Survey
* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
* Your assessment is very important for improving the workof artificial intelligence, which forms the content of this project
תרופות וטיפולים חדשים בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס דר' רענן ברגר מנהל המכון האונקולוגי ש שיבא ,תל השומר”המרכז הרפואי ע מהלך מחלה הורדת רמת הטסטוסטרון כמותרפיה טיפולים לאחר הורדת רמת הטסטוסטרון פוסט- כמותרפיה טיפול מקומי PSA לא סימפטומטי סימפטומטי לא גרורתי גרורתי עמיד לסירוס רגיש לסירוס זמן מטרות הטיפול כתלות בשלבי המחלה הארכת חיים עם פליאציה הארכת חיים עם מינימום רעילות ריפוי הורדת רמת הטסטוסטרון כמותרפיה טיפולים לאחר הורדת רמת הטסטוסטרון פוסט- כמותרפיה סימפטומטי גרורתי טיפול מקומי לא סימפטומטי לא גרורתי עמיד לסירוס רגיש לסירוס זמן אופציות טיפוליות •מעקב אקטיבי •הקרנות חיצוניות או פנימיות • ניתוח התפתחות הטיפול התרופתי בסרטן הערמונית הארכת חיים עם פליאציה הארכת חיים עם מינימום רעילות ריפוי הורדת רמת הטסטוסטרון כמותרפיה Chemotherapy פוסט- כמותרפיה טיפול מקומי Tumor volume & activity טיפולים לאחר הורדת רמת הטסטוסטרון PSA לא סימפטומטי סימפטומטי גרורתי לא גרורתי עמיד לסירוס רגיש לסירוס זמן טקסוטר Grey Zone סטרואידים? טיפול הורמונאלי (סירוס) ניזורל? אסטרוגנים מרץ 2010 Current therapeutic landscape in mCRPC Docetaxel Abiraterone Abiraterone Enzalutamide (post-chemotherapy) (pre-chemotherapy) (post-chemotherapy) Cabazitaxel Mitoxantrone 2004 2010 2011 2012 2013 Sipuleucel-T Zoledronic acid Denosumab Approval status in Europe Radium-223 2004 התפתחות הטיפול במחלה משנת Testosterone < castrate serum levels AND תוספת של תוחלת חיים OS benefit ואיכות חיים AND/OR Chemotherapy Bone-targeting therapy Docetaxel Cabazitaxel Zoledronic acid Denosumab Novel hormone therapy Abiraterone Enzalutamide Immunotherapy Sipuleucel-T Bone-targeting therapy Radium-223 Pain palliation & SRE טיפול תומך עצם prevention לא בסל התרופות Treatment options with OS benefit Chemotherapy (docetaxel, cabazitaxel) Hormone therapy (abiraterone, enzalutamide) Bone-targeting therapy (radium-223) Sipuleucel-T Cabazitaxel Cabazitaxel Chemical structure: semi-synthetic taxane developed to overcome taxane resistance docetaxel cabazitaxel Indication in patients with mCRPC previously treated with docetaxel Cabazitaxel: Efficacy outcomes of TROPIC trial Treatment Probability of OS (%) 100 Cabazitaxel 15.1 mo Mitoxantrone 12.7 mo 80 Cabazitaxel* HR=0.70 95% CI: 0.59-0.83 P<0.0001 60 Mitoxantrone* 40 20 30% risk reduction 0 No. at risk Median OS CBX MTX Time (mo) 0 6 12 18 24 30 377 378 300 321 188 231 67 90 11 28 1 4 de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54 *Prednisone in both arms צ'רלס היגינס 1966 חתן פרס נובל The first series of patients with prostatic cancer treated by orchiectomy 16 comprised 21 patients with far advanced metastases; only 4 of them survived for more than 12 years. Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there were many failures of endocrine therapy to control the disease but on the whole, the life span had been extended by the novel treatments and there had been a decrease of man-pain hours. Stilbestrol, which had been discovered in 1938 by E. C. Dodds et al. 15, was the first synthetic substance to control cancer; hence the study of the prostate cancers was the start of chemotherapy of malignant disease. זולדקס סופרפקט דקהפפטיל הציר ההורמונלי LHRH היפותלמוס יותרת המוח LH טסטוסטרון אבודרט אשכים סירוס Adrenal קטוקונזול דיהידרוטסטוסטרון גידול בערמונית קזודקס התפתחות הטיפול התרופתי בסרטן הערמונית הארכת חיים עם פליאציה הארכת חיים עם מינימום רעילות ריפוי הורדת רמת הטסטוסטרון כמותרפיה Chemotherapy פוסט- כמותרפיה טיפול מקומי Tumor volume & activity טיפולים לאחר הורדת רמת הטסטוסטרון PSA לא סימפטומטי סימפטומטי גרורתי לא גרורתי עמיד לסירוס רגיש לסירוס זמן Grey Zone טקסוטר טיפול הורמונאלי (סירוס) מרץ 2010 Abiraterone Zytiga (Abiraterone) Mechanism of action Inhibits testosterone production in testis, adrenal glands, and prostate CYP17 17α-hydroxylase Pregnenolone Progesterone C17,20 lyase 17α-hydroxypregnenolone 17α-hydroxyprogesterone Abiraterone (steroidal) DHEA Androstenedione → Testosterone Abiraterone (post-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-301 trial Treatment 100 Abiraterone 15.8 mo Placebo 11.2 