEDONIS D, OLIVETO A.
Buprenorphine vs methadone maintenance for combined cocaine
Teilnehmer der Konsensus-Konferenz
PD Dr. Michael Soyka
Psych. Klinik der Universität München
Klinikum Innenstadt
Nußbaumstr. 7
D-80336 München
Dr. med. Gabriele Fischer
Universitätsklinik für Psychiatrie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Prof. Dr. Dieter Ladewig
Psychiatrische Universitätsklinik
Abt. Abhängigkeitskrankheiten
Wilhelm-Klein-Str. 27
CH-4025 Basel
OA Dr. med. Jörg Blanke
Universitätsklinikum Essen
Abt. Psychiatrie
Direktor: Prof. Dr. M. Gastpar
Virchowstr. 174
D-45147 Essen
Suchtmed 2 (1) 2000
Buprenorphin
and opioid dependence. In: HARRIS LS, editor. Problems of Drug
Dependence. NIDA Res Monogr Ser 1994; 141: 142.
SCHOTTENFELD RS, PAKES JR. OLIVETO A. et al. Buprenorphine vs methadone maintenance treatment for concurrent opioid dependence
and cocaine abuse. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 713-720.
SEGEST E, MYGIND O, BAY H. The influence of prolonged stable
Methadone Maintenance Treatment on Mortality and Employment: An 8-year follow-up. Int J Addict 1990; 25: 53-63.
SENAY EC, UCHTENHAGEN A. Methadone in the Treatment of opioid
Dependence: A review of the world literature. In: ARIF A,
WESTERMEYER J, editors. Methadone Maintenance in the Management of Opioid Dependence – An International Review. New
York, Westport CT, London: Praeger; 1990. p. 19-54.
SEOW SSW, QUIGLEY AJ, ILETT KF et al. Buprenorphine: a new maintenance opiate? Med J Aust 1986; 144: 407-411.
STRAIN EC, STITZER ML, LIEBSON IA et al. An outpatient trial of
methadone versus buprenorphine in the treatment of combined
opioid and cocaine dependence. In: HARRIS LS, editor. Problems
of Drug Dependence. NIDA Res Monogr Ser 1994a; 141: 141.
STRAIN EC, STITZER ML, LIEBSON IA et al. Buprenorphine versus
methadone in the treatment of opioid-dependent cocaine users.
Psychopharmacol 1994b; 116: 401-406.
STRAIN EC, STITZER ML, LIEBSON IA et al. Comparison of buprenorphine and methadone in the treatment of opioid dependence.
Am J Psychiatry 1994c; 151: 1025-1030.
TRAQUI A, KINTZ P, LUDES B. Buprenorphine-related deaths among
drug addicts in France: a report on 20 fatalities. J Anal Toxicol
1998; 22(6): 430-434.
WALSH SL, PRESTON JL, STITZER ML et al. Clinical pharmacology of
Buprenorphine: Ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol
Ther 1994; 55: 569-580.
Dr. med. Manfred Nowak
Hainbachstr. 77
D-76829 Landau
Dr. Thomas Poehlke
Hafenweg 11
D-48155 Münster
Prof. Dr. R. Penning
Institut für Rechtsmedizin
Universität München
Frauenlobstr. 7a
D-80337 München
Dr. med. Helmut Liess
Gabelsberger Str. 48f
D-80333 München
Dr. Christian Schütz
Psychiatrische Universitätsklinik
Nußbaumstr. 7
D-80336 München
Dr. Heinrich Küfner
IFT – Institut für Therapieforschung
Parzivalstr. 25
D-80804 München
53