Download pobierz pdf

Grupy leków przeciwnowotworowych
i mechanizmy ich działania
w kontekście oceny odpowiedzi
i działań niepożądanych
Michał Jarząb
SS022/01
III Klinika Radioterapii i Chemioterapii
Centrum Chorób Piersi
Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Gliwicach
Grupy leków przeciwnowotworowych
i mechanizmy ich działania
• Klasyczne cytostatyki (bardzo zróżnicowana wielkość
cząsteczki, działanie głównie przez indukcję apoptozy)
• Leki antyhormonalne (małe, działanie antyproliferacyjne
i antymetaboliczne)
• Przeciwciała monoklonalne (cząsteczki duże, powikłania liczne)
• Inhibitory kinaz tyrozynowych (cząsteczki małe,
powikłania liczne)
Prześledźmy rejestracje leków onko(hemato)logicznych (FDA)
1997
Anzemet; Hoechst Marion Roussel; Treatment for emesis, September 1997
Bromfenac; Duract, Wyeth-Ayerst Laboratories; Management of acute pain, July 1997
Femara (letrozole); Novartis; Treatment for breast cancer, July 1997
Gliadel Wafer (polifeprosan 20 with carmustine implant); Rhone-Poulenc Rorer, Guilford Pharm.; Brain cancer, Feb. 1997
Kytril (granisetron) tablets; SmithKline Beecham; Prevention of nausea and vomiting associated with chemotherapy, Nov. 1997
Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension); TAP Pharmaceuticals; Treatment for prostate cancer, July 1997
Miraluma test; DuPont Merck Pharmaceutical Company; Test for breast cancer, May 1997
Neumega; Genetics Institute; Treatment for thrombocytopenia, November 1997
Quadramet (Samarium Sm 153 Lexidronam Injection); DuPont Merck Pharmaceutical Company; Pain in bone cancer, Mar 1997
Taxol; Bristol-Myers Squibb; Treatment for AIDS-related Kaposi's Sarcoma, August 1997
1996
Anexsia; Mallinckrodt Group; Treatment for chronic pain, August 1996
Aredia (pamidronate disodium for injection); Chiron; Treatment for osteolytic bone metastases of breast cancer, August 1996
Arimidex (anastrozole); AstraZeneca; Treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women, January 1996
Campostar; Pharmacia & Upjohn; Treatment for metastatic colorectal cancer, June 1996
CEA-Scan; Immunomedics; Diagnostic imaging product for colorectal cancer, April 1996
Elliotts B Solution (buffered intrathecal electrolyte/dextrose injection); Orphan Medical; Meningeal leuk/lymphoma. Oct. 1996
Eulexin (flutamide); Schering-Plough; Treatment for prostate cancer, June 1996
Feridex I.V.; Advanced Magnetics; Contrast agent for magnetic resonance imaging of liver lesions, February 1996
GastroMARK; Advanced Magnetics; Contrast agent for magnetic resonance imaging of the gastrointestinal tract, May 1996
Gemzar (gemcitabine HCL); Eli Lilly; Treatment for pancreatic cancer, May 1996
Hycamtin (topotecan hydrochloride); SmithKline Beecham; Treatment for metastatic ovarian cancer, May 1996
Kadian; Purepac Pharmaceutical; Treatment for chronic moderate to severe pain, July 1996
Leukine (sargramostim); Immunex; Treatment for the replenishment of white blood cells, November 1996
Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension); Abbott Laboratories; Treatment for advanced prostate cancer, Jan. 1996
Photodynamic Therapy; Sanofi-aventis; Photodynamic therapy device for the treatment of esophageal cancer, January, 1996
Taxotere (Docetaxel); Rhone Poulenc Rorer; Treatment for locally advanced or metastatic breast cancer, May 1996
UltraJect; Mallinckrodt Group; Treatment for chronic pain, August 1996
Visipaque (iodixanol); Nycomed; Diagnostic contrast agent, April 1996
Zoladex (10.8 mg goserelin acetate implant); AstraZeneca; Treatment for advanced prostate cancer, January 1996
1995
Ethyol (amifostine); Alza; Renal toxicity associated with chemotherapy in subjects with advanced ovarian cancer, Dec. 8, 1995
Self-examination breast pad; Inventive Products; Self-examination breast pad, on December 22, 1995
1997
Intron A (interferon alfa2b, recombinant);
Schering-Plough;
Treatment for nonHodgkin's lymphoma,
December 1997
Neumega; Genetics
Institute; Treatment for
thrombocytopenia,
November 1997
Rituxan; Biogen IDEC,
Genentech; Treatment for
non-hodgkin's lymphoma,
November 1997
1996
Leukine (sargramostim);
Immunex; Treatment for
the replenishment of
white blood cells,
November 1996
1995
Intron A (Interferon alfa2b, recombinant);
Schering-Plough; An
adjuvant treatment to
surgery in subjects at
high risk for systemic
recurrence of malignant
melanoma, December
1995
Leukine (sargramostim);
Immunex; Treatment for
mobilizing peripheral
blood progenitor cells for
use after transplantation.,
on November 24, 1995
1998-2000
2000
Trelstar Depot (triptorelin pamoate); Debio Rechereche Pharmaceutique, Target Research Associates; For the
palliative treatment of advanced prostate cancer, June 2000
Viadur (leuprolide acetate implant); Alza; For pain relief in men with advanced prostate cancer, March 2000
1999
Aromasin Tablets; Pharmacia & Upjohn; Exemestane Tablets, 25 mg, October 21, 1999
Busulflex; Orphan Medical; For use in combination for the treatment of leukemia, February 1999
Doxil (doxorubicin HCl liposome injection); Alza; Treatment for ovarian cancer that is refractory to other first-line
therapies, June 1999
Ellence; Pharmacia & Upjohn; epirubicin hydrochloride, September 1999
