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Corso di Neurobiologia Il sistema nervoso… • Fornisce sensazioni sull’ambiente interno ed esterno • Integra le informazioni sensoriali • Coordina le attività volontarie e involontarie • Regola e controlla le strutture e gli apparati periferici • E’ sede della cognizione, delle emozioni, della memoria, ecc. Vista laterale di cervello umano attività motoria integrazione cognizione, emozioni, ecc. percezione apprendimento e memoria attività motoria controllo delle funzioni vitali Suddivisione anatomica generale • Sistema nervoso centrale (SNC) – Encefalo (racchiuso nella cavità cranica) – Midollo spinale (racchiuso nel canale vertebrale) • Sistema nervoso periferico (SNP) – Tutto il tessuto nervoso al di fuori del SNC (nervi e gangli nervosi) NERVOUS STRUCTURES Peripheral Central PNS CNS RECEPTORS CEREBRAL CORTEX Sens GANGLIA DIENCEPHALON MOTOR ENDINGS CEREBELLUM Auton GANGLIA BRAINSTEM PLEXUSES SPINAL CORD NERVES NEURAL RETINA “IT” Effettori SN somatico SNC Muscolo scheletrico Efferenze SN autonomo Muscolo liscio Muscolo cardiaco Ghiandole integrazione Recettori altri organi Afferenze ambiente esterno BRAIN IN CORONAL VIEW CORTEX VENTRICLE with Choroid plexus SKULL DURA Dural Falx SUBARACHNOID SPACE Dural sinus CEREBELLUM Tentorium cerebelli SPINAL CORD Cervical enlargement to serve arm & hand WHITE MATTER Thoracic to serve trunk & sympathetic autonomics Lumbo-sacral enlargement to serve leg & foot & pelvic viscera GREY MATTER dorsal horn - sensory intermediate / lateral grey ventral horn - motor Central canal Ventral fissure with anterior spinal artery DORSAL ROOT GANGLION Pial connective tissue Clumps of sensory neurons Nerve-like Root central axon unseen H&E Satellite cells around neurons dorsal horn - sensory Bundles of myelinated fibers Hallmarks: large round neurons; separation of neurons from pale myelinated nerve bundles Tessuto nervoso • Concentrato per il 98% nel SNC • Contiene due tipi di cellule: – Neuroni – Neuroglia • E’ provvisto vascolarizzazione Corteccia cerebrale di mammifero al microscopio (metodo di colorazione istologica di Nissl) ciascuna aerea colorata rappresenta la parte principale di una cellula (corpo o soma); 100 µm questa tecnica consente di apprezzare la distribuzione delle cellule nell’ambito del tessuto (citoarchitettura), ma non rivela la vera morfologia dei neuroni; in particolare, cosa c’è nelle parti “bianche” di quest’immagine? un singolo neurone al microscopio (colorazione istologica di Golgi) per motivi tuttora sconosciuti, il metodo di Golgi “riempie” di colorante nero solo alcune cellule, in modo apparentemente casuale; tali cellule spiccano nettamente rispetto allo sfondo omogeneo di cellule non colorate I neuroni differiscono, però, dalle altre cellule dell'organismo in quanto: •I neuroni hanno estensioni specializzate che si chiamano dendriti e assoni. I dendriti portano informazioni al corpo cellulare, mentre gli assoni le portano via dal corpo cellulare. •I neuroni comunicano fra loro tramite a processi elettrochimici. •I neuroni sono dotati di alcune strutture specializzate (come le sinapsi) e contengono speciali sostganze chimiche (come i neurotrasmettitori). Il corpo umano è costituito da bilioni di cellule. Le cellule del sistema nervoso, chiamate neuroni, sono specializzate per trasportare "messaggi" tramite un processo chimico. Il cervello umano ha circa 100 bilioni (miliardi) di neuroni. I neuroni (le cellule nervose) hanno diverse forme e dimensioni. I neuroni più piccoli sono grandi solo 4 micron, mentre quelli più grandi posso arrivare a 100 micron (1 micron corrisponde a un millesimo di millimetro). I neuroni (le cellule nervose) hanno diverse forme e dimensioni. I neuroni più piccoli sono grandi solo 4 micron, mentre quelli più grandi posso arrivare a 100 micron (1 micron corrisponde a un millesimo di millimetro). Per certi aspetti, i neuroni sono simili alle altre cellule dell'organismo, in quanto: 1. I neuroni sono dotati di una membrana cellulare. 