Download 9tolerancia

Tolerancia/autoimmunitás
Centrális/Perifériás
tolerancia
Centrális tolerancia
A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN
Tok alatti terület
IL-7 függő osztódás
Kéreg
CD4-CD8DN
β+preTα
TCRαβ
TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP
CD4+CD8+
DP
szelekció
Kéreg/velő
határ
+

+

nincs
– szelekció
1. Az elsődleges T sejt készlet zöme
MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy
allotípusra
2. A T sejt készlet fókuszálása a saját
MHC felismerésre)
3. A felesleges klónok eltávolítása
4. Az önveszélyes klónok eltávolítása
5. KÖZPONTI TOLERANCIA
6. A T sejt készlet fókuszálása az
idegen felismerésre
7. Egyénre szabott optimalizált T sejt
készlet a periférián
8. A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív
szelekcióban
Velő
–
AICD
AICD – aktiváció indukált
apoptózis
αβTCR αβTCR
CD4+ CD8+
PERIFÉRIÁS TOLERANCIA
Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban
AIRE transzkripciós faktor
autoimmune regulator (AIRE) protein. Mutations in the AIRE gene are the cause of a multiorgan
autoimmune disease called the autoimmune polyendocrine syndrome (APS).
A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI
ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció
1 JEL
2 JEL
Az autoantigén felismerése a szöveti sejten
A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió
A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak
3 JEL
A természetes immunválasz nem aktiválódik
Nincs gyulladás
KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál
Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem
eliminálhatók
Fas – FasL kölcsönhatás
SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása
Citokinek által szabályozott egyensúly
A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják
KLONÁLIS IGNORANCIA
Nincs kapcsolat az immunrendszerrel
Immunológiailag kitűntett helyek
Központi idegrendszer, szem
Nincs felismerés a periférián
!
A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik:
1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté
differenciálódása
2. Effektor T-sejtek aktivációja
!
A naiv T-sejtek aktivációja második,
kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén
kapcsolaton kívül, amit a professzionális
antigénprezentáló sejtek biztosítanak.
Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs
szignált
A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén
kapcsolaton kívül
Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok.
!
Antigén felismerés
T-sejt válasz
APC
Kostimulátor
nélkül
Az antigénprezentáló sejtek
aktivációja a természetes
immunrendszer által
APC
Kostimulátor
molekulákkal
Citokin
termeléssel
Nincs válasz,
anergia
T-sejt túlélés,
Proliferáció,
differenciáció
A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli
DC-k
Antigén
felvétele
DC-k
Aktiválódása,
érése
!
DC
vándorlása
Érett DC-k
Antigén
prezentációja,
A naiv
T-sejteknek
ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek
A DC-eken aktiváció hatására
nő az MHC mennyisége,
kostimulátor molekulák jelennek meg,
elengedi a környezetét
Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort
hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak)
A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik
Éretlen
DC
Érett
DC
Elsődleges
funkció
Antigén
felvétel
Antigén
prezentáció
Fc és mannóz
receptor
expresszió
++
-
T-sejt
kostimulátorok
-, alacsony
++
MHCII féléletidő
szám
10óra
1M
>100óra
7M
PERIFÉRIÁS TOLERANCIA
Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben
A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat
NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára
A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem
termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a
CD4+ segítő T sejtek számára
A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott
Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben
NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára
A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT
Foszfatáz
Ubiquitináció-degradáció
CTLA-4 nagyobb affinitású, mint a CD28
mice lacking CTLA-4 develop uncontrolled lymphocyte activation with massively enlarged lymph nodes and
spleen and fatal multiorgan lymphocytic infiltrates suggestive of systemic autoimmunity. The autoimmune
disorders in PD-1 knockout mice are less severe than in CTLA-4 knockouts. It has been postulated that CTLA4 functions mainly to control initial T cell activation in lymphoid organs whereas PD-1 is more important for
limiting responses of differentiated effector cells in peripheral tissues.
Saját anitgén-alacsonyan hagyja a B7 szintjét a APC-n, azaz ez csak a nagy affinitású CTLA-4 hez
kapcsolódik. B7 szint nő, CD28-is aktíválódhat
Normál esetben DC prezentál, de alig van rajta kostimulátor—azaz a saját felimerő T-sejteket
folyamatosan anergizálja..
Regulátor T-sejtek
Természetes Treg sejtek
Indukálható Treg sejtek
természetes és indukált Treg (naiv CD4+ ból TGFb (Th3) vagy IL-10 (Tr1) hatására)
Indukált Treg természetes hiányában is kialakul.
Perifétián a képződéséhez kell: TGF-β, IL2
TGF-β or blocking of TGF-β signals in T cells leads to a systemic inflammatory
disease
IL-2 receptor is knocked out develop autoimmunity
TGF-β -FoxP3 transzkripciós faktor aktivitását segíti
A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET
TERMELNEK
A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat,
aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differnciációt gátolják
Th1
Th0
Th2
IFNγ
IL-4
!
!
IL-2, GM-CSF, TNF-
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10
IFNγ, IL-2, TNF-β/LT
Gyulladási citokinek
Gyulladást csökkentő citokinek
SEJTES IMMUNVÁLASZ
HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ
!
Treg sejtek hatásai
•Gátló citokinek IL-10, TGFb, IL35
TGF-makrofág, neutrofil, endotél gyulladási reakciókat
csökkent, effektor T sejtekt gátol
T sejt diff: Treg, TH17-et pozitívan, TH1, TH2-t
negatívan (TH17 sejtek főleg mukózában IL1, IL6 és
TGFb is kellhet)
IgA switch
Szövet regeneráció, angiogenezis
IL-10 gátolja azIL12-t, INFy-t
MHC és kostimulátor expressziót csökkent
(EBV is termeletetheti)
•Citolitikus folyamatok
•Anyagcsere
•APC szabályozás
•B7 expresszió gátlása/internalizáltatása
•IL2 kompeticó/szint csökkentés
Tolerogén DC főleg bélben kedvez a Treg képződésnek,
visszahat
A regulátor T-sejtek különálló fejlődési
vonalat képviselnek és gátolják az
autoreaktív T-sejtek aktivációját
CD25+ FoxP3+ sejtek
FoxP3-hiány: autoimmun
betegség
IPEX: immune
dysregulation
polyendocrinopathy,
enteropathy, X-linked
syndrome
B-sejt tolerancia
Az immunogenitást (immunizálást) befolyásoló
tényezők II.
• Adjuvánsok
– fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott
válaszát
(pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR
ligandumok)
adjuvánsok - HATÁSUK ÖSSZETETT
- depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által
a természetes immunitás aktiválása
- Járulékos sejtek aktivációja
Factor
Persistence
Features That Favor
Stimulation of Immune
Responses
Short-lived (eliminated by
immune response)
Features That Favor
Tolerance
Prolonged
Portal of entry; location
Subcutaneous, intradermal;
Intravenous, mucosal;
absence from generative
presence in generative organs
Table 14-2. Factors That
Determine
the
Immunogenicity
and
Tolerogenicity
of Protein
organs
Antigens
Presence of adjuvants
Antigens with adjuvants:
Antigens without adjuvants:
stimulate helper T cells
nonimmunogenic or tolerogenic
Properties of antigenpresenting cells
High levels of costimulators
Low levels of costimulators and
cytokines
Centrális /perifériás tolerancia
Receptor editing:
Periférián apoptózis, treg, ignorance, hely idő, antigéntípus függő
Kostimuláció hiánya
Prolonged signal 1 (i.e., antigen recognition) alone may lead to anergy
Klonális deléció
Rec editing
Anergia
Ignorancia
Szupresszió
B-sejten folyamatos T-sejtes ellenőrzés a GC-ben
T-sejt apoptózis Bim expr fel a sajátfelismerőn,
Tumor. Terhesség, fertőzés
Immunprivilégizált helyek, Szem, here…