Ethyol (amifostine); U.S. Bioscience, Alza; Treatment for xerostomia (dry mouth) due to radiation, June 1999
Temodar; Schering-Plough; Treatment for refractory anaplastic astrocytoma, August 1999
UVADEX Sterile Solution; Therakos; Treatment of the skin manifestations of cutaneous T-cell lymphoma
(CTCL), February 1999
Zofran; GlaxoSmithKline; Treatment for the prevention of chemotherapy and radiation-induced nausea, January
1999
1998
Actiq; Anesta Corporation; Treatment for Cancer Pain, November 1998
Anzemet; Hoechst Marion Roussel; Treatment for the prevention of nausea and vomiting associated with
chemotherapy and surgery, February 1998
Camptosar; Pharmacia & Upjohn; Treatment for Colon or Rectal Cancer, October 1998
Gemzar (gemcitabine HCL); Eli Lilly; Treatment for Lung Cancer, August 1998
Nolvadex; AstraZeneca; Treatment for Breast Cancer, October 1998
Photofrin; QLT; Treatment for early-stage, microinvasive endobronchial non-small cell lung cancer, January
1998
Sclerosol Intrapleural Aerosol; Bryan Corporation; Treatment for malignant pleural effusions, January 1998
Valstar; Anthra Pharmaceuticals; Treatment for Bladder Cancer, October 1998
Xeloda; Roche; Treatment for advanced breast cancer tumors, April 1998
Zofran; GlaxoSmithKline; Treatment for postoperative vomiting and nausea in adults, April 1998
2000
Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin);
Wyeth; For the treatment of CD33
positive acute myeloid leukemia (AML),
May 2000
Trisenox (arsenic trioxide); Cell
Therapeutics; For the induction of
remission and consolidation in patients
with acute promyelocytic leukemia (APL),
September 2000
1998
Herceptin; Genentech; Treatment for
metastatic breast cancer, October 1998
Inform HER-2/neu breast cancer test;
Oncor; Treatment for breast cancer
prediction, January 1998
Neupogen; Amgen; Treatment for slow
white blood cell recovery following
chemotherapy, Approval April 1998
Proleukin; Chiron; Treatment for
metastatic melanoma, January 1998
2001-2003
2003
Aloxi (palonosetron); MGI Pharma, Helsinn Healthcare; For the prevention of nausea and vomiting associated
with emetogenic cancer chemotherapy, August 2003
Emend (aprepitant); Merck; For the treatment of nausea and vomiting associated with chemotherapy, March 2003
Plenaxis (abarelix for injectable suspension); Praecis Pharmaceuticals; For treatment of advanced prostate
cancer, December 2003
Premarin (conjugated estrogens); Wyeth; For the prevention of postmenopausal osteoporosis and treatment of
vasomotor menopause symptoms, July of 2003
UroXatral (alfuzosin HCl extended-release tablets); Sanofi-aventis; For the treatment of of the signs and
symptoms of benign prostatic hyperplasia, June 2003
2002
Eligard (leuprolide acetate); Atrix Laboratories; For the palliative treatment of advanced prostate cancer, January
2002
Eloxatin (oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin); Sanofi-aventis; For the treatment of colon or rectum carcinomas,
August 2002
Faslodex (fulvestrant); AstraZeneca; For the treatment of hormone receptor positive metastatic breast cancer,
April 2002
Neulasta; Amgen; Treatment to decrease the chance of infection by febrile neutropenia in patients receiving
chemotherapy, January 2002
SecreFlo (secretin); Repligen; To aid in the diagnosis of pancreatic dysfunction and gastrinoma, April 2002
Zometa (zoledronic acid); Novartis; For the treatment of multiple myeloma and bone metastases from solid
tumors, February 2002
2001
Femara (letrozole); Novartis; First-line treatment of postmenopausal women with locally advanced or metastatic
breast cancer, January 2001
Kytril (granisetron) solution; Roche; For the prevention of nausea and vomiting associated with cancer therapy,
June 2001
Trelstar LA (triptorelin pamoate); Debiopharm; Intramuscular injection for the treatment of advanced stage
prostate cancer, June 2001
Xeloda; Roche; Oral chemotherapy for the treatment of metastatic colorectal cancer, May 2001
Zometa (zoledronic acid); Novartis; For the treatment of hypercalcemia of malignancy, August 2001
2003
Bexxar; Corixa; For the treatment of
patients with CD20 positive, follicular,
non-Hodgkin's lymphoma following
chemotherapy relapse, June 2003
Iressa (gefitinib); AstraZeneca; For the
second-line treatment of non-small-cell
lung cancer, May 2003
Velcade (bortezomib); Millennium
Pharmaceuticals; Injectable agent for
the treatment of multiple myeloma
patients who have received at least two
prior therapies., May 2003
2002
Gleevec (imatinib mesylate); Novartis;
For the treatment of gastrointestinal
stromal tumors (GISTs), February 2002
Neulasta; Amgen; Treatment to
decrease the chance of infection by
febrile neutropenia in patients receiving
chemotherapy, January 2002
Zevalin (ibritumomab tiuxetan); Biogen
IDEC; For the treatment of nonHodgkin's lymphoma, February 2002
2001
Campath; Berlex Laboratories;
Injectable treatment of B-cell chronic
lymphocytic leukemia, May 2001
Gleevec (imatinib mesylate); Novartis;
Oral therapy for the treatment of
chronic myeloid leukemia, May 2001
2004-2008
2008
Degarelix (degarelix for injection); Ferring Pharmaceuticals; For the treatment of
