Download Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD) dos Antibióticos na

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Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)
dos Antibióticos na Prática Clínica
Joana Estilita
UCI – CHBA
Maio 2011
+
Farmacocinética
Tempo e concentração
do fármaco no
hospedeiro
Farmacodinâmica
Concentração do
fármaco no agente
patogénico
Eliminação
Metabolismo
Distribuição
Absorção
MIC
Efeito pós-AB
+
Farmacocinética
Dose
Concentração
Sérica
Farmacodinâmica
Concentração
Alvo
Efeito
Resultado
Clínico
+
Farmacocinética
“O que o corpo faz ao fármaco”
+
Farmacocinética
Volume de
Distribuição (Vd)
Clearance (Cl)
Tempo de SemiVida (t½)
Farmacocinética
Cmáx (pico)
Concentração Sérica
+
Área Sob a Curva
(quantidade de fármaco)
AUC
Cmin (vale)
Tempo (t)
+
Farmacocinética
Concentração Extravascular
AB
Hidrofílicos
Vd baixo
Cl renal
Fraca penetração intracelular
Beta-lactâmicos
Carbapenems
Aminoglicosidos
Glicopéptidos
Linezolide
AB
Lipofílicos
Vd elevado
Cl hepática
Boa penetração intracelular
Fluoroquinolonas
Macrólidos
Tigeciclina
Lincosamidas
Barreiras restritivas:
Ø  Sistema Nervoso Central
Ø  Fluido Ocular
Ø  Epitélio Pulmonar
+
Farmacocinética
ü  Absorção (biodisponibilidade)
ü  Interacções
ü  Distribuição
ü  Capacidade de penetração
ü  Vascularização
ü  Metabolismo/excreção
ü  Ligação às proteínas plasmáticas
+
Farmacocinética
•  Shift de fluidos (perdas, 3º espaço)
•  Alterações no metabolismo – rim/fígado
•  Penetração tecidular (edema, inflamação)
•  Ligação às proteínas* (hipoproteinémia)
*Ceftriaxone, Ertapenem, Teicoplanina, Flucloxacilina
Tam VH, Louie A, Fritsche TR, et al. Impact of drug-exposure intensity and duration of therapy on the emergence of Staphylococcus aureus resistance to a quinolone antimicrobial. J Infect Dis
2007;195:1818–27.
Drusano GL, LiuW, Fregeau C, et al. Differing effects of combination chemotherapy with meropenem and tobramycin on cell kill and suppression of resistance of wildtype Pseudomonas
aeruginosa PAO1 and its isogenic MexAB efflux pump-overexpressed mutant. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2266–73.
Louie A, Grasso C, Bahniuk N, et al. The combination of meropenem and levofloxacin is synergistic with respect to both Pseudomonas aeruginosa kill rate and resistance suppression.
Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2646–54.
+
Farmacodinâmica
“O que o fármaco faz ao corpo”
+
Farmacodinâmica
Minimum Inhibitory Concentration (MIC)
•  Concentração mais baixa de AB com a qual não se
observa crescimento bacteriano (in vitro)
•  É determinada para par patogénio – AB (breakpoint)
•  Susceptibilidade vs Resistência (Potência)
•  Susceptível se MIC < Breakpoint
•  Resistente se MIC > Breakpoint
É pouco importante no processo de escolha do AB
+
Farmacodinâmica
MIC50
•  MIC necessária para inibir crescimento de
50% dos isolados
MIC90
•  MIC necessária para inibir 90% dos
isolados
Se MIC90 da Ciprofloxacina contra 100 estirpes de P. aeruginosa for 4mcg/ml,
O breakpoint de susceptibilidade é 1mcg/ml
Logo, menos de 90% dos isolados de P. aeruginosa serão susceptíveis à Ciprofloxacina
+
Farmacodinâmica
MIC
•  Não
mimetiza condições fisiológicas
•  Não contempla flutuações de fármaco
•  Não reflecte a dinâmica de irradicação bacteriana
•  Não toma em conta os efeitos pós-antibióticos
Medida Estática
Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL. Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam
antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2006; 26:1320–32.
