Download Registratiehouder

Registratiehouder
( t.a.v. registratieafdeling)
Your letter
Your reference
The Hague,
--
--
..
Case number
Our reference
../../
Case manager
Telephone number
Subject
Request for change in the product information following the PhVWP/CMDh decision
Citalopram and risk of QT prolongation
Following assessment of the available data relating to the risk of QT prolongation in association with
the use of Citalopram and discussion at the Pharmacovigilance Working Party and the Coordination
Group for Mutual Recognition and Decentralised Product – human (CMDh), all Marketing
Authorisation (MA) holders for products with Citalopram as active ingredient are being requested to
submit type IB variations (variation number C1.3.a) (or equivalent national procedures – see below)
for their relevant products to implement the final SmPC and PL wording agreed by the PhVWP.
Link to the website with the published decision: http://www.hma.eu/222.html
You are requested to change the SmPC and Package Leaflet (PL) of
<product>
< RVG>
The agreed texts, together with the translation in Dutch, are attached to this letter.
These texts should be included literally in the SmPC and PL. However, you are requested to check
the SmPC and PL carefully to make sure that there is no overlap with the current texts. If there is such
overlap, you should replace the current text with wording from the agreed texts.
With regard to PL wording, further user testing by individual MA holders will not be expected on this
occasion.
For products registered via a MRP or DCP procedure, the RMS takes responsibility on behalf of CMS
to request the variation from the MA holder and initiate the procedure.
The applications do not require supporting information or expert statements and will be accepted by
Member States Competent Authorities without further assessment or amendment.
For nationally approved products there is no need to submit a Variation Application Form.
Applying for the type IB variation in a different way
The MEB has already assigned you a case number for this variation. You should send your
application via e-mail to [email protected], stating case number <XXXXX> in the subject field. Please
attach the adapted SmPC and PL (both clean and track-changes versions in Word format).
C
B
G
M
E
B
If the product was registered via MRP with NL = RMS, you are also asked to include a variation
application form and despatch list with the submission dates in the CMSs. Please, be informed that
you have to submit both the English texts and the national translations.
Please mention the following information in the ‘Subject’ field:
o Case number
o Procedure number (if applicable)
o Type IB on request of the MEB
o Name of the medicinal product
o RVG number of the lowest strength
And in the message:
o Implementation of PhVWP/CMDh decision
o The RVG numbers
o The MRP number (if applicable)
o Name, phone number and e-mail address of the representative
o Your reference (if applicable)
o When submitting the texts, please confirm that it concerns only the implementation of agreed
PhVWP/CMDh decision
o Please, mention other variations concerning SmPC and/or PL that are currently under
consideration of the MEB
Timetable for implementation
You should submit variations no later than 31 January 2012.
You are obliged to start incorporating updated PLs into new production batches no later than 30 April
2012.
On behalf of the Medicines Evaluation Board
in the Netherlands,
This notification has been produced centrally in an automated process and consequently does not
bear a signature.
Attachments:
Annex 1: Agreed texts – English version
Annex 2: Agreed texts – Dutch translation
Annex 3: Summary Assessment Report of the PhVWP on Citalopram and risk of QT prolongation.
C
B
G
M
E
B
ANNEX 1
Citalopram and risk of QT prolongation
PhVWP final SmPC wording for citalopram 10, 20, 30 and 40 mg tablets
Section 4.2 – Posology and method of administration
Depression
Adults:
Citalopram should be administered as a single oral dose of 20 mg daily.
Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg daily.
(…)
<only if applicable>
Panic disorder
Adults:
A single oral dose of 10 mg is recommended for the first week before increasing the dose to 20 mg
daily. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg
daily.
(…)
<only if applicable>
OCD
Adults:
An initial dose of 20 mg daily is recommended.
Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg daily.
(…)
Elderly patients (> 65 years of age)
For elderly patients the dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g. 10-20 mg
daily. The recommended maximum dose for the elderly is 20 mg daily.
(…)
Reduced hepatic function
An initial dose of 10 mg daily for the first two weeks of treatment is recommended in patients with mild
or moderate hepatic impairment. Depending on individual patient response, the dose may be
increased to a maximum of 20 mg daily. Caution and extra careful dose titration is advised in patients
with severely reduced hepatic function (see section 5.2).
