Download 20111206糖尿病治療の逆説

糖尿病治療の逆説
糖尿病講演会
2011年12月6日（火） 19:30-20:30
関東労災病院講堂（外来棟３階）
〒211-8510 川崎市中原区木月住吉町1-1
TEL 044-411-3131
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
血糖を正常化しようとすると：網膜症悪化、死亡増加
糖尿病を治療すると：神経障害増加
糖尿病を治療せず透析になると：医療にアクセスせずに好き勝手して社会が面倒をみて
くれる（身体障害者、生活保護）
SMBGを一生懸命実施：血糖でインスリンを調節すると血糖管理はめちゃくちゃになる！
アシドーシスなどでメイロンを入れた：代謝性アシドーシスでは禁忌
メタボとか言うが、脂肪組織がないと：糖尿病が悪化 肝臓、筋肉組織などに脂肪蓄積
マーガリンはバターよりも良い：大嘘！米国ではトランス酸は成分表示される。
日本人はインスリン分泌能力が低いから多くのインスリン補充が治療に必須：
これは大嘘 4T研究を見てみると...
血中インスリン濃度が高いので治療にはインスリンは効かない：
インスリンを用いれば血糖は低下する。
糖尿病治療にはインスリン分泌を促す薬物がよい：
SU薬の大量使用や、グリベンクラミドはよくない
日本人は昔からインスリン抵抗性を改善しインスリン感受性を改善する治療（食
事、運動療法）を中心に考えてきた。
インスリン分泌指標がよければインスリン補充は必要ない：
インスリン抵抗性指標が問題なければインスリン抵抗性に介入する必要はない：
CPIが２を超える症例でリラグルチドを用いケトアシドーシスで死亡
インスリンは分泌させない物質でも血糖が低下する：
インスリン抵抗性を介入対象とした治療（1995年にNew England Journal of
MedicineにMetforminの治療成績が発表された！）
薬物介入はステップアップがよい： 現在反省されている！インスリンも最初から選択肢
血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
血糖値は制御された値で
あり制御機構が正常なら
全く血糖は上昇しない！
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(JDS値) 6.5%以上 [併せ技]
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
糖尿病42（5）：385～404、1999
日本において1999年から2010年6月30日まで
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(JDS値) 6.1%以上 [併せ技]
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
糖尿病53(6):450-467,2010
日本において2010年7月1日より
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(JDS値) 6.1%以上 [併せ技]
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症(網膜症)
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
糖尿病53(6):450-467,2010
日本において2010年7月1日より
糖尿病診断基準としてのHbA1C(NGSP値)カットオフポイント
網
膜
症
の
頻
度
(n=～19,000)
 HbA1c(NGSP値) ≧ 6.5% で糖尿病を診断すべき
 IFGやIGTという言い方は止め、HbA1c(NGSP値)が
6.0%以上では効果的な予防介入を行うべき
⇒「メタボ」 として介入
DIABETES CARE 32: 1327-1334, 2009
妊娠糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
空腹時 100mg/dl以上，
負荷後１時間 180mg/dl以上，
負荷後２時間 150mg/dl以上
放置すると合併症
妊娠糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
空腹時 100mg/dl以上，
負荷後１時間 180mg/dl以上，
負荷後２時間 150mg/dl以上
(2つ以上)
放置すると合併症（巨大児など）
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
妊娠糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
空腹時 92mg/dl以上，
負荷後１時間 180mg/dl以上，
負荷後２時間 153mg/dl以上
(どれか１つ)
放置すると合併症
妊娠糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
空腹時 92mg/dl以上，
負荷後１時間 180mg/dl以上，
負荷後２時間 153mg/dl以上
(どれか１つ)
放置すると合併症（巨大児など）
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(JDS値) 6.1%以上
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(JDS値) 6.5%以上 [併せ技]
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
