Download and “tumor suppressor genes”

‫איבוד בקרת מחזור התא‬
‫סרטן‬
‫הסטטיסטיקה מתייחסת לארה"ב – יחסים פופורציונים דומים לישראל‬
‫עקומת תמותה מסרטן כפונקציה של גיל‬
Male
Females
Cancer due to mutations
‫מה זה סרטן?‬
‫סרטן‬
‫‪Can Dev‬‬
‫יש בגופנו כ‪ 75-‬טרליון תאים‪ ,‬לכל תא יש את הפוטנציאל להפוך לתא סרטני‪.‬‬
‫סרטן הוא שם כללי ל‪ 300-‬ויותר מחלות שונות‪.‬‬
‫תאי הגוף מתחלקים רק כאשר הם נדרשים לכך‪.‬‬
‫תאים סרטנים מתחלקים ללא בקרה ועוברים ממקומם הראשוני לרקמות אח‬
‫‪Cancer cell 1‬‬
‫‪Cancer Cell‬‬
‫כל סרטן מקורו מתא אחד שהתחיל להתחלק ללא בקרה ועפ"ר בק‬
‫מה ההגדרה של תא נורמלי?‬
‫‪1‬‬
‫מותנה בעיגון‬
‫חלבוני הקולוגן שמופרשים מהתא יוצרים את ה‪ECM-‬‬
‫עיכוב ע"י מגע‬
‫תלות בפקטורי גדילה‬
‫‪2‬‬
‫‪3‬‬
‫‪4‬‬
‫מה ההגדרה של תא סרטני (עבר טראנספורמציה)?‬
‫אנפלואידיות‬
‫איבוד חלקי או מלא של הצורך‬
‫בפקטורי גידול‪.‬‬
‫איבוד של עיכוב גידול ע"י מגע‬
‫איבוד של הצורך להיות מעוגן ל‪ECM‬‬
‫חיי נצח‬
normal
contact-inhibited
transformed by virus
pile up, rounded
‫סרטן שד‬
‫כל תאי הסרטן מאופנים באיבוד בקרת מחזור התא‬
Cell cycle and cancer
‫איזה מוטציות גורמות לסרטן?‬
‫מעלות פעילות של גנים שהחלבונים שלהם גורמים לתא להתחלק‬
‫מורידות פעילות של גנים שהחלבונים שלהם גורמים לתא לא‬
‫להתחלק‬
What are the genes responsible for tumorigenic cell growth?
Proto-tumor sup1
Normal
Proto-oncogenes
Proto-to-tumor2
+
Cell growth and proliferation
Tumor suppressor genes
-
Cancer
Mutated or “activated”
oncogenes
++
Malignant transformation
Loss or mutation of
Tumor suppressor genes
‫‪Sarcoma virus‬‬
‫אונקוגנים – גנים הגורמים לסרטן ‪ ,‬גנים ויראליים‬
‫פרוטואונקוגנים – גנים בתא המקודדים לחלבונים המעורבים בגידול התא‬
‫או חלוקתו‪ ,‬מסוגלים להפוך לאונקוגנים לאחר מוטצי‪/‬ות‪.‬‬
‫חוסמים את גידול התא או חלוקתו‬
‫חלבוני תיקון ‪DNA‬‬
‫חלבוני עיגון‬
‫מעכבי גידול‬
‫‪Proto-to-oncogene‬‬
‫אמפליפיקציה‬
‫טרנסלוקציה‬
‫מוטציה נקודתית‬
‫פרוטואונקוגנים – גנים בתא המקודדים לחלבונים המעורבים בגידול‬
‫התא או חלוקתו‪ ,‬מסוגלים להפוך לאונקוגנים לאחר מוטצי‪/‬ות‪.‬‬
Molecular Basis of Philadelphia chromosome
Translocation, causing chronic myelogenous
leukemia (CML). Treatment by Gleevec that blokes the
abnormal enzyme.