(…)
Poor metabolisers of CYP2C19
An initial dose of 10 mg daily during the first two weeks of treatment is recommended for patients who
are known to be poor metabolisers with respect to CYP2C19. The dose may be increased to a
maximum of 20 mg daily depending on individual patient response, (see section 5.2).
Section 4.3 – Contraindications
(…)
Citalopram is contraindicated in patients with known QT-interval prolongation or congenital long QT
syndrome.
Citalopram is contraindicated together with medicinal products that are known to prolong the QTinterval (see section 4.5).
(…)
Section 4.4 – Special warnings and precautions for use
C
B
G
M
E
B
(…)
QT interval prolongation
Citalopram has been found to cause a dose-dependent prolongation of the QT-interval. Cases of QT
interval prolongation and ventricular arrhythmia including torsade de pointes have been reported
during the post-marketing period, predominantly in patients of female gender, with hypokalemia, or
with pre-existing QT prolongation or other cardiac diseases (see sections 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 and 5.1).
Caution is advised in patients with significant bradycardia; or in patients with recent acute myocardial
infarction or uncompensated heart failure.
Electrolyte disturbances such as hypokalaemia and hypomagnesaemia increase the risk for malignant
arrhythmias and should be corrected before treatment with citalopram is started.
If patients with stable cardiac disease are treated, an ECG review should be considered before
treatment is started.
If signs of cardiac arrhythmia occur during treatment with citalopram, the treatment should be
withdrawn and an ECG should be performed.
(…)
Section 4.5 – Interaction with other medicinal products and other forms of interactions
(…)
Contraindicated combinations
QT interval prolongation
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies between citalopram and other medicinal products
that prolong the QT interval have not been performed. An additive effect of citalopram and these
medicinal products cannot be excluded. Therefore, co-administration of citalopram with medicinal
products that prolong the QT interval, such as Class IA and III antiarrhythmics, antipsycotics (e.g.
fentiazine derviatives, pimozide, haloperidol), tricyclic antidepressants, certain antimicrobial agents
(e.g. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidine, anti-malarian treatment particularly
halofantrine), certain antihistamines (astemizole, mizolastine) etc., is contraindicated.
(…)
Influence of other medicinal products on the pharmacokinetics of citalopram
Cimetidine (potent CYP2D6, 3A4 and 1A2 inhibitor) caused a moderate increase in the average
steady state levels of citalopram. Caution is advised when administering citalopram in combination
with cimetidine. Dose adjustment may be warranted.
Section 4.8 – Undesirable effects
To be added in the table
Frequency unknown:
Ventricular arrhythmia including torsade de pointes
To be added below the table
(…)
Cases of QT-prolongation and ventricular arrhythmia including torsade de pointes have been reported
during the post-marketing period, predominantly in patients of female gender, with hypokalemia, or
with pre-existing QT prolongation or other cardiac diseases (see sections 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 and 5.1).
Section 4.9 – Overdose
(…)
ECG monitoring is advisable in case of overdose in patients with congestive heart
failure/bradyarrhythmias, in patients using concomitant medications that prolong the QT interval, or in
patients with altered metabolism, e.g. liver impairment.
Section 5.1 – Pharmacodynamic properties
C
B
G
M
E
B
(…)
In a double-blind, placebo-controlled ECG study in healthy subjects, the change from baseline in QTc
(Fridericia-correction) was 7.5 (90%CI 5.9-9.1) msec at the 20 mg/day dose and 16.7 (90%CI 15.018.4) msec at the 60 mg day/dose (see sections 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 and 4.9).
C
B
G
M
E
B
PhVWP final PL wording for citalopram 10, 20, 30 and 40 mg tablets
Section 2 – Before you take <product>
Do not take <Product>
(…)
- If you are born with or have had an episode of abnormal heart rhythm (seen at ECG; an examination
to evaluate how the heart is functioning)
- If you take medicines for heart rhythm problems or that may affect the heart’s rhythm. Also refer to
the section “Taking other medicines” below.
Take special care with <Product>
(…)
- If you suffer or have suffered from heart problems or have recently had a heart attack
- If you have a low resting heart-rate and/or you know that you may have salt depletion as a result of
prolonged severe diarrhoea and vomiting (being sick) or usage of diuretics (water tablets)
- If you experience a fast or irregular heartbeat, fainting, collapse or dizziness on standing up which
may indicate abnormal functioning of the heart rate
Taking other medicines
(…)
DO NOT TAKE <PRODUCT> if you take medicines for heart rhythm problems or medicines that may
affect the heart’s rhythm, e.g. such as Class IA and III antiarrhythmics, antipsychotics (e.g. fentiazine
derviatives, pimozide, haloperidol), tricyclic antidepressants , certain antimicrobial agents (e.g.
sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidine, anti-malarian treatment particularly
halofantrine), certain antihistamines (astemizole, mizolastine). If you have any further questions about
this you should speak to your doctor.