2. I neuroni hanno un nucleo che contiene i geni. 3. I neuroni hanno citoplasma, mitocondri ed altri "organelli". 4. I neuroni attuano processi metabolici elementari, quali la sintesi proteica e la produzione di energia. Cosa c'è dentro un neurone? Un neurone ha molti degli "organelli", come mitocondri e nucleo, che si trovano nelle altre cellule del corpo. In particolare: •Nucleo - Contiene il materiale genetico (cromosomi) che conserva le informazioni necessarie allo sviluppo della cellula ed alla sintesi proteica, indispensabile per il mantenimento e la sopravvivenza della cellula. E' ricoperto da membrana. •Nucleolo - Produce i ribosomi, necessari per la translazione delle informazioni genetiche nelle proteine. •Corpi di Nissl - Gruppi di ribosomi utilizzati per la sintesi proteica. •Reticolo endoplasmico (RE) - Sistema di vescicole utilizzate per trasportare materiale nel citoplasma. Può essere dotato di ribosomi (RE rugoso) o meno (RE liscio). Quando vi sono i ribosomi, il RE è importante per la sintesi proteica. •Apparato di Golgi - Struttura costituita da membrane, importante per l'immagazzinamento di peptidi e proteine (compresi i neurotrasmettitori) in vescicole. •Microfilamenti/Neurotubuli - Sistemi di trasporto all'interno del nurone, utilizzati anche come supporto strutturale. •Mitocondri - Producono energia per alimentare le attività cellula. Esistono varie differenze fra assoni e dendriti: Assoni •Portano le informazioni via dal corpo cellulare •La loro superficie è liscia •Generalmente ce n'è uno solo per cellula •Non hanno ribosomi •Possono essere mielinizzati •Si ramificano lontano dal corpo cellulare Dendriti •Portano le informazioni al corpo cellulare •La superficie è ruvida (spine dendritiche) •Ce ne sono generalmente molti per ogni cellula •Hanno ribosomi •Non sono mielinizzati •Si ramificano vicino al corpo cellulare Il Neurone Un modo di classificare i neuroni è sulla base del numero di estensioni che originano dal suo corpo cellulare (soma). I neuroni bipolari hanno due processi che si dipartono dal loro corpo cellulare (come nella retina e nell'epitelio olfattivo). Le cellule pseudounipolari (ad esempio, quelle dei gangli della radice dorsale) hanno, in realtà, 2 assoni invece che un assone ed un dendrite. Un assone si porta centralmente verso il midollo spinale, l'altro si porta verso la pelle o i muscoli. neuroni multipolari hanno molti processi che si estendono dal corpo cellulare, ma uno solo di questi è l'assone (come i motoneuroni spinali, i neuroni piramidali e le cellule di Purkinje). NEURON TYPES by SHAPE I synapse soma MULTIPOLAR axon axon hillock preterminal axonal branches The vast majority of neurons are multipolar: hence, other criteria for classification dendrites BIPOLAR Dendrites’ function transferred PSEUDO-UNIPOLAR receptive NEURON TYPES by SHAPE II synapse soma axon synapse UNIPOLAR There are some truly unipolar neurons mixed in with the multipolar granule neurons of the cerebellum’s granular layer soma Neurite Growth Cone UNIPOLAR temporary Neuroblasts - precursors of neurons initially extend one process (a neurite) capped by a growth cone, before acquiring more processses and the axonal-dendritic distinction TYPES OF NEURON: Criteria by SIZE Large - projection Small - Stellate & Granular SHAPE Long axon MULTIPOLAR Short axon BIPOLAR rare PSEUDO-UNIPOLAR