cancer
‫מוטציה גורמת לרטינובלסטומה בילדים בשתי העיניים‬
‫עוצר את מחזור התא בשלב ‪G1‬‬
‫מוטציה ב‪ Rb-‬גורמת להצטברות מוטציות בגנים אחרים‬
Sarcoma virus
‫‪ 4‬מוטציות בארבעה גנים שונים נדרשות להופעת סרטן המעי הגס‬
‫‪ColCan‬‬
‫‪Cancer immu‬‬
‫רקע גנטי לחלק מחולות סרטן השד‬
Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability
‫גורמי סביבה‬
‫רק ‪ 5%‬מחולות סרטן השד נושאות מוטציות מורשות ב‪BRCA1 and BRCA2-‬‬
‫ליתר ה‪ 95%-‬לא ידוע על רקע גנטי‬
‫סרטן והמערכת האימונית‬
‫מוטציות בגנים ממשפחת הפרוטו‪-‬אונקוגנים או ב‪tumor sup. Genes-‬‬
‫יכולה להוביל לסרטן‪.‬‬
‫נדרשת יותר ממוטציה בגן אחד ע"מ שהמחלה תופיע‪.‬‬
‫בגן ל‪ 1BRCA‬זוהו כ‪ 200-‬מוטציות נקודתיות‪ .‬הסיכוי לחלות בסרטן שד‬
‫שונה ממוטציה למוטציה ולא כולן גורמות לסרטן‬
‫דרכי טיפול בחולי סרטן‬
‫הקרנות‬
‫כימוטרפיה‬
‫ניתוח להסרת הגידול‬
‫אנטומיה של בלוטת הפרוסטטה‬
‫סרטן הפרוסטטה‬
Androgen independent prostate cancer
‫טכניקות ריפוי חדשות שנבדקות‬
‫במעבדות מחקר‬
Site-Specific Activation of Prodrugs
Gene Therapy
Retrovirus
Gene expression of virus
RT
ENV
Learning objectives
• understand the concept of “multistep carcinogenesis” and what kinds
of genes are mutated during this process
• understand the differences between “oncogenes” and
“tumor suppressor genes”
• understand the relationships between viral oncogenes and
host cell oncogenes (proto-oncogenes)
• understand the concept that oncogenes function in signal
transduction
• understand the mechanisms by which oncogenes are “activated”
during carcinogenesis
• understand the concept that tumor suppressor genes are lost or
inactivated during carcinogenesis
• understand the concept that a “loss of function” mutation can be
expressed as a dominant disease (Knudson’s two-hit hypothesis)
• understand the functions of Rb and p53
Chapter 8
Heredity and Cancer
Contents
Hereditary Risk: Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
Hereditary Risk: Genes Affecting DNA Repair and Genetic Stability
Hereditary Risk: Other Genes and Issues
Hereditary Risk: Genes Involved in Restraining
Cell Proliferation
► It
does not mean that people inherit cancer
from their parents
► Susceptibility of developing cancer
 Familial cancers
 Hereditary cancers
► Non-inherited
cancer
 Sporadic cancers
 Nonhereditary cancers
Cancer Risk Is Influenced by The Inheritance of
Dominant or Recessive Mutation of Varying
Penetrance
►F
8-1
► Penetrance: a population of excepted trait
Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
Retinoblastoma is a rare childhood cancer of the eye
that occurs in hereditary and nonhereditary forms
► Light-absorbing
retinal cells
► 1/20,000 of chance of developing
retinoblastoma (RB)
► Families of retinoblastoma: 50% of chance
► F. 8-2
► 40% RB are familial
► 60% are sporadic
Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
The two-hit model predicts that two mutations needed
to trigger the development of retinoblastoma
► Mechanism:
in 1971, two-hit model
► F.
8-3
► Deletion region located on chromosome 13
 Association with both the hereditary and nonhereditary
form of RB
 RB gene
► Both
alleles must be mutant (or deleted) for
cancer development
► But the penetrance of retinoblastoma in children
who inherit a single defective RB gene is 90%
►
Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
The RB gene is a suppressor of cell proliferation
► RB
protein
► Tumor suppressor gene
Familial Adenomatosis Polyposis is a colon cancer
syndrome caused by inherited mutations in the APC
gene
5% colon cancer cases are inherited-mutation (7500/year
in USA)
► F. 8-4
► At least one of the polyps is likely to turn malignant by the
time of 40 y/o
► APC gene is responsible for familial adenomatous polyposis
(a tumor suppressor gene)
► APC protein can inhibit the Wnt signaling pathway
► Wnt signaling pathway palys a prominent role in regulating
cell proliferation and differentiation in embryonic
development
► Loss of functional APC protein: enhancing cell proliferation
► F. 10-8
►
Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
The Li-Fraumeni Syndrome is caused by inherited
defects in the p53 gene
► Li-Fraumeni
► F.