糖尿病42（5）：385～404、1999
日本において1999年から2010年6月30日まで
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(NGSP値) 6.5%以上 [併せ技]
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
日本において2012年4月1日から
新しい糖尿病診断基準とHbA1c（NGSP）の運用の実際
血糖コントロールの指標と評価
「国際標準化変更日」までは，HbA1c（JDS値）で表された現行の指標と評価を用いる．
「国際標準化変更日」以降は，改めて本学会が改訂を告知するまでは，現行の基準を
踏襲し，HbA1cについてはNGSP値により表された指標と評価を用いることとする．
「国際標準化変更日」まで
「国際標準化変更日」以降
(NGSP値)(%)
新しい糖尿病診断基準とHbA1c（NGSP）の運用の実際
血糖コントロールの指標と評価
「国際標準化変更日」までは，HbA1c（JDS値）で表された現行の指標と評価を用いる．
「国際標準化変更日」以降は，改めて本学会が改訂を告知するまでは，現行の基準を
踏襲し，HbA1cについてはNGSP値により表された指標と評価を用いることとする．
「従来の管理基準」
6.1
「管理基準を診断基準にあわせると」
(NGSP値)(%)
血糖を正常化しようとすると
網膜症の悪化
DCCT研究 （最初の２年）
死亡が増える
ACCORD研究
conventional (n=730)
intensive (n=711)
Diabetic retinopathy cumulative incidence
Secondary prevention
76%
conventional
54%
Incidence
Incidence
Primary prevention
conventional
intensive
intensive
years
years
conventional
conventional
intensive
intensive
Event rates higher in the intensive therapy
ACCORD ~ Total Death ~
(%)
Events (%) %/year
Accumulated event rates
15
Intensive therapy 257 (5.0)
Conventional
therapy
10
1.41
203 (4.0)
1.14
HR
95%CI
p
Intensive
therapy vs. 1.22 1.01-1.46 0.04
Conventional
therapy
Intensive therapy
(HbA1C 8.1% to 6.4%)
5
Conventional therapy
(HbA1C 8.1% to 7.5%)
0
0
# of cases
Intensive
Conventional
1
5128
5123
2
4972
4971
3
4803
4700
4
3250
3180
1748
1642
5
523
499
6(Years)
506
480
ACCORD Study Group: N.Engl.J.Med., 358, 2545, 2008.
血糖介入による心血管疾患イベント抑制
-15% 有意差あり
Lancet 2009; 373: 1765–72
血糖介入による脳血管疾患イベント抑制
-7% 有意差なし
Lancet 2009; 373: 1765–72
ＡＣＣＯＲＤ
収縮期血圧(mmHg)
拡張期血圧(mmHg)
LDLコレステロール(mg/dl)
ＡＤＶＡＮＣＥ
収縮期血圧(mmHg)
拡張期血圧(mmHg)
LDLコレステロール(mg/dl)
ＶＡＤＴ
収縮期血圧(mmHg)
拡張期血圧(mmHg)
LDLコレステロール(mg/dl)
Standard群
127±17
68±11
Intensive群
126±17
67±11
91±34
91±34
Standard群
138±18
74±10
Intensive群
136±18
74±10
102±41
102±37
Standard群
125±15
69±10
80±31
Intensive群
127±16
68±10
80±33
P value
0.27
0.20
0.98
糖尿病を治療すると
神経障害が増える
シミュレーション
糖尿病を治療せず透析になると
医療にアクセスせずに好き勝手して
社会が面倒をみてくれる
身体障害者
生活保護
SMBGを一生懸命やって
血糖をみて インスリンを調節すると
血糖管理はめちゃくちゃになる！
９．３５歳の男性。身長155cm，体重89kg。後頭部に腫れが出現、自分で消毒したりいじって
いたりしていたら１週間前より痛み，腫れが増大し排膿があり入院6日前から外来を受診し抗
生剤と内服にて加療を受けていた。入院日外来受診時に体温38.5度と上昇しており全身倦怠
がひどい為に入院することとなった。入院時血糖値が314mg/dl，HbA1C 10.4%。入院後，血
糖が高いので絶食とし生食の点滴を受け入院２日目の朝の採血で血糖は93mg/dl，尿ケトン
体は陰性であった。摂食可能であり抗生物質以外の点滴は中止することにした。担当医師は
次の指示を行った。
●糖尿病食 1800kcal
●血糖測定 毎食前，眠前，午前０時
●毎食前と眠前に血糖値により以下の表によりレギュラーインスリンを皮下注射
- 149 mg/dl ０単位
150 - 199 mg/dl ２単位
200 - 249 mg/dl ３単位
250 - 299 mg/dl ４単位
300 - 349 mg/dl ６単位
350 - 399 mg/dl ８単位