rare UNIPOLAR very rare dendritic SPINES CHEMISTRY POSITION of neuron soma Spiny vs non-spiny Excitatory vs Inhibitory Receptor variety Fine-tuning (Modulation) CNS Cortex Cerebellum Brainstem Cord PNS Ganglia Sensory Cranial vs DRG Autonomic: Sympathetic Parasympathetic NERVOUS TISSUE COMPONENTS NEURONS/NERVE CELLS Types SHAPE by SIZE CHEMISTRY GLIAL CELLS Types by CNS vs PNS by ROLE POSITION LOCATION & Astrocytes - neuron support Oligodendrocytes - myelination Satellite cells - neuron support Microglia - reserve MFs Schwann cells - myelination BLOOD VESSELS CT WRAPPINGS Meninges - CNS Dura Arachnoid Pia epi- peri- endo-neurium - PNS I neuroni sono le cellule più vecchie e più lunghe dell'organismo. I neuroni si mantengono per tutta la vita: mentre le altre cellule muoiono e vengono rimpiazzate, questo non si verifica per i neuroni. Da vecchi, però, abbiamo meno neuroni che da giovani ma quelli che sono rimasti sono comunque gli stessi di quando eravamo piccoli. Ciò nonostante, dati pubblicati nel Novembre del 1998 hanno indicano che almeno in una regione del cervello (l'ippocampo), nuovi neuroni POSSONO crescere nell'uomo adulto. I neuroni possono essere anche molto grandi. In alcuni casi, come i neuroni corticospinali (dalla corteccia motoria al midollo spinale), i motoneuroni o i neuroni afferenti primari (come quelli che portano informazioni dalla pelle al midollo spinale ed al tronco dell'encefalo), si possono raggiungere lunghezze di diverse decine di centimetri, fino al metro e più! Corteccia cerebrale Corpo cellulare degli strati profondi della corteccia cerebrale. Questo neurone è chiamato piramidale, per la sua particolare forma. Neuroni della corteccia cerebrale del criceto. Colorazio ne di Golgi. Neurone piramidale della corteccia cerebrale del porcospino. Colorazion e di Golgi Neurone della corteccia cerebrale del criceto. Colorazione di Golgi. CEREBRUM 1/2 one gyrus Pia mater I Molecular layer II III IV small stellate neurons V pyramidal neurons VI Apical dendrite White matter Basal dendrites PYRAMIDAL NEURON Soma Axon Neuroni Trigeminali Neuroni gangliari del nervo Trigemino - Le frecce indicano alcuni corpi cellulari. Il gangli del Trigemino si trova alla base del cranio e riceve informazioni sensitive dalla faccia e dalla bocca per ritrasmetterle al tronco dell'encefalo. Neuroni gangliari del nervo Trigemino - le frecce rosse indicano l'esterno di alcuni neuroni e le frecce gialle i nuclei di 2 neuroni. Neuroni del corno ventrale (midollo spinale) Neuroni del corno ventrale del midollo spinale - le frecce indicano alcuni corpi cellulari. Questi neuroni danno origine ad assoni che si portano fuori dal midollo spinale, portandosi ai muscoli striati. Corpo cellulare di un neurone della radice ventrale del midollo spinale. Il neurone è stato marcato con una sostanza chimica chiamata DiI. Questo è un esempio di trasporto retrogrado. Cervelletto Neuroni del cervelletto di porcospino. Queste particolari cellule si chiamano Cellule del Purkinje. Colorazione di Golgi. schema delle parti fondamentali del neurone arborizzazione terminale dendrite soma o corpo cellulare guaina mielinica nucleo con nucleolo assone o neurite Corpo cellulare o soma • Morfologia variabile: – – – – Stellata (motoneuroni) Piramidale (corteccia cerebrale) Piriforme (Pukinje del cervelletto) Sferica (gangli sensitivi) • Nucleo: – Voluminoso, sferico od ovoidale, centrale – chiaro (vuoto, vescicoloso), corrispondente alla predominio di eucromatina (elevata attività genetica) – Nucleolo unico, voluminoso ed intensamente basofilo (elevata attività di sintesi proteica) Soma: componenti citoplasmatiche • Mitocondri numerosi (anche nei