prostate cancer, December of 2008
Fusilev (levoleucovorin); Spectrum Pharmaceuticals; For rescue after high-dose
methotrexate therapy in osteosarcoma and to reduce the toxicity of methotrexate,
March of 2008
Sancuso (granisetron); ProStrakan; For the treatment of chemotherapy-induced
nausea and vomiting, September 2008
Treanda (bendamustine hydrochloride); Cephalon; For the treatment of Chronic
lymphocytic leukemia and B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, October 2008
2007
Evista (raloxifene hydrochloride); Eli Lilly; For the treatment/prevention of
osteoporosis and reduction of breast cancer risk in postmenopausal women,
September 2007
Hycamtin (topotecan hydrochloride); GlaxoSmithKline; For the treatment of small cell
lung cancer, October 2007
Ixempra (ixabepilone); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of breast cancer,
October 2007
2006
Gardasil (quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant
vaccine); Merck; For the prevention of cervical cancer associated with human
papillomavirus, June 2006
2005
Arranon (nelarabine); GlaxoSmithKline; For the treatment of T-cell acute
lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma, October 2005
2004
Alimta (pemetrexed for injection); Eli Lilly; For the treatment of malignant pleural
mesothelioma, February 2004
Clolar (clofarabine); Genzyme; For the treatment of acute lymphoblastic leukemia in
pediatric patients, December, 2004
Sensipar (cinacalcet); Amgen; For the treatment of secondary hyperparathyroidism
and hypercalcemia in parathyroid carcinoma patients, March 2004
2008
Mozobil (plerixafor injection); Genzyme; For the treatment of nonHodgkin’s lymphoma and multiple myeloma, December 2008
2007
Ixempra (ixabepilone); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of
breast cancer, October 2007
Tasigna (nilotinib hydrochloride monohydrate); Novartis; For the
treatment of chronic myelogenous leukemia, October 2007
Torisel (temsirolimus); Wyeth; For the treatment of renal cell
carcinoma, May 2007
Tykerb (lapatinib); GlaxoSmithKline; For the treatment of breast
cancer, March 2007
2006
Sprycel (dasatinib); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of
imatinib-resistant chronic myeloid leukemia, June 2006
Sutent (sunitinib); Pfizer; For the treatment of kidney cancer and
gastrointestinal stromal tumors, January 2006
Vectibix (panitumumab); Amgen; For the treatment of colorectal
cancer, September 2006
2005
Nexavar (sorafenib); Bayer/Onyx; For the Treatment of Renal Cell
Carcinoma, December 2005
2004
Avastin (bevacizumab); Genentech; For the treatment of metastatic
carcinoma of the colon or rectum, February 2004
Erbitux (cetuximab); Imclone, Bristol-Myers Squibb; For the
treatment of EGFR-expressing, metastatic colorectal cancer,
February 2004
Tarceva (erlotinib, OSI 774); Genentech, OSI Pharmaceuticals; For
the treatment of advanced refractory metastatic non-small cell lung
cancer, November, 2004
2009-2011
2011
Abstral (fentanyl sublingual tablets); ProStrakan; For the
treatment of breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patients,
January 2011
Erwinaze (asparaginase Erwinia chrysanthemi); Eusa Pharma;
For the treatment of acute lymphoblastic leukemia, November of
2011
Lazanda (fentanyl citrate) nasal spray; Archimedes; For the
management of breakthrough cancer pain, June 2011
Zytiga (abiraterone acetate); Centocor Ortho Biotech; For the
treatment of prostate cancer, May 2011
2010
Zuplenz (ondansetron oral soluble film); Strativa Pharmaceuticals;
For the prevention of post-operative, chemotherapy and
radiotherapy induced nausea and vomiting, July 2010
Jevtana (cabazitaxel); sanofi aventis; For the treatment of
prostate cancer, June 2010
Zuplenz (ondansetron oral soluble film); Strativa Pharmaceuticals;
For the prevention of post-operative, chemotherapy and
radiotherapy induced nausea and vomiting, July 2010
2009
Cervarix [Human Papillomavirus Bivalent (Types 16 and 18)
Vaccine, Recombinant; GlaxoSmithKline; For the prevention of
cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia caused by
HPV types 16 and 18, October 2009
Elitek (rasburicase); sanofi-aventis; For the management of
plasma uric acid levels in adults with malignancies, October 2009
Folotyn (pralatrexate injection); Allos Therapeutics; For the
treatment of peripheral T-cell lymphoma, September 2009
Onsolis (fentanyl buccal); BioDelivery Sciences; For the
management of breakthrough cancer pain, July 2009
2011
Adcetris (brentuximab vedotin); Seattle Genetics; For the treatment of Hodgkin
lymphoma and anaplastic large cell lymphoma, August 2011
Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of advanced pancreatic
neuroendocrine tumors, May 2011
Sutent (sunitinib malate); Pfizer; For the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors,
May 2011
Sylatron (peginterferon alfa-2b); Merck; For the treatment of melanoma, April 2011
Vandetanib (vandetanib); AstraZeneca; For the treatment of thyroid cancer, April 2011
Xalkori (crizotinib); Pfizer; For the treatment of ALK+ non-small cell lung cancer, August
of 2011
Yervoy (ipilimumab); Bristol-Myers Squibb; For the treatment of metastatic melanoma,