Section 3 – How to take <product>
(…)
How much to take
Adults
Depression
The usual dose is 20 mg per day. This may be increased by your doctor to a maximum of 40 mg per
day.
<only if applicable>
Panic disorder
The starting dose is 10 mg per day for the first week before increasing the dose to 20-30 mg per day.
The dose may be increased by your doctor to a maximum of 40 mg per day.
<only if applicable>
Obsessive-compulsive disorder (OCD)
The starting dose is 20 mg per day. This may be increased by your doctor to a maximum of 40 mg per
day.
Elderly patients (above 65 years of age)
The starting dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g. 10-20 mg per day.
Elderly patients should not usually receive more than 20 mg per day.
Patients with special risks
Patients with liver complaints should not receive more than 20 mg per day.
(…)
C
B
G
M
E
B
Section 4 – Possible side effects
If you get any of the following symptoms you should stop taking citalopram and see your doctor
immediately:
(…)

Fast, irregular heart beat, fainting which could be symptoms of a life-threatening condition known
as Torsades de Pointes.
C
B
G
M
E
B
PhVWP final SmPC wording for citalopram 40 mg/ml oral drops
(other sections, same as for tablets)
Section 4.2 – Posology and method of administration
Depression
Adults:
Citalopram should be administered as a single oral dose of 16 mg (8 drops) daily.
Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 32 mg (16
drops) daily.
(…)
<only if applicable>
Panic disorder
Adults:
A single oral dose of 8 mg (4 drops) is recommended for the first week before increasing the dose to
16 mg (8 drops) daily. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a
maximum of 32 mg (16 drops) daily.
(…)
<only if applicable>
OCD
Adults:
An initial dose of 16 mg (8 drops) daily is recommended.
Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 32 mg (16
drops) daily.
(…)
Elderly patients (> 65 years of age)
For elderly patients the dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g. 8 mg (4
drops) to 16 mg (8 drops) daily. The recommended maximum dose for the elderly is 16 mg (8 drops)
daily.
(…)
Reduced hepatic function
An initial dose of 8 mg (4 drops) daily for the first two weeks of treatment is recommended in patients
with mild or moderate hepatic impairment. Depending on individual patient response, the dose may
be increased to a maximum of 16 mg (8 drops) daily. Caution and extra careful dose titration is
advised in patients with severely reduced hepatic function (see section 5.2).
(…)
Poor metabolisers of CYP2C19
An initial dose of 8 mg (4 drops) daily during the first two weeks of treatment is recommended for
patients who are known to be poor metabolisers with respect to CYP2C19. The dose may be
increased to a maximum of 16 mg (8 drops) daily depending on individual patient response, (see
section 5.2).
(…)
Method of administration
(…)
Citalopram oral drops, solution have an approximately 25% higher bioavailability compared to tablets.
Consequently doses of tablets correspond to doses of drops as follows:
Tablets
10 mg
20 mg
30 mg
40 mg
60 mg
Solution
8 mg ( 4 drops)
16 mg ( 8 drops)
24 mg (12 drops)
32 mg (16 drops)
48 mg (24 drops)
C
B
G
M
E
B
PhVWP final PL wording for citalopram 40 mg/ml oral drops
(other sections, same as for tablets)
Section 3 – How to take <product>
(…)
How much to take
Adults
Depression
The usual dose is 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day. This may be increased by your doctor to a
maximum of 32 mg (16 drops)/(0.8 ml) per day.
<only if applicable>
Panic disorder
The starting dose is 8 mg (4 drops)/(0.2 ml) per day for the first week before increasing the dose to
16-24 mg (8-12 drops)/)(0.4-0.6 ml) per day. The dose may be increased by your doctor to a
maximum of 32 mg (16 drops)/(0.8 ml) per day.
<only if applicable>
Obsessive-compulsive disorder (OCD)
The starting dose is 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day. This may be increased by your doctor to a
maximum of 32 mg (16 drops)/(0.8 ml) per day.