400 - mg/dl Dr.CALL
●低血糖時(69mg/dl以下)ブドウ糖10ｇ服用させ30分後に再検し80mg/dl以上を確認。
血糖値(mg/dl)は以下のようであった。
入院２日目 朝食前 93, 昼食前 225, 夕食前 343, 眠前 182, 午前０時 76
入院３日目 朝食前 89, 昼食前 312, 夕食前 143, 眠前 313, 午前０時 44
高血糖と低血糖があり，どうもうまくゆかないのでコンサルトされた。どのような返事をするか。
（松田昌文：病棟血糖管理マニュアル P.48-49）
９．典型的なスライディングスケールの失敗例。まず，食事ができる場合に食事の分のインス
リンを別に設定していないのが致命的である。しかし，このような指示とこのような血糖変動を，
実際に多く見てきた。２日目は昼食後に若干動けるようになり，夕食前の血糖値がそれほど高
くないので，インスリンを打たないと眠前に血糖が上昇する。そこで，多量のインスリンが注射
され，夜間に低血糖を起こします。このような場合にすぐにコンサルトせずに，夜０時，３時の
血糖測定を加える医師がいるが，血糖測定は痛みを伴うもので，患者さんは理不尽に痛い思
いと，低血糖の恐怖を味わわされているわけである。
肥満が顕著でありカロリー設定ももう少し落としてもよいだろう。尿ケトンの陰性を確認する。
感染があり，またHbA1Cも高値であり，しばらくインスリンを決め打ちするのが妥当である。眠
前の中間型は必要ないかもしれない。ノボラピッド（朝４－昼４－夕４）単位からスタートするの
でよいだろう。眼科受診と食餌療法などの糖尿病教育を勧めることをコンサルトの返事では付
け加えることになるだろう。
ちなみに，この症例で用いているスケールは30版のワシントンマニュアルに掲載されている
表で，31版からはスケールは掲載されなくなった。
（松田昌文：病棟血糖管理マニュアル P.150-151）
インスリン治療については：
病棟血糖管理マニュアル
理論と実践 (第1版増補)
本書は血糖管理の理論を詳説し、臨床症例を通じ
て理論をいかに実践に結びつけるかを述べたマ
ニュアルで、好評の第1版（2008年刊行）の増補版。
診断基準の改訂、CSIIや持効型インスリンの普及
など、糖尿病診療情勢の変化に対応。さらに、マ
ニュアルの利便性の向上を図り、研修医・看護師な
ど医療スタッフの理解促進のため「血糖管理のポイ
ント」、および実際の運用例として「簡易血糖管理マ
ニュアル」を追加。
30版 2001年
31版 2004年
32版 2007年
1943年以来65年間医学書の世界でのベストセラー。
医学生，研修医（レジデント）のバイブル！
発売以来200万部以上売れている。
33版 2010年
30版 2001年 → 31版 2004年
スライディングスケールの表がなくなりました
31版 2004年 → 32版 2007年
経管栄養の場合の管理の記述に変化
院内血糖管理ガイドライン
VIII. DIABETES CARE IN
SPECIFIC SETTINGS
A. Diabetes care in the hospital Recommendations
● Scheduled prandial insulin doses should be
appropriately timed in relation to meals and should be
adjusted according to point-of-care glucose levels. The
traditional sliding-scale insulin regimens are
ineffective as monotherapy and are generally not
recommended. (C)
● Using correction dose or "supplemental" insulin to
correct premeal hyperglycemia in addition to scheduled
prandial and basal insulin is recommended. (E)
DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2009 S13
院内血糖管理ガイドライン
VIII. DIABETES CARE IN
SPECIFIC SETTINGS
A. Diabetes care in the hospital Recommendations
● All patients with diabetes admitted to the hospital should have
their diabetes clearly identified in the medical record. (E)
● Goals for blood glucose levels:
Critically ill surgical patients’ blood glucose levels should be
kept as close to 110 mg/dl (6.1 mmol/l) as possible and
generally 140 mg/dl (7.8 mmol/l). (A) These patients require
an intravenous insulin protocol that has demonstrated
efficacy and safety in achieving the desired glucose
Critically ill nonsurgical patients’ glycemic targets are less
well defined.
DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2009 S13
周術期，急性期の血糖管理
VIII. DIABETES CARE IN
SPECIFIC SETTINGS
A. Diabetes care in the hospital Recommendations
● All patients with diabetes admitted to the hospital should have their
diabetes clearly identified in the medical record. (E)
Goals for blood glucose levels:
● Critically ill patients: Insulin therapy should be initiated for treatment
of persistent hyperglycemia starting at a threshold of no greater than
180 mg/dl (10 mmol/l). Once insulin therapy is started, a glucose
range of 140 –180 mg/dl (7.8 to 10 mmol/l) is recommended for the
majority of critically ill patients. (A) These patients require an
intravenous insulin protocol that has demonstrated efficacy and safety
in achieving the desired glucose range without increasing risk for
severe hypoglycemia. (E)
● Non–critically ill patients: BG＜140mg/dl (7.8 mmol/l) with random
blood glucose ＜180 mg/dl (10.0 mmol/l),
DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010 S13
CONTENTS
I. CLASSIFICATION AND DIAGNOSIS OF
DIABETES, p. S12
A. Classification of diabetes
B. Diagnosis of diabetes
C. Categories of increased risk for diabetes
(prediabetes)
II. TESTING FOR DIABETES IN ASYMPTOMATIC
PATIENTS, p. S13
A. Testing for type 2 diabetes and risk of future
diabetes in adults
B. Testing for type 2 diabetes in children
C. Screening for type 1 diabetes
III. DETECTION AND DIAGNOSIS OF
GESTATIONAL DIABETES MELLITUS, p. S15
IV. PREVENTION/DELAY OF TYPE 2 DIABETES, p.
S16
V. DIABETES CARE, p. S16
A. Initial evaluation
B. Management
C. Glycemic control
1. Assessment of glycemic control
a. Glucose monitoring
b. A1C
2. Glycemic goals in adults
D. Pharmacologic and overall approaches to
treatment
1. Therapy for type 1 diabetes
2. Therapy for type 2 diabetes
E. Diabetes self-management education
F. Medical nutrition therapy
G. Physical activity
H. Psychosocial assessment and care
I. When treatment goals are not met
J. Hypoglycemia
K. Intercurrent illness
L. Bariatric surgery
M. Immunization
VI. PREVENTION AND MANAGEMENT OF
DIABETES COMPLICATIONS, p. S27
A. Cardiovascular disease
1. Hypertension/blood pressure control
2. Dyslipidemia/lipid management
3. Antiplatelet agents
4. Smoking cessation
5. Coronary heart disease screening and
treatment
B. Nephropathy screening and treatment
C. Retinopathy screening and treatment
D. Neuropathy screening and treatment
E. Foot care
VII. DIABETES CARE IN SPECIFIC
POPULATIONS, p. S38
A. Children and adolescents
1. Type 1 diabetes Glycemic control
a. Screening and management of chronic
complications in children and adolescents
with type 1 diabetes
i. Nephropathy
ii. Hypertension
iii. Dyslipidemia
iv. Retinopathy
v. Celiac disease
vi. Hypothyroidism
b. Self-management
c. School and day care
d. Transition from pediatric to adult care
2. Type 2 diabetes
3. Monogenic diabetes syndromes
B. Preconception care
C. Older adults
D. Cystic fibrosis–related diabetes
VIII. DIABETES CARE IN SPECIFIC
SETTINGS, p. S43
A. Diabetes care in the hospital
1. Glycemic targets in hospitalized
patients
2. Anti-hyperglycemic agents in
hospitalized patients
3. Preventing hypoglycemia
4. Diabetes care providers in the
hospital
5. Self-management in the hospital
6. Diabetes self-management education
in the hospital
7. Medical nutrition therapy in the
hospital
8. Bedside blood glucose monitoring
9. Discharge planning
IX. STRATEGIES FOR IMPROVING
DIABETES
CARE, p. S46
© 2011 by the American Diabetes Association.