March 2011
Zelboraf (vemurafenib); Roche; For the treatment of BRAF + melanoma, August of 2011
2010
Herceptin (trastuzumab); Genentech; For the treatment of gastric cancer, October 2010
Provenge (sipuleucel-T); Dendreon; For the treatment of hormone refractory prostate
cancer, May 2010
Xgeva (denosumab); Amgen; For the prevention of skeletal-related events in patients
with bone metastases from solid tumors, November 2010
2009
Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of renal cell carcinoma, March 2009
Arzerra (ofatumumab); GlaxoSmithKline; For the treatment of chronic lymphocytic
leukemia, October 2009
Avastin (bevacizumab); Genentech; For the treatment of renal cell carcinoma, July 2009
Istodax (romidepsin); Gloucester Pharmaceuticals; For the treatment of cutaneous Tcell lymphoma, November 2009
Votrient (pazopanib); GlaxoSmithKline; For the treatment of renal cell carcinoma,
October of 2009
2012-2013
2013
Valchlor (mechlorethamine) gel;
Ceptaris Therapeutics; For the
treatment of Stage IA/IB
mycosisfungoides-type
cutaneous T-cell lymphoma,
August 2013
Xofigo (radium Ra 223
dichloride); Bayer Healthcare
Pharmaceuticals; For the
treatment of prostate cancer with
bone metastases, May 2013
2012
Abraxane (paclitaxel proteinbound particles for injectable
suspension); Celgene; For the
treatment of non-small cell lung
cancer, October 2012
Marqibo (vinCRIStine sulfate
LIPOSOME injection); Talon
Therapeutics; For the treatment
of Ph- acute lymphoblastic
leukemia, August 2012
Picato (ingenol mebutate) gel;
LEO Pharma; For the treatment
of actinic keratosis, January
2012
Subsys (fentanyl sublingual
spray); Insys Therapeutics; For
the treatment of breakthrough
cancer pain, January of 2012
Xtandi (enzalutamide);
Medivation; For the treatment of
metastatic castration-resistant
prostate cancer, August 2012
2013
Gilotrif (afatinib); Boehringer Ingelheim; For the treatment of metastatic non-small cell lung cancer with EGFR mutations,
July 2013
Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine); Genentech; For the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer, February
2013
Mekinist (trametinib); GlaxoSmithKline; For the treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E or
V600K mutations, May of 2013
Pomalyst (pomalidomide); Celgene; For the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma, February 2013
Revlimid (lenalidomide); Celgene; For the treatment of mantle cell lymphoma, June 2013
Stivarga (regorafenib); Bayer; For the treatment of gastrointestinal stromal tumor, February 2013
Tafinlar (dabrafenib); GlaxoSmithKline; For the treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E
mutation, May 2013
Xgeva (denosumab); Amgen; For the treatment of giant cell tumor of bone, June 2013
2012
Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex,
April 2012
Afinitor (everolimus); Novartis; For the treatment of hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer, July 2012
Bosulif (bosutinib); Pfizer; For the treatment of Ph+ chronic myelogenous leukemia, September 2012
Cometriq (cabozantinib); Exelixis; For the treatment of metastatic medullary thyroid cancer, November 2012
Erivedge (vismodegib); Genentech; For the treatment of basal cell carcinoma, January 2012
Iclusig (ponatinib); Ariad Pharmaceuticals; For the treatment of chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome
positive acute lymphoblastic leukemia, December 2012
Inlyta (axitinib); Pfizer; For the treatment of advanced renal cell carcinoma, January 2012
Kyprolis (carfilzomib); Onyx Pharmaceuticals; For the treatment of multiple myeloma, July 2012
Neutroval (tbo-filgrastim); Teva Pharmaceutical; For the reduction in the duration of severe chemotherapy-induced
neutropenia, August 2012
Perjeta (pertuzumab); Genentech; For the first-line treatment of HER2+ metastatic breast cancer, June 2012
Stivarga (regorafenib); Bayer HealthCare Pharmaceuticals; For the treatment of previously treated patients with metastatic
colorectal cancer, September 2012
Synribo (omacetaxine mepesuccinate); Teva Pharmaceutical; For the treatment of chronic or accelerated phase chronic
myeloid leukemia, October 2012
Votrient (pazopanib); GlaxoSmithKline; For the treatment of soft tissue sarcoma, April 2012
Zaltrap (ziv-aflibercept); Sanofi-aventis; For the treatment of metastatic colorectal cancer, August 2012
2014
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
2014
ceritinib (ZYKADIA, Novartis Pharmaceuticals Corporation) for the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive,
metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with disease progression on or who are intolerant to crizotinib. April 29, 2014
oral suspension of mercaptopurine (Purixan, NOVA Laboratories Limited). Mercaptopurine is a 20 mg/ml oral suspension. Purixan is
indicated for the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) as part of a combination regimen. April 28, 2014
siltuximab (Sylvant Injection Janssen Biotech, Inc.), for the treatment of patients with multicentric Castleman’s disease (MCD) who are
human immunodeficiency virus (HIV-) -negative and human herpes virus -8 (HHV-8) -negative. April 23, 2014.