Elderly patients (above 65 years of age)
The starting dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g. 8-16 mg per day.
Elderly patients should not usually receive more than 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day.
Patients with special risks
Patients with liver complaints should not receive more than 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day.
(…)
C
B
G
M
E
B
PhVWP final SmPC wording for citalopram 40 mg/ml solution for infusion
(other sections, same as for tablets)
Section 4.2 – Posology and method of administration
Depression
Adults:
Treatment may be started with infusion therapy over 10-14 days.
Citalopram should be administered as a single dose of 20 mg daily.
Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg daily
given as a single dose.
(…)
Elderly patients (> 65 years of age)
For elderly patients the dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g. 10-20 mg
daily. The recommended maximum dose for the elderly is 20 mg daily.
(…)
Reduced hepatic function
An initial dose of 10 mg daily for the first two weeks of treatment is recommended in patients with mild
or moderate hepatic impairment. Depending on individual patient response, the dose may be
increased to a maximum of 20 mg daily. Caution and extra careful dose titration is advised in patients
with severely reduced hepatic function (see section 5.2).
(…)
Poor metabolisers of CYP2C19
An initial dose of 10 mg daily during the first two weeks of treatment is recommended for patients who
are known to be poor metabolisers with respect to CYP2C19. The dose may be increased to a
maximum of 20 mg daily depending on individual patient response, (see section 5.2).
(…)
PhVWP final PL wording for citalopram 40 mg/ml solution for infusion
(other sections, same as for tablets)
Section 3 – How to take <product>
(…)
How much to take
Adults
Usually your doctor will prescribe between 20 mg and 40 mg per day.
Citalopram concentrate will be diluted in 250 ml of a suitable solution (0.9% sterile salt solution or 5%
sterile sugar solution), and then slowly introduced into your vein through a needle or tube connected
to a “drip”. You will usually receive 20 mg Citalopram per hour.
Elderly patients (above 65 years of age)
The starting dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g. 10-20 mg per day.
Elderly patients should not usually receive more than 20 mg per day.
Patients with special risks
Patients with liver complaints should not receive more than 20 mg per day.
C
B
G
M
E
B
ANNEX 2
Citalopram en het risico op QT-verlenging
Definitieve SPC- en bijsluitertekst zoals overeengekomen dor de PhVWP.
SPC– Citalopram 10, 20, 30 en 40 mg tabletten
Rubriek 4.2 - Dosering en wijze van toediening
Depressie
Volwassenen:
Citalopram dient te worden toegediend als een enkelvoudige orale dosis van 20 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 40 mg per dag.
(…)
<indien van toepassing>
Paniekstoornis
Volwassenen:
Voor de eerste week wordt een enkelvoudige orale dosis van 10 mg aanbevolen, om vervolgens te
verhogen tot 20 mg per dag. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot
maximaal 40 mg per dag.
(…)
<indien van toepassing>
Obsessief-compulsieve stoornis (OCD)
Volwassenen:
Aanbevolen wordt te starten met een dosis van 20 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 40 mg per dag.
(…)
Oudere patiënten (> 65 jaar)
Voor oudere patiënten dient de aanbevolen dagelijkse dosering gehalveerd te worden, d.w.z. 10-20
mg per dag. De aanbevolen maximumdosis voor ouderen is 20 mg per dag.
(…)
Verminderde leverfunctie
Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 10 mg per dag aanbevolen
voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Afhankelijk van de individuele respons
kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg per dag. Er wordt geadviseerd voorzichtigheid te
betrachten en extra behoedzaam te zijn bij het verhogen van de dosering bij patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
(…)
Langzaam CYP2C19-metabolisme
Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 10 mg per dag aanbevolen
voor patiënten van wie bekend is dat ze een langzaam CYP2C19-metabolisme hebben.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg per dag
(zie rubriek 5.2).
(…)
Rubriek 4.3 - Contra-indicaties
(…)
Citalopram is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende verlenging van het QT-interval of het
aangeboren lange-QT-syndroom.
Citalopram is gecontra-indiceerd in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het
QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5).