prolungamenti) • Gogli spesso di estensione considerevole • Sostanza di Nissl: zolle basofile che si estendono ai dendriti (ma non all’assone) reticolo endoplasmatico rugoso • Ribosomi numerosissimi • Neurotubuli e neurofibrille (aggregati di neurofilamenti di 10 nm) • Centrioli quasi sempre presenti (nonostante l’assenza di mitosi) Classificazione dei neuroni in base al comportamento dell’assone: • Neuroni di proiezione (tipo I di Golgi) – Assone di lunghezza considerevole: – grigia bianca – grigia nervo • Interneuroni (tipo II di Golgi) – Assone più breve, non entra nella bianca, non entra in un nervo – Si ramifica ripetutamente nell’ambito della sostanza grigia Potenziale transmembrana + + + + + + + + + + - - + + - - - + + La asimmetria nella - -70 mV distribuzione di ioni carichi elettricamente è all’origine di una differenza di potenziale fra i due lati della membrana che si trova normalmente in tutte le cellule Membrane eccitabili Il potenziale di membrana o voltaggio di membrana di un neurone è rappresentato dal simbolo Vm. Il Vm può essere misurato inserendo un microelettrodo nel citoplasma. Un tipico microelettrodo è costituito da un tubicino di vetro con una punta estremamente sottile (del diametro di 0,5 micron) che penetra nella membrana del neurone arrecando un danno minimo. Il microelettrodo è riempito con una soluzione elettroconduttrice e collegato ad uno strumento chiamato voltmetro. Il voltmetro misura la differenza di potenziale elettrico esistente tra la punta di questo microelettrodo ed un conduttore (terra) posto all'esterno della cellula. Questo metodo rivela che la carica elettrica non è uniformemente distribuita ai lati della membrana neuronale, ma l'nterno del neurone è elettricamente negativo rispetto all'esterno. Questa differenza fissa, detta potenziale di riposo, viene mantenuta quando il neurone non genera impulsi. La diversa distribuzione ionica, che comporta la presenza di diversi gradienti di concentrazione, è dovuta all'azione di pompe ioniche presenti nella membrana neuronale. Si è calcolato che le pompe ioniche potrebbero essere responsabili di circa il 70% del fabbisogno energetico del cervello. Le pompe più importanti sono quella sodio-potassio e quella del calcio. POMPA SODIO-POTASSIO (figure a sinistra). In condizioni di riposo ( in alto), la pompa: - è aperta verso l'esterno - ha una bassa affinità per gli ioni Na+, che quindi si staccano - ha una elevata affinità per gli ioni K+, che quindi si legano - ha un sito di legame per l'ATP (non mostrato) libero verso l'interno In presenza di ATP, questo si lega alla pompa, fornendo l'energia per una sua modifica della conformazione spaziale con conseguente: - apertura verso l'interno - perdita di affinità per il K+, che quindi si stacca - acquisizione di una elevata affinità per il Na+, che quindi si lega Il legame dei Na+ e la perdita dei K+ determina una ulteriore modifica conformazionale che riporta la pompa alle condizioni originali (aperta verso l'esterno). Il neurone e la trasmissione di informazioni Il potenziale di membrana dipende dalle diverse concentrazioni ioniche sui due lati della membrana. Stime di queste concentrazioni, a riposo, sono riportate di seguito. Il fattore rilevante, ai fini funzionali, è che K+ è più concentrato all'interno, mentre Na+ e Ca2+ sono più concentrati all'esterno. ione K conc. Est. conc. Int. Est/Int E ion 5 mM 100 mM 1:20 -80 mV Na 150 mM 15 mM 10:1 62 mV Ca 2 mM Cl 150 mM + + 2+ - 0,0002 mM 10.000:1 13 mM 11,5:1 123 mV -65 mV Il potenziale di equilibrio di uno ione (Eion), conoscendone la concentrazione interna ([ion]i) ed esterna ([ion]e), può essere calcolato tramite l'equazione di Nerst: Eion = 2,303 X (RT/zF) X log ([ion]e/[ion]i) dove: R=costante dei gas z=carica dello ione T=temperatura assoluta F=costante di Faraday I canali ionici sono macromolecole proteiche che attraversano, a tutto spessore, una membrana biologica e che consentono il passaggio di ioni, nella direzione determinata dal loro gradiente elettrochimico. In genere, gli ioni tendono a spostarsi da una regione a maggiore concentrazione verso una a concentrazione minore, ma in presenza di un gradiente elettrico è possibile che non vi sia flusso transmembranarfio di ioni, anche in presenza di un gradiente di concentrazione. Il canale ionico può essere aperto o chiuso modificando la differenza di voltaggio ai due lati della membrana (canali a controllo di potenziale) o legando una sostanza chimica ad un recettore nel canale o nelle sue vicinanze (canale a controllo di ligando). Questa distinzione, però, non è rigida in quanto vari canali a controllo di potenziale possono essere modulati da neurotrasmettitori o da ioni Calcio. Inoltre, alcuni canali ionici non sono aperti da variazioni di voltaggio o da messaggeri chimici, ma possono esserlo dallo stiramento meccanico o dalla pressione (recettori somatosensitivi o uditivi). la sinapsi terminale presinaptico vescicole sinaptiche terminale postsinaptico Fare connessioni: le sinapsi I neuroni hanno prolungamenti specializzati chiamati dendriti e assoni. I dendriti portano le informazioni verso il corpo cellulare mentre gli assoni le allontanano. Il flusso di informazioni 2. rilascio di neurotrasmettitore alla sinapsi 1. conduzione dell’impulso lungo l’assone e i suoi terminali 3. eccitazione o inibizione del neurone postsinaptico 4. potenziale d’azione Schema dell’ultrastruttura della sinapsi mitocondrio vescicola di neurotrasmettitore terminale presinaptico recettore terminale postsinaptico neurotrasmettitore rilasciato nella fessura sinaptica Il flusso di informazioni lungo il neurone Dendrite o soma • potenziali postsinaptici eccitatori e inibitori Cono di emergenza dell’assone • Genesi del potenziale d’azione Assone • Conduzione del potenziale d’azione Terminale presinaptico • Rilascio di neurotrasmettitore Terminale postsinaptico • Legame fra neurotrasmettitore e recettore The response of the postsynaptic ending to the neurotransmitter binding results in a change in the postsynaptic cell's excitability: it will make the postsynaptic cell either more or less likely to fire an action potential. If the number of excitatory postsynaptic events are high enough, they will add to cause an action potential in the postsynaptic cell and a continuation of the "message". Many psychoactive drugs and neurotoxins can change the properties of neurotransmitter release, neurotransmitter reuptake and the availability of receptor binding sites. Types of Synapses Axodendritic Synapse Axosomatic Synapse Axoaxonic Synapse Neurotransmitter Mobilization and Release Here at the synaptic terminal (the presynaptic ending), the electrical impulse will trigger the migration of vesicles (the red dots in the figure to the left) containing neurotransmitters toward the presynaptic membrane. The vesicle membrane will fuse with the presynaptic membrane releasing the neurotransmitters into the synaptic cleft. Until recently, it was thought that a neuron produced and released only one type of neurotransmitter. This was called "Dale's Law". However, there is now evidence that neurons can contain and release more than one kind of neurotransmitter. Diffusion of Neurotransmitters Across the Synaptic Cleft The neurotransmitter molecules then diffuse across the synaptic cleft where they can bind with receptor sites on the postsynaptic ending to influence