ramucirumab (Cyramza, Eli Lilly and Company) for use as a single agent for the treatment of patients with advanced or metastatic, gastric
or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma with disease progression on or after prior treatment with fluoropyrimidine- or
platinum-containing chemotherapy. Ramucirumab is a recombinant monoclonal antibody of the IgG1 class that binds to vascular
endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) and blocks the activation of the receptor. April 21, 2014
ofatumumab (Arzerra Injection, for intravenous infusion; GlaxoSmithKline) in combination with chlorambucil, for the treatment of previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), for whom fludarabine-based therapy is considered inappropriate. April 17,
2014
ibrutinib (IMBRUVICA, Pharmacyclics, Inc.) for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have received at
least one prior therapy. Ibrutinib previously received accelerated approval on November 13, 2013 for the treatment of patients with mantle
cell lymphoma who have received at least one prior therapy. February 12, 2014
trametinib (Mekinist tablets, GlaxoSmithKline, LLC) and dabrafenib (Tafinlar capsules, GlaxoSmithKline, LLC) for use in combination in
the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600E or V600K mutation as detected by an FDAapproved test. January 10, 2014
2013
sorafenib (NEXAVAR tablets, Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.) for the treatment of locally recurrent or metastatic, progressive,
differentiated thyroid carcinoma (DTC) refractory to radioactive iodine treatment. Sorafenib was previously approved for treatment of renal
cell carcinoma (2005) and hepatocellular carcinoma (2007) November 22, 2013
crizotinib (Xalkori, Pfizer, Inc.) capsules for the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors
are anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive as detected by an FDA-approved test November 20, 2013
Ibrutinib (IMBRUVICA, Pharmacyclics, Inc.) for the treatment of patients with mantle cell lymphoma (MCL) who have received at least one
prior therapy. November 13, 2013
obinutuzumab (GAZYVA injection, for intravenous use, Genentech, Inc.; previously known as GA101) for use in combination with
chlorambucil for the treatment of patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL). November 1, 2013
Różne sposoby terapii systemowej
Leki
cytotoksyczne
Przeciwciała
monoklonalne
Eg: Carboplatin
FEC
BEACOPP
Eg:Trastuzumab
Bevacizumab
Cetuximab
Inhibitory kinazy
tyrozynowej
Eg: Erlotinib
Sunitinib
Imatinib
„Leki celowane”
Leki
antyhormonalne
lub hormony
Eg: Tamoxifen
Zoladex
Provera
Grupy leków przeciwnowotworowych
i mechanizmy ich działania
Klasyczne cytostatyki
Dynamika wzrostu nowotworu
Letalna masa
nowotworu
(1 kg)
Leczenie
Limit wykrycia
(1 g)
Minimalna
objętość
pokonywana
przez system
odpornościowy
(1 mg)
Ter.
Wyleczenie
paliatywna
Chemioterapia
•
Zatrzymywanie podziału komórek
G0
M
G0
G2
G1
S
Leki przeciwnowotworowe
• Wybiórcza toksyczność oparta na
różnicach pomiędzy komórkami
nowotworowymi i zdrowymi
• Leki przeciwnowotworowe
– śmierć komórki
– hamowanie wzrostu komórki
– hamowanie różnicowania
Punkty kontrolne
cyklu komórkowego
18_04_Feedback.jpg
Punkty uchwytu cytostatyków
Antybiotyki
Antymetabolity
S
(2-6h)
G2
(2-32h)
M
(0.5-2h)
Alkaloidy vinka
Inhibitory mitozy
Taksoidy
Leki alkilujące
G1
(2-h)
G0
antymetabolity
cytarabine
clofarabine
fludarabine
gemcitabine
mercaptopurine
Inhibitory tubuliny
docetaxel
ixabepilone
vinblastine
vincristine
vinorelbine
paclitaxel
methotrexate
nelarabine
thioguanine
Inhibitory
topoizomeraz
etoposide
teniposide
Leki alkilujące
busulfan
carboplatin
carmustine
cisplatin
cyclophosphamide
dacarbazine
ifosfamide
lomustine
mechlorethamine
melphalan
oxaliplatin
procarbazine
temozolomide
thiotepa
Inhibitory
topoizomeraz
dactinomycin
daunomycin
doxorubicin
idarubicin
irinotecan
liposomal daunomycin
liposomal doxorubicin
mitoxantrone
topotecan
Różne
arsenic trioxide
asparaginase
bleomycin
dexamethasone
hydroxyurea
mitotane
prednisone
Leki wiążące tubulinę
polimeryzacja
winkrystyna
tubulin

a
depolimeryzacja
paklitaksel
e.g., Vincristine,
Vinblastine, Vindesine
Vinorelbine: Inhibition
of mitotic spindle
formation by binding to
tubulin.