Syndrome
8-5
► Li-Fraumeni Syndrome confers 90% of
developing cancer but no single cancer
predominants
► Osteosarcomas, breast cancers, leukemia's,
adrenal carcinomas, brain tumors……
► Defection of p53 gene (a tumor suppressor
gene)
► F. 10-5
Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
Hereditary cancer syndromes arising from defects
in genes that restrain cell proliferation share
several features in common
► Common






features
By a single tumor suppressor gene
A dominant trait
Two-fit model
50% chance of inheriting the gene defect
Inactivation or loss of tumor suppressor gene
Have non-hereditary cancers
► Other
tumor suppressor genes (T. 8-1)
Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
Hereditary Risk: genes affecting DNA
repair and genetic stability
► Gatekeepers
► Caretakers
Xeroderma pigmentosum is an inherited sensitivity
to sunlight-induced skin cancer
► Xeroderma
pigmentosum is a first report of DNA
repair and cancer
► Sensitive to UV radiation
► F. 8-6
► Involving two mutant copies of the same gene
inherited from mother and father
► A recessive trait
► F. 8-7
► F. 8-8
Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability
Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability
Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability
Xeroderma pigmentosum is caused by inherited
defects in excision repair
► Mutations
in seven different genes about
excision repair
 Code for enzymes for excision repair pathway
 Inheriting two defective copies of any one of
these seven genes halts excision repair and
creates the cancer predisposition syndrome
► XPV
gene, the eighth gene, is a gene for
DNA polymerase eta which catalyzes
translesion stnthesis
Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer (HNPCC)
is caused by inherited defects in mismatch repair
► At
least 8 repair genes involving (~75%)
Mutations is the BRCA1 and BRAC2 genes are linked
to inherited risk for breast and ovarian cancer
► 1/8
women in USA will develop breast cancer
► 10% breast cancer cases are hereditary
► Mutation (or defection) either the BRCA1 or
BRCA2 gene
► F. 8-9
► Non-genetic factors also significantly affect the
risk of developing breast cancer
► BRAC1 and 2 genes are involved in DNA repair
Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability
Inherited defects in DNA repair underlie ataxia
telangiectasia, Bloom syndrome, and Fanconi
Anemia
► ATM gene code a protein involved in the
DNA damage response
 For detecting of DNA damage (especially ds
DNA break)
 F. 10-5 and 10-13
► BLM
gene code for DNA helicase
► Fanconi anemia is a recessive pattern of
inheritance
 Mutation of at least one of 11 genes which
involved in DNA damage responsible pathway
Hereditary Risk: other genes and
issues
Multiple endocrine neoplasia type II is caused by
an inherited mutation in a proto-oncogene
► Multiple
endocrine neoplasia type II is
caused by a mutant RET gene which codes
for Ret receptor protein (binding with GF)
► Mutant RET gene produces a constitutively
active Ret receptor
► Gain-of-function mutation
► An oncogene
► F. 8-10
Hereditary Risk : Other Genes and Issues
Inherited variations in immune function and
metabolic enzymes can influence cancer risk
► Primary
immunodeficiency disease
 Caused by inherited mutation
 Immune system dysfunction
 Associated with Lymphoma (often by EBV
infection)
► Inhereditary
proteins
mutation on liver enzymes or
 Cytochrome P450 enzymes
Cancer susceptibility is influenced by inheritance
of small-risk as well as high-risk genes
► Small-risk
genes affect cancer susceptibility
can be significant
 Difficult to identify
 Not for cancer inheritance
► F.
8-11
Hereditary Risk : Other Genes and Issues
Genetic testing for cancer predisposition has
benefits as well as risks
►A
cancer is likely to be hereditary?
 Without an obvious environmental or lifestyle
explanation (such as smoking)
 Developing cancer during childhood or earlier
than typical
 Developing multiple cancers or different types
of cancer in succession
► Genetic
► T.
8-2
testing
Hereditary Risk : Other Genes and Issues