Download เอกสารประกอบการสอนของ อ.ดำรงศักดิ์ เป๊กทอง 1

เภสั ชพลศาสตร์
(Pharmacodynamics)
อ.ดารงศักดิ์ เป๊ กทอง M.Sc.(Pharmacology)
ภาควิชาเภสั ชกรรมปฏิบัติ
คณะเภสั ชศาสตร์
มหาวิทยาลัยนเรศวร
เภสั ชพลศาสตร์
(Pharmacodynamics)
• เป็ นวิชาที่ศึกษาเกี่ยวกับผลทางด้ านชีวเคมี
และสรีรวิทยา รวมถึงกลไกการออกฤทธิ์ของ
ยา ทัง้ ในด้ านฤทธิ์ในการรักษาและฤทธิ์อัน
ไม่ พงึ ประสงค์ ได้ แก่ อาการข้ างเคียงและพิษ
ของยา
Pharmacodynamics
Action & Effect
(How?) (What?)
Action Effect
D + R DR
Responses
What does the drug do ?
•Opium & alcohol ……………….Pain
•Colchicine…………………………..Gout
•Salicin………………………………..Fever
•Castor oil…………..….Constipation
Effect
The effect produced by a drug can
be measures and expressed only
in term of an alteration of some
known functions or processes
that maintain the existence of the
organism.
“Agonist-Antagonist”
How does the drug do ?
(Mechanism of Action?)
•Opium & alcohol……………..?
•Colchicine……………………….…?
•Salicin…………………………...…..?
•Castor oil………….………..……..?
กลไกการออกฤทธิ์
(Mechanisms of action)
• การออกฤทธิ์ผ่านตัวรั บ
(receptor-mediated action)
• การออกฤทธิ์โดยไม่ ผ่านตัวรับ
(non-receptor-mediated action)
การออกฤทธิ์ผ่านตัวรั บ (1)
(Receptor-mediated action)
• Receptor คือ โมเลกุลหรือโครงสร้ างที่ทา
หน้ าที่จับกับยาหรือฮอร์ โมนแล้ วก่ อให้ เกิด
การเปลี่ยนแปลงการทางานของเซลล์ หรือ
เอนไซม์ receptor ส่ วนใหญ่ มีคุณสมบัตเิ ป็ น
พวกโปรตีน
Receptor ตัวรับ
ลักษณะของตัวรับ
• receptor for transmitter ex. Neurotransmitter,
hormone, autacoid, chemokine--->
PHYSIOLOGICAL RECEPTOR
• enzyme ex. HMGCoA Reductase -Statin drug
+
+
• transport protein ex. Na /K ATPase-digitalis
• structure ex. Tubulin-colchicine
Receptor ตัวรับ
• Specific ต่ อสารสื่ อหรื อ ยาที่มีโครงสร้ างเฉพาะ
• มี Affinity ต่ อสารสื่ อหรื อยาสู ง
• แรงยึดเหนี่ยวระหว่างยากับตัวร ับ
มักเป็ น weak bond ex.Hydrogen bond, Van der
Wall’s force, hydrophobic interaction, Ionic bond
• Agonist ชุดหนึ่ง เมื่อกระตุ้นเนื้อเยื่อหลายชนิด มี
ลาดับความแรงของสารแต่ ละตัวต่ างกัน--->
Receptor subtype
Term
• Ligand
• Agonist
• Antagonist
• orphan receptor
การออกฤทธิ์ผ่านตัวรั บ (2)
(Receptor-mediated action)
Cytoplasmic receptor
• Protein synthesis-regulating
receptors
Membrane receptor
• ion channel receptor
• Ligand-regulated enzyme receptor
• G protein-coupled receptor
Cytoplasmic receptor
• Protein synthesis-regulating receptors
• ligand ex. Glucocorticoid, minerocorticoid,
sex steriod, vitamin D, thyroid hormone
• bind to DNA-->at Hormone Responsive
Element HRE--->transcription--->protein
synthesis--->Altered cell function
• มักแสดงผลช้ าและฤทธิ์ของยามักคงอยู่นาน
Protein synthesis-regulating
receptors
Membrane receptor
1. ion channel receptor
• ควบคุมการเปิ ดปิ ดของ ion channel โดย 2 กลไก
คือ - โดย agonist (ligand-gated channel)
ex. Glutamate, Glycine, 5-HT3, GABA,
nicotinic receptor
- โดยศักย์ ไฟฟ้ าภายในเซลล์ (voltage-gated
channel) ex. Na+, K+, Ca2+ channel
• การถ่ ายทอดสัญญานของ agonist กับ receptor
เกิดเร็วมากและสิน้ สุดเร็วเช่ นกัน (msec)
Ligand-gated ion channel
Nicotinic receptor
5 subunit: 2a, b, d, g
Ach จับ 2 molecule
Na+ ผ่ านเข้ า cell
depolarization ของ motor
end-plate
muscle action potential
contraction of muscle
Membrane receptor