M-phase of the cell
cycle.
e.g., Paclitexal: binds
to tubulin, promotes
microtubule formation
and retards
disassembly; results in
20
mitotic arrest.
Inhibitory mikrotubul – alkaloidy
barwinka (Vinca)
• Hamują powstawanie
mikrotubul przez wiązanie
tubuliny
• Winkrystyna (Oncovin®):
białaczki, chłoniaki, guzy lite
• Winblastyna (Velban®)
chłoniaki, rak jądra,
rak pęcherza
• Winorelbina (Navelbine®)
leczenie raka płuca, raka
piersi
Inhibitory mikrotubul -- taksany
• Przyśpieszone tworzenie
mikrotubul i stabilizacja już
istniejących przez zahamowanie
depolimeryzacji mikrotubul
• paklitaksel (Taxol®) np. rak piersi,
rak płuca, rak jajnika, mięsak
Kaposiego (amerykański cis: kora)
• docetaksel (Taxotere®) rak piersi,
rak płuca, rak żołądka, rak prostaty
(europejski cis: igły)
• kabazytaksel rak prostaty
• erybulina rak piersi
Jak działają cytostatyki?
• Hamują syntezę DNA lub RNA
– Przez dostarczenie „fałszywych”
nukleotydów do syntezy
– Przez hamowanie maszynerii
komórkowej prowadzącej syntezę (m.in.
enzymów)
– Przez uszkadzanie DNA
• Zahamowanie syntezy DNA lub RNA
zatrzymuje cykl komórkowy
Leki wpływające na DNA/RNA
• Antymetabolity: Leki o strukturze podobnej do
nukleotydów, z których powstaje DNA/RNA, są
wbudowywane do cząsteczki, ale powodują że jej
synteza się zatrzymuje albo cząsteczka jest
nieprawidłowa
• Leki alkilujące: Dodają nietypowe reszty
w DNA lub powodują wytworzenie wiązań między
niciami
• Pochodne platyny: Powodują powstanie
nieprawidłowych wiązań między niciami DNA lub
wewnątrz nich
Leki alkilujące: Mechanizmem działania jest uniemożliwienie
replikacji DNA
Dołączenie
nietypowych reszt
do DNA
Wytworzenie
nieprawidłowych
wiązań
Enzymy komórkowe
starają się usunąć błąd
Uszkodzenie DNA
Trudność w
usunięciu
uszkodzenia, DNA
nie jest w stanie
replikować się
wiarygodnie
cyklofosfamid
cisplatyna
karboplatyna
Comparison of Platinum Toxicity
Table 5. Comparative adverse effect profiles of platinum drugs
Adverse effect
cisplatin
carboplatin
oxaliplatin
Nephrotoxicity
++
+
-
Gastrointestinal
toxicity
+++
+
+
Peripheral
neurotoxicity
+++
-
++
Ototoxicity
+
-
-
Hematologic toxicity
+
++
+
Hypersensitivity
-
+
-
„Wielka czwórka” powikłań
•Neutropenia i gorączka neutropeniczna
•Nudności i wymioty
•Toksyczność dla śluzówek, w tym biegunka
•Toksyczność skórna (włosy!)
Gorączka neutropeniczna
Reakcje uczuleniowe
–
–
–
–
–
–
–
Paklitaksel
Karboplatyna
Docetaxel
Bleomycyna
Etoposide
Doxorubicyna (tylko liposomalna)
Przeciwciała monoklonalne
(trastuzumab, rituximab,
infliximab, gemtuzamab)
Grupy leków przeciwnowotworowych
i mechanizmy ich działania
Leki antyhormonalne
Leki antyhormonalne
• Hamują stymulowane przez
własne hormony płciowe podziały
komórek nowotworu
• Rak piersi, prostaty, endometrium,
jajnika
http://img.alibaba.com/photo/50310947/Trilostane.jpg
http://www.axxora.com/files/formula/LKT-F5769.gif
http://www.neurosci.pharm.utoledo.edu/MBC3320/images/Flutamide.gif
http://www.wellesley.edu/Chemistry/chem227/nucleicfunction/cancer/tamoxifen.gif
Inhibitory aromatazy blokują
syntezę estrogenów
• Aromataza jest enzymem
aktywnym w wątrobie,
mięśniach i tkance tłuszczowej
• Anastrozol
(Arimidex)
• Letrozol (Femara)
• Eksemestan (Aromasin)
Grupy leków przeciwnowotworowych
i mechanizmy ich działania
Leki celowane
- przeciwciała monoklonalne
Geny istotne dla raka
Protoonkogen
• Normalne białko
które reguluje
podziały komórki
Onkogen
Translokacja
Duplikacja
Mutacja
• Białko
nieprawidłowe,
przyśpiesza podziały
Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (Epidermal
Growth Factor Receptor 2, HER2)
EGF
HER2
(otwarte)
EGF
HER1
HER1
Dimeryzacja
(otwarte)
(zamknięte)
Fosforylacja
Aktywacja komórki
Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1; Herbst. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59(suppl):21.