mo 80 Overall survival (%) Median OS HR=0.74 Abiraterone+ prednisone 60 95% CI: 0.64-0.86 P<0.0001 Placebo+ prednisone 40 20 No. at risk ABI PBO 0 6 12 18 24 30 797 398 657 306 473 183 273 100 15 6 0 0 Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92 Time (mo) Abiraterone (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-302 trial Treatment Overall survival (%) 100 Abiraterone 35.3 mo Placebo 30.1 mo HR=0.79 Abiraterone+ prednisone 80 Median OS 95% CI: 0.66-0.95 P=0.0151* Placebo+ prednisone 60 40 20 0 3 ABI 546 538 No. at risk PBO 542 534 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 524 503 482 452 421 393 333 175 68 15 0 508 492 465 437 400 361 283 153 67 9 0 Rathkoph DE al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6):abs. 5 Time (mo) *pre-specified boundary of significance was not reached Abiraterone (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-302 trial Patients without progression (%) Treatment 100 Abiraterone 16.5 mo Placebo 8.3 mo HR=0.53 95% CI: 0.45-0.62 80 P<0.0001 Abiraterone +prednisone 60 40 Placebo+ prednisone 20 0 No. at risk Median rPFS 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 ABI 546 485 389 311 240 195 157 131 117 66 20 PBO 542 406 244 176 133 99 78 62 45 20 7 Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-48 Time (mo) Enzalutamide Enzalutamide: Mechanism of action and indication Mechanism of action androgen receptor (AR) signalling inhibitor Enzalutamide Inhibits nuclear translocation of AR 2 Enzalutamide Enzalutamide 1 3 AR AR Inhibits binding of androgens to AR Inhibits association of AR with DNA Cell nucleu s Tumour death Probability of Overalll Survival (%) Enzalutamide (post-chemotherapy): Efficacy outcomes of AFFIRM trial No. at risk 100 ENZ PLB 80 Treatment Median OS Enzalutamide 18.4 mo Placebo 13.6 mo HR=0.63 95% CI: 0.53-0.75 P<0.001 Enzalutamide 60 Placebo 37% risk reduction 40 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 800 399 775 376 701 317 627 263 400 167 211 81 72 33 7 3 0 0 Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97 Time (mo) Radiographic PFS (secondary endpoint) Radiographic PFS was significantly longer with enzalutamide compared with placebo (8.3 vs. 2.9 months, respectively; p<0.001) 100 Survival (%) 80 Enzalutamide: 8.3 months (95% CI: 8.2–9.1) 60 40 HR=0.40 (95% CI: 0.35– 0.47); p<0.001 20 Placebo: 2.9 months (95% CI: 2.8–3.4) 0 No. at risk: Enzalutamide, n= Placebo, n= 0 3 6 800 399 583 176 447 86 9 12 15 Time to event (months) 287 86 140 20 58 7 18 21 24 13 3 1 0 0 0 Radiographic PFS defined on CT, MRI and bone scan according to RECIST 1.1 for soft tissue and Prostate Cancer Working Group (PCGW2) for bone disease. CI=confidence interval; CT=computed tomography; HR=hazard ratio; MRI=magnetic resonance imaging; PFS=progression-free survival; RECIST=Response Evaluation Criteria In Solid Tumors guidelines. De Bono J, et al. Presented at ASCO 2012; Oral presentation 4519. HRQoL response rate (secondary endpoint) Significantly more enzalutamide-treated patients experienced an improvement in HRQoL compared with placebo (43% vs. 18%; p<0.001)* † Enzalutamide (n=651) 60 54 Placebo (n=257) Patients with improvement (%) 50† † p<0.001 ^ p=0.006 43 † † 42 † 45 42 † 35 40 † 31 30 20 ^ 18 17 26 25 22 20 21 16 10 0 *Defined as a 10-point increase in score from baseline in FACT-P score; analysis includes all patients with baseline and post-baseline assessments; FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; HRQoL=health-related quality of life; PCS=Prostate Cancer Subscale; TOI=Trial Outcome Index; WB=well-being. .Fizazi K, et al. Presented at ESMO 2012; Oral presentation 896O 17 Enzalutamide (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of PREVAIL trial Probability of Overalll Survival (%) 100 Median OS Enzalutamide 32.4 mo Placebo 30.2 mo Enzalutamide 80 HR=0.71 95% CI: 0.60-0.84 P<0.0001 Placebo 60 40 29% risk reduction 20 0 30 33 36 Time (mo) ENZ 872 863 850 824 797 745 566 395 244 128 33 2 0 PBO 845 835 781 744 701 644 484 328 213 102 27 2 0 0 No. at risk Treatment 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Radium-223 Radium-223: Mechanism of action and indication Mechanism