2. Ligand-regulated enzyme receptor
• integral protein อยู่นอกเซลล์ -receptor domain
• ภายในเซลล์ Tyrosine kinase domain ทาหน้ าที่
phosphorylate target protein (structure or
regulatory protein ที่ amino acid ตาแหน่ ง tyr)
• ligand ex. Insulin, Epidermal growth factor EGF,
platelet-derived growth factor PDGF, Atrial
natriuretic factor ANF
Ligand-regulated enzyme
Dimerization
Phosphorylation at Tyrosine
target protein/enzyme
regulation gene
glucose uptake
amino acid uptake
control glycogen and
triglyceride metabolism
Membrane receptor
3. G-protein couple receptor
• พบมากที่สุด ประกอบด้ วย receptor domain และ
ส่ วนของproteinที่ต้องการ GTP เป็ น cofactor
(G-protein)
• receptor domain เป็ น protein ขดตัวแบบ 7 alpha
helix มี C-terminal อยู่ภายในเซลล์
• G-protein : 3 subunits a, b, g
• G-protein มีความหลากหลาย esp ที่ a subunit Gs, Gi, Gq, Golf
Membrane receptor
3. G-protein couple receptor
• Effector ภายในเซลล์ = Adenylyl cyclase (AC) หรือ
Phospholipase C/D (PLC,PLD)
• AC---> สังเคราะห์ cAMP--> activate protein kinase C
• PLC---> สลาย phosphatidyl inositol-4,5-bisphosphate
(PIP2) ได้ inositol triphosphate (IP3) และ
diaccylglycerol (DAG)
IP3---> Ca2+ release from endoplasmic reticulum
DAG--> activate protein kinase C
(lipase,glycogen syntase)
G protein-coupled receptor
G protein
Receptors for
Gs
b-adrenergic amines
glucagon, histamine,
serotonin and many
other hormones
Gi1, Gi2,
Gi3
a-adrenergic amines,
acetylcholine
(muscarinic), opioids,
serotonin, and many
others
Effector/signaling
Pathway
ญ adenyl cyclase ฎ
ฏ cAMP
several, including
ฏ adenyl cyclase ฎ
ฏ cAMP
Open cardiac K+
channels
G protein
Golf
G0
Gq
Gt1, Gt2
Receptors for
Effector/signaling Pathway
odorants (olfactory
ญ adenyl cyclase ฎ
epithelium
ฏ cAMP
neurotransmitters
Not yet clear
in brain (not yet
specially identified)
Acetylcholine
ญ phospholipase C
(muscarinic)
ฎ ญ IP3, DAG
serotonin (5-HT1C),
cytoplasmic Ca2+
bombesin and many others
Photon (rhodopsin
ญ cCMP
and colour opsins
PDE ฎ ฏ cGMP
in retinal rod and cone cell
ชนิดของ Second messengers
• cAMP (cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate)
•
2+
Ca ,
DAG และ IP3
• cGMP (cyclic guanosine-3’,5’-monophosphate)
cAMP
• Adenylate cyclase
• Protein kinase A
• Phosphodiesterase
2+
Ca
และ IP3
• PLC (Phospholipase C)
• PIP2 (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)
• IP3 (1,4,5-inositol triphosphate) และ
DAG (diacylglycerol)
• Release of Ca2+ from storage
• Protein kinase C
cGMP
• พบในเซลล์ บางชนิดเท่ านัน้ เช่ นใน intestinal
mucosa และ vascular smooth muscle
• cGMP ถูกสร้ างจาก GTP โดยเอนไซม์
guanylyl cyclase
• กระตุ้นการทางานของ cGMP-dependent
protein kinase
Receptor
• Up regulation เกิดจากการจับของ receptor กับ
antagonist นานๆ
• Down regulation, Desensitization-->เกิดจากการจับ
ของ receptor กับ agonist นานๆ
• Mechanism อาจเกิด phosphorylationที่ C-terminal
ของ G-protein receptor ทาให้ จับกับ agonist ไม่ ได้
• เกิด receptor mediated endocytosis
 Affinity
Drug action
is the tendency to bind to receptors
 Efficacy
is the relationship between receptor
occupancy and the ability to initiate a
response at the molecular cellular, tissue
or system levels.