(…)
C
B
G
M
E
B
Rubriek 4.4 - Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
(…)
Verlenging van het QT-interval
Citalopram blijkt een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval te veroorzaken. In de
postmarketing-periode is melding gemaakt van QT-intervalverlenging en ventriculaire aritmie inclusief
torsade de pointes, voornamelijk bij vrouwelijke patiënten, patiënten met hypokaliëmie en patiënten
met een reeds bestaande verlenging van het QT-interval of andere hartziektes (zie rubriek 4.3, 4.5,
4.8, 4.9 en 5.1).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met significante bradycardie, evenals bij patiënten met een
recent acuut myocardinfarct of niet-gecompenseerd hartfalen.
Verstoringen van de elektrolytenbalans zoals hypokaliëmie en hypomagnesiëmie, verhogen het risico
op maligne aritmieën en moeten worden gecorrigeerd voordat de behandeling met citalopram wordt
gestart.
Als patiënten met een stabiele hartaandoening worden behandeld, verdient een ECG overweging
voordat de behandeling wordt gestart.
Als tijdens de behandeling met citalopram tekenen van aritmie optreden, moet de behandeling
gestaakt worden en een ECG worden gemaakt.
(…)
Rubriek 4.5 - Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
(…)
Gecontra-indiceerde combinaties
Verlenging van het QT-interval
Er zijn geen farmacokinetische en farmacodynamische studies verricht naar interacties tussen
citalopram en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Een additief effect kan bij
gecombineerd gebruik niet worden uitgesloten. Daarom is er een contra-indicatie voor gelijktijdig
gebruik van citalopram en geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, zoals klasse IA- en IIIantiaritmica, antipsychotica (zoals fentiazinederivaten, pimozide, haloperidol), tricyclische
antidepressiva, bepaalde antimicrobiële middelen (zoals sparfloxacine, moxifloxacine, erytromycine
iv, pentamidine, behandelingen bij malaria, met name halofantrine), bepaalde antihistaminica
(astemizol, mizolastine), enz.
(…)
Invloed van andere geneesmiddelen op farmacokinetiek van citalopram
Cimetidine (een sterke CYP2D6-, 3A4- en 1A2-remmer) veroorzaakte een matige stijging van de
steady-state-waarden van citalopram. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van citalopram in
combinatie met cimetidine. Mogelijk is een dosisaanpassing nodig.
Rubriek 4.8 - Bijwerkingen
Toevoegen in de tabel:
Frequentie onbekend:
Ventriculaire aritmie inclusief torsade de pointes
Toevoegen onder de tabel:
(…)
In de postmarketing-periode is melding gemaakt van QT-intervalverlenging en ventriculaire aritmie
inclusief torsade de pointes, voornamelijk bij vrouwelijke patiënten, patiënten met hypokaliëmie en
patiënten met een reeds bestaande verlenging van het QT-interval of andere hartziektes (zie rubriek
4.3, 4.4. 4.5, 4.9 en 5.1).
C
B
G
M
E
B
Rubriek 4.9 - Overdosering
(…)
Controle van het ECG wordt geadviseerd in geval van overdosering bij patiënten met congestief
hartfalen/bradyaritmieën, patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die het QTinterval verlengen, en patiënten met een veranderd metabolisme, bijvoorbeeld door een
leverfunctiestoornis.
Rubriek 5.1 - Farmacodynamische eigenschappen
(…)
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde ECG-studie met gezonde proefpersonen, was er een
QTc-verandering (Fridericia-correctie) ten opzichte van de baseline van 7,5 (90% CI van 5,9-9,1)
msec bij een dosis van 20 mg/dag en van 16,7 (90% CI van 15,0-18,4) msec bij een dosis van 60
mg/dag (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 en 4.9).
C
B
G
M
E
B
BIJSLUITER – citalopram 10, 20, 30 en 40 mg tabletten
2. WANNEER MAG U DIT MIDDEL NIET GEBRUIKEN OF MOET U ER EXTRA VOORZICHTIG
MEE ZIJN?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
(…)
- Als u een aangeboren hartritmestoornis hebt of hier last van hebt gehad (vastgesteld met een
ECG: een hartfilmpje);
- Als u andere geneesmiddelen gebruikt voor het behandelen van hartritmeproblemen of
geneesmiddelen die invloed hebben op het hartritme.
Zie ook de rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
(…)
- Als u last hebt of hebt gehad van hartproblemen of kort geleden een hartaanval hebt gehad.
- Als u in rust een trage hartslag hebt en/of u weet dat u een zouttekort hebt als gevolg van
langdurige diarree en braken of door gebruik van diuretica (plaspillen).