W raku piersi obserwuje się nadekspresję
HER2
P
P
Komórki normalne
P
P P
PP
Komórki raka
P
HER2 – cel dla trastuzumabu (Herceptyny)
Rak
1980s
• Niektóre – bardziej agresywne
raki wykazują dużą ekspresję
HER2
• 12-40% raków piersi z
nadekspresją HER2
1998
W USA rejestrowane jest
przeciwciało monoklonalne
przeciwko HER2
• Terapia celowana!!!
W komórce raka błonowe receptory wiążą ligandy, np. czynniki wzrostu, które
pobudzają proliferację, migrację lub metabolizm
• EGFR-EGF (czynnik wzrostu)
• HER2-EGF (czynnik wzrostu
– tylko heterodimery
receptora)
• VEGF-VEGFR2
• CD20-??? (kanał wapniowy w
błonie limfocytu B)
Przeciwciało monoklonalne może uniemożliwiać lub utrudniać wiązanie ligandu
•
•
•
•
•
Istotny element działania
przeciwciała przeciwko EGFR
(c-erb B-1) i HER-2
(neu, c-erb B-2)
kompetycyjny antagonizm,
większe powinowactwo
przeciwciała niż naturalnych
ligandów
blokowanie wiązania ligandu,
w następstwie zmniejszenie
aktywacji szlaków
wewnątrzkomórkowych
wtórne zmniejszenie ekspresji
receptora (down-regulation,
dodatnie sprzężenie zwrotne)
dla HER2: blokowanie zarówno
homodimeryzacji,
jak i heterodimeryzacji
Przeciwciała monoklonalne – droga do skutecznej terapii?
Podobną drogą idą inhibitory kinaz tyrozynowych
(z 5-letnim przesunięciem…)
Czy ten mechanizm gra rolę dla aktywności przeciwnowotworowej
przeciwciał monoklonalnych?
• Dla trastuzumabu: na pewno TAK
– ligandy receptora obecne w dużym stężeniu
– receptor silnie dodatni w komórkach, na które działa lek
– ilościowa zależność ekspresji receptora od efektu klinicznego u
chorych leczonych (por. np. Duchnowska 2012)
• Dla rituksymabu: raczej NIE (ligand nieznany)
• Dla cetuksymabu/panitumumabu:
– Znane ligandy, obecne w dużym stężeniu
– Alternatywna aktywacja drogą oporności (mutacja KRAS)
– Stężenie ligandu – czy koreluje z efektem klinicznym? (EREG,
Kuramochi 2012)
– Liczba kopii receptora – czy koreluje z efektem klinicznym (np.
Yen 2010)
– Raczej TAK!
Związanie receptora z przeciwciałem monoklonalnym
może wywołać apoptozę
•
•
•
•
Rituksymab indukuje apoptozę komórek
chłoniaka grudkowego linii 2F7 w hodowli
W innych liniach komórkowych chłoniaków
B-komórkowych efekt ten nie jest tak
wyraźny
Przeciwciała przeciwko MHC klasy II
również bardzo skutecznie indukują
apoptozę chłoniaków B (przeszkodą
w zastosowaniu jest toksyczność)
Wykorzystanie dodatkowego bodźca
cytotoksycznego (np. chemioterapii)
potęguje efekt działania przeciwciała
Czy ten mechanizm gra rolę dla aktywności przeciwnowotworowej
przeciwciał monoklonalnych?
