Survey
* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
Download 02738451 Applied Biochemistry
Transcript
02738451 Applied Biochemistry 2nd Semester 2015 Tue 5 Apr 2016 1/25 Medical Biochemistry II • การประยุกต์ชวี เคมีทางด ้านการแพทย์ ึ ษา: การย่อยสลายแอลกอฮอล์ในร่างกาย กรณีศก - แอลกอฮอล์ถก ู กาจัดในร่างกายด ้วยกลไกหลาย อย่าง - เอนไซม์หลักคือ aldehyde dehydrogenase, alcohol dehydrogenase, cytochrome P450 และ catalase 2/25 Medical Biochemistry II • ผลกระทบของแอลกอฮอล์ตอ ่ เนือ ้ เยือ ่ - ขึน ้ อยูก ่ บ ั blood alcohol concentration (BAC) ึ - BAC เกีย ่ วข ้องกับอัตราเร็วในการดูดซม กระจาย ย่อยสลายและขับออกจากร่างกาย ึ ใน - หลังจากกลืนแอลกอฮอล์ลงไป จะถูกดูดซม ้ ก เข ้าสูเ่ สนเลื ้ อด (vein) ไปยังตับ ลาไสเล็ 3/25 Medical Biochemistry II • - ผลของปั จจัยสงิ่ แวดล ้อมต่อ BAC อัตราการดืม ่ เครือ ่ งดืม ่ แอลกอฮอล์ การมีอยูข ่ องอาหารในกระเพาะ ประเภทของเครือ ่ งดืม ่ แอลกอฮอล์ ปั จจัยทางพันธุกรรม (ความผันแปรของเอนไซม์ ADH และ ALDH2 4/25 Medical Biochemistry II • อัตราการกาจัดแอลกอฮอล์ - อาจแตกต่างกันได ้ถึง 3 เท่าแล ้วแต่บค ุ คล ่ การดืม - ขึน ้ อยูก ่ บ ั ปั จจัยต่าง ๆ เชน ่ แอลกอฮอล์ ต่อเนือ ่ ง (เรือ ้ รัง), อาหาร, อายุ, การสูบบุหรี่ และชว่ งเวลาของวัน 5/25 Medical Biochemistry II • ผลทางลบของแอลกอฮอล์ก็แตกต่างกันในแต่ ละบุคคล - แอลกอฮอล์แพร่ผา่ นเซลล์เมมเบรนไปยัง เนือ ้ เยือ ่ ต่าง ๆ สง่ ผลกระทบต่อการทางานของ โปรตีนและเซลล์เมมเบรน - ทาให ้เกิด acetaldehyde ซงึ่ มีความเป็ นพิษสูง - เกิด reactive oxygen species (ROS) - ดืม ่ เครือ ่ งดืม ่ แอลกอฮอล์เรือ ้ รังทาให ้เกิดผลทาง pathology ต่อเนือ ้ เยือ ่ 6/25 Alcohol metabolism • ผลทางลบของแอลกอฮอล์ก็แตกต่างกันในแต่ ละบุคคล - แอลกอฮอล์แพร่ผา่ นเซลล์เมมเบรนไปยัง เนือ ้ เยือ ่ ต่าง ๆ สง่ ผลกระทบต่อการทางานของ โปรตีนและเซลล์เมมเบรน - ทาให ้เกิด acetaldehyde ซงึ่ มีความเป็ นพิษสูง - เกิด reactive oxygen species (ROS) - ดืม ่ เครือ ่ งดืม ่ แอลกอฮอล์เรือ ้ รังทาให ้เกิดผลทาง pathology ต่อเนือ ้ เยือ ่ 7/25 Alcohol / Ethanol / Booze http://urei.bio.uci.edu/~hudel/fresh_seminar/Alcohol_Metabolism.ppt Making Alcohol • The enzyme alcohol dehydrogenase plays a central role in the most ancient form of biotechnology: alcoholic fermentation. • Yeast and many bacteria produce alcohol dehydrogenases. These microbial enzymes catalyze the last step in the conversion of food into metabolic energy, creating ethanol. • Sugars are broken down and used for energy, forming ethanol as the waste product, which is excreted into the liquid surrounding the cell. • We have harnessed this process to produce alcoholic beverages: yeast is allowed to ferment grain sugars to form beer, and yeast is allowed to ferment grape juice to form wine. Microbial ADH • Tetramer • 4 x 352 amino acid residues • 4 zinc ions (Zn++) • 4 NAD cofactors Making Alcohol • Alcohol dehydrogenases in microbes function as tetramers. • They are zinc-containing enzymes that utilize glucose. • Each glucose molecule is broken down in a 10-step process called glycolysis. The product of glycolysis is two three-carbon sugars, called pyruvates, and ATP (adenosine triphosphate). • The two pyruvates are then converted into ethanol and carbon dioxide. The overall process of fermentation is to convert glucose sugar to alcohol and carbon dioxide gas: C6H12O6 sugar (glucose) 2 CH3CH2OH alcohol (ethyl alcohol or ethanol) + 2 CO2 carbon dioxide gas Making Alcohol Making Alcohol Breaking Down Alcohol In 1997, Americans drank an average of 2 gallons (7.6 liters) of alcohol per