DIABETES CARE, VOLUME 34, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2011
Diabetes care in the hospital
● All patients with diabetes admitted to the hospital should have their diabetes
clearly identified in the medical record. (E)
● All patients with diabetes should have an order for blood glucose monitoring,
with results available to all members of the health care team. (E)
Goals for blood glucose levels:
● Critically ill patients: Insulin therapy should be initiated for treatment of
persistent hyperglycemia starting at a threshold of no greater than 180 mg/dl
(10 mmol/l). Once insulin therapy is started, a glucose range of 140–180 mg/dl
(7.8–10 mmol/l) is recommended for the majority of critically ill patients. (A)
● More stringent goals, such as 110– 140 mg/dl (6.1–7.8 mmol/l) may be
appropriate for selected patients, as long as this can be achieved without
significant hypoglycemia. (C)
● Critically ill patients require an intravenous insulin protocol that has
demonstrated efficacy and safety in achieving the desired glucose range
without increasing risk for severe hypoglycemia. (E)
● Non–critically ill patients: There is no clear evidence for specific blood glucose
goals. If treated with insulin, the premeal blood glucose target should generally
be <140 mg/dl (7.8 mmol/l) with random blood glucose <180 mg/dl (10.0 mmol/l),
provided these targets can be safely achieved. More stringent targets may be
appropriate in stable patients with previous tight glycemic control. Less
stringent targets may be appropriate in those with severe comorbidites. (E)
● Scheduled subcutaneous insulin with basal, nutritional, and correction
components is the preferred method for achieving and maintaining glucose
control in noncritically ill patients. (C) Using correction dose or
“supplemental” insulin to correct premeal hyperglycemia in addition to
scheduled prandial and basal insulin is recommended. (E)
● Glucose monitoring should be initiated in any patient not known to be
diabetic who receives therapy associated with high risk for hyperglycemia,
including high-dose glucocorticoid therapy, initiation of enteral or parenteral
nutrition, or other medications such as octreotide or immunosuppressive
medications. (B) If hyperglycemia is documented and persistent, treatment is
necessary. Such patients should be treated to the same glycemic goals as
patients with known diabetes. (E)
● A hypoglycemia management protocol should be adopted and implemented
by each hospital or hospital system. A plan for treating hypoglycemia should
be established for each patient. Episodes of hypoglycemia in the hospital
should be documented in the medial record and tracked. (E)
● All patients with diabetes admitted to the hospital should have an A1C
obtained if the result of testing in the previous 2–3 months is not available.
(E)
● Patients with hyperglycemia in the hospital who do not have a diagnosis of
diabetes should have appropriate plans for follow-up testing and care
documented at discharge. (E)
アシドーシスなどでメイロンを入れた
代謝性アシドーシスでは禁忌
Kの変化にも注意が必要！
（モニターをきちんとしていないと訴訟で負ける）
メタボとか言っているが、脂肪組織がないと
糖尿病が悪化
肝臓、筋肉組織などへの脂肪蓄積
Petersen KF et al: Leptin reverses insulin resistance and hepatic steatosis in
patients with severe lipodystrophy. J Clin Invest. 109:1345-50, 2002.
健康な脂肪細胞の存在が大切
マーガリンはバターよりも良い
大嘘！
トランス酸は成分表示される。
日本人はインスリン分泌能力が低いから
多くのインスリン補充が治療に必須
これは大嘘
4T研究を見てみると...
Matsuda IndexとHOMA-IRからの
インスリン必要量推定
一定のインスリン感受性とインスリン抵抗性を有
する場合にインスリンが枯渇したと仮定した場合
(枯渇していない場合にはこれより少ない量で十分であるが、基礎
と追加分泌の関係の参考となる可能性がある)
食後追加分泌補充：
f(Matsuda Index)
基礎分泌補充：
h(HOMA-IR)
インスリン用量の設定
①日本人は見かけ上インスリン分泌が欧米人より低い
②「インスリン分泌低下でインスリン補充量が決まる」とする
上記の２つが正しいとすると，日本人は欧米人よりインスリンが必要
となる。
これはあてはまらず，実際は「インスリン分泌低下でインスリン補充
量が決まる」という点が間違いで，インスリン効果(臨床的作用)を考
える必要がある。
（①についても，見かけ上インスリン分泌が低く見えるのはインスリン
感受性が高いからであると我々は言ってきており disposition
indexや insulin secretion divided by insulin resistance といった指
標で説明している。）
そして，現実には２型糖尿病治療で必要なインスリン量は欧米人の
方がインスリン必要量が倍以上である。
この点についてインスリン効果指標という観点からインスリン必要量
を 以下に定義する 基礎分泌補充と追加分泌補充