• Dla rituksymabu: na pewno TAK
• Dla trastuzumabu: raczej TAK
– Dowody z badań in vitro
– Surwiwina (Inhibitor of Apoptosis, IAP, survivin)
jest kluczowa dla przeżycia komórek opornych
na leki anty-HER1/2 (Oliveras-Ferraros, 2011)
• Dla cetuksymabu/panitumumabu: raczej TAK
– skojarzenie oksaliplatyny i cetuksymabu
zwiększa efekt cytotoksyczny (Balin-Gauthier, 2008)
linia raka jelita grubego HCT8:
• zwiększenie powstawania adduktów, zmniejszenie ekspresji
ERCC1
• zahamowanie replikacji, zwiększenie odsetka komórek w
fazie G1
• zwiększenie odsetka komórek apoptotycznych
Przeciwciało monoklonalne nakierowane na ligand może zmniejszać
jego stężenie/aktywność
Związanie przeciwciała monoklonalnego może uczynniać cytotoksyczność
zależną od przeciwciał (ADCC)
New England Journal of Medicine. 2001
Immunoterapia nowotworów (anty-CTLA4, anty-PD1)
Niedoczynność przysadki
związana z terapią ipilimumabem
• mężczyzna lat 68, czerniak IV, po 4 cyklach terapii
ipilimumabem
• zespół zmęczenia od 2 tygodni, splątanie, ból
zagałkowy,
zaburzenia
widzenia
•
stężenie Na+ 123
mmol/l
stężenie Na+ 123 mmol/l
podejrzewano SIADH,
zalecono
dd
restrykcję płynów
Grupy leków przeciwnowotworowych
i mechanizmy ich działania
Leki celowane
- inhibitory drobnocząsteczkowe
Nagromadzenie się mutacji powoduje raka
Ojciec
Matka
Rak
Syn
Córka
Translokacje chromosomowe i imatinib (Glivec)
1960
1973
1990s
• Przewlekła białaczka szpikowa (CML) oraz guzy
podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)
2001
Imatinib (Glivec™) – Blokuje nieprawidłowe białko
translokacja
z chromosomu 9 na 22
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Glivec™
CML przed leczeniem
CML po leczeniu
Gefitinib
Imatinib
http://www.chemistrydaily.com/chemistry/upload/thumb/9/9a/200px-Imatinib_mesylate.png
http://dric.sookmyung.ac.kr/NEWS/jul01/gleevecmech.jpg
EGF
EGF
L1
L1
CR1
CR1
L2
CR2
L2
CR2
Receptor
naskórkowego
czynnika wzrostu
(EGFR)
Migracja
Proliferacja
Ekspresja genów
Synteza białek
Leki hamujące EGFR
Przeciwciała
• Cetuximab
• Panitumumab
Leki drobnocząsteczkowe
• Gefitinib
• Erlotinib
Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz
jako leki w praktyce klinicznej
Inhibitory kinaz tyrozynowych rodziny
Bcr-Abl
imatynib (Gleevec, Novartis)
dasatynib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb)
nilotynib (Tasigna, Novartis)
bosutynib (Bosulif, Wyeth)
ponatynib (Iclusig, Ariad Pharmaceuticals)
Inhibitory receptorowych kinaz
tyrozynowych rodziny
VEGFR/MAPK:
sorafenib (Nexavar, Bayer)
sunitynib (Sutent, Pfizer)
pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline)
aksytynib (Inlyta, Pfizer)
wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca)
regorafenib (Stivarga, Bayer)
kabozantynib (Cometriq, Exelixis)
lenwatynib (Lenvima, Eisai)
nintedanib (Vargatef, Boehringer
Ingelheim)
Inhibitory receptorowych kinaz
tyrozynowych rodziny ErbB:
gefitynib (Iressa, AstraZeneca)
erlotynib (Tarceva, OSI Pharmaceuticals)
lapatynib (Tykerb, GlaxoSmithKline)
wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca),
afatynib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim)
Inhibitory kinaz serynowotreoninowych szlaku BRAF/MAPK/ERK:
wemurafenib (Zelboraf, Roche)
dabrafenib (Tafinlar, GlaxoSmithKline)
sorafenib (Nexavar, Bayer)
trametynib (Mekinist, Novartis)
Inhibitory kinaz tyrozynowych –
receptorów angiopoetyn (TIE)
regorafenib (Stivarga, Bayer)
Inhibitory kinaz tyrozynowych rodziny
Bcr-Abl
imatynib * (Gleevec, Novartis)
dasatynib * (Sprycel, Bristol-Myers Squibb)
nilotynib * (Tasigna, Novartis)
bosutynib (Bosulif, Wyeth)
ponatynib (Iclusig, Ariad Pharmaceuticals)
Inhibitory receptorowych kinaz
tyrozynowych rodziny
VEGFR/MAPK:
sorafenib * (Sutent, Pfizer)
pazopanib * (Votrient, GlaxoSmithKline)
aksytynib * (Inlyta, Pfizer)
wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca)
regorafenib (Stivarga, Bayer)
kabozantynib (Cometriq, Exelixis)
lenwatynib (Lenvima, Eisai)
nintedanib (Vargatef, Boehringer
Ingelheim)
* Leki już w Polsce refundowane
Inhibitory receptorowych kinaz
tyrozynowych rodziny ErbB:
gefitynib * (Iressa, AstraZeneca)
erlotynib * (Tarceva, OSI Pharmaceuticals)
lapatynib * (Tykerb, GlaxoSmithKline)
wandetanib (Caprelsa, AstraZeneca),
afatynib * (Gilotrif, Boehringer Ingelheim)
Inhibitory kinaz serynowotreoninowych szlaku BRAF/MAPK/ERK:
wemurafenib * (Zelboraf, Roche)
dabrafenib * (Tafinlar, GlaxoSmithKline)
sorafenib (Nexavar, Bayer)
trametynib (Mekinist, Novartis)
Inhibitory kinaz tyrozynowych –
receptorów angiopoetyn (TIE)
regorafenib (Stivarga, Bayer)
Leki celowane – nowe powikłania
Grupy leków przeciwnowotworowych
i mechanizmy ich działania
• Klasyczne cytostatyki (bardzo zróżnicowana wielkość
cząsteczki, działanie głównie przez indukcję apoptozy)
• Leki antyhormonalne (małe, działanie antyproliferacyjne
i antymetaboliczne)
• Przeciwciała monoklonalne (cząsteczki duże, powikłania liczne)
• Inhibitory kinaz tyrozynowych (cząsteczki małe,
powikłania liczne)