- Als u last hebt van een snelle of onregelmatige hartslag, flauwvallen, toevallen of duizeligheid bij
het opstaan, omdat dit kan wijzen op een afwijkende hartslag.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
(…)
GEBRUIK DIT MIDDEL NIET als u ook geneesmiddelen gebruikt voor hartritmeproblemen of
geneesmiddelen die invloed hebben op het hartritme, zoals klasse IA- en III-antiaritmica,
antipsychotica (zoals fentiazinederivaten, pimozide, haloperidol), tricyclische antidepressiva,
bepaalde antimicrobiële middelen (zoals sparfloxacine, moxifloxacine, erytromycine iv, pentamidine,
behandelingen bij malaria, met name halofantrine) of bepaalde antihistaminica (astemizol,
mizolastine). Als u hierover nog vragen hebt, neem dan contact op met uw arts.
3. HOE GEBRUIKT U DIT MIDDEL?
(…)
Hoeveel moet u gebruiken?
Volwassenen
Depressie
De gebruikelijke dosis is 20 mg per dag. Uw arts kan dit verhogen naar maximaal 40 mg per dag.
<indien van toepassing>
Paniekstoornis
De startdosis is 10 mg per dag gedurende de eerste week, waarna de dosis wordt verhoogd tot 20-30
mg per dag. Uw arts kan de dosis verhogen naar maximaal 40 mg per dag.
<indien van toepassing>
Obsessief-compulsieve stoornis (OCD)
De startdosis is 20 mg per dag. Uw arts kan dit verhogen naar maximaal 40 mg per dag.
Oudere patiënten (vanaf 65 jaar)
Er moet begonnen worden met een halve startdosis, d.w.z. 10-20 mg per dag. Oudere patiënten
mogen doorgaans niet meer dan 20 mg per dag krijgen.
Patiënten met extra risico
Patiënten met leverklachten mogen niet meer dan 20 mg per dag krijgen.
(…)
4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN
(…)
Als u een van de volgende symptomen krijgt, moet u stoppen met het gebruik van dit middel en
onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
(…)
C

B
G
M
E
B
Een snelle, onregelmatige hartslag en flauwvallen, wat tekenen kunnen zijn van een
levensbedreigende aandoening die torsade de pointes heet.
C
B
G
M
E
B
SPC– citalopram 40 mg/ml druppels
(andere rubrieken komen overeen met de tabletten)
Rubriek 4.2 - Dosering en wijze van toediening
Depressie
Volwassenen:
Citalopram dient te worden toegediend als een enkelvoudige orale dosis van 16 mg (8 druppels) per
dag.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 32 mg (16
druppels) per dag.
(…)
<indien van toepassing>
Paniekstoornis
Volwassenen:
Voor de eerste week wordt een enkelvoudige orale dosis van 8 mg (4 druppels) aanbevolen, om
vervolgens te verhogen tot 16 mg (8 druppels) per dag. Afhankelijk van de individuele respons kan de
dosis worden verhoogd tot maximaal 32 mg (16 druppels) per dag.
(…)
<indien van toepassing>
Obsessief-compulsieve stoornis (OCD)
Volwassenen:
Aanbevolen wordt te starten met een dosis van 16 mg (8 drops) per dag.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 32 mg (16
druppels) per dag.
(…)
Oudere patiënten (> 65 jaar)
Voor oudere patiënten dient de aanbevolen dagelijkse dosering gehalveerd te worden, d.w.z. 8 mg (4
druppels) tot 16 mg (8 druppels) per dag. De aanbevolen maximumdosis voor ouderen is 16 mg (8
druppels) per dag.
(…)
Verminderde leverfunctie
Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 8 mg (4 druppels) per dag
aanbevolen voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Afhankelijk van de
individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 16 mg (8 druppels) per dag. Er wordt
geadviseerd voorzichtigheid te betrachten en extra behoedzaam te zijn bij het verhogen van de
dosering bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
(…)
Langzaam CYP2C19-metabolisme
Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 8 mg (4 druppels) per dag
aanbevolen voor patiënten van wie bekend is dat ze een langzaam CYP2C19-metabolisme hebben.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 16 mg (8
druppels) per dag (zie rubriek 5.2).