について確認する。
インスリン分泌不全
(２型糖尿病インスリン治療)
血糖が高ければインスリンが不足
⇒
 空腹時血糖上昇：基礎インスリン分泌不足
 食後血糖上昇：追加インスリン分泌不足
たとえば以下の３つのインスリンの打ち方は概ね基
礎分泌補充量と追加分泌補充量については ほぼ
１：１にあてはまるはずである。
ヒューマログ(10-10-10)単位
NPH 10単位[12時間作用] 合計40単位
いわゆる「ぞろ目療法」
1)
2)
ヒューマログ（8-10-10）単位
デテミル 12単位[14時間作用] 合計40単位
3)
ヒューマログ（7-6-8)
グラルギン19単位[22.8時間作用] 合計40単位
Glycaemic targets and Insulin Injections
Fasting and pre-meal: 4.0-5.5 mmol/l (72-99 mg/dl)
Two-hours post meal: 5.0-7.0 mmol/l (90-126 mg/dl)
12
6
Biphasic
Prandial
*
Basal
* Twice a day if required
N Engl J Med 2009;361:1736-47
12
18
24
6
Transition to a Complex Insulin Regimen
From one year onwards, if HbA1c levels were >6.5%, sulfonylurea
therapy was stopped and a second type of insulin was added
708 T2DM
on dual
oral agents
R
First Phase
Second Phase
Add biphasic insulin*
twice a day
Add prandial insulin
at midday
Add prandial insulin*
three times a day
Add basal insulin
before bed
Add basal insulin*
once (or twice) daily
Add prandial insulin
three times a day
*
N Engl J Med 2009;361:1736-47
Intensify to a complex insulin regimen in
year one if unacceptable hyperglycaemia
Complex Insulin Regimens
Proportion eligible for a second
type of insulin per protocol
Proportion taking
two types of insulin
対象の8～9割が２種類(超速効型＆持効型)のインスリンが必要であった！
N Engl J Med 2009;361:1736-47
4T study insulin dose
Prandial Start
Basal Start
1 year
56
42
3 year
+49
105
+63
105
(U/day)
Patients who required a second type of insulin had higher
median daily insulin doses, with a similar pattern but
substantially different ratios of prandial insulin to total insulin.
基礎補充はいくら？
4T study では Detemirインスリンが使用されており，持
続時間は24時間と言っているが，(臨床的)作用時間は14
時間程度しかない。
N Engl J Med 2009;361:1736-47.のうち1741ページの
Table 1 より，
Ratio of prandial to basal insulin
Prandial to Basal追加
Basal to Prandial追加
72 %
58 %
これは prandial insulin として用いたインスリン量のbasal
insulin として用いたインスリン量に対する比であり，
追加分泌補充量が基礎分泌補充量の単純に72%や58%
ではない。
（Detemirインスリンは１日１回使用か，必要なら１日２回使用している。）
Of patients assigned to receive basal insulin, 79 (33.8%) required
additional morning injections.(N Engl J Med 2007;357:1716-30)
詳細は不明だが，もしBasal to Prandial追加群の79名が５回打ちをそ
のまましていたとすると，
追加分泌補充／基礎分泌補充は 合計105単位と106単位とすると，
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充
の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま
継続していたして２つの試算をしたが比は１：１とそれほど違わない。
ただし，もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir１回に戻
していたとすると基礎分泌補充が73%にもなる。
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま継続していたして２
つの試算をしたが比は１：１とそれほど違わない。
ただし，もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir１回に戻していたとすると基礎
分泌補充が73%にもなる。
糖尿病治療には
インスリンは分泌を促す薬物がよい
SU薬の大量使用やグリベンクラミドはよくない
日本人は昔からインスリン抵抗性を改善しインスリン感受
性を改善する治療（食事、運動療法）を中心に考えてきた。
SU薬の問題
特にグリベンクラミドはよくない！
２型糖尿病管理のアルゴリズム
1:確証の得られた中心的な治療法
診断：
ライフスタイル
+
メトホルミン
STEP1
＊Premix製剤はインスリン導入のレジメンには推奨しない。
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
ライフスタイル+メトホルミン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
強化インスリン療法
＊SU薬はグリベンクラミド、
クロルプロパミド以外を使用
STEP2
STEP3
2:確証の不十分な治療法
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
低血糖無し
浮腫/CHF・骨折
ライフスタイル+メトホルミン
+
GLP-1 アナログ
低血糖無し・体重減少
嘔気/嘔吐
A1C(NGSP値)
< 7.0%
ライフスタイル+メトホルミン
+
ピオグリタゾン
+
SU薬
ライフスタイル+メトホルミン
+
基礎インスリン
DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 13, JANUARY 2009 Figure 2
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
0.4％
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
2.1%
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH
et
8.7%
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
低血糖が52%増し
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
55%死亡率上昇
た。(Gangji AS
et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
UKPDS 34
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
UKPDS 34: Lancet (1998) 352, 854-865
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
＊SU薬はグリベンクラミド、クロルプロパミド以外を使用
代謝物質も血糖降下作用がありそれが腎排泄であり腎障
害で作用が遷延する可能性が他のSU薬よりも高いから
グリベンクラミドによる低血糖と死亡の増加
死亡率比較でグリベンクラミドは8.7%でグリクラジドの2.1%、グリメピリド(アマリール®)
の0.4%に比較して有意に高かった。 (Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev.