the electrical response in the postsynaptic neuron. In the figure on the right, the postsynaptic ending is a dendrite (axodendritic synapse), but synapses can occur on axons (axoaxonic synapse) and cell bodies (axosomatic synapse). Modificato da "Neuroscienze", Zanichelli, 2000 Sommario sull’ultrastruttura della sinapsi • Membrana pre- e postsinaptica • Spazio intersinaptico (20-30 nm) occupato da una specie di glicocalice • Ispessimenti pre- e postsinaptici (ricordano i desmosomi) • Notevoli differenze nell’ultrastruttura dei due versanti… Bulbo presinaptico • Assenza di neurotubuli • Numerosissimi mitocondri • Numerosissime vescicole sinaptiche, (20-65 nm) rivestite di membrana unitaria Lato postsinaptico • Completamente assenti le vescicole • Molti neurotubuli Correlati funzionali dell’ispessimento delle membrane sinaptiche secondo Gray (1969): • Sinapsi di tipo I – Ispessimento postsinaptico più pronunciato di quello presinaptico – Fessura sinaptica relativamente ampia Dendritiche, eccitatorie • Sinapsi di tipo II – Ispessimento postsinaptico più sottile – Fessura sinaptica meno ampia Somatiche, inibitorie regola non assoluta… Neurotrasmettitori • • • • • • • • • Acetilcolina Noradrenalina o norepinefrina Dopanima Serotonina Istamina GABA Acido glutamico, acido aspartico Glicina …? I neurotrasmettitori liberati a livello presinaptico interagiscono con specifici recettori postsinaptici. In alcune sinapsi, i neurorasmettitori si legano anche ad autorecettori presinaptici che regolano la quantità di neurotrasmettitore che verrà ulteriormente liberato. I recettori sono generalmente specifici per un dato neurotrasmettitore, ma per uno stesso neurotrasmettitore possono esistere più recettori. In alcuni casi, neurotrasmettitori correlati fra loro possono modulare il legame di un altro neurotrasmettitore o agire sinergicamente su uno stesso canale ionico (come nel caso del recettore per il GABA, le benzodiazepine ed i barbiturici). I recettori per specifici neurotrasmettitori possono essere accoppiati direttamente ad un canale ionico (come è il caso del recettore acetilcolinico) o possono essere accoppiati ad un enzima di membrana. In quest'ultimo caso, il legame del neurotrasmettitore al recettore può aprire il canale ionico direttamente tramite l'attivazione di una cascata enzimatica intracellulare (come è il caso dell'AMPc e delle proteine G) o può modularlo i indirettamente, influenzando la probabilità che esso si apra in risposta a variazioni di voltaggio (neuromodulazione). Questi ultimi recettori mediano quindi effetti sinaptici lenti.. •Acetilcolina. E' un neurotrasmettitore ampiamente diffuso in tutto il SNC ed Autonomo e, perifericamente, è l'unico neurotrasmettitore della giunzione neuro-muscolare. •Amine biogene. Comprendono le catecolamine (noradrenalina, adrenalina e dopamina), l'istamina e la serotonina. I sistemi monoaminergici del SNC originano da piccoli gruppi di neuroni del tronco dell'encefalo che proiettano diffusamente a tutto l'encefalo. Interessano in gran parte anche il Sistema Nervoso Autonomo ed i recettori sono di molti tipi, così che si hanno azioni complesse e differenziate. •Amine biogene. Comprendono le catecolamine (noradrenalina, adrenalina e dopamina), l'istamina e la serotonina. I sistemi monoaminergici del SNC originano da piccoli gruppi di neuroni del tronco dell'encefalo che proiettano diffusamente a tutto l'encefalo. Interessano in gran parte anche il Sistema Nervoso Autonomo ed i recettori sono di molti tipi, così che si hanno azioni complesse e differenziate. Modificato da "Neuroscenze, Esplorando il Cervello", Massion, 1999 Modificato da "Neuroscenze, Esplorando il Cervello", Massion, 1999