(…)
Wijze van toediening
(…)
De biologische beschikbaarheid van citalopram druppels, oplossing is ongeveer 25% hoger dan die
van de tabletten. Derhalve is de verhouding tussen doseringen tabletten en druppels als volgt:
Tabletten
10 mg
20 mg
Oplossing
8 mg (4 druppels)
16 mg (8 druppels)
C
30 mg
40 mg
60 mg
B
G
M
E
B
24 mg (12 druppels)
32 mg (16 druppels)
48 mg (24 druppels)
BIJSLUITER – citalopram 40 mg/ml druppels
(andere rubrieken komen overeen met de tabletten)
3. HOE GEBRUIKT U DIT MIDDEL?
(…)
Hoeveel moet u gebruiken?
Volwassenen
Depressie
De gebruikelijke dosis is 16 mg (8 druppels)/(0,4 ml) per dag. Uw arts kan dit verhogen naar
maximaal 32 mg (16 druppels)/(0,8 ml) per dag.
<indien van toepassing>
Paniekstoornis
De startdosis is 8 mg (4 druppels)/(0,2 ml) per dag gedurende de eerste week, waarna de dosis wordt
verhoogd tot 16-24 mg (8-12 druppels)/(0,4-0,6 ml) per dag. Uw arts kan de dosis verhogen naar
maximaal 32 mg (16 druppels)/(0,8 ml) per dag.
<indien van toepassing>
Obsessief-compulsieve stoornis (OCD)
De startdosis is 16 mg (8 druppels)/(0,4 ml) per dag. Uw arts kan dit verhogen naar maximaal 32 mg
(16 druppels)/(0,8 ml) per dag.
Oudere patiënten (vanaf 65 jaar)
Er moet begonnen worden met een halve startdosis, d.w.z. 8-16 mg per dag. Oudere patiënten
mogen doorgaans niet meer dan 16 mg (8 druppels)/(0,4 ml) per dag krijgen.
Patiënten met extra risico
Patiënten met leverklachten mogen niet meer dan 16 mg (8 druppels)/(0,4 ml) per dag krijgen.
(…)
C
B
G
M
E
B
SPC– citalopram 40 mg/ml oplossing voor infusie
(andere rubrieken komen overeen met de tabletten)
Rubriek 4.2 - Dosering en wijze van toediening
Depressie
Volwassenen:
De behandeling kan worden gestart met infusietherapie gedurende 10-14 dagen.
Citalopram dient te worden toegediend als een enkelvoudige dosis van 20 mg per dag.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 40 mg per dag.
(…)
Oudere patiënten (> 65 jaar)
Voor oudere patiënten dient de aanbevolen dagelijkse dosering gehalveerd te worden, d.w.z. 10-20
mg per dag. De aanbevolen maximumdosis voor ouderen is 20 mg per dag.
(…)
Verminderde leverfunctie
Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 10 mg per dag aanbevolen
voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Afhankelijk van de individuele respons
kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg per dag. Er wordt geadviseerd voorzichtigheid te
betrachten en extra behoedzaam te zijn bij het verhogen van de dosering bij patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
(…)
Langzaam CYP2C19-metabolisme
Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 10 mg per dag aanbevolen
voor patiënten van wie bekend is dat ze een langzaam CYP2C19-metabolisme hebben.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg per dag
(zie rubriek 5.2).
(…)
BIJSLUITER– citalopram 40 mg/ml oplossing voor infusie
(andere rubrieken komen overeen met de tabletten)
3. HOE GEBRUIKT U DIT MIDDEL?
(…)
Hoeveel moet u gebruiken?
Volwassenen
Depressie
Uw arts zal u doorgaans 20 tot 40 mg per dag voorschrijven.
Citalopram concentraat wordt verdund met 250 ml van een geschikt oplosmiddel (0,9% steriele
zoutoplossing of 5% steriele suikeroplossing). Vervolgens wordt het langzaam in een ader toegediend
met een naald of buisje via een ‘druppelinfuus’. Doorgaans krijgt u 20 mg citalopram per uur
toegediend.
Oudere patiënten (vanaf 65 jaar)
Er moet begonnen worden met een halve startdosis, d.w.z. 10-20 mg per dag. Oudere patiënten
mogen doorgaans niet meer dan 20 mg per dag krijgen.
Patiënten met extra risico
Patiënten met leverklachten mogen niet meer dan 20 mg per dag krijgen.