22: 477-82, 2006.)
グリベンクラミドを他のSU薬と比較したメタ解析では52%も低血糖の頻度が増加してい
た。(Gangji AS et al. Diabetes Care. 30:389-94, 2007.)
SU薬とメトホルミン単独投与を比較した観察研究ではグリベンクラミド服用群はメトホル
ミンより55%死亡が増加した。グリベンクラミド服用群でも高用量群と低用量群で比較す
ると高用量群が29%ほど低用量群よりも有意に死亡が増加していた。(Simpson SH et
al. CMAJ 174: 169–174, 2006.)
メトホルミンとグリベンクラミドの併用による死亡等の増加
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) ではメトホルミンとSU薬(クロ
ロプロパミドかグリベンクラミド)の併用で併用しない場合より60% (3.0 vs 1.9 per 100
patient years, p < 0.05)有意に増加
総死亡率がクロロプロパミドかグリベンクラミドとビグアナイド併用では男性では2.08倍
(CI:1.18-3.67)、女性では1.68倍(CI: 1.01-2.79)になったという。(Mannucci E et al.
Diabetes Metab Res Rev. 20:44-7, 2004.)
別の報告では総死亡率は、ビグアナイドとグリベンクラミドの併用療法で死亡が1.53倍
(CI: 1.20-1.96)であった。(Fisman EZ et al. Clin Cardiol. 24:151-8, 2001.)
metformin
Metformin monotherapy carried
the lowest risk of cancer.
metformin & SU
RECORD研究によるとSU薬とメトホルミン併用群がどちらかとチアゾ
リジン薬(rosiglitazone)併用した群に比較し有意(6.5倍, p=0.0074)
に膵臓癌が多かったと。
The Lancet, Volume 373, Issue 9681, Pages 2125 - 2135, 20 June 2009
第1,2世代SU薬のピオグリタオン・メトホルミンと比べた総死亡のリスク
総死亡のハザード比
0.5
1.0
2.0
*
1.40
第2世代SU剤
vsメトホルミン
*
0.92
ロシグリタゾン
vsメトホルミン
その他併用療法
vsメトホルミン
1.5
1.43
第１世代SU剤
vsメトホルミン
ピオグリタゾン
vsメトホルミン
（95%信頼区間）
**
0.62
***
1.01
***
**
*
グリベンクラミド
p=0.0004
p=0.078
p＜0.001
性別、年齢、糖尿病の罹病期間、心血管疾患の既往、心不全の既往、末梢動脈
疾患の既往、他の薬剤の有無、糖尿病合併症の既往で補正を行っている。
1990年-2005年の英国実地診療データベースより35歳から90歳の糖尿病患者91,521人を抽出し、
心筋梗塞、うっ血性心不全、総死亡の発生リスクを経口糖尿病薬別に比較検討した。
Tzoulaki et al.;BMJ,339,b4731,2009
グリベンクラミド採用中止
（オイグルコン，ダオニールなど）
岐阜大学医学部附属病院
埼玉医科大学総合医療センター
など
インスリン分泌指標がよければ
インスリン補充は必要ない
そんなことはない
日本人は昔からインスリン抵抗性を改善しインスリン感受
性を改善する治療（食事、運動療法）を中心に考えてきた。
インスリン抵抗性指標が問題なければ
インスリン抵抗性に介入する必要はない
そんなことはない
CPIが２を超える症例でリラグルチドを用い
ケトアシドーシスで死亡させた糖尿病専門医がいる。
インスリンは分泌させない物質でも
血糖が低下する
インスリン抵抗性を介入対象とした治療
1995年にNew England Journal of Medicineに
Metforminの治療成績が発表された！
Metformin 1700-2500mg/day
DeFronzo RA, Goodman AM.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug
31;333(9):541-9.