of action bone-seeking element, chemically similar to calcium induced double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells by α-particles, leading to highly localised tumour cell killing Range of alpha-particle Radium-223 Bone surface Indication in patients with symptomatic mCRPC, bone metastases and no known visceral metastases Radium-223: ALSYMPCA study design Double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase III RCT N=921 patients symptomatic mCRPC ≥2 bone metastases after docetaxel or chemo-naïve (ineligible for chemo) Received either radium-223 or placebo Primary efficacy endpoint OS Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23 Regulatory approvals FDA: May 2013 EMA: November 2013 Radium-223: Efficacy outcomes of ALSYMPCA trial Treatment Median OS Radium-223* 14.9 mo Placebo* 11.3 mo HR=0.70 95% CI: 0.58-0.83 P=0.00007 Radium-223 Placebo Time (mo) No. at risk Ra-223 PBO 614 307 578 504 369 288 228 157 Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23 *administered with best standard of care 274 103 178 67 105 39 60 24 41 14 18 7 7 4 1 2 0 1 0 0 The T-cell antitumor response 2 Tumor antigens presented to T cells Tumor cell T cells are 3 activated and proliferate APC Inactive T cell Tumor antigens 1 released by tumor cells Activated T cell Activated T cell חיסון •Sipuleucel •Prostvac 4 Tumor cell T cells recognize tumor antigens Tumor cell תרופות החדשות 5 T cells kill tumor cells Tumors use complex, overlapping mechanisms to evade and suppress the immune system 1 Inhibition of tumor antigen presentation e.g. down regulation of MHC I APC 4 Recruitment of immunosuppressive cell types e.g. T-reg 2 Secretion of immunosuppressive factors Tumor cell e.g. TGF-ß Activated T cell 3 Inactive T cell MHC = major histocompatibility complex; TGF-ß = tumor growth factor-ß. Drake CG, et al. Adv Immunol. 2006;90:51–81; Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235–271. Inhibition of attack by immune cells e.g. through T-cell checkpoint pathways Sipuleucel-T Sipuleucel-T: Mechanism of action and indication Mechanism of action: induces an immune response against prostatic acid phosphatase (PAP) HARVEST APCs FROM PATIENT PAP antigen AP C Recombinant PAP antigen combines with resting APC APC takes up the antigen Antigen is processed and presented on the APC surface Active T-cell T-cells proliferate and attack cancer cells INFUSE BACK INTO PATIEN T Sipuleucel-T activates T-cells in the body Indication Patients with asymptomatic (or minimally symptomatic) CRPC Adapted from DeFrancesco L. Nat Biotechnology 2010;28:531-2 and www.dendreon.com Fully activated, the APC is now sipuleucel-T Efficacy results of IMPACT study Treatment Probability of survival (%) 100 No. SIP-T at risk PLB Median OS Sipuleucel-T 25.8 mo Placebo 21.7 mo 80 HR=0.78 95% CI: 0.61-0.98 P=0.03 60 Sipuleucel-T 40 Placebo 20 0 12 24 36 48 60 341 274 129 49 14 1 171 123 55 19 4 1 Kantoff PW et al. N Engl J Med 2010;363:411–22 72 Time (mo) Immune checkpoint inhibitors: mechanisms of action Periphery Tumour microenvironment T-cell activation Lymph Node MHC Dendritic cell B7 B7 (cytokines, lysis, proliferation, migration to tumour) TCR +++ CD28 +++T cell CTLA-4 MHC PD-1 PD-L1 + ++ T cell --- --- Anti-CTLA-4 TCR Tumour cell Anti-PD-1/PD-L1 PD-1 PD-L2 --Anti-PD-1 CTLA-4 pathway blockade Adapted from Wolchock J, et al. Presented at ASCO 2013 (abstr. 9012). PD-1 pathway blockade התפתחות הטיפול התרופתי בסרטן הערמונית הארכת חיים עם פליאציה הארכת חיים עם מינימום רעילות ריפוי הורדת רמת הטסטוסטרון כמותרפיה Chemotherapy פוסט- כמותרפיה טיפול מקומי Tumor volume & activity טיפולים לאחר הורדת רמת הטסטוסטרון PSA לא סימפטומטי סימפטומטי גרורתי לא גרורתי רגיש לסירוס עמיד לסירוס זמן אבירטרון MDV3100 ג'בטנה רדיום 223 טקסוטר XGEVA Sipuleucel-T Prostvac אבירטרון MDV3100 רדיום 223 טיפול הורמונאלי (סירוס) מרץ 2012 אופציות הטיפול התרופתי בסרטן הערמונית (2014 העמיד לטיפול הורמונאלי )שנת .1 Abiraterone 60% Radium 223 15% Taxotere 25% .2 Radium 223 Taxotere Taxotere Abiraterone Radium 223 Jevtana .3 Taxotere Jevtana Taxotere Jevtana Radium .4 Jevtana Radium Jevtana Jevtana 2015 סל Enzalutamide Firmagon expanded indication – Hormonal Naïve Pts תודה רבה