+
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Índice PK/PD
Avaliação da Concentração de AB ao longo do tempo
Actividade intrínseca contra uma dada bactéria
Farmacodinâmica
ü  T > MIC
Cmáx
Concentração Sérica
+
ü  Pico/MIC
ü  AUC/MIC
AUC
MIC
Cmin
Tempo (t)
ü  T > MIC
+
ü  Pico/MIC
ü  AUC/MIC
Tempo - Dependente
Efeito
EfeiPós-Antibiótico
Concentração - Dependente
Tem to Pós
po n
eces Antibió
tico
o pa
sário
t
o
p
g
cres
cime énio rei ara que
expo nto nor nicie
ma
sição
ao a l após
gent
e
+
Farmacodinâmica
Relação linear Concentração/taxa bactericida
Efeitos persistentes dose-dependentes
Taxa bactericida saturável,
independente da concentração
Sem efeitos persistentes
+
Farmacodinâmica
Padrão de Actividade
AB
Objectivo
Parâmetro
PK/PD
Tempo – Dependente
(ê EPA)
Carbapenemes
Cefalosporinas
Penicilinas
Vancomicina
Maximizar a duração
da exposição
Tempo>MIC
Concentração –
Dependente + EPA
Aminoglicosidos
Daptomicina
Fluoroquinolonas
Quetólidos
Maximizar a
concentração
Pico/MIC
(AUC/MIC)
Tempo – Dependente
+ EPA
Clindamicina
Claritromicina
Tetraciclinas
Linezolide
Eritromicina
Tigeciclina
Estreptograminas
Maximizar a
quantidade de
fármaco
AUC/MIC
(Tempo>MIC)
Levison ME. Pharmacodynamics of antimicrobial drugs. Infect Dis Clin North Am. 2004 Sep;18:451-465
+
+
Crit Care Clin 27 (2011)
n 
Crit
+
Beta-lactâmicos
Penicilinas/Cefalosporinas
PK
PD
Hidrofílicos
Excreção renal*
Ligação variável às proteínas
Melhor Índice: T>MIC
SEPSIS:
Concentrações variáveis
Clearance Creatinina
Melhor perfil farmacodinâmico1:
•  Dosagem mais frequente
•  Infusão contínua
*Ceftriaxone e oxacilina – exc. Biliar
Lipman J, Wallis SC, Rickard C. Low plasma cefepime levels in critically ill septic patients: pharmacokinetic modeling indicates improved troughs with revised dosing. Antimicrob Agents
Chemother 1999;43(10):2559–61.
Boselli E, Breilh D, Duflo F, et al. Steady-state plasma and intrapulmonary concentrations of cefepime administered in continuous infusion in critically ill patients with severe nosocomial
pneumonia. Crit Care Med 2003;31(8):2102–6.
Burgess DS, Hastings RW, Hardin TC. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefepime administered by intermittent and continuous infusion. Clin Ther 2000;22(1):66–75.
Georges B, Conil JM, Cougot P, et al. Cefepime in critically ill patients: continuous infusion versus an intermittent dosing regimen. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43(8):360–9.
Roos JF, Bulitta J, Lipman J, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for cefepime dosing regimens in intensive care units. J Antimicrob Chemother 2006;58(5):987–93.
+
Beta-lactâmicos
Carbapenemes
PK
PD
Hidrofílicos
Excreção renal*
Ligação variável às proteínas
Melhor Índice: T>MIC
Efeitos Pós Antibióticos
SEPSIS:
Concentrações variáveis
Aumento Vd e Clearance
Melhor perfil farmacodinâmico1:
•  Infusão contínua/prolongada
Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour
infusion or bolus injection. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(4):1337–9.
Li C, Kuti JL, Nightingale CH, et al. Population pharmacokinetic analysis and dosing regimen optimization of meropenem in adult patients. J Clin Pharmacol 2006;46(10):1171–8.
Lomaestro BM, Drusano GL. Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(1):
461–3.