 Intrinsic activity
is the capacity of a single drug receptor complex to evoke a response
Drug-Receptor Interactions
(Molecular level)
Affinity vs. Efficacy
D+R
k1
k2
DR
Affinity=k1/k2
k3
response
Efficacy=k3
Specific Action
(เช่ น Histamine vs. Alcohol)
Potency
Biological
specificity
Chemical specificity
Existence of specific antagonist
ยาจะออกฤทธิ์ได้ มากหรื อน้ อยขึน้ อยู่กบั
• affinity
คือ ความชอบของยา หรือฮอร์ โมน
ใน การจับกับ receptors
• intrinsic activity
คือความสามารถ ใน
การที่จะก่ อให้ เกิดการ เปลี่ยนแปลงในการ
ทางานของ effectors นัน้ ๆ ภายหลังจากที่ยา
จับกับ receptor
การจาแนกชนิดของยาตาม
ลักษณะการจับกับ receptor
• Agonist
• Antagonist
• Partial agonist
Agonist
describes binding of a drug to a
receptor so activating the receptor to
produce molecular and cellular
response
• คือ ยาที่มีความชอบในการจับ receptor
และก่ อให้ เกิดการเปลี่ยนแปลง (มีทงั ้
affinity และ intrinsic activity)
Antagonist
describes binding of a drug to a
receptor that prevents a response
to an agonist occurring
• คือยาที่มีความชอบในการจับกับ receptor แต่
จะไม่ ก่อให้ เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ (มี
affinity แต่ ไม่ มี intrinsic activity)
• ในภาวะที่มี antagonist อยู่ร่วมกับ agonist
antagonist จะยับยัง้ การออกฤทธิ์ของ agonist
Partial agonist
describes binding of a drug to a
receptor producing relatively
ineffective response
• คือ ยาที่จับกับ receptor ได้ แต่ ให้ ผลในการ
ตอบสนอง น้ อยกว่ า agonist กล่ าวคือ มี
maximum effect น้ อยกว่ า agonist
Antagonist inhibition
• Competitive inhibition: แย่ งจับที่ receptor
เดียวกันกับ agonist, maximum effect ไม่
เปลีย่ น
• Non-competitive inhibition: แย่ งจับ receptor
คนละตาแหน่ งกับ agonist, maximum effect
ลดลง
Competitive inhibition
Non-competitive inhibition
การออกฤทธิ์ของยาโดยไม่ ผ่าน receptor
(Non-receptor-mediated action)
• ออกฤทธิ์โดยการจับโดยตรงกับโมเลกุล
หรือ ions ต่ างๆ หรือออกฤทธิ์โดยอาศัย
คุณสมบัติ ทางกายภาพของตัวยาเอง
For example
ยาลดกรดซึง่ มีคุณสมบัตเิ ป็ นด่ าง ออก
ฤทธิ์โดยการ neutralize กรดในกระเพาะ
อาหาร
 mannitol ทาให้ เกิดการเพิม่ osmolarity
ของของเหลวในร่ างกาย e.g. diuresis,
catharsis, decrease cerebral edema
ค่ าที่แสดงความปลอดภัยของยา
• ค่ าดัชนีในการรักษา
(therapeutic index, TI)
• ค่ าความปลอดภัยในการใช้ ยา
(standard margin of safety, SMS)
พิษของยา
• ค่ าที่แสดงความเป็ นพิษของยา คือ
Median lethal dose (LD50)
Therapeutic Index
TI = TD50
ED50
TD50 (median toxic dose)หรื อ LD50 = ขนาดยา
ที่ทาให้ เกิดพิษหรื อเสี ยชีวติ ร้ อยละ 50
ED50 (median effective dose) = ขนาดยาที่ให้ ผล
ในการรักษาร้ อยละ 50 ของผู้ทไี่ ด้ รับยา
Standard margin of safety
SMS = (TD1- ED99) X 100
ED99
TD1 = ขนาดยาที่ทาให้ เกิดอาการพิษร้ อยละ 1
ED99 = ขนาดยาที่ให้ ผลการรักษาร้ อยละ 99
Drug interaction
• Pharmacokinetic interaction
• Pharmacodynamic interaction
• Physiological synergism
• Pharmaceutical interaction
Drug interaction
Result in
• Additive 1+1=2 ex. histamine+Ach ขยาย
หลอดเลือด
• Synergism 1+1>2 ex. alcohol+barbiturate
• Potentiation 1+0=2 ex. CCl4+isoproterinol
• Antagonism
Tolerance: การตอบสนองของยามีความแรง
ลดลง
• metabolic tolerance
• down regulation of receptor
• behavioral adaptation
Drug dependence, withdrawal symptom
• physical dependence
• psychological dependence
Cross tolerance and cross dependence