Watanabe, C.K. 1918. Studies in the
metabolic changes induced by
administration of guanidine bases. I.
Influence of injected guanidine
hydrochloride upon blood sugar
content. J. Biol. Chem. 33:253–265.
Galega officinalis, (goat's rue, French lilac, Italian fitch or professor-weed)
From Thomé Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz 1885
J. Clin. Invest. 108:1105–1107 (2001).
Biguanide
Metformin
Phenformin
Buformin
Proguanil
降圧薬と糖尿病薬の発売年次
レニン阻害薬
ARB
9
ACE阻害薬
8
治
療
薬
の
種
類
（
数
）
7
DPP4阻害薬
Ca拮抗薬
6
非SU系
インスリン分泌系薬
中枢α2刺激薬
5
β-ブロッカー
4
利尿薬
3
2
GLP-1受容体作動薬
α1遮断薬
アドレナリン作動性
ニューロン遮断薬
インスリン
1995年
米国 使用承認
BG薬
SU薬
1950
BG薬
FDA:乳酸アシード－シスの副作用
によりフェンホルミン使用禁止を最終確定
α-GI
血管拡張薬
1
チアゾリジン誘導体
1960
1979
1970
1980
1990
2000
2010
ADOPT
（A Diabetes Outcome Progression Trial）
空腹時血糖値 （mg/dL）
160
治療群の差 (95% CI)
Rosiglitazone(4mg) vs. metformin(2g), -9.8 (-12.6 to -7.0); P<0.001
Rosiglitazone(4mg) vs. glyburide(15mg), -17.4 (-20.4 to -14.5); P<0.001
150
140
130
年率 (95% CI)
Rosiglitazone, 0.7 (0.2 to 1.1)
120
110
Metformin,
2.7 (2.3 to 3.2)
Glyburide,
5.6 (5.1 to 6.1)
0.0
0
1
2
3
4
5
2647
2242
840
観察期間 （年）
症例数
4118
3408
3054
N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
糖尿病予防研究 （米国）
850mg bid
31%less
58%less
各群約1000人
Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the
Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of
Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant.
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of metformin
and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 1998 Mar 26;338(13):867-72.
経口血糖降下薬の作用部位
α-グルコシダーゼ阻害薬
SU薬，速効型インスリン分泌薬
インクレチン薬
(GLP-1, DPP-4阻害薬)
腸
膵臓
炭水化物吸収
インスリン分泌低下 = インスリン不足
高血糖
 肝臓ぶどう糖産産生
 グルコース利用 = インスリン抵抗性
肝臓
筋肉
ビグアナイド薬
チアゾリジン薬
薬物介入はステップアップがよい
現在反省されている！インスリンも最初から選択肢
2型糖尿病の治療
インスリン治療
食
事
・
運
動
療
法
経口血糖降下薬
＋
基礎インスリン
経口血糖
降下薬
（単剤）
経口血糖
降下薬
（併用）
インスリン
導入
混合型
インスリン
基礎インスリン
＋追加インスリン
（強化インスリン療法）
2型糖尿病患者介入アルゴリズム
生活習慣改善
+
Mono therapy
生活習慣改善
+
インスリン強化療法
HbA1c(JDS値) ＞10.0%
診断
(放置すると問題)
HbA1c(JDS値)＜6.5%
Glinide/α-GI/ DPP4I
+
TZD/BG
維持療法
HbA1c(JDS値) ≧6.5%
GLP-1 analogue・SU
+
TZD/BG
+
（α-GI/DPP4I/Glinide）
川越市広報室撮影
2009年11月14日
http://www.endo-smc.umin.jp
松田昌文撮影
iPhone 4S
2011年11月14日