+
Quinolonas
Cipro/ Levofloxacina
PK
PD
Lipofílicos
Efeito mínimo no Vd
Melhor Índice: Pico/MIC
(AUC/MIC para Gram-)
SEPSIS:
Exposição máxima do AB
Melhor perfil farmacodinâmico1:
•  Cipro Dose total diária 1200mg
(600bid ou 400tid)
•  Levo 750mg
Lipman J, Scribante J, Gous AG, et al. Pharmacokinetic profiles of high-dose intravenous ciprofloxacin in severe sepsis. The Baragwanath Ciprofloxacin Study Group. Antimicrob Agents
Chemother 1998;42(9):2235–9.
Conil JM, Georges B, de Lussy A, et al. Ciprofloxacin use in critically ill patients: pharmacokinetic and pharmacodynamic approaches. Int J Antimicrob Agents 2008;32(6):505–10.
Van Zanten AR, Polderman KH, van Geijlswijk IM, et al. Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care 2008;23(3): 422–30.
+
Aminoglicosidos
Genta/Amika/Tobramicina
PK
PD
Hidrofílicos
Excreção renal
Alterações com o Vd
Melhor Índice: Pico/MIC
AUC/MIC
Efeito Pós Antibiótico
SEPSIS:
Concentrações variáveis
Vigilância da Toxicidade
Melhor perfil farmacodinâmico1:
•  Dosagem mais intervalada
•  MIC vs Toxicidade
Vogelman BS, Craig WA. Postantimicrobial effects. J Antimicrob Chemother 1985;15(Suppl A):37–46.
Beckhouse MJ, Whyte IM, Byth PL, et al. Altered aminoglycoside pharmacokinetics in the critically ill. Anaesth Intensive Care 1988;16(4):418–22.
Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, et al. Experience with a once-daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med 2002; 28(7):936–42.
Triginer C, Izquierdo I, Fernandez R, et al. Gentamicin volume of distribution in critically ill septic patients. Intensive Care Med 1990;16(5):303–6.
Marik PE. Aminoglycoside volume of distribution and illness severity in critically ill septic patients. Anaesth Intensive Care 1993;21(2):172–3.Georges B, Conil JM, Cougot P, et al. Cefepime in
critically ill patients: continuous infusion versus an intermittent dosing regimen. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43(8):360–9.
Roos JF, Bulitta J, Lipman J, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for cefepime dosing regimens in intensive care units. J Antimicrob Chemother 2006;58(5):987–93.
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Glicopéptidos
Vancomicina/ Teicoplanina
PK
PD
Hidrofílicos
Vd aumentado
Maior ligação às proteínas
Melhor Índice: Não é conhecido
In vitro T>MIC
Modelos animais AUC>MIC (400)
SEPSIS:
Concentrações variáveis
Vigilância da Toxicidade
Melhor perfil farmacodinâmico1:
•  Infusão contínua de doses
moderadas (30-40mg/kg/dia)
MacGowan AP. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and therapeutic drug monitoring of glycopeptides. Ther Drug Monit 1998;20(5):473–7.
Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Infect Dis 2006;42(S1):S35–9.
Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Vancomycin Therapeutic Guidelines: A summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American
Society of Health System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis 2009;49(3):325–7.
Pea F, Furlanut M, Negri C, et al. Prospectively validated dosing nomograms for maximizing the pharmacodynamics of vancomycin administered by continuous infusion in critically ill patients.
Antimicrob Agents Chemother 2009;53(5):1863–7.
+
Outros
Lincosaminas
Lipofílicas
Índice: T>MIC
Diminuição do clearance hepático
Linezolide
Hidrofílico
Excreção hepática e renal
Boa penetração tecidular
Índice: AUC>MIC
Tigeciclina
Lipofílico
Vd Elevado
Índice: AUC>MIC
Efeito Pós-Antibiótico
+
Fluxograma Decisional
+
Fluxograma Decisional
+
Como monitorizar?
+
Como monitorizar?
ü  T > MIC
ü  Pico/MIC
ü  AUC/MIC
+
Conclusões
n 
Índices PK/PD
São os melhores preditores de eficácia AB
n  Os mais usados para comparação de actividade
AB in vivo
n  Estão relacionados com aumento da hipótese de
irradicação e diminuição do padrão de
resistência
n 
+
Conclusões
n 
Índices PK/PD
n  Não
está esclarecido do seu papel na prevenção
de mutações
n  Do
ponto de vista concreto é de aplicação difícil
+
Conclusões