C
B
G
M
E
B
ANNEX 3
Summary Assessment Report of the PhVWP October 2011
Citalopram – Risk of QT interval prolongation
Key message
Citalopram may cause QT prolongation and the product information will be updated, in particular to
reduce the maximum daily dose to 40mg/day in adults and 20 mg/day in the elderly and patients with
impaired liver function.
Safety concern and reason for current safety review
The PhVWP assessed new data from a randomised, multi-centre, double-blind, placebo-controlled,
crossover pharmacokinetic and thorough QT-study undertaken in healthy volunteers given daily
doses of 20 and 60 mg citalopram.
The FDA issued an announcement on 24 August 2011, notifying healthcare professionals in the US
that citalopram should no longer be used at doses higher than 40 mg/day. The reason was
identification of an increased risk for QT interval prolongation. As part of its review, the PhVWP
assessed the data which formed the basis for this actionwhich included the results of the above
mentioned study.
Clinical setting
Citalopram is indicated for the treatment for depression, panic disorder and obsessive-compulsive
disorder (OCD).
QT interval prolongation is an indication of abnormal heart rhythm, which can lead to ventricular
arrhythmia, including torsade de pointes, and sudden cardiac death.
Information on the data assessed
The PhVWP assessed the results of a randomised, multi-centre, double-blind, placebo-controlled,
crossover pharmacokinetic and thorough QT-study undertaken in healthy volunteers given daily
doses of 20 and 60 mg citalopram. The PhVWP additionally evaluated data from the marketing
authorisation holder of the originator citalopram-containing product in the EU provided in response to
a list of question from the PhVWP. Finally, spontaneously reported cases of suspected reactions
which could be related to QT interval prolongation were reviewed.
Outcome of the assessment
Following review of the thorough QT-study, the following can be concluded: A dose-dependent
increase in QT interval was shown in this thorough QT study, particularly with 60 mg/day.The change
from baseline in QTc (Fridericia-correction) was 7.5 (90%CI 5.9-9.1) msec with 20 mg/day and 16.7
(90%CI 15.0-18.4) msec with 60 mg day. The study was considered of good quality, although testing
of a higher dose would have been desirable (in accordance with the ICH E14 guideline). A positive
control was included, i.e. moxifloxacin 400 mg/day, which showed expected results, thus confirming
assay sensitivity.
Further, the PhVWP considered that cases of QT interval prolongation and ventricular arrhythmia
including torsade de pointes were spontaneously reported, predominantly in female patients, with
hypokalemia, pre-existing QT interval prolongation or other cardiac diseases. Most of the reported
cases of torsade de pointes had a positive dechallenge. Positive rechallenge was also reported. In
addition, a number of cases of ventricular arrhythmia, sudden death, loss of consciousness and
syncope might also be associated with torsade de pointes. The data from spontaneous reporting also
had limitations, for instance underreporting was considered as potentially large for events such as
torsades de pointes, cardiac arrhythmia or sudden cardiac death. Thus, those data could not be used
C
B
G
M
E
B
to exclude the existence of a risk.
Overall, the PhVWP considered that the results from the study indicated that citalopram causes dosedependent QT interval prolongation. In considering the appropriate risk minimisation strategy, the
PhVWP also noted that elderly patients and patients with reduced liver function achieve higher
systemic exposure than younger patients with normal hepatic function. Furthermore, it was also noted
that cases of QT-interval prolongation have been reported also in association with some other
selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) including escitalopram, the S-enantiomer of
citalopram.
Based on a review of the available data, the PhVWP concluded that the summary of product
information for citalopram-containing medicinal products in the EU should be updated to
- remove the dose recommendation of 60 mg/day;
- limit the maximum daily dose for adults to 40 mg/day;
- limit the daily dose in the elderly and in patients with hepatic impairment to 20 mg/day;
- contraindicate use of citalopram with other medicinal products known to prolong the QT interval;
- include relevant contraindications and warnings; and
- include ventricular arrhythmia including torsade de pointes as adverse reactions.
The package leaflet should be updated accordingly and include advice to patients to
- contact a healthcare professional immediately if they experience signs and symptoms of an
abnormal heart rate or rhythm while taking citalopram;
- not to stop taking citalopram or change or reduce the dose without first consulting their healthcare
professional, as withdrawal symptoms may occur when citalopram treatment is discontinued,
particularly if this is abrupt;
Healthcare professionals are advised to review patients on doses that are above the now
recommended maximum dose and gradually reduce the dose accordingly.