person. This translates roughly into one six-pack of beer, two glasses of wine and three or four mixed drinks per wee. So while recovering from the excesses at the Anthill Pub [last night] after it reopens next fall, we might ponder the human alcohol dehydrogenase enzyme, which ceaselessly battles all the beer & wine that we have consumed. Breaking Down Alcohol • Alcohol dehydrogenase is our primary defense against alcohol, a toxic molecule that compromises the function of our nervous system. • The high levels of alcohol dehydrogenase in our liver and stomach detoxify about one drink each hour. • The alcohol is converted to acetaldehyde, an even more toxic molecule and the main cause of hangovers! • Acetaldehyde in turn is converted to acetate and other molecules that are easily processed by our cells. Human ADH • Homodimer (two molecules) • 2 x 373 amino acid residues • 6 zinc ions (Zn++) • 2 NAD cofactors Human ADH Microbial Breaking Down Alcohol Alcohol dehydrogenase CH3CH2OH + 2 NAD alcohol (ethanol) cofactor CH3CHO + 2 NADH aldehyde (acetaldehyde) cofactor Acetaldehyde dehydrogenase 2 CH3CHO aldehyde (acetaldehyde) + H2O CH3COOH acid (acetic acid or vinegar) Breaking Down Alcohol Acetaldehyde dehydrogenase 2 CH3CHO aldehyde (acetaldehyde) + H2 O CH3COOH acid (acetic acid or vinegar) The acetic acid can be used to form fatty acids (watch that waistline!), or it can be further broken down into CO2 and water. Dangers of Alcohol Alcohol dehydrogenase provides a line of defense against a common toxin in our environment. • But alcohol dehydrogenase also modifies other alcohols, sometimes producing even more dangerous products: • Methanol, which is commonly used to “denature” ethanol rendering it undrinkable, is converted to formaldehyde by alcohol dehydrogenase. • The formaldehyde then causes severe damage, attacking proteins and embalming them. • Small amounts of methanol cause blindness, as the sensitive proteins in the retina are attacked, and larger amounts, perhaps a glassful, lead to widespread damage and death. Breaking Down Methanol Alcohol dehydrogenase CH3CH2OH + 2 NAD alcohol (ethanol) cofactor CH3CHO + 2 NADH aldehyde (acetaldehyde) cofactor Alcohol dehydrogenase CH3OH alcohol (methanol) + 2 NAD cofactor CH3CHO aldehyde (formaldehyde) + 2 NADH cofactor Structure (Form) & Function • Our bodies create at least nine different forms of alcohol dehydrogenase, each with slightly different properties. • Most of these are found primarily in the liver, including the b3 form • The s form is found in the lining of the stomach. • Each enzyme is composed of two subunits. • Ethanol is not the only target or substrate of these enzymes, they also make important modifications to retinol, steroids, and fatty acids. Structure (Form) & Function • Human alcohol dehydrogenases use two “helpers” to perform their reaction on ethanol. • The first are zinc ions (Zn++), which are used to hold and position the alcohol group on ethanol. • The second is the NAD cofactor (constructed using the vitamin niacin), which actually performs the chemical reaction. • The zinc atom, shown in light blue, is cradled by three amino acids from the protein: cysteine 46 to the left, cysteine 174 to the right, and histidine 67 above. The ethanol, shown in green and magenta, binds to the zinc and is positioned next to the NAD cofactor, which extends below the ethanol molecule in this illustration.
